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B978-3-437-23292-3.00001-5

10.1016/B978-3-437-23292-3.00001-5

978-3-437-23292-3

Proportionalität der Tumorgröße zum Lymphknotenbefall

Tab. 1.1
Tumorgröße Lymphknotenbefall
< 5 mm 0 %
6 – 10 mm 20 %
11 – 15 mm 30 %
16 – 20 mm 40 %
> 20 mm 60 – 80 %

Klassifikation anhand verschiedener molekularer Marker

Tab. 1.2
Basal-like (BRCA) Basal-like (sporadisch) Her2neu-Typ Luminal B Luminal A
ER/PR −/− −/− −/− Mind. ein Rezeptor + Mind. ein Rezeptor +
G 3 3 1 – 3 2 – 3 1 – 2
Ki-67 % 50 – 60 50 – 60 > 14 (auch < 14 wenn Her2neu +) < 14
Her2neu + −/+
BRCA +
p53/cmyc + +

Anatomische Stadieneinteilung nach AJCC, 8. Auflage

Tab. 1.3
Stadium T-Stadium N-Stadium M-Stadium
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T0/T1 N1mi M0
IIA T0/T1 N1 M0
T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T1/T2 N2 M0
T3 N1/N2 M0
IIIB T4 N0, N1, N2 M0
IIIC Alle T N3 M0
IV Alle T Alle N M1

Prognostische Stadieneinteilung nach AJCC, 8. Auflage

Tab. 1.4
Biomarker
Stadium T-Stadium N-Stadium M-Stadium G/Her2neu/ER/PR
IIA T1 N0 M0 1/−/−/−
IIA T1 N0 M0 3/−/+/−
IB T3 N1–2 M0 1/+/+/+
Tab. 1.4
Oncotype DX Recurrence Score < 11 für ER-positive Tumoren
Stadium T-Stadium N-Stadium M-Stadium G/Her2neu/ER/PR
IB T2 N0 M0 Alle/−/+/alle
IB T1–2 N1 M0 Alle/−/+/alle
IB T0–2 N2 M0 1–2/+/+/+

Überlebensraten abhängig vom Stadium

Tab. 1.5
Stadium 5-JÜ [%] 10-JÜ [%]
I/II 87 78
II/IIIA 68 52
IIIB 41 28
IV 10 0

Lokalrezidivhäufigkeiten (nach AGO 2017, V.1)

Tab. 1.6
Lokalisation Häufigkeit [%] 5-JÜ [%]
Ipsilateral nach BET inkl. RT 10 (2 – 20) 65 (45 – 79)
THW nach Mastektomie 4 (2 – 20) 50 (24 – 78)
Supraklavikulär 34 49 3-JÜ
Axilla nach Axilladissektion 1 (0,1 – 8) 55 (31 – 77)
Axilla nach SLNB 1 93
Multiple Lokalisationen 16 (8 – 19) 21 (18 – 23)

Mammakarzinom

Elena Sperk

Allgemeines

Epidemiologie

Altersgipfel: 64 Jahre, selten bei Patientinnen < 25 Jahre, 30 % bei Diagnosestellung < 55 Jahre. Inzidenz und Mortalität: 70.000/Jahr in Deutschland, häufigste maligne Erkrankung und häufigste Krebstodesursache der Frau, Lifetime Risk: 1/8 Frauen, Lifetime Risk am Mammakarzinom zu sterben: 3,5 % (westliche Länder). Verschiebung zu früheren Stadien durch Screening (steigende Inzidenz der Tumoren < 2 cm, In-situ-Karzinome machen teilweise bis zu 20 % der Tumoren bei Erstdiagnose aus), gleichzeitig sinkende Mortalität. Mortalität: 18.000/Jahr in Deutschland, Mortalität über die Jahre sinkend durch adjuvante Therapieverbesserungen, konsequenten Einsatz der Bestrahlung und des Screenings (jeweils Senkung um bis zu 20 %). Verhältnis Männer: Frauen ca. 1 : 100.

Risikofaktoren

MammakarzinomRiskofaktorenInsgesamt nur bei 33 % der Patientinnen wesentlicher Risikofaktor identifizierbar.
  • Lebensalter:

    • 35 Jahre: 1/110 Frauen

    • 45 Jahre: 1/47 Frauen

    • 55 Jahre: 1/31 Frauen

    • 65 Jahre: 1/27 Frauen

  • Hormonelle Situation (v. a. Anzahl der Zyklen):

    • Frühe Menarche

    • Späte Menopause

    • Kinderlosigkeit, höheres Alter bei erster Geburt

    • Kinder nicht gestillt oder nur kurz gestillt (Gesamtstillzeit < 1,5 Jahre)

    • Hormonersatztherapie in Menopause (auch Phytohormone! Chlebowski, 2015)

    • Die „Pille“, laut AGO Empfehlungen von 2016 kein erhöhtes Risiko für Mammakarzinom bei oraler Kontrazeption

  • Lifestyle, v.a. bei postmenopausalen Frauen (van Germert 2015):

    • Adipositas, BMI > 25 und besonders > 40, ballaststoffarme Ernährung

    • Diabetes mellitus Typ 2

    • Mangelnde körperliche Aktivität, Prävention durch 3 – 5 Stunden Spaziergänge/Woche mit moderater Geschwindigkeit

    • Übermäßiger Alkoholkonsum (insbesondere invasiv lobuläre Tumoren)

    • Stress/Depression

    • Schlafmangel (Schichtarbeit)

    • Rauchen, 60 % höheres Risiko, wenn > 10 Jahre vor Geburt des ersten Kindes geraucht wurde

  • Brustdichte, abhängig vom Zyklus und Alter.

  • Strahlenexposition (ab 1 Sv 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko [für Mammografie keine gesicherten Daten], besonders bei Exposition in der 2. Dekade → z. B. überlebtem Morbus Hodgkin, RR 10).

  • Echt monogen erbliche MammakarzinomeMammakarzinomerbliches: ca. 5 – 10 % aller Mammakarzinomfälle (Hochrisikogene: BRCA-1/BRCA-2; moderat penetrante Gene: RAD51C [Fanconi Anämie], ATM [Ataxia telangiectasia], BRIP1, CDH1 [Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome], CHEK2, NBN [Nijmegen-Breakage Syndrom], PALB2 [Fanconi Anämie], PTEN [Cowden Syndrome], p53 [Li-Fraumeni-Syndrom] und weitere; Niedrigrisikogene: FGFR2, TOX3, 2q35, 11q15, SLC4A7, 5p12, MAP3K1 und weitere). Nur bei 40 % Gendefekt identifiziert, davon 50 % BRCA-1 und 30 % BRCA-2. Genträgerinnen erkranken in > 50 % der Fälle (RR > 5). Zuweisung zu speziellen Zentren bei V.a. oder gesicherten erblichen Mammakarzinomen!

  • Familiäres Risiko (besonders bei Verwandten 1. Grades mit frühem oder bilateralem Karzinom [RR 2 – 3], ca. 20 % der Tumoren).

  • Mammakarzinom in der Eigenanamnese: 5-fach erhöhtes Risiko (ca. 0,5 – 1 %/J., d. h. nach 10 Jahren 5 – 10 % kontralaterales Karzinom). Auch bereits diagnostizierte Vorstufen: DCIS, andere Atypien (s. o.).

Prognostische und prädiktive Faktoren

Definition (AGO-Empfehlungen 2017, V. 1)

Prognostischer Faktor: Parameter, der zu einem bestimmten Zeitpunkt vorliegt und, sofern keine weitere Therapie erfolgt, mit dem natürlichen Krankheitsverlauf korreliert.

Prädiktiver Faktor: Parameter, der das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie definiert.

Prognosefaktoren primäres Mammakarzinom
Gesichert: Tumorgröße und Lymphknotenstatus ➤ Tab. 1.1, Fernmetastasen: ca. 10 % bei Erstdiagnose, Alter, BMI, Lymphangio-/Gefäßinvasion, Resektionsstatus, Grading, histologischer Typ, Hormonrezeptoren, Ki-67, pathologische Komplettremission nach neoadjuvanter Chemotherapie (NaChT), uPA und PAI-1 bei nodal negativen Tumoren, MammaPrint bei N0–1, bei ausgewählten Patientinnen: EndoPredict, Prosigna, Oncotype DX
Prädiktive Faktoren: neoadjuvante Chemotherapie
Gesichert: Junges Alter, cT1/cT2-Tumoren oder N0 oder G3, Hormonrezeptor negativ, triple-negative Tumoren, Her2neu positiv, nicht lobulärer Subtyp, frühes klinisches Ansprechen
Umstritten: Multigensignatur (molekulare Tests), PIK3CA-Mutation, Ki-67, Stroma mit > 50 % Lymphozyten (tumorinfiltrierende Lymphozyten)
Prädiktive Faktoren: endokrine Therapie
Gesichert: Hormonrezeptorstatus, Menopausenstatus

Cave

Endokrine Therapie

Bei CYP2D6-Polymorphismus keine Tamoxifengabe!
Prädiktive Faktoren: Her2-gerichtete Therapie/adjuvante Chemotherapie
Gesichert: Her2neu Status, uPA/PAI1 ELISA (Femtelle®), OncotypeDX®

Mammografie-Screening

Mammografie-ScreeningZiel ist es, Mammakarzinome im frühen Stadium zu diagnostizieren und somit die Prognose der Patientinnen zu verbessern. 89 % haben bei Erstdiagnose einen T1/2-Tumor, Frauen zwischen 50 – 69 Jahren sogar 92 %.
Bei einem Screening zwischen 50 – 75 Jahren überwiegt der Benefit das Risiko durch Strahlenbelastung (3 mGy Drüsendosis) um den Faktor 100 – 300 (Extrapolation der Hiroshima-Daten). In dieser Altersgruppe Reduktion der brustkrebsspezifischen Mortalität um 20 – 40 % (Oeffinger 2015).
Das nationale Mammografie-Screening-Programm für Frauen zwischen 50 – 69 Jahren wurde 2005 – 2009 in Deutschland eingeführt. Ablauf: jährliche Tastuntersuchung ab 30 Jahren, alle 2 Jahre Mammografie-Screening (schriftliche Einladung), jede Seite mit je 2 Röntgenaufnahmen (a.-p., oblique), Strahlenbelastung sehr gering (0,2 – 0,4 mSv effektive Dosis, bei ca. 30 kV), 2 Ärzte prüfen unabhängig voneinander die Röntgenaufnahmen. Aktuelle Infos und Zahlen unter www.mammo-programm.de.

Info

Mammografie-Screening in Zahlen

  • 970/1.000 Untersuchungen sind unauffällig.

  • 30/1.000 Untersuchungen sind auffällig.

  • Zusätzliche Untersuchung mittels Ultraschall.

  • Bei 12/1.000 Untersuchungen ist eine Gewebeentnahme notwendig.

  • 6/1.000 Frauen erhalten die Erstdiagnose Mammakarzinom.

Die AGO empfiehlt ein erweitertes Programm: 1. Screening zwischen 40 – 49 Jahren alle 12 – 24 Monate, 2. Mammografie-Screening bis 75 Jahre bei hoher Evidenz hierzu, 3. Screening weiter > 75 Jahre, abhängig vom Gesundheitszustand und einer Lebenserwartung > 10 Jahre.
Die American Cancer Society (ACS) empfiehlt jährliches Screening zwischen 45 – 54 Jahren (auch > 40 Jahre möglich), > 55 Jahre alle 24 Monate solange Gesundheitszustand entsprechend gut und Lebenserwartung > 10 Jahre.
Sonografie als Ergänzung zur Mammografie beim Screening bei dichtem Parenchym (ACR 3 – 4), bei mammografischen Läsionen und zur Abklärung suspekter Läsionen im MRT hinzuziehen.

Diagnostik

Diagnostikkette
  • 1.

    MammakarzinomDiagnostikSelbstuntersuchung am 5. Tag der Periode empfohlen/gynäkologische Tastuntersuchung ab 30. Lebensjahr

  • 2.

    Mammografie/Tomosynthese, Klassifikation nach BIRADS, im Rahmen des Screenings oder auffälligem Befund

  • 3.

    Sonografie, Klassifikation nach BIRADS, auch Elastografie und autom. 3-D-Sonografie erlaubt

  • 4.

    Minimalinvasive Stanzbiopsie

Info

MRT zur Diagnostik

Die Kontrastmittel-MRT wird nach Leitlinien nur ergänzend bei Risikofaktoren (lobuläres Karzinom, familiärer Brustkrebs etc.) oder Unklarheiten bei der Standarddiagnostik empfohlen. Keine Standardmethode!
Allgemein
Bei geplanter neoadjuvanter ChT ist es für die Indikationsstellung zur Radiotherapie (RT) nach aktueller Datenlage vorteilhaft die Sentinellymphnode-Biopsie (SLNB) vor Beginn der ChT durchzuführen. Ob zukünftig die Indikation nach dem LK-Status nach neoadjuvanter ChT erfolgen wird, ist Gegenstand aktueller Studien.
Bestimmung von Östrogenrezeptor/Progesteronrezeptor (auch bei DCIS) und Her-2/neu-Status, wenn möglich am Biopsiepräparat.

Aktuelle Leitlinie

Präoperatives Staging

S3-Leitlinien 2017: Ab einem UICC-Stadium II mit erhöhtem Risiko sowie bei III und IV ohne Symptomatik für eine Metastasierung oder bei klinischem V.a. Metastasierung sollte ein Staging (CT-Thorax/-Abdomen, Skelettszintigrafie) erfolgen. Empfehlungsgrad A/B. Level of Evidence 2a.

Histologie

Subtypen des Mammakarzinoms

MammakarzinomHistologieNach WHO Klassifikation von 2012:
  • Mammakarzinomduktal invasivesInvasives Mammakarzinom, No Special Type (NST): ca 80 %, Grading mit prognostischer/therapeutischer Rolle

  • LobulärMammakarzinomlobulär invasives: 5 – 15 %, häufiger multifokal, bilateral, Fernmetastasen in ungewöhnlicher Lokalisation

  • TubulärMammakarzinomtubuläres: 2 %, meist exzellente Prognose

  • MedullärMammakarzinommedulläres: < 1 %, meist schlecht differenziert mit ausgeprägtem lymphozytärem Anteil; oft triple-negativ

  • MetaplastischMammakarzinommetaplastisches: 0,5 – 2 %, mit Arealen plattenepithelialer/mesenchymaler Differenzierung

  • MuzinösMammakarzinommuzinöses: 2 %, langsam wachsend, selten LK-Befall, günstige Prognose

  • ApokrinMammakarzinomapokrines: 4 %, partiell apokrin auch bei NST möglich

  • MikropapillärMammakarzinommikropapilläres: 1 – 2 %, höhere Rate an nodal positiven Karzinomen

  • InflammatorischMammakarzinominflammatorisches: 1 – 10 %, mit massiver dermaler Lymphangiosis carcinomatosa, immer T4d, meist NST G3, insgesamt schlechte Prognose bei hoher Metastasierungsrate und hoher Rate an parasternalem LK-Befall

  • Histologische Besonderheiten: Morbus PagetMorbus Pagetd. Mamma (➤ Kap. 1.12.1): 1 – 4 %, kleinzellig (wie Lunge), Karzinosarkom (selten), Phylloidestumor (➤ Kap. 1.12.1) Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

  • Nichtinvasive Tumoren (durchbrechen Basalmembran nicht):

    • Duktales In-situ-KarzinomIn-situ-KarzinomduktalesMamma MammakarzinomIn-situ-Karzinomduktales(DCISDCIS): 10 – 20 % aller Mammatumoren. Proliferation von Tumorzellen in den Milchgängen (➤ Kap. 1.12.1); gilt als Präkanzerose, damit OP-Indikation

    • Lobuläres In-situ-KarzinomIn-situ-KarzinomlobuläresMamma MammakarzinomIn-situ-Karzinomlobuläres(LCISLCIS): nichtinvasive Läsion innerhalb der Lobärgrenzen; klinisch und mammografisch schwer zu diagnostizieren (meist kein Mikrokalk), oft multizentrisch; geht in 30 % der Fälle innerhalb von 15 – 20 Jahren in invasives Karzinom (meist duktal invasiv) über; nicht obligate Präkanzerose, keine OP-Indikation

    • Lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN): nicht obligate Präkanzerose, keine OP-Indikation

    • Atypische duktale Hyperplasie: nicht obligate Präkanzerose, keine OP-Indikation

    • Nichtinvasive papilläre Karzinome: nicht obligate Präkanzerose, keine OP-Indikation

Differenzierungsgrad

Differenzierungsgrad n. Elston u. EllisBestimmung des Differenzierungsgrades (Grading) nach Elston und Ellis (1991) für alle invasiven Tumoren und DCIS. In der Regel 3 Stufen: gut (G1), mäßig (G2), schlecht (G3) differenziert. Das Grading wird an der Stanze und dem OP-Präparat bestimmt.

Resektionsrand

ResektionsrandMammakarzinomAngabe des kleinsten Resektionsabstandes (Abstand Tumor – Resektionsrand) sowohl für den invasiven als auch für den nichtinvasiven Anteil.
  • R0: kein Residualtumor am Rand (dabei gilt: No ink on tumor! Alles andere ist knapp in sano, z. B. < 1 mm)

  • R1: histologisch invasives oder nichtinvasives Karzinom am Rand (separate Angabe für invasiven/nichtinvasiven Anteil)

  • R2: makroskopisch bereits Tumor randbildend

  • Rx: Beurteilung nicht möglich, da z. B. mehrere Teilpräparate

Lymphgefäß- und Angioinvasion, tumorinfiltrierende Lymphozyten

LymphgefäßinvasionLymphgefäßinvasionMammakarzinom unterscheidet sich in peritumoraler und ausgedehnter Invasion. Angabe der AngioinvasionAngioinvasionMammakarzinom nicht zwingend notwendig, da klinische Relevanz unklar.
  • L0: keine Lymphangioinvasion

  • L1: Lymphangioinvasion nachgewiesen

  • V0: keine Gefäßinvasion

  • V1: Gefäßinvasion nachgewiesen

Bei > 50 % lymphozytärem Infiltrat im Tumorstroma liegt ein prädominantes lymphozytäres Infiltrat des Tumors vor (Salgado, Ann Oncol, 2014), gilt zunehmend als prädiktiver Faktor, bisher noch keine Routinebestimmung.

Immunhistochemie

ImmunhistochemieMammakarzinomBestimmung, wenn möglich, bereits am Biopsiepräparat.
Der Östrogenrezeptor-(ER-)Status/Progesteronrezeptor-(PR-)Status, wird meist über den Remmele-ScoreRemmele-Score von 0 – 12 angegeben (Produkt zweier Einzelscores aus Färbeintensität [0–3] und Prozentsatz positiver Zellen [0–4]). Ein Wert von ≥ 3 bzw. > 10 % positive Zellen oder ein Rezeptorgehalt von ≥ 10 fmol/mg werden allgemein als positiv gewertet. Alternativ wird auch der Allred ScoreAllred Score (0 – 8) verwendet. Bei triple-negativen Tumoren erfolgt eine erneute Bestimmung am Tumorresektat.
Der Her2neu-Status wird primär über Antikörperfärbung bestimmt (0 – 3), dabei gelten 0 und 1 als negativ, 2 als fraglich positiv (dann zusätzlich FISH/CISH/SISH-Analyse) und 3 als eindeutig positiv. Her2neu-positive Befunde bei G1-Tumoren sollten nochmals überprüft werden, da hohe Wahrscheinlichkeit von Falschpositivität.
Proliferationsaktivität: Angabe Ki-67 positiver Tumorzellen in %.

Cave

Die Inter- und Intraobserver-Variabilität bei der Beurteilung von Ki-67 ist relativ hoch und ist deshalb mit Vorsicht zu betrachten (J Nat Cancer Institute 2011). Die Bestimmung sollte unbedingt standardisiert erfolgen.

Molekulare Subtypen

Es gibt eine Reihe an molekularen Markern, die in ihrer Summe zu molekularen, oder intrinsischen Subtypen zusammengefasst wurden (➤ Tab. 1.2). In der Routine werden häufig nicht sämtliche Molekularmarker bestimmt, sondern die Surrogatmarker ER-Status, PR-Status, Her2neu Status und Grading zur Typisierung verwendet. Aktuell basieren die Empfehlungen der St. Gallen Konferenz und der neuen S3 Leitlinie von 2017 auf diesen molekularen Subtypen. Optimal ist vor allem für die Wahl der systemischen Therapie die Bestimmung aller molekularen Marker um den korrekten Subtyp zu erfassen.

Histologische Besonderheiten

Folgende Charakteristika sind international nicht eindeutig definiert, aber in dieser Form auf Arbeitsebene brauchbar:
  • Multifokalität: Befunde liegen < 5 cm auseinander, meist im gleichen Quadranten; 38 % (13 – 74 %) der Karzinome, bei duktal invasiver Histologie 19 %, bei lobulär invasiver 50 %, bei DCIS 35 % (15 – 80 %).

  • Multizentrizität: Befunde liegen > 5 cm auseinander, meist in unterschiedlichen Quadranten. Etwa 10 % aller Tumoren. Gilt in den meisten Fällen als Kontraindikation gegen brusterhaltende Operation.

  • Extensive Intraductal Component (EIC): Es existieren mehrere Definitionen und der Begriff wird international nicht einheitlich gebraucht. Da die Bestimmung auch äußerst aufwendig ist, wird die EIC ohnehin meistens nicht mehr im histopathologischen Befund angegeben.

TNM-Stadium, Staging

MammakarzinomStagingMammakarzinomTNM-StadiumBefundung des TNM-Stadiums nach UICC-Klassifikation, 8. Auflage, und Festlegung des Stagings nach AJCC Cancer Staging Manual, 8th Edition.

Primärtumor

MammakarzinomStagingPrimärtumorMammakarzinomTNM-StadiumPrimärtumorZweitwichtigster Prognosefaktor. Das T-Stadium richtet sich nach dem größten invasiven Herd, nicht nach der Gesamtausdehnung bei multifokalen oder multizentrischen Läsionen.
  • Tis: Carcinoma in situ oder Morbus Paget ohne invasiven Anteil

  • T0: kein Primärtumor mehr nachweisbar

  • T1: ≤ 2,0 cm:

    • mic: ≤ 0,1 cm (nahezu 0 % LK befallen)

    • a: > 0,1 cm und ≤ 0,5 cm (0 % LK befallen)

    • b: > 0,5–≤ 1,0 cm (ca. 20 % LK befallen)

    • c: > 1,0–≤ 2,0 cm (ca. 35 % LK befallen)

  • T2: > 2–≤ 5 cm

  • T3: > 5 cm

  • T4: Befall von

    • a) Brustwand (Rippen, Interkostalmuskulatur, M. serratus)

    • b) Ödem, Ulzeration der Haut oder kutane Satellitenknoten ipsilateral

    • c) a) + b)

    • d) Inflammatorisches Karzinom, negative Hautbiopsie schließt inflammatorisches Mammakarzinom nicht aus!

12 – 15 % der Patientinnen entwickeln innerhalb von 10 Jahren ein kontralaterales Mammakarzinom (1 – 2 % simultan), 30 % haben ein synchrones kontralaterales Carcinoma in situ (CIS).

Lymphknoten

MammakarzinomStagingLymphknotenMammakarzinomTNM-StadiumLymphknotenWichtigster Prognosefaktor! Lokalisation der LK-Level: Level I/II/III entsprechend lateral, posterior/medial des M. pectoralis minor entlang der großen Gefäße (im CT gut identifizierbar).
Es wird die Anzahl der positiven und entfernten LK angegeben sowie eine extranodale Ausbreitung. Bei positiven LK wird die Ausdehnung der größten Ausdehnung angegeben.
Operatives Vorgehen Sentinel Lymph Node (SLN), „Wächterlymphknoten“: Markierung des SLN durch perimamilläre Injektion eines Radiokolloids (Tc-99 m) und/oder Farbstoffs (Patentblau, Methylenblau, Indocyaningrün). Gezieltes Aufsuchen der markierten LK (in > 90 % d.F. möglich), Entfernung (SLNB, Sentinel-Lymph-Node-Biopsie) und histologische Aufarbeitung. Sowohl die SLNB als auch die klassische Axilladissektion erfolgt meist über einen separaten Schnitt. Manchmal wird beim SLNB „getunnelt“.
Präoperatives Stadium: cN
  • Nx: regionäre LK nicht beurteilbar

  • N0: keine regionären LK

  • N1: bewegliche ipsilaterale, axilläre LK

  • N2: fixierte ipsilaterale, axilläre LK oder klinisch detektierbare LK an A. mammaria interna (MI-LK):

    • N2a: fixierte ipsilaterale, axilläre LK

    • N2b: klinisch detektierbare MI-LK ohne axilläre LK

  • N3: ipsilateral infraklavikuläre LK mit oder ohne axilläre LK oder klinisch detektierbare MI-LK und axilläre LK oder ipsilateral supraklavikuläre LK:

    • N3a: ipsilateral infraklavikuläre LK

    • N3b: klinisch detektierbare MI-LK und axilläre LK

    • N3c: ipsilateral supraklavikuläre LK

Postoperatives Stadium: pN
  • pNx: regionäre LK nicht beurteilbar

  • pN0: keine regionären LK befallen, alleiniger immunhistochemischer Nachweis einzelner Tumorzellen in LK < 0,2 mm: pN0(i + ), Tumorzellnachweis einzelner Tumorzellen: pN0(mol + ), negativer SLN: pN0(sn)

  • pN1: axillär beweglich, klinisch nicht erkennbar, 1 – 3 LK befallen, Level I – II

    • pN1mic: > 0,2 mm, < 2 mm (Mikrometastasen, identische Prognose wie N0)

    • pN1a: axillär 1 – 3 LK befallen, mind. 1 LK > 2 mm

    • pN1b: 1 – 3 MI-LK befallen, mind. 1 LK > 2 mm (klinisch inapparent)

    • pN1c: axillär und 1 – 3 MI-LK (klinisch inapparent) befallen

  • pN2: axillär 4 – 9 LK befallen oder klinisch erkennbare MI-LK:

    • pN2a: axillär 4 – 9 LK befallen, mind. 1 LK > 2 mm

    • pN2b: klinisch erkennbare MI-LK ohne axilläre LK

  • pN3: axillär > 9 LK oder infraklavikulär oder klinisch erkennbare MI-LK und axilläre LK oder supraklavikuläre LK

    • pN3a: axillär oder infraklavikulär > 9 LK befallen

    • pN3b: klinisch erkennbare MI-LK und ≥ 1 axillärer LK oder 3 axilläre LK und Mikrometastasen in MI-LK

    • pN3c: LK ipsilateral supraklavikulär

Parasternale Lymphknoten
Nur 5 – 10 % der LK bei negativem axillärem Befall parasternal positiv. Insgesamt Risiko für MI-LK-Befall für mediale Tumoren größer als für laterale.
  • Oberer innerer Quadrant (UIQ), unterer innerer Quadrant (LIQ), zentral:

    • Axillär +: 55 % (45 – 72 %) Befall

    • Axillär −: 10 % (6 – 16 %) Befall

  • Oberer äußerer Quadrant (UOQ), unterer äußerer Quadrant (LOQ):

    • Axillär +: 30 % (20 – 42 %) Befall

    • Axillär −: 8 % (4 – 12,5 %) Befall

Sehr hohes Risiko (60 %) für MI-LK besteht bei Brustwarzenbefall und positiven axillären LK (Livingston 1974), ansonsten Risiko für zentrale Tumoren zwischen dem für laterale und mediale.
Inzidenz des parasternalen Befalls über alle Lokalisationen: 1 – 3 axilläre LK 5 – 10 %, > 3 axilläre LK 10 – 15 % (Freedman/Fowble, IJROBP, 2000).

Metastasen

MammakarzinomStagingMetastasenMammakarzinomTNM-StadiumMetastasenInsgesamt entwickeln 30 % der Patientinnen Fernmetastasen im Verlauf. Höchstes Metastasierungsrisiko 1 – 2 Jahre nach OP, aber auch späte Manifestationen nach 10 – 20 Jahren möglich. Initiale Metastasenlokalisation: Am häufigsten Knochen (30 % als erste Metastasenmanifestation, weitere 30 % im Verlauf), dann Lunge (20 %), selten Leber (5 %).
  • M0: keine Fernmetastasen

  • M1: jeder nicht regionäre Tumornachweis, also auch kontralaterale Lymphknoten, jedoch nicht kontralaterales Mammakarzinom!

Tumorstadium nach neoadjuvanter Chemotherapie
Vor Beginn der ChT ist nach Möglichkeit ein SNL zu bestimmen. Nach ChT wird für den T-Status die Tumorgröße des vitalen Karzinoms bestimmt, auch Angabe von ypTis bei nichtinvasiven Anteilen notwendig. Bei kompletter Remission (pCR) dürfen weder ein invasiver Anteil noch L1 oder V1 vorliegen. Kann das Tumorbett nicht identifiziert werden gilt ypTx. Mittels Immunhistochemie Identifikation minimaler Tumorreste indiziert.
Falls Lymphknotenentfernung erfolgt, dann Angabe eines ypN-Status.
Erneute Bestimmung der Hormonrezeptoren, des Her2neu-Status und des Gradings am Residualtumor empfohlen.

Anatomische und prognostische Stadieneinteilung

MammakarzinomStaginganatomische StadieneinteilungMammakarzinomTNM-Stadiumanatomische StadieneinteilungAnhand der TNM-Parameter und des molekularen Subtyps kann eine Einteilung in Prognosestadien erfolgen. Am häufigsten wird die Stadieneinteilung der American Joint Committee on Cancer (AJCC) verwendet (➤ Tab. 1.3.) Die AJCC empfiehlt die anatomische Stadieneinteilung nur zu verwenden, wenn biologische Marker nicht erfasst werden können (Giuliano, CA Cancer J Clin, 2017). Bei Vorliegen der biologischen Marker soll die prognostische Stadieneinteilung zusätzlich zur anatomischen hinzugezogen werden (➤ Tab. 1.4).

Therapie

Info

These

MammakarzinomTherapieRichtlinienLokale Kontrolle reduziert Metastasenfrequenz und erhöht das Überleben (Hellman 1997).
Die Behandlung des Primärtumors, der LAW und der Metastasierung steht im Vordergrund. Generell gilt, dass Niedrigrisikokarzinome entsprechend auch einen kleinen absoluten Benefit durch eine adjuvante Therapie zeigen (Peto [EBCTCG], Lancet, 2012).
Ein perioperatives Staging sollte nur bei hohem Risiko für Fernmetastasen oder bei Symptomen erfolgen (CT-Thorax/Abdomen, Skelettszintigrafie). FDG-PET/CT ist keine routinemäßige Diagnostik, aktuell jedoch Gegenstand von Studien, ebenso wie die Ganzkörper-MRT.

Primärtumor

Brusterhaltende Therapie (BET)
brusterhaltende Therapie (BET)Mammakarzinombrusterhaltende Therapie (BET)Grundsätzlich gilt, dass die brusterhaltende Operation mit adjuvanter RT gleichwertig zur modifiziert radikalen Mastektomie (MRM) ist.
Die BET ist die Therapie der Wahl in den Stadien I/II und bei ca. 80 % der Patientinnen möglich. Es wird eine R0-Resektion angestrebt. Wenn möglich, sofortige Diagnostik zur Verifizierung der Schnittränder (Präparateradiografie, -ultraschall, Schnellschnitt), sodass sofortige Nachresektion während der gleichen Sitzung erfolgen kann. Falls eine intraoperative RT (IORT) geplant ist, wird erst die komplette Resektion abgewartet, bevor die IORT erfolgt. Der R-Status hat einen prognostischen Effekt (signifikanter Zusammenhang zwischen Resektionsrand und Lokalrezidivrisiko: positiv > knapp > negativ). Wenn bei R+ keine Nachresektion erfolgt, zeigt sich zum Teil ein doppeltes Rezidivrisiko.

Aktuelle Leitlinie

Resektionsrand

S3-Leitlinien 2017: Tumorfreie Resektionsränder gelten als kein Tumor am Tuscherand und wurden 2017 an die internationale Definition angeglichen („No ink on tumor.“). Bei positiven Schnitträndern besteht eine Indikation zur Nachresektion.
Indikation zur Nachbestrahlung
brusterhaltende Therapie (BET)NachbestrahlungNach BET immer Nachbestrahlung der Restbrust (WBRT, 40 – 56 Gy ± 10 – 20 Gy Boost). In keiner prospektiven Studie konnte bisher ein Patientenkollektiv identifiziert werden, das nicht signifikant von der Nachbestrahlung bezüglich des Lokalrezidivrisikos profitiert. Auch Patientinnen mit höherem Alter profitieren von RT, wenn Lebenserwartung > 10 Jahre beträgt (AGO-Empfehlungen 2017, Version 1). Der Trend geht in Richtung Deeskalation bei (älteren) Patientinnen mit guten Prognosefaktoren (T1, N0, M0, Hormonrezeptor positiv) mittels Teilbrustbestrahlung (➤ Kap. 1.5.3). Bei einer Lebenserwartung von < 10 Jahren und pT1pN0R0-Hormonrezeptor-positiven/Her2neu-negativen Tumoren kann laut S3-Leitlinie unter endokriner Therapie unter Inkaufnahme eines erhöhten Lokalrezidivrisikos auf die RT verzichtet werden. Bisher existieren keine prädiktiven Marker zur Identifikation einer Subgruppe, die nicht von einer RT profitieren könnte.
Clip-Markierung des Tumorbettes zur exakteren Boost-Applikation empfohlen, v.a. bei intramammären Verschiebeplastiken. Aus der Literatur ist allerdings bekannt, dass Clips postoperativ im Gewebe wandern können und keine Sicherheit besteht, dass Clips auch nach Wochen noch eindeutig das Tumorbett markieren.
Neoadjuvante ChT: Nach neoadjuvanter ChT (NaChT) sollte die Exzision in den neuen Tumorgrenzen erfolgen. Auch nach pCR ist im Rahmen des BET-Konzeptes die WBRT indiziert. Es gibt bisher hierzu keine prospektiven Phase-III-Studien. Jedoch höhere Lokalrezidivraten nach NaChT bei Verzicht auf adjuvante RT bekannt (Belkacemi, Crit Rev Oncol Hematol, 2011). Aktuell laufende Studie hierzu NSABP B51.

Aktuelle Leitlinie

Brusterhaltende Therapie

S3-Leitlinien 2017:
  • Basis ist die Tumorresektion in sano (R0) für invasive und präinvasive Tumoren. Level of Evidence 1a, Empfehlungsgrad A.

  • BET mit adjuvanter RT der gesamten Brust gleichwertig zur MRM bezüglich des Überlebens. Level of Evidence 1a.

  • Nach BET soll die adjuvante RT der betroffenen Brust folgen. Level of Evidence 1a, Empfehlungsgrad A.

Kontraindikation brusterhaltende Therapie

Aktuelle Leitlinie

Kontraindikationen brusterhaltende Therapie

S3-Leitlinien 2017: brusterhaltende Therapie (BET)Kontraindikationen
Keine BET bei:
  • inflammatorischem Mammakarzinom (auch bei pCR).

  • ungünstigem Tumor-Brust-Verhältnis.

  • positiven (knappen) Schnitträndern trotz Nachresektion.

  • Ablehnung oder technisch nicht durchführbarer WBRT, z. B. Armabduktion eingeschränkt, Schwangerschaft.

  • Wunsch der aufgeklärten Patientin.

Ob Bindegewebserkrankungen wie Lupus erythematodes, Sklerodermie oder Mixed Connective Tissue Disease zu höheren Nebenwirkungsraten führen, ist unklar. Gesichert scheint dies nur für die Sklerodermie. Lupus erythematodes, Mixed Connective Tissue Disease gelten als relative Kontraindikationen, rheumatoide Arthritis als kaum problematisch (z. B. Morris & Powell, JCO, 1997; Chen, Cancer, 2001).
Modifiziert radikale Mastektomie
Mastektomiemodifizierte radikaleDie modifiziert radikale Mastektomie ist gemäß S3-Leitlinie (anstatt der radikalen Mastektomie nach Rotter/Halsted ohne M. pectoralis major/minor) in folgenden Situationen die Standard-OP anstelle der BET: inflammatorisches Mammakarzinom (T4d), positive Schnittränder trotz Nachresektion, Missverhältnis Tumor/Brust oder erwartetes schlechtes kosmetisches Ergebnis, Ablehnung der RT durch Patientin, Kontraindikationen für Nachbestrahlung (z. B. Schwangerschaft), diffuser und/oder ausgedehnter Mikrokalk, Wunsch der Patientin.
Vor Planung der Operation sollen auch die möglichen Rekonstruktionsmöglichkeiten besprochen werden. Inklusive der sich daraus möglicherweise ergebenden Schwierigkeiten der RT (➤ Kap. 1.12.2)!
Skin-Sparing-Mastektomie (SSM) zeigt gleiche Lokalrezidivraten wie die MRM.
Indikation zur Nachbestrahlung
MastektomieNachbestrahlungIn der Regel Postmastektomie-RT (PMRT) inklusive der Lymphabflusswege mit 50 Gy ± 10 Gy Boost. Ziel ist die Senkung der Lokalrezidivrate nach Mastektomie. Bei Patientinnen mit einem hohen Lokalrezidivrisiko auch Verbesserung des Gesamtüberlebens.

Aktuelle Leitlinie

Indikationen für PMRT

S3-Leitlinie 2017:
  • pT4 → hohes Rückfallrisiko

  • R1/R2 ohne mögliche Nachresektion → hohes Rückfallrisiko

  • pN2/3 → hohes Rückfallrisiko

  • pT3 pN0 R0 + Risikofaktor (Lymphgefäßinvasion, G3, prämenopausale Patientin, Alter < 50 J.) → hohes Risiko

  • pT1/2 pN1 (1 – 3 Lymphknoten) + Risikofaktor (G3, L1, V1, Her2neu positiv, Ki-67 > 30 %, triple-negativ, > 25 % der entfernten LK positiv, Alter < 45 J. + medialer Tumorsitz oder > 2 cm oder ER negativ) → intermediäres Risiko

Cave

pN1 + sehr günstige Konstellation (3 von 4 Faktoren: pT1, G1, ER positiv, Her2neu negativ) → Verzicht auf PMRT

Patientinnen mit einem Rezidivrisiko von > 20 % gelten als Hochrisikopatientinnen, mit 10 – 20 % als Intermediärrisikopatientinnen und < 10 % als Niedrigrisikopatientinnen. Die letzte EBCTCG-Metaanalyse zur PMRT zeigte die rechtfertigende Indikation zur PMRT inklusive der Lymphabflusswege (> 98 % der Studien in der Metaanalyse haben auch immer die Lymphabflusswege axillär/supraklavikulär und sogar > 80 % auch die parasternalen Lymphknoten bei pN0 und 95 % bei pN+ mitbestrahlt!) bei hohem und intermediärem Risiko, trotz systemischer Therapie. Das heißt, eine systemische Therapie z.B. bei N1 ersetzt nicht die RT (EBCTCTG, Lancet, 2014)! Eine Studie mit > 3400 Patientinnen zeigt eindeutig einen Gesamtüberlebensvorteil bei T3 N0 M0, unabhängig vom Resektionsstatus, der Tumorgröße oder der systemischen Therapie (Cassidy, Cancer, 2017).
Die RT ist auch bei geplanter Rekonstruktion möglich und indiziert. Jedoch höheres Risiko für Austausch einer Prothese und höheres Fibroserisiko (Wenz, Strahlenther Onkol, 2014).

Info

PMRT

  • Empfehlungen der AG Mamma DEGRO 2014 (die Empfehlungen der AGO 2017 und ASCO/ASTRO 2016 kommen im Prinzip zu denselben Empfehlungen):

  • Keine PMRT bei T1–2 N0 R0.

  • Klare Indikation bei T4, R + , jungen Patientinnen mit hohem Rückfallrisiko und N + . PMRT auch bei pN1 (EBCTCG-Metaanalyse, Lancet, 2014; British Columbia Trial NEJM 1997; Offersen 2011)!

  • Bei 1 oder mehr Risikofaktoren sollte die PMRT auch im Stadium I/II erwogen werden.

  • PMRT bei T3 N0 R0 bei Vorliegen von Risikofaktoren wie L1, V1, G3, Close Margins, prämenopausalen Frauen und Alter < 50 J.

  • PMRT bei invasiv lobulären Tumoren senkt deutlich das Lokalrezidivrisiko.

  • Verzicht auf PMRT nur bei eingeschränkter Lebenserwartung. Kein genereller Verzicht bei älteren Patientinnen!

Neoadjuvante CHT: Auch nach pCR ist die PMRT indiziert, jedoch bisher fehlende prospektive Phase-III-Daten. Die S3-Leitlinie lässt eine interdisziplinäre Indikationsstellung zur PMRT nach pCR zu.

Merke

Planung der PMRT derzeit auf Grundlage des präoperativen Stadiums unabhängig vom Ansprechen des Tumors auf die neoadjuvante CHT! Verzicht auf die PMRT bei ypT0 ypN0 wird im Rahmen von Studien untersucht (NSABP B51).

Lymphabflusswege (LAW)

Sentinel-Node-Biopsie, Axilladissektion

Aktuelle Leitlinie

Lymphabflusswege

S3-Leitlinien 2017:
  • AxilladissektionMammakarzinomAxilladissektionDer pN-Status ist Bestandteil der operativen Therapie des Mammakarzinoms und sollte mithilfe der SLNB erfolgen. Die SLNB ist bei cN0-Patientinnen gleichwertig zur Axilladissektion in Bezug auf die lokale Kontrolle. Empfehlungsgrad A.

  • Erweiterte axilläre RT kann bei 1 – 2 positiven SLN anstelle einer Axilladissektion erfolgen. Level of Evidence 2b, Empfehlungsgrad A/0.

Verzicht auf jegliche axilläre operative Maßnahme im Einzelfall bei Multimorbidität und hohem Alter oder bei bekannter Fernmetastasierung.
Die Morbidität nach SLNB ist im Vergleich zur Axilladissektion signifikant erniedrigt, sodass nach Möglichkeit auf Axilladissektion verzichtet wird (Fleissig, Breast Canc Res Treat, 2006). SLNB onkologisch sicher bei axillären Rezidivraten < 1 % (Palesty, J Surg Oncol, 2006; Smidt, Ann Surg Oncol, 2005). Bei cN + , positiver vorheriger Feinnadelbiopsie der LK, nicht detektierbarem SLN oder inflammatorischem Mammakarzinom nach wie vor noch Axilladissektion empfohlen. Die aktuellen AGO-Empfehlungen 2017, V. 1 empfehlen den Verzicht auf die Axilladissektion bei positivem SLN auf Grundlagen großer randomisierter Studien: Bei günstiger Konstellation wie cT1/2, cN0, < 3 SLN + , BET + tangentiale RT, adäquate systemische Therapie, kann auf eine Axilladissektion verzichtet werden (Z011 Trial, AMAROS Trial). Auch bei Mikrometastasen im SLN oder nur einzelnen Zellen wird keine Axilladissektion ergänzt. Bei Mastektomie und positivem SLN ohne geplante PMRT ist allerdings eine Axilladissektion indiziert.
Im AMAROS Trial (Randomisation: Axilladissektion vs. RT bei pos. SLN) zeigte sich, dass eine tangentiale RT der Brust mit Bestrahlung der Lymphabflusswege eine ausreichende onkologische Sicherheit bezüglich eines LK-Rezidivs bietet, bei gleichzeitig deutlich weniger Morbidität, v.a. signifikant weniger Lymphödemen (23 % vs. 11 % nach 5 J., p < 0,0001; Donker, Lancet Oncol, 2014). Über die Tangente kommt eine tumorwirksame Dosis in mind. Level I an (Haffty, J Clin Oncol, 2011; van Wely, Br J Surg, 2011).
Neoadjuvante ChT: Gemäß S3-Leitlinien 2017 sollte nach NaChT keine SLNB erfolgen. Die AGO empfiehlt jedoch folgendes Vorgehen: Im Rahmen einer NaChT erfolgt bei negativem präoperativem SLNB, keine Axilladissektion mehr. Gemäß ACOSOG Z0011 Trial wird bei prätherapeutisch positivem SLN und posttherapeutisch negativem SLN ebenfalls eher keine weitere operative Maßnahme mehr durchgeführt (Giuliano, JCO, 2016). Bei nicht analogem Vorgehen, sollten eine Axilladissektion und eine RT erfolgen. Bei Unklarheiten oder keinem prätherapeutischen Nodalstatus oder prä- sowie posttherapeutisch positivem SLN sollte eine Axilladissektion erfolgen.

Cave

Keine SLNB bei palpablen LK, bei vorheriger Mammachirurgie (auch z. B. Reduktionsplastik) und bei vorheriger RT.

Nachbestrahlung der Lymphabflusswege
MammakarzinomNachbestrahlungGenerell soll bei Tumorresiduen nach Axilladissektion, bei positiven LK nach BET, Mastektomie sowie bei klinisch positiven LK ohne jeglichen axillären Eingriff im Bereich der LAW bestrahlt werden (s.o., Empfehlungsgrad A). Bei negativen LK ist keine generelle RT der LAW indiziert. Ebenso nicht bei Mikrometastasen oder isolierten Tumorzellen in den regionären LK (AGO 2017, V.1; Mamtani, 2017). Allerdings kann die RT der gesamten LAW nach S3-Leitlinie 2017 auch in der pN0/pNmic-Situation bei prämenopausalen Frauen mit zentralem oder medialem Tumorsitz und G2/3 und negativen Hormonrezeptoren erfolgen. Es wird eine Dosis von ca. 50 Gy in konventioneller Fraktionierung angestrebt.

Aktuelle Leitlinie

Indikationen RT der Lymphabflusswege

S3-Leitlinien 2017:
Supra-/infraklavikuläre und MI-LAW:
  • RT der supra-/infraklavikulären + MI-LAW bei pN1 und zentralem oder medialem Tumorsitz und (G2–3 oder ER/PR negativ) oder prämenopausal mit lateralem Tumorsitz und (G2–3 oder ER/PR negativ). Level of Evidence 2a/b, Empfehlungsgrad B.

  • Generell ab pN2, inkl. MI-LAW bei G2–3 oder ER/PR negativ. Level of Evidence 2a/b, Empfehlungsgrad A/B.

  • Bei nachgewiesenem Befall der MI-LK Einschluss aller Level. Level of Evidence 2b, Empfehlungsgrad B.

Axilla
MammakarzinomNachbestrahlungAxillaIndiziert bei Lymphknotenmetastasen > 2 mm (Makrometastasen) sowohl nach BET als auch meistens nach Mastektomie. Level I ist ausreichend in der üblichen Mammatangente eingeschlossen. Bei modernen Techniken ist der Einschluss der Axilla im Ganzbrustzielvolumen vorsichtig zu überprüfen!
Supragruben
MammakarzinomNachbestrahlungSupragrubenIndikation von der AG Mamma der DEGRO als auch von der S3-Leitlinie mittlerweile als gesichert angesehen bei bereits einem befallenen axillären LK, auch nach neoadjuvanter ChT. Es gelten also folgende Indikationen:
  • pN1 (besonders bei Risikofaktoren wie medialem oder zentralem Tumorsitz etc.)

  • Sicher sinnvoll bei ≥ 4 positiven LK (da dann 20 % Rezidivrisiko, fraglich bei 1 – 3 LK)

  • Befall Level III

Bei PMRT empfiehlt die AG Mamma der DEGRO die LAW immer komplett, also inklusive der Supra-/Infraklavikulärregion und der parasternalen LK miteinzuschließen, da die meisten Studien Daten inklusive der LAW bei PMRT liefern (s. o.).
Parasternale Lymphabflusswege
MammakarzinomNachbestrahlungparasternale LymphabflusswegeNachbestrahlung der MI-LAW nach AG Mamma der DEGRO und AGO Empfehlungen 2017, V.1 bei:
  • Medialem oder zentralem Tumorsitz und hohem Rezidivrisiko (pN0 und G2/3 und Hormonrezeptor negativ; pN1 und G2/3 oder Hormonrezeptor negativ)

  • pN1 und prämenopausal und G2/3 oder Hormonrezeptor negativ, unabhängig vom Tumorsitz

  • Bildgebend oder pathologisch sicher befallenen MI-LK (pN1b/c, pN2c, pN3b)

Höchstes Risiko für positive parasternale LK in den oberflächlichen obersten 3 ICR. Effekt einer expliziten RT schwer nachzuweisen, da die obersten 3 ICR auch bei normaler Mammatangente ohne explizite Parasternalbestrahlung in 20 – 80 % in Tangenten oder Suprafeld eingeschlossen sind und daher oft mittherapiert werden.
Bei PMRT werden LAW nach Empfehlung der AG Mamma der DEGRO eingeschlossen, hierzu zählen auch die parasternalen Lymphabflusswege (s. o.).
Nach NaChT gilt die gleiche Aussage wie oben diskutiert: Die Indikation wird anhand des präoperativen Stadiums indiziert, unabhängig vom Ansprechen.

Cave

Bei paralleler Gabe von Trastuzumab oder anderem bekannten kardialen Risiko keine oder gut bedachte parasternale RT der LAW!

Adjuvante systemische Therapie

Allgemeine Prinzipien
MammakarzinomTherapieadjuvanteDie adjuvante Therapie dient der systemischen Elimination von möglichen Tumorzellen und ergänzt bei Patientinnen mit einem entsprechenden Risiko die lokalen Therapien (Operation/RT). Die ChT mit Anthrazyklinen und die endokrine Therapie mit Tamoxifen zeigen für sich allein jeweils eine Senkung der kumulativen 15-Jahres-Mortalität um 30 %, in Kombination werden die Effekte noch deutlicher (EBCTCG-Metaanalyse 2011). Her2neu-gerichtete Therapien zeigen nach 2 Jahren in allen Studien eine Senkung der Rezidivrate um 45 – 50 % im Vergleich zur Standardtherapie.

Merke

Ältere Patientinnen haben ein erhöhtes Risiko für hämatologische Toxizitäten und therapiebedingte Todesfälle. Ist vor Einleitung der ChT absehbar, dass diese nicht adäquat dosiert werden kann, sollte darauf verzichtet werden (Muss 2007; de la Haba Rodriguez, 2003).

Es gibt diverse Agenzien zur Auswahl: Chemotherapeutika, zielgerichtete Antikörpertherapien und endokrine Therapien. Die Auswahl der entsprechenden Therapie beruht v.a. auf molekularen prädiktiven Faktoren, aber auch auf generellen Faktoren (Alter, Tumorstadium) und natürlich auf Beachtung bestehender Komorbiditäten. Häufig Kombination aus Chemotherapeutika + Antikörpertherapie und/oder sequenzielle Therapien mit endokrinen Wirkstoffen. Die systemische Therapie an sich kann entweder neoadjuvant oder adjuvant bei R0 und postoperativ bei R+ erfolgen. Die S3-Leitlinie sieht die Supportivtherapie als integralen Bestandteil jeder Therapieform an. Wenn möglich, sollte die systemische Therapie im Rahmen von Studien erfolgen.

Aktuelle Leitlinie

Adjuvante systemische Therapie

S3-Leitlinien 2017:
  • Die systemische Therapie senkt das Rezidivrisiko und die Mortalität, insbesondere die Gabe von Anthrazyklinen und Taxanen, die Ausschaltung der Ovarialfunktion, die Gabe von Tamoxifen, Aromatasehemmer und Trastuzumab. Level of Evidence 1a, Empfehlungsgrad A.

  • Ältere Patientinnen sollten nach Möglichkeit die gleiche adjuvante systemische Therapie erhalten wie jüngere Patientinnen

Chemotherapie
MammakarzinomChemotherapieadjuvanteDie ChT wird immer als Polychemotherapie gegeben, da sich einzelne Agenzien nicht als wirksam genug gezeigt haben.
Junge Frauen < 40 Jahre erleben nach der Polychemotherapie zwischen 10 – 80 % (je nach Anzahl der Zyklen) eine Ovarialinsuffizienz, Kryokonservierung anbieten!

Aktuelle Leitlinie

Indikationen für eine adjuvante Chemotherapie

S3-Leitlinie 2017:
  • Bei Her2neu-positiven Tumoren ist die zielgerichtete Her2neu-Antikörpertherapie für ca. 1 J. in Kombination mit einer (neo-)adjuvanten ChT Standard

  • Bei Hormonrezeptor-negativen Tumoren (ER und PR negativ)

  • Bei fraglich endokrin sensitiven Tumoren

  • Bei nodal positiven Tumoren (aktuell in Studien Testung des Verzichts auf ChT bei 1 – 3 positiven LK und Luminal A)

  • G3

  • Luminal-B-Tumoren mit High Risk Multigen Assay, jungem Alter und positiven LK

  • < 35 J.

Wichtig bei Indikationsstellung: Nutzen-Risiko-Abwägung!
Aktuelle Chemotherapie-Agenzien
  • Anthrazykline: Epirubicin (E) oder Doxorubicin/Adriamycin (A)

  • Taxane: Docetaxel (D) oder Paclitaxel (P)

  • Platine: Carboplatin oder Cisplatin

  • Cyclophosphamid (C)

  • Methotrexat (M)

  • 5-Flourouracil (F)

Die ChT sollte nach Möglichkeit Anthrazyklin- und Taxan-basiert sein und über 18 – 24 Wochen gegeben werden. CMF-Regime nur noch in Ausnahmefällen. Wenn Anthrazykline nicht gegeben werden können, dann Applikation von Docetaxel + Cyclophosphamid. 2. Wahl ist Paclitaxel als Monotherapie wöchentlich oder die vormals bewährte Kombination CMF. Bei hoher Tumorlast sollte eine dosisdichte Therapie erfolgen. Eine niedrig dosierte Erhaltungs-ChT mit Cyclophosphamid und Methotrexat hat sich nicht als sinnvoll erwiesen (kein Unterschied im krankheitsfreien Überleben [DFS] nach 7 Jahren bei 14 % höhergradigen Nebenwirkungen) und sollte deshalb nicht erfolgen (Colleoni, JCO, 2016). Ebenso verlassen wurde die Hinzunahme von 5-Flourouracil zum EC/AC Regime.
Regime
  • Anthrazyklin- und Taxan-basiert

    • EC → P weekly (E90C q3w × 4 → P80 qw1 × 12)

    • AC → P weekly (A60C q3w × 4 → P80 qw1 × 12)

    • AC → D (A60C q3w × 4 → D100 qw3 × 4)

    • EC → D (E90C q3w × 4 → D100 qw3 × 4)

    • DAC (D75A50C q3w × 6)

  • Anthrazyklin-frei

    • DC (D75C600 × 4)

    • Paclitaxel mono (P80qw1 × 12)

    • CMF

  • Dosisdicht und/oder dosiseskaliert

    • EC → P weekly (EC q3w × 4 → P q1w × 12)

    • AC → P weekly (AC q3w × 4 → P qw1 × 12)

    • AC → P weekly (AC q2w × 4 → P q2w × 4)

    • EC → P weekly (EC q2w × 4 → P q2w × 4 oder EC q2w × 4 → P q1w × 12)

    • EPC (q2w) bei N2/3

Neoadjuvante Chemotherapie

Info

Rationale neoadjuvante Chemotherapie

Auszug AGO 2017, V.1:
  • MammakarzinomChemotherapieneoadjuvanteDas Überleben ist sowohl nach neoadjuvanter als auch adjuvanter ChT bei gleichem Regime gleich. Level of Evidence 1a, Empfehlungsgrad A.

  • Eine pathologische Komplettremission ist mit einem besseren Überleben assoziiert. Level of Evidence 1b, Empfehlungsgrad A.

  • Es kann eine Operabilität in primär inoperablen Tumoren oder eine bessere Operabilität erreicht werden. Level of Evidence 1b, Empfehlungsgrad A.

  • Das Therapieansprechen kann zwischenzeitlich beurteilt werden → individualisierte ChT möglich. Level of Evidence 1b/2b, Empfehlungsgrad B.

Indikationen für eine neoadjuvante Chemotherapie
  • Inflammatorisches Mammakarzinom

  • Inoperables Mammakarzinom

  • Bei großen Tumoren mit Indikation zur adjuvanten ChT; Ziel: Brusterhaltung

  • Wenn präoperativ bereits die Indikation zur gleichen ChT besteht, die auch postoperativ gegeben werden kann.

Bei Her2neu-positiven und vor allem triple-negativen Tumoren scheint eine Addition von Platin die pCR deutlich zu verbessern. Die Gepar-Sixto-Studie (18 × wöchentlich Paclitaxel + nicht pegyliertes liposomales Doxorubicin + Bevacizumab ± Carboplatin [randomisiert] wöchentlich) zeigte einen Benefit vor allem für triple-negative Tumoren mit einer pCR von 59 % vs. 38 %. Das DFS war ebenfalls besser mit 86 % vs. 76 % (von Minckwitz, Lancet Oncol, 2014). In der amerikanischen Studie der CALGB wurde bei triple-negativen Tumoren 12 × Paclitaxel wöchentlich ± Carboplatin ± Bevacizumab gegeben und anschließend 4 × AC. Auch hier zeigte sich eine deutlich bessere pCR mit 54 % vs. 41 %. Das DFS war in dieser Studie allerdings nicht unterschiedlich (Sikov, JCO, 2015).
Regime
  • Adjuvantes Standardregime (über mind. 18 Wochen)

  • AC oder EC → D q3w oder P q1w

  • DAC

  • Taxan → Anthrazyklin

  • Dosisdichte Protokolle (EP CMF oder EPC)

  • Platin zugeben bei triple-negativen Tumoren

  • Umstritten: Nab-Paclitaxel qw anstatt P qw

Das Therapieansprechen soll während der Therapie kontrolliert werden (Sonografie, Palpation, Mammografie, additiv MRT, PET-CT oder Clip-Markierungen). Bei gutem Ansprechen kann nach 2 Zyklen TAC beim Hormonrezeptor-positiven Tumor auf 8 anstatt 6 Zyklen eskaliert werden. Wenn keine Änderung vorliegt wird die NaChT wie geplant komplettiert. Bei Progress Abbruch der Therapie und Einleitung der OP 2 – 4 Wochen nach Ende der ChT (+ RT innerhalb von 2 – 3 Wochen nach OP + adjuvante ChT [siehe dazu AGO-Empfehlungen]).
Antikörpertherapie (Her2neu-zielgerichtet)
MammakarzinomAntikörpertherapieVoraussetzung für eine zielgerichtete Her2neu-Antikörpertherapie ist zunächst eine Her2neu-Positivität. Fünf Studien und 2 Metaanalysen haben gezeigt, dass eine zielgerichtete Her2neu-Antikörpertherapie in Kombination mit ChT die Rezidivrate um 45 – 50 % und die Mortalität um 30 % senkt (zuletzt 10-Jahres-Daten: Jackisch Cancer Res, 2016). Zusätzlich senkt es deutlich das Metastasierungsrisiko.
Bei nodal positiven Tumoren besteht ein Level of Evidence 1a zur Therapie mit Trastuzumab. Bei nodal negativen Tumoren mit einer Größe von > 10 mm wird es ebenso unumstritten empfohlen. Bei kleineren Tumoren sinkt der Benefit mit dem Tumordurchmesser. In der Regel simultane Gabe zu den Taxanen oder sequenziell bis zu 3 Monate nach Ende der ChT. Es wird eine Applikation über 1 Jahr angestrebt (Goldhirsch, ESMO Kongress, 2012). In High-risk-Konstellationen (N+ , Tumorgröße > 2 cm) sollte eine Kombination von Trastuzumab und Pertuzumab erfolgen (Gianni, Lancet Oncol, 2016).

Cave

Trastuzumab ist kardiotoxisch!

Vor und während der Therapie sollten die Patientinnen mittels Echokardiografie überwacht werden.

Die alleinige zielgerichtete Antikörpertherapie mit Lapatinib, Pertuzumab und Bevacizumab wird nicht empfohlen. Ebenso die Kombination von Lapatinib und Trastuzumab.
Regime
  • Adjuvant, simultan zu:

    • Paclitaxel/Docetaxel nach AC/EC

    • Paclitaxel 12 Zyklen ohne Anthrazykline bei pT2 < 3 cm pN0

    • Docetaxel und Carboplatin

    • Umstritten: simultan zu Anthrazyklinen und dosisdichten Therapien

  • Neoadjuvant

    • Kombination zur ChT wie oben beschrieben

    • Pertuzumab + Trastuzumab in Kombination zur ChT

    • Umstritten: Lapatinib + Trastuzumab in Kombination zur ChT, 2 zielgerichtete Antikörpertherapien ohne ChT

    • Nicht empfohlen: Lapatinib allein in Kombination zur ChT

Die simultane Gabe der Her2neu-zielgerichteten Antikörper zur RT zeigte sich in mehreren Studien ohne erhöhte Kardiotoxizität, allerdings wird die gleichzeitige RT der MI-LAW nicht empfohlen.
Andere Antikörpertherapien
Bevacizumab zeigte in Studien keine überzeugenden Ergebnisse in Kombination mit der ChT bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren. Bei triple-negativen Tumoren ist es ebenfalls nicht überzeugend in der Primärtherapie.
Endokrine Therapie
Mammakarzinomendokrine TherapieGenerell wird die endokrine Therapie nur bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren appliziert, wobei ein unbekannter Status als endokrin sensitiv angenommen wird. Die Metaanalyse der EBCTCG von 2015 zeigt um 3,6 % niedrigere Rezidivraten nach 10 Jahren für Aromataseinhibitoren (AI, Substanzen: Exemestan [steroidal], Letrozol und Anastrozol [nicht steroidal]) für 5 Jahre im Vergleich zu 5 Jahren Tamoxifen und um 0,7 % nach 5 Jahren AI im Vergleich zu 2 – 3 Jahren Tamoxifen und dann AI bis kumulativ 5 Jahren. Diese Switch-Variante war jedoch im Vergleich zu 5 Jahren Tamoxifen um 2 % besser bezüglich der Rezidivraten nach 10 Jahren. Beim 10-Jahres-Gesamtüberleben zeigte sich ein signifikant besseres Ergebnis für 5 Jahre AI im Vergleich zu 5 Jahren Tamoxifen und für den Switch im Vergleich zu 5 Jahren Tamoxifen. Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied für 5 Jahre AI im Vergleich zum Switch (EBCTCG, Lancet, 2015). Studien haben gezeigt, dass eine simultane Gabe von ChT und endokriner Therapie nicht sinnvoll ist und sogar mit Nachteilen verbunden ist (vermutlich Eindämmung der Proliferation durch endokrine Therapie, sodass die ChT weniger wirksam ist). Deshalb immer sequenzielle Gabe in Kombination mit ChT, aber parallele Gabe zur RT möglich. Die Wahl der differenzierten Therapie, die Dauer und die Sequenz hängen vor allem vom Menopausenstatus, der Verträglichkeit und dem Risiko ab. Bei Unverträglichkeit ist der Wechsel auf ein anderes Präparat besser, als die endokrine Therapie komplett aufzugeben. Bisher gibt es keinen validierten Biomarker, der einen Rückfall oder dessen Zeitpunkt prädiktiv vorhersagen kann.
Substanzen
Tamoxifen: Antiöstrogen mit östrogener Wirkung. Kompetitive Hemmung an zytoplasmatischen Rezeptoren. Tamoxifen wirkt agonistisch am Endometrium (doppelte Rate an Endometriumkarzinomen) und Knochen und antagonistisch bei Mammakarzinomzellen. Tamoxifen bringt einen Überlebensvorteil von 31 % (relative Reduktion) und reduziert das Rezidivrisiko um relativ 40 % über 15 Jahre (EBCTCG, Lancet, 2011). Zusätzlich reduziert Tamoxifen das Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom um 40 % (EBCTCG 2005). Häufigste Beschwerden sind wechseljahresartig: Hitzewallungen, Nachtschweiß, vaginale Trockenheit, Dyspareunie, Blutungsstörungen. Aber auch Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schlaflosigkeit und depressive Verstimmungen. Schwerwiegend kann auch eine Thromboseneigung sein.
Aromataseinhibitoren: AI hemmen die Umwandlung von Androgenen in Östrogene (v.a. im Fettgewebe und in den Muskeln). Die Östrogenproduktion in den Ovarien wird durch AI nicht beeinflusst, deshalb werden AI nicht allein bei prämenopausalen Frauen gegeben. Sollen AI in der Prämenopause eingesetzt werden (z. B. hohes Risiko unter Tamoxifen), muss obligat die Ovarfunktion durch GnRH-Analoga ausgeschaltet werden, da es sonst über eine sekundäre Stimulation von FSH und LH zu einer Aktivierung der Ovarien mit Zysten kommt. Vor allem bei jungen Frauen Osteoporoserisiko beachten. AI zeigen im Vergleich zu 5 Jahren Tamoxifen bei prämenopausalen Frauen eine deutliche kleinere Rezidivrate (HR 0,81) und v.a. weniger Metastasen (HR 0,73) bereits nach im Median 26 Monaten und auch nach 8 Jahren (BIG 1 – 98, Regan, Lancet Oncol, 2011]. Die ATAC-Studie zeigte nach 68 Monaten ein verbessertes DSF (HR 0,87); auch hiervon gibt es ein 10-Jahres-Update (Cuzick, Lancet Oncol, 2010). Die Nebenwirkungen sind ebenfalls wechseljahresartig. Deutlich weniger thrombembolische Ereignisse und Endometriumhyperplasien unter AI im Vergleich zu Tamoxifen. Dafür gibt es häufiger Fettwechselstörungen, Frakturen und muskuloskelettale Schmerzen.
Dauer der Therapie
Einteilung in initiale Therapie (Jahr 0 – 5) und erweiterte adjuvante Therapie (EAT, Jahr 6 – 15). Der aktuelle Standard sind weiterhin 5 Jahre. Die EAT soll nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Zwei große Studien zeigten einen Überlebensvorteil durch Gabe von Tamoxifen für mind. weitere 5 Jahre. Im aTTom Trial mit fast 7.000 Patientinnen zeigte sich der Vorteil erst bei Gabe von kumulativ > 10 Jahren und im ATLAS Trial auch nach kumulativ 5 – 9 Jahren, der aber auch nach > 10 Jahren noch deutlicher wurde (Grey, JCO, 2013).

Cave

Bei EAT mit Tamoxifen erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom!

Die initiale Therapie ist Standard. Eine detaillierte Diskussion zur initialen Therapie (5 Jahre AI vs. Tamoxifen 5 Jahre vs. Switch) findet sich in (Rydén, Breast, 2016).
Es stehen noch reifere Daten von Studien zur endokrinen Therapie, die v.a. eine EAT mit verschiedenen Substanzen gegen Placebo oder eine 5-Jahres-Therapie testen, aus: NSABP-B42, MA-17R (mit bereits neoadjuvanter endokriner Therapie), DATA, IDEAL.
Wahl der Therapie
Prämenopausale Frauen:
  • Tamoxifen für 5 Jahre, bei guter Toleranz und weiterhin prämenopausalem Status weiter bis 10 Jahre. AGO-Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1a.

  • Bei postmenopausalem Status nach 5 Jahren Tamoxifen EAT mit 5 Jahren Letrozol.

  • Bei relevanten Kontraindikation für Tamoxifen kann Monotherapie mit GnRH erfolgen.

  • Falls nach ChT noch Ovarialfunktion innerhalb von 8 Monaten besteht, kann Ovarialsuppression für 5 Jahre erfolgen + Tamoxifen oder AI für 5 Jahre. Bei Patientinnen < 35 Jahre auf jeden Fall Ovarialsuppression (senkt Rezidivrisiko, aber nicht Gesamtmortalität; Francis, NEJM, 2015).

Info

Ovarialsuppression

Falls bei Ovarialsuppression mittels GnRH erhöhte Nebenwirkungen die Compliance beeinträchtigen, ist es besser, nur Tamoxifen zu geben, als die Kombination mit Tamoxifen oder AI zu forcieren. Ovarialsuppression in Kombination mit AI wird aufgrund inkonsistenter Ergebnisse bezüglich des DFS und des Gesamtüberlebens kritisch betrachtet (Chlebowski, Breast Cancer Res Treat, 2017).
Postmenopausale Frauen:
  • AI insbesondere bei lobulären oder anderen Hochrisikofaktoren für 5 Jahre.

  • Sequenzielle Therapie mit Tamoxifen für 2 – 3 Jahre → AI bis kumulativ 5 Jahre oder umgekehrt. Sequenz ist gleichwertig zur Monotherapie mit AI für 5 Jahre.

  • Alternativ auch Tamoxifen für 5 Jahre.

  • EAT bevorzugt mit 5 weiteren Jahren Tamoxifen nach bereits 5 Jahren Tamoxifen, also insgesamt 10 Jahre Tamoxifen bei erhöhtem Risiko für ein Rezidiv. Ebenso möglich 5-jährige Einnahme von AI nach 2 – 5 Jahren Tamoxifen.

  • Alternative EAT mit 2,5 – 5 Jahren AI nach 5 Jahren Tamoxifen bei prämenopausalen Frauen, die dann postmenopausal werden. Oder auch Verlängerung der bereits 5-jährigen AI-Einnahme mit weiter AI, jedoch nur bei guter Verträglichkeit und einem hohen Risiko für ein Rezidiv. Die verlängerte AI-Monotherapie zeigte bislang noch keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben.

Aktuelle Leitlinie

Endokrine Therapie

S3-Leitlinie 2017:
  • Hormonrezeptor-positive Tumoren sollen mit endokriner Therapie behandelt werden, jedoch erst nach Abschluss der ChT. Level of Evidence 1a. Empfehlungsgrad A.

  • Bei prämenopausalen Frauen ist Tamoxifen die Therapie der 1. Wahl (20 mg für 5 Jahre oder bis zum Rezidiv). Level of Evidence 1a. Empfehlungsgrad A.

    (Ergänzung: mittlerweile zeigt sich auch ein Vorteil beim Gesamtüberleben für sicher prämenopausale für Tamoxifen für mind. 10 Jahre.)

  • Bei sicher postmenopausalen Frauen sind AI der 3. Generation Tamoxifen hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens überlegen. Level of Evidence 1b. Folgende Schemata können zum Einsatz kommen:

    • 5 Jahre Tamoxifen oder AI

    • 2 – 3 Jahre Tamoxifen/AI → AI/Tamoxifen bis kumulativ 5 Jahre

    • 5 Jahre Tamoxifen → 5 Jahre AI

Neoadjuvante endokrine Therapie
Die neoadjuvante endokrine Therapie kann die Option für eine BET verbessern. Anwendbar bei Inoperabilität, Ablehnung einer ChT, Patientin nicht chemotherapiefähig.
Postmenopausale Frauen:
  • AI für > 3 Mon.

  • Umstritten: AI + Lapatinib bei Her2neu-positiven Tumoren

Prämenopausale Frauen:
  • Tamoxifen

  • Umstritten: AI + LHRH

Aktuelle Empfehlungen
Therapiewahl
Die Auswahl der systemischen Therapie beruht v.a. auf den Empfehlungen der St.-Gallen-Konsensus-Konferenz, die alle 2 Jahre stattfindet. Seit 2009 werden zur Risikoabschätzung molekulare Subtypen herangezogen (➤ Kap. 1.2.6). Wie oben diskutiert, ist die oftmals vereinfachte Form der Risikoeinteilung mit den Surrogatmarkern ER-Status, PR-Status, Her2neu-Status und Ki-67 nicht ausreichend validiert und deshalb mit Vorsicht anzuwenden. Vereinfachte Einteilung mittels Surrogatmarkern und Empfehlung der AGO 2017, V.1:
  • Luminal A: ER + und/oder PR +, Her2neu −, niedriges Risiko (G1/2, Ki-67 < 14 %) → endokrine Therapie ohne CHT

  • Luminal B: ER + und/oder PR +, Her2neu ±, hohes Risiko (G2/3, Ki-67 > 14 %) → konventionell dosierte ChT mit Anthrazyklinen und Taxanen, alternativ dosisdichte, dosisintensivierte ChT bei großer Tumorlast, sequenziell dann endokrine Therapie

  • Basal like: triple-negativ → konventionell dosierte ChT (Anthrazykline/Taxane), alternativ dosisdichte, dosisintensivierte ChT oder neoadjuvant platinhaltige ChT

  • Her2neu-Typ: ER −, PR −, Her2neu + → generell Trastuzumab (neoadjuvant in Kombination mit Pertuzumab) + ChT (auf Anthrazyklin- und Taxanbasis, dann Taxane + Trastuzumab)

Therapiesequenz
Um das therapiefreie Fenster möglichst klein zu halten, ist ein zeitnaher Anschluss der systemischen Therapie oder der RT nach OP dringend empfohlen. In der Vergangenheit hat sich gezeigt, dass die adjuvante ChT vor der RT appliziert werden sollte, sofern indiziert. Allgemein wird die Wundheilung abgewartet, bevor eine adjuvante Therapie erfolgen kann. Wenn keine adjuvante ChT appliziert wird, dann Einleitung RT innerhalb von 6 – 8 Wochen nach OP. Nach IORT Boost ist ein Mindestintervall von 5 Wochen einzuhalten, da sonst erhöhte Fibroseraten auftreten (Wenz, Breast, 2008). Einfluss des RT-Delay nicht völlig klar. Inzwischen gilt als akzeptiert, dass bei lückenloser Durchführung der Therapie, die RT auch ohne Wirkungsverlust nach bis zu 6 Monaten ChT erfolgen kann.
Die sogenannte „Sandwich“-Therapie mit 3 Zyklen ChT, RT, 3 Zyklen ChT hat sich nicht durchgesetzt und wurde verlassen, ebenso die simultane Radiochemotherapie.
Die endokrine Therapie sollte möglichst bald nach der OP eingeleitet werden. Sowohl Tamoxifen als auch AI können simultan zur RT gegeben werden (NSABP B-14 trial; Pierce, Ahn, Harris, alle JCO, 2005).

Radiotherapie

Primäre Radiotherapie bei Inoperabilität

MammakarzinomRadiotherapieMammakarzinomRadiotherapieprimäreTangenten, axilläre/supraklavikuläre/infraklavikuläre + MI-LAW (zumindest bei medialem Sitz). Hautdosis beachten, ggf. mit Bolus bestrahlen (z. B. 50 % der Fraktionen).

Ganzbrustbestrahlung nach brusterhaltender Operation

Ziel
MammakarzinomRadiotherapieGanzbrustbestrahlungGanzbrustbestrahlungVerbesserung der lokalen Tumorkontrolle und des Gesamtüberlebens im Rahmen des BET-Konzepts. Bisher gibt es kein Patientinnenkollektiv, das nicht von einer adjuvanten RT nach BEO profitiert. Mit einem Lokalrezidiv höheres Risiko auf Metastasierung und deutlich eingeschränkteres Gesamtüberleben.
Zielvolumen und Technik
Zielvolumen ist die gesamte Restbrust mit kompletter Narbe inklusive axillären Drüsenausläufern und der darunterliegenden Brustwand mit ca. 2 cm Lungensaum. Es wird basierend auf einer Planungs-Computertomografie geplant. Risikoorgane sind die Lunge und das Herz (linksseitig ggf. linke anteriore Koronararterie einzeichnen), die Dokumentation der Belastung erfolgt über Dosis-Volumen-Histogramme (DVH). Bei der klassischen „Mammazange“ mit Tangenten in 2-Felder-Technik sollten Keile (je größer die Mamma, desto kleiner der Keilwinkel) eingesetzt werden, um Körperkonturunregelmäßigkeiten auszugleichen (Dosishomogenisierung). Energie: 4 – 6 MV (bei Durchmesser < 22 cm, bei größerem Durchmesser 10 – 18 MV). In der Regel liegt die Patientin auf dem Rücken mit hochgelagerten Armen.

Cave

Bei Hautinfiltration mit Bolus bestrahlen (besonders auch bei höheren Energien wegen des Aufbaueffekts). Wenn technisch möglich, kann alternativ auch eine tangentiale intensitätsmodulierte RT (IMRT) angeboten werden.

Bei linkseitigem Mammakarzinom mit anatomisch ungünstiger Konfiguration und daraus resultierender vermehrter Herzbelastung (D-mean > 4 Gy) kann eine vollmodulierte IMRT eine gute Lösung sein um das V30 zu reduzieren ohne das D-mean signifikant zu erhöhen. Die Dosierung erfolgt auf einen Normierungspunkt, der in Brustmitte, mindestens jedoch 2 cm unter der Haut liegt. Das Zielvolumen wird von der > 90 %-Isodose sicher umschlossen. Die IMRT wird auf den Median (50 % des Zielvolumens) normiert. Weiterhin kann über eine Bestrahlung in Atemanhalt Dosis auf die Risikoorgane eingespart werden (Lin, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008).
Feldgrenzen aus der 2-D-/3-D-Ära
  • Superior: Klavikulaköpfchen bzw. 2 cm oberhalb des palpablen Drüsengewebes (wenn Suprafeld angeschlossen wird: Obergrenze der Mammazange ca. 2. ICR).

  • Inferior: inframammäre Falte + 2 – 3 cm.

  • Medial: Mittellinie + 1 cm (bzw. lateral an MI-Feld anschließen, wenn parasternale Lymphabflusswege mitbestrahlt werden).

  • Lateral/posterior: Brustgewebe + 2 cm (Faustregel aus der 2-D-Ära zur Abschätzung der Lungentoxizität: 1,5 cm Lungensaum im Simulatorbild entspricht einer Belastung von 8 % Volumen mit Verschreibungsdosis, 2,5 cm entsprechen 16 %).

Dosis und Konzepte
Normofraktionierung: In der Regel werden Dosen von 45 – 56 Gy (35 Gy reichen nicht, 37 % Rezidive (Atkins, Br Med J, 1972) angestrebt. Häufig werden 50 Gy in 2 Gy-Einzeldosen, 50,4 Gy in 1,8 Gy-Einzeldosen oder 56 Gy in 2 Gy Einzeldosen gegeben. Aus kosmetischen Gründen sollte die Gesamtbrustdosis nicht höher als 56 Gy in 2 Gy-Einzeldosis sein. Bis zu dieser Obergrenze ist die Therapie mit guten kosmetischen Ergebnissen durchführbar (Bayerl, Strahlenther Onkol, 2001). Keine Feldüberschneidungen anstreben. Maxima (Hot Spots) von > 2 cm sollten immer < 110 % liegen. Zu kleine Einzeldosen mit resultierenden Wochendosen von < 8 Gy führen ebenfalls zu vermehrten Rezidiven (Kurtz, Radiother Oncol, 1991).
Hypofraktionierung: Aktuell hat die moderate Hypofraktionierung Einzug in die S3-Leitlinien gefunden. Grundlage hierfür sind randomisierte Studien mit Dosen zwischen 39,00 – 42,5 Gy in 2,67 – 3,2 Gy ED (START A, Lancet Oncol, 2008; START B, Lancet, 2008; Whelan, NEJM, 2010). Die Hypofraktionierung entspricht zunehmend dem Standard, allerdings ist v.a. Vorsicht bei großen Brustvolumina gegeben. Die AGO und die S3-Leitlinien empfehlen ein hypofraktioniertes Konzept mit 15 – 16 Fraktionen bis zur einer Gesamtdosis von ca. 40 Gy in 3 – 5 Wochen analog zu den Aussagen der St.-Gallen-Konferenz 2015, da im START B Trial sogar ein Überlebensvorteil mit kleinerer Metastasierungsrate gesehen wurde (Haviland, Lancet Oncol, 2013). Der Boost sollte sequenziell erfolgen. Die Hypo-SIB-Studie aus Kiel testet das hypofraktionierte Konzept mit integriertem Boost als Fast-Track-Variante. Weitere Fast-Track-Konzepte mit extremer Akzelerierung werden in zwei Studien aktuell getestet (FAST und FAST-FORWARD). Erste Analysen zur Akuttoxizität zeigen hier keine erhöhte Toxizitätsrate (Brunt, Radiother Oncol, 2016). Da in den großen Studien zur Hypofraktionierung nur wenige Patientinnen mit RT der Lymphabflusswege vertreten waren, wird die Hypofraktionierung nicht bei positiven LK empfohlen. Aktuell läuft die randomisierte HYPOG-01-Studie bei Patientinnen mit Indikation zur RT der LAW mit Standardfraktionierung vs. Hypofraktionierung. Primäres Outcome der Studie ist allerdings das Lymphödem und nicht das onkologische Outcome.

Aktuelle Leitlinie

Hypofraktionierung

S3-Leitlinie 2017:
Die RT der Brust sollte in Hypofraktionierung (ca. 40 Gy in 15 – 16 Fraktionen in 3 – 5 Wochen) oder kann in konventioneller Fraktionierung erfolgen. Level of Evidence 1a, Empfehlungsgrad B/0.

Teilbrustbestrahlung (PBI)

Ziel
MammakarzinomTeilbrustbestrahlung (PBI)Teilbrustbestrahlung (PBI)PBI (Teilbrustbestrahlung)Risikoadaptierte RT zur personalisierten Therapie. Die Rationale hierfür ist, wie beim Boost beschrieben (➤ Kap. 1.5.4), dass bis zu 86 % der Rezidive im Tumorbett auftreten.
Bisher sind noch keine pathomorphologischen oder molekularen oder genetischen Kriterien zur objektiven Risikoeinschätzung identifiziert. Das Deutsche Krebsforschungszentrum und andere Gruppen arbeiten jedoch daran, solche Marker für ein erhöhtes Risiko v.a. von Strahlenspätnebenwirkungen zu formulieren.
Eine Möglichkeit sich vom „One size fits all“-Konzept zu lösen, ist die alleinige Teilbrustbestrahlung zur De-Eskalation der Strahlentherapie. Mit dem Boost besteht die Möglichkeit die (A)PBI ([Accelerated] Partial Breast Irradiation) auch als Dosiseskalation anzubieten. Seit zwei Dekaden wird vermehrt die alleinige Teilbrustbestrahlung im Niedrigrisikokollektiv beim Mammakarzinom durchgeführt. Hier zeigten randomisierte Studien, dass sowohl die Brachytherapie (Strnad, Lancet, 2016) als auch die IMRT (Livi, EUR J Cancer, 2015; Coles, Lancet, 2017) als auch die intraoperative RT (IORT mit Elektronen oder kV-Photonen) im selektierten Patientengut gleichwertig zur Standardtherapie sind (Veronesi, Lancet Oncol, 2013; Vaidya, Lancet, 2014). Eine Metaanalyse konnte auch mindestens eine Nichtunterlegenheit der verschiedenen APBI-Techniken im Vergleich zur WBRT bezüglich des Gesamtüberlebens zeigen (Vaidya, Lancet 2016). Die S3-Leitline spricht sogar von einer möglichen Kompensation der erhöhten Lokalrezidivrate durch die Vorteile beim Überleben.

Aktuelle Leitlinie

Teilbrustbestrahlung

S3-Leitlinie 2017:
  • APBI kann bei Patientinnen mit niedrigem Rezidivrisiko als Alternative zur WBRT durchgeführt werden. Level of Evidence 1a, Empfehlungsgrad 0.

  • APBI kann eine Option bei Patientinnen mit höherem Risiko und ohne Möglichkeit einer WBRT sein, z. B. bei Vorbestrahlung, Alter, Komorbidität.

Zielvolumen und Technik
Das Zielvolumen ist für alle Techniken das Tumorbett mit möglichst geringer Belastung aller umliegenden Strukturen (Haut, Lunge, Herz).
Brachytherapie mittels Multikatheter: älteste Form der APBI. Interstitielle Brachytherapie mittels flexibler After-Loading-Katheter mit einem Abstand von 1 – 1,5 cm um die Resektionshöhle. Gegebenenfalls Katheterplatzierung mithilfe eines 3-D-Planungsprogramms. Ziel ist eine möglichst homogene Dosisverteilung. Strahlenquelle: Iridium 192. Low-dose-Brachytherapie (LDR) oder High-dose-Brachytherapie (HDR). LDR erfordert mehrtägigen stationären Aufenthalt, HDR ambulant (ca. eine Woche).
Brachytherapie mittels Ballontechnik: MammoSite®-, Axxent eBx®- oder Contura®-System. Das MammoSite®-System aus Silikonballon mit zweilumigem Katheter. Durch ein Lumen wird die Strahlenquelle (Iridium 192) eingeführt, das andere Lumen dient zur Inflation des Ballons. Implantation direkt intraoperativ oder postoperativ. Bessere Dosisverteilung in der Wundhöhle im Vergleich zur Kathetertechnik. Mindestabstand zur Haut 7 mm. Axxent eBx®-System arbeitet mit 50 kV-Quelle. Contura®-System mit mehrlumigem Katheter, dadurch Iridium-192-Strahlungsquelle flexibler zu positionieren.
Perkutane RT: Planung auf Grundlage eines Planungs-CTs. RT mit einem Linearbeschleuniger. 3-D oder IMRT möglich.
IORT mit Elektronen: Mobetron® und NOVAC-7® (mobile Geräte) und „normale“ Linearbeschleuniger. Megavolt-Elektronen: 3 – 12 MeV. Therapeutische Eindringtiefe bis ca. 4 cm (Elektronenenergie/3 in cm). Verwendung eines Tubus bis zu 7 cm Durchmesser. Einsetzen einer Schutzplatte vor den M. pectoralis notwendig zur Schonung der Risikoorgane. Hierzu recht aufwendige intraoperative Verschiebemanöver des Brustgewebes notwendig. Das Tumorbett wird zur RT quasi rekonstruiert und in den Strahlengang gelegt.
IORT mit kV-Photonen: INTRABEAM®-System. Etwa 1,6 kg leichte Röntgenquelle (50 kV) an einem mobilen Arm (8 Freiheitsgrade). Sphärische Applikatoren (1,5 – 5 cm, je nach Wundhöhle). Höhere relative biologische Effektivität der niedrigenergetischen Photonen.
Neue Techniken, bisher ohne Langzeitergebnisse: Hybridmethoden (SAVI®, ClearPath®), die die Konformität der Multikathetertechnik über nur einen Zugang erreichen sollen.
Die S3-Leitlinie gibt explizit keiner bestimmten Methode den Vorrang. Die Wahl der Technik sollte v.a. auf der Expertise der Anwender und der Verfügbarkeit beruhen.
Dosis und Konzepte
Brachytherapie mittels Multikatheter: 45 Gy Gesamtdosis (LDR), bzw. 34 Gy (HDR) über 5 – 7 Tage.
Brachytherapie mittels Ballontechnik: 34 Gy Gesamtdosis in 10 Fraktionen, 2-mal täglich im Abstand von 6 Stunden.
Perkutane RT: 30 – 40 Gy Gesamtdosis in 5 Fraktionen in einer Woche mittels IMRT. 38 Gy in 10 Fraktionen über 2 Wochen mittels 3-D-RT.
IORT mit Elektronen: Zwischen 10 – 25 Gy als Einzeldosis mittels hochenergetischer Elektronen. Behandlungszeit ein paar Minuten.
IORT mit kV -Photonen: 20 Gy an der Applikatoroberfläche (in 1 cm ca. 5 – 6 Gy) als Einzeldosis. Behandlungszeit 20 – 50 Minuten.
Als Boost wird die APBI von allen Gesellschaften als Standardtherapie akzeptiert [DEGRO, AGO, S3-Leitlinie]. Der IORT-Boost zeigt exzellente Lokalrezidivraten bei etwas erhöhten Fibroseraten bis zu 40 %.

Info

Patientinnenselektion für Teilbrustbestrahlung

Empfehlungen der AG Mamma der DEGRO 2013:
  • Vorsichtige Patientinnenselektion ausschlagbegebend für effektive APBI

  • Alleinige APBI nur im Rahmen von Studien anbieten, außer bei Erfüllung der folgenden Kriterien: > 70 J., T1, NST, N0, R0, kein EIC/DCIS Anteil, Hormonrezeptor positiv (ER und PR!), G1–2, Her2neu negativ

ASTRO-Empfehlung 2016 zur Patientinnenselektion „suitable“: ≥ 50 J., R0 (mind. 2 mm), Tis oder T1, DCIS (wenn alle Faktoren zutreffen: bildgebend darstellbar, niedriger oder intermediärer nuclear grade, < 2,5 cm, R0 [mind. 3 mm])
ESTRO Empfehlung zur Patientinnenselektion „suitable“: ≥ 50 J., unizentrisch, unifokal, R0 (mind. 2 mm), T1/2 (≤ 3 cm), nicht lobulär, keine EIC, L0
Empfehlungen der AGO 2017, V.1:
  • Alleinige APBI bei > 70 J., T1, NST, N0, R0, kein EIC/DCIS Anteil, Hormonrezeptor positiv (ER und PR!) empfohlen, bei > 50 J. mit denselben Kriterien nur im Rahmen von Studien.

  • Alleinige APBI mittels intrakavitärer Brachytherapie (Ballontechnik) und IMRT wird aufgrund fehlender Langzeitdaten nicht empfohlen.

Tumorbett-Boost

Ziel
Tumorbett-BoostMammakarzinomMammakarzinomBoostTumorbettTumorbett-BoostSenkung der Lokalrezidivrate in allen Altersgruppen. In der klassischen pathologischen Studie von Holland (Holland, Cancer, 1985) fanden sich zwar 47 % Tumorherde in einer Entfernung von > 2 cm vom Primärtumor; allerdings finden sich nur noch 10 % in > 4 cm Entfernung. In einer späteren Serie (Holland, JCO, 1990) fanden sich nur 2 % Herde in > 2 cm Entfernung, falls keine EIC vorlag. Die hauptsächlich problematische Region bez. der Rezidive scheint daher das Tumorbett zu sein. Daher ist es nicht verwunderlich, dass 65 – 80 % aller In-Brust-Rezidive innerhalb von 2 cm des Primärtumors liegen (< 5 Jahre, später kommen Rezidive auch über die Brust verteilt vor, d. h., eher echte Zweitkarzinome, sind prognostisch günstiger; Clark, JNCI, 1992; van Limbergen, Radiother Oncol, 1987; Kurtz, Strahlenther Onkol, 2001). Retrospektiv konnte eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen RT-Dosis und Inzidenz eines Lokalrezidivs gezeigt werden (van Limbergen, Strahlenther Oncol, 1987). Daraus resultieren die Bemühungen, in Risikosituationen die Effektivität der RT durch einen lokalen Boost zu erhöhen.
Diverse Studien konnten über die Jahre eine verbesserte lokale Kontrolle zeigen, ohne Vorteil für das Gesamtüberleben. Es profitieren v.a. prämenopausale Frauen, jedoch auch postmenopausale Frauen, sobald ein Risikofaktor für ein Lokalrezidiv vorliegt (s. o.). Wichtigste Studie hierzu ist die EORTC-Studie (Boost vs. No Boost) mit einem medianen Follow-up von 17 Jahren, wo auch Frauen > 60 Jahre von einem Boost bzgl. der lokalen Kontrolle profitieren, wobei mit zunehmenden Alter der Benefit abnimmt (Bartelink, Lancet Oncol, 2015).
Zielvolumen und Technik
Zielvolumen ist die Narbe + 3 cm. Oft kann ein Serom im Planungs-CT beim Auffinden des Tumorbettes helfen oder auch Clips. Bei Clips ist Vorsicht geboten (Wandern der Clips) bei langen Intervallen zwischen OP und RT! Im Zweifelsfall Boost-Volumen eher großzügig wählen, wenn nötig auch unter Einschluss der zentralen Anteile (Mamillen/Areola-Region) wegen Ausbreitungscharakteristik der Tumorzellen. Dann allerdings Vorsicht bezüglich der Kosmetik. Gegebenenfalls Erhöhung der Ganzbrustdosis auf 56 Gy möglich bei unmöglicher Lokalisation des Tumorbettes. Bisher kein eindeutiger Vorteil einer bestimmten Technik bekannt.
Dosis und Konzepte
In der Regel werden perkutan Dosen von 10 – 16 Gy in 2 Gy-Einzeldosen über Elektronen oder Photonen appliziert. Meist sind Energien von 6 – 10 MV ausreichend. Mit steigender Dosis entsprechend schlechteres kosmetisches Outcome. Letztendlich ist das bestrahlte Volumen entscheidend. Eine Aussparung der Mamillen/Areola-Region ist möglich. Zunehmend wird auch der vorgezogene Boost mittels IORT appliziert, der mit einer Dosis von 10 – 20 Gy als Einzeldosis mittels Elektronen oder Photonen erfolgt. Zu beachten ist hierbei ein Intervall zwischen IORT und dem Start der Ganzbrustbestrahlung (45 – 50 Gy/1,8 – 2 Gy) von mindestens 5 Wochen, da sonst erhöhte Nebenwirkungen beobachtet wurden (Wenz, Breast, 2008). Es gibt auch gute Daten zur Kombination des IORT Boost mit einer hypofraktionierten Ganzbrustbestrahlung (HIOB Trial, auch viele Patientinnen mit Hypofraktionierung im TARGIT A Trial). Bei großen Volumina oder ausgeprägten Risikofaktoren, z. B. positiver Schnittrand ohne Möglichkeit der Nachresektion etc., ist auch ein Brachytherapie-Boost möglich, da hier höhere Dosen mit wenig Hautbelastung appliziert werden können (20 – 25 Gy LDR/PDR oder 10 Gy HDR).
Bezüglich der Sequenz wird zunehmend ein simultaner Boost, parallel zur WBRT, durchgeführt. Die übliche Dosis von 10 – 16 Gy wird dabei auf die Menge der Fraktionen der WBRT aufgeteilt und simultan bestrahlt. Dies bringt v.a. eine Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit. Daten hierzu lieferten zwei prospektive nicht randomisierte Studien (Bantema-Joppe, Radiother Oncol 2013; McDonald, Radiat Oncol Biol Phys, 2010).

Aktuelle Leitlinie

Indikationen für einen Tumorbettboost

S3-Leitlininen 2017:
  • Bei allen Patientinnen ≤ 50 J.

  • Bei > 50-jährigen Patientinnen mit erhöhtem lokalen Rückfallrisiko (G3, Her2neu-positiv, triple-negativ, > T1). Level of Evidence 1a, Empfehlungsgrad A/B.

  • Weitere Risikofaktoren: DCIS, knapp R0 oder R1, positive LK, L1

Radiatio nach Mastektomie (PMRT)

Ziel
Postmastektomie-Radiotherapie (PMRT)MammakarzinomPostmastektomie-Radiotherapie (PMRT)PMRT (Postmastektomie-Radiotherapie)Verbesserung der lokalen Kontrolle und des Gesamtüberlebens bei Risikopatientinnen. Wie oben diskutiert, wird die PMRT in den meisten evidenzbringenden Studien inklusive der gesamten Lymphabflusswege (inklusive Supra-/Infragruben, meistens auch inklusive der parasternalen LAW) appliziert.
Zielvolumen und Technik
Das Zielvolumen ist die gesamte Thoraxwand (THW) inklusive der gesamten Narbe und der supraklavikulären LK, da an diesen beiden Lokalisationen die meisten Rezidive auftreten und eine Risikodifferenzierung bisher nicht möglich ist. Mögliche Techniken: Tangenten, Elektronenfelder, IMRT X-Hockeystick + Elektronenfelder.

Merke

Exzisionsnarben müssen unbedingt vollständig mitbestrahlt werden und sollten nicht an Feldanschlüssen liegen. Bolus für suffiziente Hautdosis!

Feldgrenzen
THW/Supra-Axilla LAW:
  • Medial: Mittellinie

  • Lateral: mittlere Axillarlinie

  • Kranial: inklusive der Supraklavikulargruben, knapp unter dem Krikoid bzw. 1 cm kaudal der Schulterhautgrenze

  • Kaudal: Submammärfalte der Gegenbrust oder mind. 5 cm unter der Thoraxwandnarbe

Dosis und Konzepte
Es wird eine Dosis von 50 Gy in 2 Gy-Einzeldosen oder 50,4 Gy in 1,8 Gy-Einzeldosen angestrebt. Bei entsprechendem Risiko Addition eines Narben-Boosts von ca. 10 – 16 Gy in 2 Gy-Einzeldosen inklusive Bolus. Bei R1/2 kumulativ 66 Gy, bei R0 50 Gy. Bei anderen Risikofaktoren 60 Gy.

Radiotherapie der Lymphabflusswege

MammakarzinomRadiotherapieLymphabflusswegeRadiotherapieLymphabflusswegeDie adjuvante RT der LAW (supra-/infraklavikulär, MI-LAW) geht mit einem signifikanten Überlebensvorteil von absolut 2 – 3 % nach 10 Jahren in 3 randomisierten und einer Kohortenstudie einher (Poortmans, NEJM, 2015; Whelan, NEJM, 2015; Hennequin, Int J Rad Oncol Biol Phys, 2013; Budach, Radiat Oncol, 2015). Der Effekt beruht v.a. auf der Reduzierung der Metastasierungsrate und war bei Patientinnen mit systemischer Therapie sogar noch deutlicher. D. h., auch hier ersetzt eine systemische Therapie nicht die RT!
Axilläre Lymphabflusswege
Zielvolumen: Axilläre LK in 4 – 8 cm Tiefe, Level I. Daher bei 3-D-RT der axillären LK des Level I ggf. zusätzlich ein dorsales Feld 10 × 12 cm, Dosis gemäß fehlender Dosis in der entsprechenden Tiefe berechnen. Notwendigkeit dieses Feldes jedoch nicht nachgewiesen. Gegebenenfalls Dosiserhöhung bei axillärem Resttumor, bei allerdings erhöhtem Plexusrisiko.
Feldgrenzen:
  • Superior: Klavikula

  • Medial/inferior: 2 cm Lunge

  • Lateral: hintere Axillarfalte

  • Inferior: wie Suprafeld

Supraklavikuläre Lymphabflusswege
Bei Befall der Axilla immer auch RT der supraklavikulären LK nach deutschem Konsensus. Gesamtdosis 46 – 50 Gy in 1,8 – 2 Gy-Einzeldosen. Anteriores Feld 10 – 15° nach lateral gewinkelt zur Rückenmarkschonung.
Zielvolumen: Level II (unter M. pectoralis minor) und III (medial und kranial des M. pectoralis minor). Supraklavikuläre LK in 3 cm Tiefe (Dosierungstiefe). Kaudal asymmetrischer Feldanschluss oder Half-beam-Block.
Feldgrenzen:
  • Superior: Hautgrenze Schulter-Hals/Kehlkopf

  • Inferior: Ansatz 2. Rippe

  • Medial: 1 cm über Mitte

  • Lateral: inklusive Apex axillae/vordere Axillarlinie (mediale Grenze Humeruskopf; wenn Axilla-Boost geplant: Mitte Humeruskopf); Humerusblock entsprechend wählen

Mammaria-interna-Lymphabflusswege (MI-LAW)
MI-LAW (Mammaria-interna-Lymphabflusswege)Mammaria-interna-Lymphabflusswege (MI-LAW)Indikationen s.o. und ➤ Kap. 1.4.2. Bei Indikation zur RT der MI-LAW immer auch Einschluss der supra-/infraklavikulären LK, da bisher keine Studie zur exklusiven RT der MI-LAW existiert. Problematik: geringes Rezidivrisiko, Komplikationen, technischer Aufwand und Schwierigkeiten, die kontralaterale Brust ggf. später zu bestrahlen. Gesamtdosis 45 – 50 Gy in 1,8 – 2,0 Gy-Einzeldosen.
Zielvolumen: LK im Mittel 3 cm tief (2 – 6 cm), ca. 3 cm lateral der Mittellinie. Entweder in tiefe Tangenten einfassen (cave: hohe Lungenbelastung) oder intensitätsmoduliert (IMRT) bestrahlen. Gewinkeltes Elektronenfeld (5° weniger als Tangenten), sonst Hot bzw. Cold Spot an Anschlussstelle, ist auch möglich.
Feldgrenzen:
  • Kranial: kaudal des Sternoklavikulargelenks parallel zur Oberkante der Mammatangente; cave: Anschluss Suprafeld

  • Kaudal: Unterrand des Sternalansatzes der 4.–6. Rippe

  • Medial: 5 cm von Sternummitte

  • Lateral: kontralateraler Sternumrand

  • Dorsal: nach CT-Befund, jedoch mind. 1 cm dorsal der Sternumrückfläche

Ergebnisse

MammakarzinomTherapieErgebnisseÜber alle Stadien betrachtet absolute 80-prozentige 5-Jahres-Überlebensrate (JÜ) und 66-prozentige 10-JÜ (RKI Krebsregisterdaten 2012).
Wesentliche Bedeutung für Heilungsaussichten hat der axilläre Lymphknotenstatus: N0, T1 (< 1 cm) → > 90 % 5-JÜ; ≥ 10 LK → < 40 % 5-JÜ (Fisher, Cancer, 1993).
Das lokal fortgeschrittene Mammakarzinom (Stadium III) zeigt 55 – 60 % 5-JÜ und 35 – 40 % 10-JÜ. Auch hier zeigt sich eine deutlich höhere Rezidivrate von 26 % bei N+ vs. 6,5 % bei N0. Eine Übersicht über alle Stadien zeigt ➤ Tab. 1.5.

Merke

Größter Nutzen der Strahlentherapie bei Patientinnen mit Senkung des Lokalrezidivrisikos um > 10 %. Hierbei gilt: Auf 4 verhinderte Lokalrezidive in den ersten 10 Jahren fällt 1 verhinderter krebsassoziierter Todesfall innerhalb von 15 Jahren (Darby, EBCTCG, 2011).

BET + RT

NSABP B06 (Fisher, NEJM, 1985/1989/1995/2002): Lumpektomie vs. Lumpektomie + RT vs. einfache Mastektomie; Insgesamt n = 1.219 LK-neg. und LK-pos. Patientinnen, adjuvante ChT bei LK-pos. Patientinnen, Mammakarzinom < 4 cm, 8 Jahre Beobachtungszeitraum, BET + 50 Gy äquivalent zu Mastektomie, bei alleiniger Lumpektomie > 35 % Lokalrezidive trotz adjuvanter ChT.
Milan I (Veronesi, IJROBP + Eur JCO, 1986; NEJM, 2002): Quadrantenresektion vs. radikale Mastektomie; n = 701 nur LK-neg. Patientinnen, Mammakarzinom < 2 cm, BET + 50 Gy + 10 Gy äquivalent zu Mastektomie.
Milan II (Veronesi, EUR J Cancer, 1990): geringere Rezidivrate bei Quadrantenresektion vs. Lumpektomie, aber kein Überlebensunterschied.
Milan III (Veronesi, NEJM, 1993, Ann Oncol, 2001): auch bei kleinen Tumoren RT nach BET notwendig (Tumor < 2 cm, Quadrantenresektion)! BET vs. BET + RT: 9 % vs. 0,3 % Lokalrezidive nach 4 J. bzw. 23,5 % vs. 5,8 % nach 10 J.; dabei war die Rezidivrate ohne RT insbesondere bei jungen Patientinnen und EIC erhöht.
JCRT-Studie (Schnitt, Cancer, 1996): Vergleich bei T1-Karzinomen ohne Risikofaktoren (EIC, Lymphinvasion) mit > 1 cm freiem Resektionsrand Wide Excision ± RT wurde wegen erhöhter Rezidivzahl (23,5 % vs. 5,8 % ohne/mit RT) vorzeitig abgebrochen.
(Clark, JNCI, 1996): Review unter Einbeziehung der kanadischen Studie (ähnliches Ergebnis wie Uppsala und Milan III).
Deutsche Mamma-Studie, GBSG (Sauer, IJROBP, 1992; Rauschecker, Eur J Canc, 1998): Mit Randomisierung zwischen BET und Mastektomie begonnen, konnte aber nicht durchgehalten werden. Lokoregionäre Rezidive und Fernmetastasen waren in BET- und Mastektomiegruppe gleich, krankheitsfreies 3-JÜ in BET-Gruppe sogar nicht signifikant besser. Deutlich schlechteres krankheitsfreies 3-JÜ für R1-operierte BET-Patientinnen (75 % vs. 90 %).
Uppsala-Orebro-Studie (Liljegren, Eur J Cancer, 1993): alleinige Segmentektomie vs. Segmentektomie + RT bei Tumoren < 2 cm, 2 cm freier Resektionsrand, LK-neg., trotzdem nach 5 J. 18 % vs. 2 % Lokalrezidive.
NSABP B21 (Fisher, JCO, 2002): Hierbei wurden Patientinnen mit LK-neg. Mammakarzinom < 1 cm Größe, die adjuvant Tamoxifen erhielten, zwischen alleiniger OP und OP + RT randomisiert. Ergebnis: 8-Jahres-Inzidenz an In-Brust-Rezidiven betrug 16,5 % vs. 2,8 % für Tamoxifen vs. Tamoxifen + RT.
CALGB 9343 (Hughes, NEJM, 2004, Update JCO 2013) für > 70 J. und (Fyles 2004) für > 50 J. Tamoxifen ± RT nach BET. Jeweils positiver Effekt auf das Lokalrezidiv durch RT (10 vs. 2 % nach 10 J. [Hughes] bzw. 7,7 vs. 0,6 % nach 5 Jahren [Fyles]), wird jedoch absolut mit zunehmendem Alter kleiner. Kein Unterschied im Gesamtüberleben.
(Metaanalyse EBCTCG, Lancet, 2005): erstmals auch 4 % Reduktion der Brustkrebsmortalität für RT nach BET nachgewiesen (signifikant).
START A (Lancet Oncol, 2008): reine Hypofraktionierung, Gesamtbehandlungszeit bleibt gleich, n = 2.236, Lokalrezidivrate nach 5 J. 3,5 % hypofraktioniert 41,6 Gy vs. 5,2 % hypofraktioniert 39 Gy vs. 3,6 % Standard.
START B (Lancet, 2008): akzelerierte Hypofraktionierung 40,05 Gy in 3 Wo., n = 2.215, Lokalrezidivrate nach 5 J. 2,2 % hypofraktioniert vs. 3,3 % Standard.
(Whelan, NEJM, 2010): akzelerierte Hypofraktionierung 42,5 Gy in 22 Tagen, n = 1.234, Lokalrezidivrate nach 10 J. 6,2 % hypofraktioniert vs. 6,7 % Standard.
(Metaanalyse EBCTCG, Lancet, 2011): Langzeiteffekte nach BET ± RT, n = 10.801, 17 Studien: RT reduziert die brustkrebsspezifische Mortalität um das 6-Fache, es profitieren alle Subgruppen von RT, „any event“ nach 10 J. 35 % ohne RT und 19,3 % mit RT, brustkrebsspezifische Sterberate nach 15 J. 25,2 % ohne RT vs. 21,4 % mit RT. Benefit steigt mit zunehmendem LK-Befall.
START Trials (Haviland, Lancet Oncol, 2013): 10-Jahres-Update, START-A-Lokalrezidivrate nach 10 J. 6,3 % hypofraktioniert 41,6 Gy vs. 6,7 % hypofraktioniert 39 Gy vs. 7,4 % Standard, START-B-Lokalrezidivrate nach 10 J. 4,3 % hypofraktioniert vs. 5,5 % Standard.
ELIOT (Veronesi, Lancet Oncol, 2013): APBI mittels IORT mit Elektronen, n = 1.305, kein risikoadaptiertes Design, Lokalrezidivrate 4,4 % IORT vs. 0,4 % Standard nach 5 J. bei simultaner IORT bei BET, gleiches Überleben in beiden Gruppen. Bei selektierten Patienten Lokalrezidivrate nach IORT mit Elektronen 1,9 % nach 5 J. im gleichen Zentrum (Leonardi, Radiother Oncol, 2013).
TARGIT A (Vaidya, Lancet, 2014): APBI mittels IORT mit Photonen, n = 3.451, risikoadaptiertes Design, Lokalrezidivrate 2,1 % IORT vs. 1,1 % Standard nach 5 J. bei simultaner IORT bei BET, signifikant besseres krankheitsfreies Überleben in der IORT-Gruppe.
Florenz-Studie (Livi, EUR J Cancer, 2015): Phase III zur APBI mittels IMRT, n = 520, Lokalrezidivrate nach 5 J. je 1,5 % nach APBI und Standard, besseres Gesamtüberleben in der APBI Gruppe.
(Strnad, Lancet, 2016): Phase III zur APBI mittels Multikatheter-Brachytherapie, n = 1.184, Lokalrezidivrate nach 5 J. 1,44 % APBI vs. 0,92 % Standard, besseres Gesamtüberleben in der APBI-Gruppe.
(Ott, Strahlen Onkol, 2017): Phase II, nicht randomisiert, zur APBI mittels 3-D-RT, n = 72, Lokalrezidivrate 2,1 % nach 3 J.
IMPORT LOW (Coles, Lancet, 2017): Phase III zur APBI mittels IMRT, multizentrisch, randomisiert, n = 2018, Lokalrezidivrate 0,5 % APBI vs. 0,2 % reduziertes Dosiskonzept, 1,1 % WBRT hypofraktioniert nach 5 J., besseres Gesamtüberleben in der ABPI Gruppe.

Postoperative Brustwandbestrahlung

BrustwandbestrahlungpostoperativeDänische BCG, Gustave Roussy, Manchester I + II, NSABP, Oslo I + II, Stockholm (EUR J Cancer, 1992), MDACC etc., insgesamt mind. 18 randomisierte Studien (s. o.), 20 – 30 Jahre Follow-up. Bei praktisch allen zeigte sich verbesserte lokale Kontrolle (ca. 60 % weniger Lokalrezidive) und verbessertes krankheitsfreies Überleben, aber kein sicherer Überlebensvorteil (in den meisten Studien aber trendmäßig) durch PMRT. Erhöhte kardiale Mortalität nach 10 J. Problem z. B. zu wenig Patientinnen in den Studien mit hohem Rezidivrisiko (> 20 %).
(Metaanalyse EBCTCG, 1995): kein Überlebensvorteil für eine PMRT, weil verschiedene Studiendesigns in die Analyse aufgenommen wurden.
(Whelan, 2000): Metaanalyse nur der PMRT-Studien mit adjuvanter systemischer Therapie mit einer signifikanten Reduktion der Mortalität.
(Ragaz Canada/Overgaard Dänemark, jeweils NEJM, 1997): prämenopausale Patientinnen mit Mastektomie + ChT (8- bis 9-mal CMF) ± RT THW + LAW (axillär, supra-/infraklavikulär, MI) zeigte 9 vs. 32 % lokoregionäre Rezidive, 54 vs. 45 % Gesamtüberleben. Postmenopausale Patientinnen mit Mastektomie + Hormontherapie ± RT THW + LAW: 8 % vs. 35 % Lokalrezidive. Kritikpunkte: hohe Lokalrezidiv-Rate im Kontrollarm (> 30 % vs. 15 – 20 % in deutschen Studien), geringe Anzahl entfernter LK, Hormontherapie nur 1 J. (beide Studien), CMF in reduzierter Dosis etc. In beiden Studien auch Vorteil für 1 – 3 LK.
(Overgaard, Lancet, 1999): Wichtiger Nebenbefund: keine kardiale Übersterblichkeit (medianes Follow-up > 120 Monate) bei Herzdosen < 20 Gy (erste Studien mit adäquater Technik); wird auch unterstützt durch Analyse der kardialen Todesursachen durch (Giordano/MDACC, JNCI, 2005).
(Metaanalyse EBCTCG, Lancet, 2014): Langzeiteffekte nach Mastektomie ± PMRT, n = 8.135, 22 Studien: PMRT sinnvoll, v.a. sobald N+ vorliegt, auch bei 1 LK. Bei N0 Lokalrezidive 3 % mit RT vs. 1,6 % ohne RT nach 10 J., brustkrebsspezifische Mortalität mit RT 28,8 % vs. 26,6 % nach 20 J. (nicht signifikant). Bei N+ Lokalrezidive 26 % ohne RT vs. 8,1 % mit RT nach 10 J., brustkrebsassoziierte Mortalität 66,4 % ohne RT vs. 58,3 % mit RT nach 20 J.

Boost

(Fisher, NEJM, 1985): fraglicher Benefit der Boost-Bestrahlung.
(Clark, Am J Clin Oncol, 1987): In retrospektiver Auswertung schienen 5 – 15 Gy Boost die Lokalrezidiv-Rate von 17 % auf 11 % zu senken (p = 0,03).
(Schmidt-Ullrich, IJROBP, 1989): bei < 2 mm Rand (d. h. pos.) 20 Gy, bei 2 – 5 mm (Close Margin) 15 Gy, bei > 5 mm (neg.) 10 Gy.
(Romestaing [Lyon Trial], JCO, 1997): randomisierte Studie: Vorteil von 10 Gy e-Boost gegenüber keinem Boost.
(Bartelink/EORTC, NEJM, 2001): 50 Gy ± 16 Gy Boost. Nach median 5 J. Reduktion der Lokalrezidive von 7,3 auf 4,3 % (relative Reduktion um 41 %). Kein Unterschied bei Patientinnen > 60 J. Allerdings kaum adjuvante medikamentöse Therapie in dieser Studie. Größter absoluter Unterschied (20 % vs. 10 %) bei Patientinnen < 40 J.: Nebenwirkungen 86 % vs. 71 %, „gutes kosmetisches Ergebnis“ in der Gruppe „kein Boost“ vs. der Gruppe „Boost“.
(Gage [JCRT], Cancer, 1996): Bei Tumorbett-Dosis von 60 Gy sind für alle negative margins (inklusive Close Margin < 1 mm) die Rezidivraten gering, ob mit oder ohne EIC. Boost kann daher Close Margins kompensieren. Auch bei fokal positiven Margins noch Brusterhalt möglich (< 10 % Lokalrezidive, egal ob mit oder ohne EIC). Bei mehr als fokaler Schnittrandpositivität der EIC extrem hohes Lokalrezidivrisiko (19 % ohne EIC, 42 % mit EIC).
(Elkhuizen, JCO, 2000): Bei Hochrisikokollektiv reduziert auch die perioperative ChT das Lokalrezidiv-Risiko noch zusätzlich (EORTC 10854).
(Bartelink/EORTC, Lancet Oncol, 2015): Update der Boost- vs. No-Boost-Daten von 2001: n = 2.657 ohne Boost, n = 2.661 mit Boost, medianes Follow-up 17,2 J., 20-JÜ war 61,1 % vs. 59,7 %, Lokalrezidivrate 13 % vs. 9 %, Fibrose III° 1,8 % vs. 5,2 %.
(Sedlmayer, Radiat Oncol, 2017; Sperk, Breast Cancer Res Treat, 2012): IORT als Boost mit Elektronen und Photonen. Lokale Kontrolle > 95 % nach > 5 J. auch in Hochrisikopatientinnen.

Rezidivierendes Mammakarzinom

Heutzutage deutlich weniger Lokalrezidive nach BET und Mastektomie mit guter Prognose bis nahezu 80 % (median 65 %) Gesamtüberleben nach 5 Jahren in manchen Studien, 50 % der Rezidive innerhalb der ersten 3 Jahre (Kurtz, Cancer, 1982). Kurative Therapie in 50 – 70 %, palliative Therapie bei ca. 30 %. Eine Übersicht gibt ➤ Tab. 1.6.
Bei V.a. ein Rezidiv erfolgt die übliche Diagnosekette mit schließlich histologischem Nachweis des Rezidivs. Immer auch erneute Bestimmung der Hormonrezeptoren und des Her2neu-Status veranlassen, da sich diese im Verlauf und v.a. posttherapeutisch ändern können! Es zeigen sich 5 – 10 % synchrone Fernmetastasen, daher bei Lokalrezidiv Re-Staging indiziert. Höhere Wahrscheinlichkeit für Fernmetastasen beim frühen Rezidiv innerhalb von 2 – 3 Jahren und bei L1, negativen Hormonrezeptoren, R+.

Effekte der RT

Nachbestrahlung der Restbrust reduziert Lokalrezidivrisiko von 28 – 30 % auf 8 – 10 % nach 10 J. (das entspricht einer Reduktion der Rezidivinzidenz von 3 %/Jahr auf 1 %/Jahr; Fisher, NSABP, NEJM, 1989, s. o.; Kurtz, Cancer, 1989).
Nachbestrahlung der Lymphabflusswege reduziert die Lokalrezidivrate von 25 % auf 5 %.
Nachbestrahlung der THW reduziert die Lokalrezidivrate von 33 – 45 % auf 10 %.

In-Brust-Rezidive nach Brusterhalt

Operation
MammakarzinomRezidivn. BrusterhaltIn-Brust-Rezidivn. Brusterhaltbrusterhaltende Therapie (BET)MammakarzinomRezidiveSalvage-Mastektomie: kein nachgewiesener Nutzen einer zusätzlichen RT der THW. Keine Axilladissektion/SLNB bei cN0. Ziel ist die R0 Resektion.

Aktuelle Leitlinie

In-Brust-Rezidive

S3-Leitlinie 2017:
Beim Rezidiv auch Re-RT mittels IORT (Elektronen, Photonen) im Rahmen einer erneuten BET möglich.
Systemische Therapie
Adjuvante Therapie bei kurativ erreichter R0-Resektion: endokrine Therapie bei Hormonrezeptor positiven Tumoren. ChT bei entsprechenden Risikokonstellationen (69 % DFS nach 5 J. mit ChT vs. 57 % ohne ChT; CALOR Trial, Aebi 2014). Bei Her2neu-positiven Tumoren ChT und Her2neu-zielgerichtete Therapie (s. o.).
Falls wahrscheinlich keine R0-Resektion erreicht werden kann, systemische Therapie wie adjuvant, präoperativ zur Erhöhung der R0-Resektionsrate.
Radiotherapie
Falls noch keine Ganzbrustbestrahlung erfolgt ist, dann Ganzbrustbestrahlung nach erneuter BET. Re-RT mit alternativen Methoden prüfen (IORT, Brachytherapie etc.).

Rezidiv nach Mastektomie

Operation
MastektomieRezidiveMammakarzinomRezidivn. Mastektomie1. Wahl: Wide Excision, sofern möglich. Zum Teil sehr ausgedehnte Operationen nötig.
Systemische Therapie
Wie bei In-Brust-Rezidiv.
Radiotherapie
PMRT (wenn keine vorherige RT), da nach Wide Excision allein 50 – 70 % erneutes Rezidiv. Wenn möglich LAW einschließen, da 14 % befallene supraklavikuläre LK und sonst 15 – 30 % Rezidive dort (Halverson, IJROBP, 1990). Großzügige Felder vs. kleinvolumige RT resultieren in 62 % vs. 18 % 10-Jahres-Kontrolle. Re-RT mit alternativen Methoden prüfen (IORT, Brachytherapie, kleinvolumig etc.).
Dosis: 50 Gy nach R0-Resektion (ggf. mit Narben-Boost), 60 – 70 Gy bei R1-/R2-Situation (schlechtere Ergebnisse bei < 60 Gy; Halverson, IJROBP, 1990).
Hyperthermie
Eine additive Hyperthermie zur (Re-)RT kann die lokale Kontrolle verbessern (Mc Cormick, J Natl Compr Canc Netw, 2007; Nederland, Richtlijn Mammacarcinoom [Niederländische Leitlinie], 2011). Die aktuellste randomisierte Studie beim Lokalrezidiv mit Kombination einer RT und Hyperthermie zeigte eine signifikant bessere lokale Kontrolle als eine alleinige RT (Jones, JCO, 2005). Allerdings zeigt sich bisher kein positiver Effekt der Hyperthermie auf das Gesamtüberleben.

Lymphknotenrezidiv

LymphknotenrezidivMammakarzinomRezidivaxilläresMammakarzinomLymphknotenrezidivInsgesamt geringes Risiko, hängt von der Suffizienz der initialen Operation und der Anzahl der befallenen LK ab.
Therapie
Operation prüfen und R0-Resektion anstreben. Dann auch RT der Axilla indiziert, v.a., wenn noch keine RT zuvor erfolgt ist. Ansonsten Re-RT mit alternativen Methoden prüfen (IORT, Brachytherapie etc.).

Nicht kurative Fälle

Mögliche Therapieoptionen sind: begleitende Radiochemotherapie, Hyperthermie mit RT oder ChT, intraarterielle ChT, fotodynamische Therapie, Elektro-ChT.

Metastasiertes Karzinom

MammakarzinommetastasiertesTherapieDas mediane Überleben beträgt beim metastasierten Karzinom 2 Jahre. Nach anthrazcyclinhaltigen ChT bis zu 15 % pCR und 2 – 4 % Langzeitüberleben (5 – 20 Jahre; Greenberg, JCO, 1996). Allen Therapieentscheidungen sämtlicher Behandlungslinien sollten alle Vortherapien und der aktuelle Gesundheitszustand zugrunde liegen. Wenn möglich, Patientinnen in Studien einschließen. Möglichkeiten der palliativen Bestrahlungen für die einzelnen Metastasenregionen ➤ Kap. 31.

Systemische Therapie

MammakarzinommetastasiertesPalliativtherapieDie Wahl der systemischen Therapie erfolgt wie beim nicht metastasierten Primärkarzinom auf Grundlage verschiedener prädiktiver Faktoren. Deshalb ist die Histologiegewinnung und erneute histopathologische Aufarbeitung bei Intervallmetastasen enorm wichtig.
Erstlinientherapie: Endokrine Therapie
Nach AGO 2017, V.1: keine endokrine Therapie bei Hirnmetastasen, sondern dann zuerst RT der Hirnmetastasen.
Prämenopausale Frauen: keine AI ohne Ovarialsuppression!
  • GnRH-Analogon + Fulvestrant + Palbociclib

  • GnRH-Analogon + Tamoxifen

  • Alternativen: GnRH-Analogon + AI + Palbociclib; Monotherapie: Ovarialsuppression, Tamoxifen, GnRH-Analogon + AI, GnRH-Analogon + Fulvestrant

Postmenopausale Frauen:
  • Palbociclib (+ Letrozol oder Fulvestrant 500 mg)

  • Monotherapie: Fulvestrant 500 mg, AI (nichtsteroidal, damit anschließend Everolimus gegeben werden kann), Tamoxifen

  • Alternativen: Everolimus (+ Exemestan oder Tamoxifen)

Die Kombination von endokriner Therapie mit Trastuzumab oder Lapatinib bei Her2neu-positiven Rezidiven ist umstritten. Mögliche Kombinationen sind (Anastrozol oder Letrozol) + Trastuzumab, (Letrozol oder Fulvestrant) + Lapatinib, AI + Trastuzumab + Pertuzumab.
Simultane endokrin-zytostatische Therapien werden nicht empfohlen. Eine endokrine Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf eine ChT verlängert das DFS.
Zweitlinientherapie: Chemotherapie ± Her2neu -zielgerichtete Therapie
Retrospektive Analysen zeigen ein besseres Überleben nach ChT. Diese sollte bei gleicher Wirksamkeit und geringerer Toxizität eher sequenziell gegeben werden. Es steht v.a. die Lebensqualität im Vordergrund! Noch besseres Überleben nach ChT in Kombination mit zielgerichteter Therapie. Bisher kein Überlebensvorteil von Polychemotherapie im Vergleich zur sequenziellen Therapie. Kontrolle der Tumorlast alle 2 – 4 Zyklen. Gegebenenfalls Anpassung des Intervalls der ChT. Die Therapie sollte bei Progress oder nicht tolerablen Toxizitäten gestoppt werden.

Cave

Heutzutage sind sekundär metastasierte Patientinnen eher therapieresistenter als in früheren Studien gezeigt, da heutzutage deutlich mehr adjuvant vortherapiert wird!

Indikationen Monotherapie:
  • Primäre endokrine Resistenz (Rezidiv innerhalb der ersten beiden Jahre unter endokriner Primärtherapie oder Progress innerhalb von 6 Mon. unter endokriner Erstlinientherapie bei metastasiertem Mammakarzinom)

  • Sekundäre endokrine Resistenz (Rezidiv > 2 J. nach oder innerhalb eines Jahres nach abgeschlossener endokriner Erstlinientherapie oder Progress nach 6 Mon. unter endokriner Erstlinientherapie bei metastasiertem Mammakarzinom)

  • Langsamer und nicht lebensbedrohlicher Progress

Indikationen Polychemotherapie: schnelle Remission notwendig bei ausgeprägten Symptomen oder lebensbedrohlichen Metastasen.
ChT als Erstlinientherapie in dieser Situation nur, wenn endokrine Therapie nicht (mehr) möglich. Aktuelle Regime unter www.ago-online.de.
Bei triple-negativen Tumoren am besten in Studien einschließen, da hierzu bisher keine 1a-Evidenz oder eindeutige Empfehlung vorliegt. Hier gibt es auch Therapieansätze mit Bevacizumab zusätzlich zur Erstliniensystemtherapie (Paclitaxel oder Capecitabine).
Her2neu-positive Tumoren
Eindeutige Empfehlung zur Kombination von Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab mit einem Empfehlungsgrad ++, ebenso wie die Kombination von Paclitaxel weekly + Trastuzumab + Pertuzumab. Möglich ist auch eine Kombination einer Erstliniensystemtherapie mit Trastuzumab oder von (Nab-Paclitaxel oder Vinorelbin) + Trastuzumab + Pertuzumab. In der Zweitlinientherapie wird v.a. T-DM 1 empfohlen. Möglich ist auch eine Kombination aus der Zweitliniensystemtherapie mit Trastuzumab. Aktuell sind sehr viele Studien im Gange, sodass eine Studienteilnahme angeboten werden sollte (www.ago-online.de)!

Neue Trends

Kommerziell verfügbare molekulare Tests

Diese Tests sollten nach aktuellen Empfehlungen der AGO von 2017, V.1 nur bei ausgewählten Patientinnen, wenn alle anderen Kriterien keine Therapieentscheidung zulassen, durchgeführt werden. Die S3-Leitlinie 2017 empfiehlt auch ausdrücklich nur den Einsatz einer Methode und nicht mehrerer Tests (diskordante Ergebnisse!).
  • MammaPrint®: 70 Gene, Signatur

  • OncotypeDX®: 21 Gene, Score für Rezidivrate

  • EndoPredict®: 8 Gene, Signatur

  • Prosigna®: PAM 50

  • Umstrittene Test: disseminierte Tumorzellen (= DTC) im Knochenmark; Cell Search®: zirkulierende Tumorzellen (= CTC) im Blut

In den aktuellen Studien TAILORx der NSABP und der Plan-B-Studie konnte bereits prospektiv randomisiert in einer multivariaten Analyse für den OncotypeDX® und MammaPrint® gezeigt werden, dass Patientinnen mit einem niedrigen Recurrence-Score (< 11) und endokriner Therapie ein exzellentes Überleben hatten (98 % nach 5 und 3 J.; Sparano, NEJM, 2015; Gluz, JCO, 2016). Weitere Daten zeigen auch für EndoPredict® und Prosigna® in verschiedenen Studien ein 10-Jahres-Fernmetastasierungsrisiko von < 10 % in der Niedrigrisikogruppe, sodass hier ebenfalls der Verzicht auf eine ChT empfohlen wird. Die Aussagekraft über das Lokalrezidivrisiko und damit über einen möglichen Verzicht einer RT ist Gegenstand aktueller Studien. Erste Ergebnisse deuten zumindest beim DCIS auf eine prognostische Potenz hin (Solin, JNCI, 2013).

Immundiagnostik/ Immuntherapien

Die Immundiagnostik mit Bestimmung von immunologischen Parametern im Blut wird bisher nicht empfohlen und ist experimentell. Neue Substanzen/Ansätze: Imiquimod als topisches Mittel, Her2neu-Vakzinierungen, intradermale Vakzinierung von dendritischen Zellen, aktive/passive Vakzinierungen, Onkoviren, Zytokine, Checkpoint-Inhibitoren.

Nebenwirkungen/Aufklärung der RT

MammakarzinomAufklärungÜber folgende NebenwirkungenMammakarzinomTherapieNebenwirkungen muss aufgeklärt werden:
  • Hauttoxizitäten: 10 – 50 % (Rötungen, Hyperpigmentierungen, Teleangiektasien, Epitheliolysen)

  • ArmödemArmödemMammakarzinomtherapie: 10 – 20 % (hängt v. a. von OP ab; insbesondere von LK-Dissektion), bis zu 30 % bei OP + RT (v. a., wenn Level III mit disseziert wird), ohne OP 5 % (Recht, Cancer, 1995). Aktuellste Daten vom AMAROS Trial (s. o.)

  • BrustödemBrustödemMammakarzinomtherapie: 20 % (auch OP-abhängig, vermehrt bei simultaner Therapie von Tamoxifen und RT)

  • FibroseFibroseMammakarzinomtherapie: bis 40 % v.a. nach Boost

  • Fatigue: 30 – 60 %

  • Mastitis/Mastopathie, Pneumonitis: 1 % (eigentlich nur relevant bei insuffizienter Technik und/oder simultaner ChT, insbes. mit MTX). Mastitis/Wundinfektion ca. 5 % nach IORT

  • RippenfrakturRippenfrakturMammakarzinomtherapie: 1 % bei < 50 Gy, 7 % bei > 50 Gy

  • PlexopathiePlexopathieMammakarzinomtherapie: 1 – 2 % (0,4 % bei < 50 Gy), häufiger nach ChT, bei Dosen > 50 Gy, bei 3- statt 2-Felder-Technik, bei erhöhter ED (Pierce [JCRT], IJROBP, 1992)

  • Erhöhte Herzsterblichkeit mit linearer Dosis-Effekt-Kurve, hier pro Gy Herzdosis +7,4 % höheres Risiko einer ischämischen Herzerkrankung HerzsterblichkeiterhöhteMammakarzinomtherapie(Darby, NEJM, 2013); Risiko vermutl. noch höher bei linkseitigem Mammakarzinom (relatives Risiko 1,11, mit Anthrazyklinen 1,32; Rehammar, Radiother Oncol, 2017)

  • Serom: bis 40 % nach IORT

  • Strahleninduzierte Zweitkarzinome: ZweitkarzinomeMammakarzinometherapieBrustsarkome, meist AngiosarkomBrustsarkomeMammakarzinomtherapie mit 3,2/1.000 nach 15 J., 5-JÜ nur 15 %; relatives Risiko für Mammakarzinom der kontralateralen Brust gegenüber nicht bestrahlten Patientinnen – aus Registerdaten (Connecticut) – 1,21; nach PMRT erhöhte Rate für ipsilaterale Lungenkarzinome nach 5 – 10 J., besonders bei Raucherinnen

Nachsorge

  • MammakarzinomNachsorgeAnamnese, klinische Untersuchung alle 3 – 6 Mon. für 3 J., dann alle 6 – 12 Mon.; monatliche Selbstuntersuchung, jeweils am 5. Tag nach Beginn der Periodenblutung

  • Ipsilaterale Mammografie 6 Mon. nach RT, dann jährlich bilateral wegen relativem Risiko von 2,5 – 4,2 für kontralaterales Mammakarzinom; nach Mastektomie jährliche Mammografie; ggf. Sonografie addieren; nach Rekonstruktion nur Ausgangsbefund und dann bei klinischem Verdacht

  • Jährliche gynäkologische Untersuchung

  • Bildgebende Diagnostik oder Laboruntersuchungen nur bei Symptomatik, V. a. Rezidiv

Besonderheiten

Besondere Karzinome

Duktales Carcinoma in situ (DCIS)
DCIS (duktales Carcinoma in situ)Carcinoma in situ (DCIS)duktalesCarcinoma in situMammakarzinomMammakarzinomCarcinoma in situInzidenz steigend wegen Screening (1975: 5 %, 1985: 9 %, aktuell: 15 – 20 %). Gute Prognose mit 100 % 5-JÜ, 90 % krankheitsfreies 5-JÜ. Etwa 20 – 50 % der Patientinnen entwickeln ein invasives Karzinom innerhalb von 10 Jahren. 50 % der Rezidive nach Therapie des DCIS sind invasiv.
Bis zu 30 % multizentrisch. Das Grading sollte unter Einbeziehung des Kerngrades gemäß Konsensuskonferenz zur Klassifikation des DCIS in Philadelphia von 1997 und dem Vorhandensein von Komedonekrosen erfolgen.
Therapie: Wenn möglich BEO (Tumoren < 4 cm, unifokal), Ziel R0-Resektion, knappe Ränder sind als ≤ 2 mm definiert. Häufig Nachresektion notwendig. Nach BEO RT der gesamten Brust mit 50 Gy grundsätzlich indiziert (Senkung der invasiven Rezidive von 19 % auf 11 % nach 10 Jahren [Subhedar, Ann Surg Oncol, 2015], jedoch kein Effekt auf das Überleben nach 10 Jahren). Aktuelle Boost-Daten zeigen eine weitere Senkung des Lokalrezidivrisikos ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben mit einer HR von 0,71 in 4.131 Patientinnen (Moran 2017). Bei Multifokalität RT auf jeden Fall indiziert. Bisher wurde in prospektiven Studien keine Patientengruppe definiert, die nach BEO nicht von einer Strahlentherapie bzgl. der lokalen Kontrolle profitiert hätte. Die Teilbrustbestrahlung und die Hypofraktionierung werden aktuell in klinischen Studien getestet. Mastektomie indiziert bei Multizentrizität, großen Befunden, Nachresektion immer noch R+ (26 % okkulte Invasion wahrscheinlich!).

Info

Radiatio bei DCIS

Bei kleinen, Low-grade-Tumoren (< 2 cm) mit großem Sicherheitsabstand (> 10 mm) kann evtl. bei älteren Patientinnen auf die postop. Bestrahlung nach brusterhaltender Resektion verzichtet werden. Dies muss individuell mit der Patientin besprochen werden. Ansonsten kein genereller Verzicht auf Radiatio!
Nach Mastektomie ist die Bestrahlung nicht indiziert (< 2 % Rezidive bei kompletter Resektion ohne RT). Eine SLNB sollte bei Mastektomie und beim DCIS beim Mann erfolgen. Bei BEO kein SLN empfohlen. Eine Axilladissektion ist obsolet. Bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren sollte mit der Patientin die endokrine Therapie mit Tamoxifen, bei postmenopausalen Frauen alternativ Aromataseinhibitoren, diskutiert werden (Reduktion der kontralateralen invasiven Rezidivrate und ipsi- sowie kontralateralen DCIS-Rezidivrate, kein Effekt auf das Gesamtüberleben und kein wesentlicher Effekt auf die ipsilaterale invasive Rezidivrate [Staley, Cochrane Database Syst Rev, 2014]!). Trastuzumab kommt nicht zur Anwendung.
In der Vergangenheit wurde versucht auf Grundlage des modifizierten USC/Van Nuys Prognostic Index von 1997 die Indikation für eine adjuvante RT zu stellen: 1 – 3 Punkte für histologischen Grad (Non-high Grade ohne Komedonekrosen, Non-high Grade mit Komedonekrosen, High Grade aus der Van Nuys Pathologic Classification), 1 – 3 Punkte für Größe (< 15 mm, 16 – 40 mm, > 40 mm), 1 – 3 Punkte für Margin (< 1 mm, 1 – 10 mm, > 10 mm), 1 – 3 Punkte für Alter (< 40 J., 40 – 60 J., > 60 J). Die Kenntnis des Scores kann hilfreich sein, um Risiken einzuschätzen, eine Orientierung der Therapieindikation am Score ist jedoch nicht mehr gerechtfertigt, da die Studien von Silverstein auf Grundlage des Scores schlechtere Lokalrezidivraten zeigten als randomisierte Studien.
Morbus Paget
Morbus Pagetd. MammaMammakarzinomMorbus PagetSeltene Erkrankung mit intraepidermaler Ausbreitung eines intraduktalen oder invasiven Karzinoms. 1 – 4 % der Mammakarzinome, 37 – 58 % Morbus Paget mit invasivem Mammakarzinom, 30 – 60 % mit DCIS, 4 – 7 % isolierter Morbus Paget. 83 – 97 % Her2neu-positiv! Häufig ER-negativ. Ohne zugrunde liegenden palpablen Tumor exzellente Prognose.
Therapie: Bei Morbus Paget mit assoziiertem intramammärem Tumor sollte eine modifizierte radikale Mastektomie durchgeführt werden (s. o.), bei Morbus Paget ohne palpablen intramammären Tumor kann eine BET durchgeführt werden, wenn der duktale Befall reseziert wird. Areola und Brustwarze sind selbstverständlich nicht zu erhalten. Adjuvante Therapie analog zu gewöhnlichem Karzinom. Bei isoliertem Morbus Paget keine RT bei R0 und keine SNLB.
Phylloidestumor (PT)
MammakarzinomPhylloidestumorPhylloidestumorFrühere Bezeichnung: Cystosarcoma phylloidesCystosarcoma phylloides. Medianes Alter bei ED < 50 Jahre. 75 % benigne, 9 % maligne, aber < 10 % Metastasen, 10 – 30 % Rezidive (benigner PT 10 – 17 %, maligner PT 23 – 30 %). Meist Dignitätsbeurteilung erst am Resektat möglich. Staging nur bei malignem Tumor.
Therapie: BET mit R0 oder einfach Mastektomie, da nicht multizentrisch. Keine axilläre Intervention auch bei malignem Tumor. RT nur bei R+ und maligner Form, sonst nicht. Adjuvante Therapie mit RT nur bei T2 nach BEO oder > 10 cm nach Mastektomie. Keine ChT. Bei Lokalrezidiv erneut OP, RT und ChT bei R1. Bei Fernmetastasen Therapie wie bei Weichteilsarkomen!
Mammakarzinom bei Männern
Inzidenz: 0,6/105, Altersgipfel: 60 Jahre. Erhöhtes Risiko für Männer aus BRCA-2-Familien. Morbus Klinefelter hat 66-fach erhöhtes Risiko gegenüber der Allgemeinpopulation. Auch 6 % Lifetime Risk für Männer aus BRCA-2-pos. Familien. Prognose wohl schlechter als bei Frauen. 10-JÜ bei N0 70 %, bei 1 – 3 LK 50 %, bei 4 – 9 LK 25 %, bei > 10 LK 10 %. Fast ausschließlich duktal invasive Histologie.
Therapie: Mastektomie inklusive Axilladissektion, gewöhnlich mit RT, da kleines Brustvolumen und daher hohes Lokalrezidivrisiko. Generell Indikationsstellung für PMRT und systemische Therapie analog zu denen der Frau.
Weitere seltene Tumoren der Mamma
Siehe aktuelle Empfehlungen der AGO unter www.ago-online.de.

Besonderheiten der Therapie

Wiederaufbau nach Mastektomie und Radiotherapie
Grundsätzlich RT auch in Kombination mit autologem Aufbau oder Implantaten möglich. Retrospektiv keine negativen Auswirkungen einer Rekonstruktion auf onkologischen Krankheitsverlauf oder Erkennung von Lokalrezidiven (Lanitis, Ann Surg, 2010). Bis zu 20 – 30 % Implantatwechsel nach RT (Shah, Ann Surg Oncol, 2013). Autologe Rekonstruktionen laufen nach RT besser als permanente Implantate. Infektionsrate nach Rekonstruktion und RT steigt nach 7 – 24 Monaten. Implantatwechsel häufiger nach RT als ohne RT (Odds Ratio 1,48) und Fettnekrose bei autologer Rekonstruktion ebenfalls mit RT häufiger als ohne RT (Odds Ratio 1,55; Jagsi, Ann Surg, 2016). Risikofaktoren für Nebenwirkungen nach autologer Rekonstruktion sind v.a. große Tumoren, Rauchen und positive LK (Cowen, Breast Cancer Res Treat, 2010). Bei Entscheidung für ein Implantat, scheint eine Expandereinlage vor RT mit anschließender finaler Implantateinlage (frühestens 6 Monate nach PMRT) besser zu sein (Peled, Plast Reconstr Surg, 2012). Patientinnen müssen über einen möglichen Implantatwechsel und eine erhöhte Fibroserate aufgeklärt werden.
Antiresorptive Therapie (Bisphosphonate/Antikörper)
BisphosphonateMammakarzinomMammakarzinomBisphosphonateDie knochengerichtete Therapie (Bisphosphonate oder Denosumab [RANK-Ligand]) wird zur Therapie und zur Prävention des Strukturverlustes und der Knochendichte beim Mammakarzinom angewandt. Adjuvant verlängert die Therapie mit Bisphosphonaten das knochenmetastasenfreie und das Gesamtüberleben bei postmenopausalen Frauen generell und prämenopausalen Frauen nur unter Ovarialsuppression (Level of Evidence 1, Empfehlungsgrad A). Für den protektiven adjuvanten Effekt unter Denosumab sind aktuell Studien aktiv. Allerdings ist ein vermindertes Frakturrisiko nur für Denosumab belegt und nicht für Bisphosphonate. Vor Beginn der adjuvanten oder protektiven knochengerichteten Therapie sollte eine zahnärztliche Vorstellung erfolgen.

Besondere Begleitumstände

Schwangerschaft
MammakarzinomSchwangerschaftSchwangerschaftMammakarzinomSchwangerschaftRadiotherapieRadiotherapieSchwangerschaftMammakarzinome treten in 1/4000 Schwangerschaften auf. 70 – 80 % der Patientinnen sind bei Diagnose N + . Bioptische Abklärung suspekter Befunde unter Lokalanästhesie. Mammografie (allerdings schwierig zu interpretieren) und Thorax-Röntgen möglich (Fetusdosis 0,005 Gy).
Therapie: OP möglich, insbesondere nach dem 1. Trimenon. Konventionelle RT nicht möglich (50 Gy entsprechen 0,1 – 0,15 Gy Fetusdosis, in der Spätschwangerschaft bis zu 2 Gy). Die IORT stellt eine mögliche Bestrahlungsform in der Schwangerschaft dar (Fetusdosis nach konservativer Schätzung 0,42 μS/h). Belastung durch SNLB bei max. 4,3 mSv. Die pränatale Strahlenexposition wird in einem gemeinsamen Papier der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Physik (DGMP) und der Deutschen Röntgengesellschaft (DRG) – „Pränatale Strahlenexposition aus medizinischer Indikation. Dosisermittlung, Folgerungen für Arzt und Schwangere“ – beschrieben: Wird in einer ersten Abschätzung die Dosis am Uterus von 20 mSv nicht überschritten, so liegt kein signifikantes Risiko für das Auftreten von Fehlbildungen einschließlich geistiger Retardierung vor. Dann keine weitere Berechnung, Protokollierung durch den Arzt, Informationen der Patientin nur auf Anfrage, Interruptio steht nicht zur Diskussion. Eine ChT im 2. und 3. Trimenon ist möglich (niedriges Geburtsgewicht, gering erhöhtes fetales Leukämierisiko). Nach einer ChT im 1. Trimenon kommt es bei 13 % zu Fehlbildungen. Während der ChT nicht stillen und mind. 12 Monate warten, bis nächste Schwangerschaft geplant wird. Schwangerschaftsunterbrechung verbessert die Prognose nicht. Stillen ist bei ca. 30 % nach BET noch möglich.

Cave

Tamoxifen ist teratogen. Tumoren in diesem Kontext sind meist ohnehin rezeptornegativ.

Ebenfalls kein Methotrexat, kein Trastuzumab, keine Bisphosphonate/Denosumab.

Literatur

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H. Bartelink P. Maingon P. Poortmans Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial Lancet Oncol 16 1 2015 47 56

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C.E. Coles C.L. Griffin A.M. Kirby Partial-breast radiotherapy after breast conservation surgery for patients with early breast cancer (UK IMPORT LOW trial): 5-year results from a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial Lancet 390 10099 2017 1048 1060

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Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) S. Darby P. McGale Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials Lancet 378 9804 2011 1707 1716

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Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) P. McGale C. Taylor Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials Lancet 383 9935 2014 2127 2135

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A.W. Fyles D.R. McCready L.A. Manchul Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer N Engl J Med 351 10 2004 963 970

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J.S. Vaidya F. Wenz M. Bulsara Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer: 5-year results for local control and overall survival from the TARGIT-A randomised trial Lancet 383 9917 2014 603 613

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U. Veronesi E. Marubini L. Mariani Radiotherapy after breast-conserving surgery in small breast carcinoma: long-term results of a randomized trial Ann Oncol 12 7 2001 997 1003

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U. Veronesi R. Orecchia P. Maisonneuve Intraoperative radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer (ELIOT): a randomised controlled equivalence trial Lancet Oncol 14 13 2013 1269 1277

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Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med.;362(6):513–20.

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