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B978-3-437-23292-3.00026-X

10.1016/B978-3-437-23292-3.00026-X

978-3-437-23292-3

Morbus Hodgkin

Katharina Fleckenstein

Allgemeines

Vorkommen

Morbus HodgkinSiehe Hodgkin-LymphomAltersgipfel: Bimodal, 3. und 6.–8. Dekade. Inzidenz: 3,1/105, Männer : Frauen 1,3 : 1, 40–60 % sind EBV-positiv.

Risikofaktoren

  • EBVHodgkin-LymphomRisikofaktoren

  • Genetische Faktoren: gleichgeschlechtliches Geschwister mit Morbus Hodgkin erhöht Risiko 10-fach, eineiiger Zwilling 90-fach

  • HIV-Assoziation (meist fortgeschrittenes Stadium und schlechte Prognose)

Klinik

Hodgkin-LymphomKlinikBei Primärdiagnose: 80 % zervikal, 50 % mediastinal, 20 % axillär, 10 % inguinal, 5 % Knochenmarkbefall, also insgesamt primäre Präsentation ca. 80 % supradiaphragmal, ca. 20 % infradiaphragmal.
Schmerzlose LK-Schwellung, Leistungsknick, teilweise B-Symptome.
„Typischer“ Alkoholschmerz in nur 3 % der Fälle.

Diagnostik

Staging primär mit CT
Hodgkin-LymphomDiagnostikHodgkin-LymphomStagingHodgkin-LymphomStagingCTInformation über vitales Tumorgewebe durch FDG-PET, insbesondere wertvoll bei Residualtumor im CT nach Therapie (hoher negativer prädiktiver Wert; FDG-PET initial i. R. der DHSG nicht gefordert).
Biopsie mit ausreichendem Gewebe (keine FNB).
Sonstige Staging-Untersuchungen
  • Anamnese (B-Symptomatik?)

  • Labordiagnostik (BSG, LDH, BB etc.)

  • Knochenmarkstanze (auf Knochenmarkpunktion kann eigentlich bei CS IA/IIA verzichtet werden, da in dieser Situation nur < 1 % Knochenmark positiv, wird aber von DHSG gefordert)

  • Gegebenenfalls histologische Sicherung klinisch verdächtiger extranodaler Befälle

  • Röntgenthorax pa im Stehen (Beurteilung mediastinaler Bulk; von DHSG gefordert)

  • Staging-LaparotomieHodgkin-LymphomStagingLaparotomie

Historisch wurden klinische Stadien (CS) einerseits und durch diagnostische Laparotomie gesicherte pathologische Stadien (PS) andererseits unterschieden.
Diagnostische Laparotomie: Milzexstirpation mit Clipmarkierung des Stiels, ausgedehntes LK-Sampling an Milzstiel, Magen, Netz, Pankreasschwanz, paraaortal, Keil- und Stanzbiopsie aus beiden Leberlappen, Palpation, Inspektion und Biopsie der iliakalen LK, bei jungen Frauen dann ggf. bei abdominellem LK-Befall Ovaropexie.
Rationale: Bei der Laparotomie weisen supradiaphragmale CS IA/IIA in 20–30 % und CS IB/IIB in 35 % eine infradiaphragmale Beteiligung auf (und somit Upstaging), die mit bildgebenden Verfahren nicht nachzuweisen war. Allerdings ist bei CS I/II eine Staging-Laparotomie nicht nötig, wenn ChT gegeben wird (nachgewiesen in EORTC H6F; Carde, JCO, 1993).
Außerdem gilt: Milzbestrahlung äquivalent zu Milzexstirpation (EORTC H2).

Merke

Laparotomie also nicht mehr indiziert, da ChT standardmäßig gegeben wird.

Cave

Auch bei Hyposplenismus infolge Milzbestrahlung erhöhtes Sepsisrisiko (Selby, Q J Med, 1987; Kobel, Mayo Clin Proc. 2000), daher Meningo- und Pneumokokkenimpfung zu empfehlen.

Meilensteine
  • Kaplan: 1960–1970 Etablierung der Großfeldtechnik am Linearbeschleuniger (sinnvoll wegen kontinuierlicher Ausbreitung)

  • DeVita: ca. 1965 MOPP-ChT für fortgeschrittene Stadien

  • Bonadonna: ca. 1975 ABVD als zu MOPP nicht kreuzresistentes Schema

Histologie

Hodgkin-LymphomHistologieEigentliche Tumorzellen: Sternberg-Reed-Sternberg-Reed-Zellen/Hodgkin-ZellenHodgkin-Zellen mit Lymphozytenhintergrund (wohl B-Zellen der Keimzentrumsregion). Machen aber nur 1 % der Tumormasse aus.
Die histologische Einteilung wurde für lange Zeit maßgeblich durch die Rye-Konferenz bestimmt (Rye-Modifikation der ursprünglichen Lukes-and-Butler-Klassifikation [Lukes, Cancer Res, 1966]).
Erst mit der REAL-Klassifikation ergaben sich wieder relevante Änderungen. Die Bedeutung der histologischen Subtypen ist relevant für die alleinige RT, bei kombinierter Behandlung (ChT + RT) ist sie jedoch gering.
Aktuelle WHO-/REAL-Klassifikation
  • REAL-KlassifikationHodgkin-LymphomeWHO-KlassifikationHodgkin-LymphomeHodgkin-LymphomREAL-KlassifikationHodgkin-LymphomWHO-KlassifikationKlassisches Hodgkin-LymphomHodgkin-Lymphomklassisches (KHL), lymphozytenreich (< 10 % aller Hodgkin-Lymphome), ist eine Variante des LPHD (Lymphocyte Predominant Hodgkin’s Disease), die sich aber wie ein klassisches Hodgkin-Lymphom verhält.

  • KHL nodulär sklerosierender Typ (70–80 %).

  • KHL Mischtyp (15–20 %).

  • KHL lymphozytenarmer Typ (1–5 %).

  • LPHD (Lymphocyte Predominant Hodgkin’s DiseaseLPHD (Lymphocyte Predominant Hodgkin’s Disease)Lymphocyte Predominant Hodgkin’s Disease (LPHD), noduläres ParagranulomParagranulomnoduläres): neu klassifizierte Sonderform (5 %):

    • LPHD nodular heißt „lymphocyte predominant“, wird als indolentes NHL klassifiziert.

    • LPHD diffus heißt lymphozytenreich („lymphocyte rich“), vom Charakter her wie klassische Hodgkin-Lymphome (meist zervikal oder inguinal, fast nie mediastinal, indolenter Verlauf, betrifft hauptsächlich jüngere Männer), extrem seltenes Auftreten.

Staging

Hodgkin-LymphomStagingDie Klassifizierung erfolgt nach Ann-Arbor (1971) bzw. Cotswold-Modifikation (1988).

Cave

Für die Ann-Arbor-Klassifikation sind die LK-Regionen relevant (nicht die Areale, die den Risikofaktoren für die Studien der DHSG zugrunde liegen [diese setzen sich jeweils aus mehreren Regionen zusammen]). Bulky Disease wird in der Original-Ann-Arbor-Klassifikation nicht explizit berücksichtigt (Schwachstelle!), wohl aber in der Cotswold-Modifikation. Die Bulky Disease wird – im Gegensatz zur deutschen Studie (> 5 cm) als > ⅓ des Thoraxquerdurchmessers oder > 10 cm definiert.

Ann-Arbor-Klassifikation

  • Ann-Arbor-KlassifikationHodgkin-LymphomeI: 1 LK-Region (I/N) oder 1 extranodaler Herd (I/E)

  • II: ≥ 2 LK-Regionen (II/N) oder extranoduläre Manifestation zusätzlich zum LK-Befall, nur supra- oder nur infradiaphragmal (II/E)

  • III: Befall ober- und unterhalb des Zwerchfells

  • IV: diffus disseminierter Befall extralymphatischen Gewebes ± LK-Befall

Die zusätzliche Unterteilung der Stadien in A und B (IA/IB, IIA/IIB etc.) bezieht sich auf die An- oder Abwesenheit der sog. „B-Symptome“, die weiter unten beschrieben werden.

Cotswold-Modifikationen

  • Cotswold-ModifikationenHodgkin-LymphomePS III(1)/PS III(2): oberes bzw. unteres Abdomen.

    • III(1): subphrenisch oberhalb der Nierenvenen (Milz/zöliakale/portale LK)

    • III(2): subphrenisch inklusive tiefe paraaortale/iliakale/mesenteriale LK

  • PS IIIS: minimal/extensive: < bzw. > 5 Knoten in der Milz

  • X: Bulky Disease: > ⅓ des Thoraxquerdurchmessers oder > 10 cm

Verwendung von tiefgestellten Zahlen für die Anzahl involvierter Regionen.

Lymphknotenregionen

  • Hodgkin-LymphomLymphknotenregionenWaldeyer

  • Rechts bzw. links zervikal + supraklavikulär

  • Rechts bzw. links infraklavikulär

  • Rechts bzw. links axillär

  • Mediastinal

  • Rechts bzw. links hilär

  • Milzhilus

  • Paraaortal

  • Mesenterial

  • Rechts bzw. links iliakal

  • Rechts bzw. links inguinal + femoral (in DHSG-Protokoll fehlt der Leberhilus!)

Lymphknotenareale

Hodgkin-LymphomLymphknotenarealeWerden für die Definition von Risikofaktoren verwendet, fassen z. T. mehrere Regionen zusammen, sind daher größer als Regionen und sind wie folgt definiert:
  • Rechts bzw. links zervikal – supraklavikulär – infraklavikulär – nuchal

  • Rechts + links hilär, mediastinal

  • Rechts bzw. links axillär

  • Oben abdominal (zöliakal, Leber-, Milzhilus)

  • Unten abdominal (paraaortal, mesenterial)

  • Rechts bzw. links iliakal

  • Rechts bzw. links inguinal + femoral

Risikofaktoren

  • (a) Hodgkin-LymphomRisikofaktorenGroßer Mediastinaltumor (> ⅓ des maximalen Thoraxquerdurchmessers)

  • (b) Extranodaler Befall

  • (c) Hohe BKS ≥ 50 mm/h (A-Symptome) oder ≥ 30 mm/h (B-Symptome)

  • (d) Befall von ≥ 3 LK-Arealen

B-Symptome

Hodgkin-LymphomB-SymptomeTreten bei 30 % der Patienten auf, am häufigsten bei Patienten in Stadien III und IV:
  • 38 °C Temperatur

  • Nachtschweiß (Pyjama/komplette Bettwäsche nass!)

  • > 10 % Gewichtsverlust in 6 Mon.

Bulky Disease (gemäß DHSG)

Bulky DiseaseHodgkin-LymphomeHodgkin-LymphomBulky DiseaseAb Lymphknoten ≥ 5 cm oder Konglomerat ≥ 5 cm oder Mediastinaltumor ≥ 5 cm.

Cave

Bulk in den deutschen NHL-Studien bei > 7,5 cm, weitere abweichende Definitionen in amerikanischen NHL-Studien und in der Cotswold-Modifikation der Ann-Arbor-Klassifikation!

Mediastinalbefall

Hodgkin-LymphomMediastinalbefallUnterscheidung hoher Befall (oberhalb der Carina) vs. tiefer Befall (in Höhe der Carina und infrakarinal).

Therapie

  • Hodgkin-LymphomTherapieHodgkin-LymphomTherapieprinzipienPrimärtherapie immer Poly-ChT (Ausnahme LPHL im Frühstadium mit alleiniger RT, ➤ Kap. 26.5)

  • Meist Kombination aus ChT und dann RT (multimodale Therapie)

  • Bedeutung der Poly-ChT in den letzten Jahrzehnten gestiegen

  • RT-Volumina dadurch deutlich gesunken (➤ Kap. 26.5)

  • Heilungsraten in den letzten Jahrzehnten gestiegen

  • Daher Ziel jetzt: therapieassoziierte (Spät-)Nebenwirkungen senken bei gleichbleibender Effektivität

Frühe Stadien (nonbulky I/II)

  • Kombination aus Poly-ChT und RT verbessert lokale Kontrolle und moderat das OS (Herbst 2011 u. Update 2017); Ausnahme LPHL (lymphozyten-prädominantes HL) meist alleinige RT (➤ Kap. 26.5).

  • ABVD als ChT gegenwärtig Standard.

  • Auch nach adäquater ChT und CR nach ChT im PET verbessert die RT das FFTF (4 + 5).

Aktuelle Leitlinie

Aktuelle Standardtherapie der frühen Stadien: I + II ohne RF: 2 × ABVD + konsolidierende IF-RT mit 20 Gy

Aktuelle Standardtherapie der intermediären Stadien: I + II mit RF, außer IIB mit großem Mediastinaltumor oder E-Befall: 4 × ABVD (oder 2 × BEACOPP esk + 2 ABVD) + konsolidierende IF-RT mit 30 Gy

Fortgeschrittene Stadien (CSI/II mit Bulk, CSIII/IV):

  • Hodgkin-Lymphomfortgeschrittene StadienTherapiePrimär ChT mit BEACOPP, RT auf Bulk oder Resttumor.

  • Stadien III/IV: Vorteil zusätzlicher RT zweifelhaft, wenn kein initialer Bulk vorlag und eine CR nach ChT erreicht wurde (Fabian, Ann Int Med, 1994). Daher nur noch RT bei FDG-PET-positiven Restbefunden.

  • Neue Daten zu Brentuximab vedotin + AVD vs. ABVD allein im Stadium III/IV aus der ECHELON-1 Studie (Connors, NEJM, 2018): 2-Jahres PFS verbessert sich von 77 % auf 82 % (HR 0,77; p = 0,04).

Aktuelle Leitlinie

Aktuelle Standardtherapie der fortgeschrittenen Stadien: IIB mit großem Mediastinaltumor oder E-Befall; III; IV: 6 × BEACOPP esk + RT mit 30 Gy auf PET-pos Restbefunde

Radiotherapie

Indikation

Im Rahmen der multimodalen Therapie (Ausnahme Frühstadium LPHL)

Merke

Hodgkin-LymphomRadiotherapieTherapie außerhalb von Studien möglichst vermeiden, Patienten sollten in die Studien der DHSG eingebracht werden.

Allgemeine RT-Indikationen
  • Frühe Stadien: RT verbessert die lokale Kontrolle auch nach CR nach ChT (die meisten Rezidive treten innerhalb der ursprünglich befallenen Regionen auf).

  • Späte Stadien: RT ist hocheffektiv bei Restbefunden nach ChT.

  • Rezidive:

    • RT ist hocheffektiv in der Rezidivtherapie – auch im Rahmen von multimodalen Salvage-Protokollen mit und ohne Stammzelltransplantation (SZT).

    • Auch bei lokalen Rezidiven nach autologer SZT (wobei hier die systemischen Rezidive eher die Regel sind).

RT-Volumina

Hodgkin-LymphomRadiotherapieVoluminaHistorisch: alleinige RT mit Großfeldtechniken (TLI, TNI, EFRT). Seit den 1970er-Jahren multimodale Therapie mit ChT und RT.
Durch Verbesserung der ChT sind die Bestrahlungsvolumina im multimodalen Behandlungskonzept in den letzten Jahrzehnten sinnvoll kleiner geworden:
  • TLI (total lymphatische RT): Waldeyer-Rachenring + Mantelfeld + abdominelles Bad

  • TNI (total nodale RT): Waldeyer-Rachenring + Mantelfeld + paraaortale LK + iliakale LK + inguinale LK + Milz

  • EF-RT (Extended-Field-RT): befallene LK Regionen + allseits angrenzende nicht befallene LK-Regionen

  • IF-RT (Involved-Field-RT): befallene LK Stationen + angrenzende nicht befallene LK-Stationen (bis dato noch Standard in den jetzt abgeschlossenen Studienprotokollen der DHSG bis HD 17 – detaillierte Beschreibung ➤ Kap. 26.10)

Jetzt zunehmend (und auch in den neuen Studiengenerationen der DHSG erwartet):
  • IS-RT (Involved-Site- RT): unmittelbar befallene LK Stationen + Sicherheitssaum

  • IN-RT (Involved-Node-RT): unmittelbar befallene LK + minimaler Sicherheitssaum (= IS-RT bei optimaler Bildgebung z. B. mit PET-CT der initial befallenen LK vor jeglicher Therapie und nach ChT [Hutchings, Haematologica, 2006] jeweils möglichst in Bestrahlungsposition)

Bestrahlungsvolumina im Rahmen der RT-Planung
Hodgkin-LymphomRadiotherapieVoluminaRT nach ChT in den frühen Stadien als IF-RT:
  • GTV: Post-ChT-GTV als Grundlage

  • CTV: umschließt das Post-ChT-GTV mit mind. 1,5–2 cm Sicherheitssaum und unter Berücksichtigung der IF-Grenzen (s. u.)

RT nach ChT in den frühen Stadien als IS-RT:
  • GTV: Prä-ChT-GTV als Grundlage

  • CTV: umschließt das Prä-ChT-GTV unter Berücksichtigung anatomischer Grenzen und ggf. Anpassung an veränderte Anatomie (Gewichtsab-/-zunahme, Verlagerung von Organen) sowie Berücksichtigung subklinischer Ausbreitungsmuster und der nahe liegenden RO

RT auf PET-pos Restbefunde nach ChT bei den fortgeschrittenen Stadien:
  • GTV: Post-ChT-GTV

  • CTV: GTV + 1,5 cm (größere Sicherheitssäume z. B. bei beweglichen Volumina in Thorax/Abdomen berücksichtigen)

Primäre RT (z. B. beim Frühstadium des LPHL):
  • CTV: bei primärer RT sollten größere Sicherheitssäume als nach ChT berücksichtigt werden, um den subklinischen Befall sicher abzudecken.

Allgemein:
  • ITV: vornehmlich bei beweglichen ZV in Thorax und Abdomen.

  • PTV umschließt das CTV oder ITV mit entsprechendem Sicherheitssaum, i. d. R. mind. 1 cm bis zu 3 cm kraniokaudal unter Berücksichtigung von Lagerungsungenauigkeiten, Set-up-Unsicherheiten und Beweglichkeit der Zielvolumina.

Bestrahlungsdosis
  • Hodgkin-LymphomRadiotherapieBestrahlungsdosisFraktionsdosis: 1,8–2 Gy

  • Gesamtdosis:

Bestrahlungsplanung

  • Hodgkin-LymphomRadiotherapieBestrahlungsplanung3-D-Bildgebung/Bestrahlungsplanung (CT oder PET-CT oder MRT) in 3–5 mm Schichtdicke in den befallenen Körperregionen, ggf. orales und/oder i. v. KM

  • Gegebenenfalls 4-D-Bildgebung

  • Angemessene/geeignete Lagerung, Immobilisierung (ggf. Thermoplastmaske im Kopf-Hals-Bereich)

  • Bildfusion mit prätherapeutischer Bildgebung

  • RT-Beginn in der Regel 4 Wo. nach ChT

RT-Technik

  • Hodgkin-LymphomRadiotherapieTechnikZiel: möglichst max. Schonung des nicht befallenen Gewebes (Langzeittoxizität minimieren)

  • In der Regel als IMRT, jedoch in manchen Fällen konventionelle APPA-Technik sinnvoller zur max. Schonung der RO

  • Rolle der Protonentherapie bislang nicht definiert

  • Wenn möglich mit IGRT

Definition des Involved Field (IF) gemäß der letzten abgeschlossenen HL-Studien HD 16/17
Hodgkin-LymphomRadiotherapieInvolved-Field-BestrahlungHodgkin-LymphomInvolved-Field-BestrahlungDas Bestrahlungsvolumen des IF wird, auch bei initialen Bulk-Lymphomen oder großen Mediastinaltumoren, auf der Basis des Re-Staging-CT unter Einhaltung eines Sicherheitssaums von mind. 1,5–2 cm in allen drei Ebenen des Raums festgelegt. Das bedeutet im Fall eines im Re-Staging noch vorhandenen großen Resttumors, dass die Sicherheitssäume möglicherweise über die im Folgenden definierten anatomischen Feldgrenzen hinausreichen müssen. Sofern keine Restbefunde mehr vorliegen, gelten die unten aufgeführten Feldkonfigurationen.
Um Spättoxizitäten (z. B. Kardiotoxizität) zu vermeiden, wird im Mediastinum eine modifizierte IF-RT appliziert.
Alle befallenen Regionen sind nach Möglichkeit gleichzeitig (in einer Serie) und – soweit anatomisch sinnvoll – zusammenhängend in einem Feld zu bestrahlen.
Einzeldosis 1,8–2 Gy bei wöchentlich mindestens 4 Fraktionen.
Genaue Felddefinitionen im Protokoll. Wesentliche Sonderfälle:
  • Zervikale Manifestationen werden – je nach Befall – uni- oder bilateral unter Einschluss des Halsmarks bestrahlt (zur Larynxschonung bei konventioneller 3-D-Technik Gantry-Winkel 5–10°). Einschluss der medialen ⅔ der Supragruben einschließlich Klavikula.

  • Hochzervikaler Befall:Hodgkin-Lymphomhochzervikaler Befall Befall der LK des Kieferwinkels, der submandibulären LK, der submentalen LK. Bestrahlung der zervikalen und supraklavikulären LK (ipsilaterale submentale, submandibuläre, zervikale und supraklavikuläre LK ohne Einschluss des Oropharynx bis zum kaudalen sternalen Rand der Klavikula).

  • Waldeyer-Rachenring: wird nur bei Primärbefall, nicht aber elektiv bei hochzervikalem Befall bestrahlt (wie klassischerweise vorgesehen), dann jedoch als Zielvolumen der Oropharynx mit Gaumen/Zungen/Rachen/Tubentonsille („großer Waldeyer“), als IF mit submental, submandibulär, präaurikulär, nuchal und zervikal bds., daher Zielvolumen wie Nasopharynx, falls 3-D konventionell über seitliche Gegenfelder, ggf. mit asymmetrischem Anschluss nach kaudal, wenn nötig.

  • Supraklavikulärer Befall: Hodgkin-Lymphomsupraklavikulärer BefallBestrahlung der ipsilateralen Supragrube (mediale ⅔ der Klavikula) unter Einschluss der kaudalen zervikalen LK, d. h. vom Unterrand des Zungenbeins bis kaudal mind. 1,5 cm (je nach Ausdehnung; cave: infraklavikuläre LK unterhalb des Klavikularands). Die Lungenspitzen sind so weit wie möglich auszublenden.

  • Axillabefall: kranial unter Einschluss der Klavikula, kaudal bis ca. 5./6. Rippe, nach medial mind. 1 cm der Pleuraoberfläche einschließen (Ausdehnung im CT kontrollieren, ggf. größerer Abstand).

  • Hoher Mediastinumbefall (oberhalb der Carina): Oberrand Höhe Zungenbein einschließlich der medialen ⅔ der Supragruben bis einen Wirbelkörper unter Carina. Keine Hilum-RT. Kein Kehlkopfsatellit.

  • Ausschließlich tiefer Mediastinumbefall (unterhalb der Carina): 1 Wirbelkörper oberhalb der Carina bis zum Zwerchfell (BWK 10/11). Bei initial nicht befallenen Hila mind. Breite der Querfortsätze.

  • Mittleres Mediastinum: Jugulum bis Zwerchfell (BWK 10/11). Befallene Hili werden mit Sicherheitsabstand von 1,5 cm (bez. CT-Befund) bestrahlt, bei initial nicht befallenen Hili mindestens Breite der Querfortsätze.

  • Supra- und infrakarinaler Befall: Oberrand Zungenbein, mediale ⅔ der Supragruben bis Zwerchfell (BWK 10/11). Befallene Hila werden mit Sicherheitsabstand von 1,5 cm bestrahlt, bei initial nicht befallenen Hila mind. Breite der Querfortsätze. Kehlkopfsatellit ab 12 Gy.

  • Paraaortaler Befall oder Befall des Milzhilus: BWK 10/11 bis Unterkante LWK 5 unter Einschluss von Milzhilus und Milz mit Sicherheitssaum von 1,5 cm. Historisch: Simulation mit Nierenkontrast; moderner: Planung entlang der Gefäße auf CT-Basis.

  • Milzbefall: nur Milz und Milzhilus.

  • Iliakaler Befall: Iliakale/pelvine LK.

  • Inguinaler/femoraler Befall: inguinale/femorale LK.

  • Knochenbefall: RT der befallenen Region mit Sicherheitsabstand von 2 cm.

Ergebnisse

Hodgkin-LymphomÜberlebensratenHeilung insgesamt bei 80 % der Patienten möglich, in den frühen Stadien über 90 % Heilungen. Prognose bei Kindern besser als bei Erwachsenen.
Dosis-Wirkungs-Beziehung bei alleiniger RT: 20 Gy: 20–35 % Lokalrezidive; 40 Gy: 5 % Lokalrezidive; 44 Gy: 1,3 % Lokalrezidive.

Nebenwirkungen/Aufklärung

Zweitneoplasien

ZweitneoplasieHodgkin-LymphomeHodgkin-LymphomZweitneoplasienLeukämien werden überwiegend durch ChT, solide Tumoren eher durch RT, NHL durch Immunsuppression verursacht.
Unter ABVD kommt es seltener zu Infertilität und Leukämien als unter MOPP. Inzidenz der Sekundärtumoren: 6–10 % Leukämien, 3–4 % solide Tumoren/10 Jahre, laut DHSG 4 % Sekundärtumoren nach 10 Jahren, 8 % nach 15 Jahren, 14 % nach 20 Jahren.

Andere Nebenwirkungen

  • Schilddrüse: bei 50–70 % SchilddrüsenunterfunktionSchilddrüsenunterfunktionradiogene, meist subklinisch.

  • Fertilität: Ursächlich für Fertilitätseinschränkungen nach ChT sind hauptsächlich die Alkylanzien. Daher vor ChT bereits über die Möglichkeit der Kryokonservierung aufklären. Bei Frauen ggf. vor RT im Bereich iliakal an Ovarpexie denken. Medikamentöse Ovarprotektion mit LHRH-Analoga vor ChT fraglich (Vorstellung beim Gynäkologen/Endokrinologen i. R. des FertiPROTEKT-Netzwerkes).

  • Bei Bestrahlung eines umgekehrten Y mit Hodenkapsel wird der Hoden mit < 2 % der Verschreibungsdosis belastet. Dies kann zu einer reversiblen Azoospermie führen. Ohne Hodenkapsel bis 6 % der Felddosis, danach unter ungünstigen Umständen irreversible Azoospermie.

  • Längenwachstum: Stanford-Daten: Kinder zeigten nach RT < 33 Gy keine wesentliche Längenwachstumsdifferenz, RT > 33 Gy: Reduktion des Längenwachstums um. ca13 cm. Aber: Abhängigkeit von Alter und Feldlänge. Prinzipiell sind ab 10 Gy Einschränkungen des Längenwachstums zu erwarten. Differenziertere Betrachtung ➤ Kap. 33.

  • Lunge: bei 5 % symptomatische Pneumonitis, ggf. Behandlung mit Steroiden für 4–6 Wo. (Therapieschema ➤ Kap. 33), langsam absetzen wegen möglichen Reboundphänomens.

  • Herz: bis max. 4 % kardialer Tod (≥ 30 Gy, relatives Risiko 3,1), < 5 % Perikarditis (ggf. Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika), bis zu 1 % Perikardtamponade (dann OP nötig).

  • Virusinfektion: 10–15 % Herpes zoster 1–2 J. post-RT (Therapie mit Aciclovir möglichst innerhalb von 72 h).

  • Nervensystem: 10–15 % Lhermitte-Syndrom, 1–2 Mon. post-RT, Spontanheilung innerhalb von 2–6 Mon.

  • Postsplenektomiesepsis kann auch durch funktionellen Hyposplenismus nach Milz-RT auftreten (Selby, Q J Med, 1987; Kobel, Mayo Clin Proc, 2000; cave: die Milz schrumpft nach therapeutischer Ganzkörperbestrahlung innerhalb von 1–2 d um etwa die Hälfte).

Nachsorge

Hodgkin-LymphomNachsorgeAlle 3 Monate für 2 Jahre, alle 4–6 Monate für weitere 3 Jahre, dann jährlich inklusive komplettem Imaging.

Besonderheiten

Therapie des kindlichen Morbus Hodgkin

Hodgkin-LymphomkindlicheTherapiePatienten bis zum vollendeten 18. Lebensjahr wurden seit 1995 nach HD95 der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH-HD95) behandelt. Dabei ging die Philosophie dahin, dass primär eine ChT durchgeführt wurde und nur, wenn keine sichere CR erreicht wurde, eine niedrig dosierte IF-RT (20–35 Gy, Standard in HD95: 20 Gy, differenzierte Angaben s. u.). Die Patienten, die dann ein Rezidiv zeigten, wurden schließlich einer aggressiven Therapie zugeführt. Auf diese Weise ist die primäre Rezidivrate zwar etwas höher als bei primär aggressiver Therapie, das Überleben wird dadurch aber nicht beeinflusst, die Therapienebenwirkungen können für die meisten Patienten niedrig gehalten werden. Dieses Studienprotokoll basierte auf 5 vorherigen Studien und umfasste 3 Therapiegruppen (TG1 bis TG3):
  • TG1: Stadien IA/B IIA; ChT mit 2-mal OPPA (Mädchen) bzw. 2-mal OEPA (Jungen), bei CR keine RT, sonst IF-RT

  • TG2: Stadien IIB, IIIA, IEA, IEB, IIEA; ChT mit 2-mal OPPA/OEPA (Mädchen/Jungen) + 2-mal COPP, bei CR keine RT, sonst IF-RT

  • TG3: Stadien IIIB, IVA/B, IIEB, IIIEA, IIIEB; ChT mit 2-mal OPPA/OEPA (Mädchen/Jungen) + 4-mal COPP, bei CR keine RT, sonst IF-RT

Prinzipiell wurde für Mädchen OPPA (Adriamycin/Vincristin/Procarbazin/Prednison) verwendet, für Jungen OEPA (Adriamycin/Vincristin/Etoposid/Prednison) wegen Spermatogenesestörung durch Procarbazin.
Die Dosis für die IF-RT hing vom Remissionsstatus ab:
  • Unsichere CR (weitgehende, aber nicht vollständige Rückbildung [> 75 %]): 20 Gy.

  • Tumorrest von > 25 % des Ausgangsvolumens: 30 Gy.

  • Tumorrest von > 50 ml: 35 Gy.

Weitgehende Reduktion der RT-Dosen angestrebt, da muskuloskelettale Toleranz bei Kindern abhängig vom Alter 10–20 Gy beträgt.
Die Studie ist mittlerweile abgeschlossen. Es zeigte sich, dass die Absenkung der Dosis bei unsicherer CR auf 20 Gy in allen Therapiegruppen ohne Verschlechterung möglich war, dass aber der Verzicht auf eine RT bei CR nur in TG1 ohne Konsequenzen blieb, in TG2 und TG3 aber mit einer inakzeptabel hohen Rate an Rezidiven einherging und daher nicht empfohlen werden kann (Dörffel, Klein Pädiatr, 2003).
Deshalb wurde in der nachfolgenden GPOH-HD-2002-Pilot-Studie die Standard-RT für alle Patienten der TG2 und TG3 wieder eingeführt. Nur bei Patienten der TG1 und CR nach ChT wird auf die RT verzichtet. Die Studie umfasste wieder 3 Therapiegruppen (TG1 bis TG3):
  • TG1: Stadien IA/B IIA; ChT mit 2-mal OPPA (Mädchen) bzw. OEPA (Jungen), bei CR keine RT, sonst IF-RT

  • TG2: Stadien IIB, IIIA, IEA, IEB, IIEA; ChT mit 2-mal OPPA + 2-mal COPP (Mädchen) bzw. 2-mal OEPA + 2-mal COPDIC (Jungen), obligat IF-RT

  • TG3: Stadien IIIB, IVA/B, IIEB, IIIEA, IIIEB; ChT mit 2-mal OPPA + 4-mal COPP (Mädchen) bzw. 2-mal OEPA + 4-mal COPDIC (Jungen), obligat IF-RT

Die Dosis für die IF-RT blieb in Abhängigkeit des Remissionsstatus unverändert:
Ab 2007 wurde die erste internationale Intergroup-Studie EuroNet-PHL-C1 für das klassische Hodgkin Lymphom bei Kindern und Jugendlichen zwischen 0–17 Jahren aufgelegt und 2013 abgeschlossen. Aufgrund der guten Kontrollraten (> 90 %) war das primäre Prüfziel, die Langzeittoxizität bei gleichbleibender Effektivität zu reduzieren. Daher wurde Procarbazin aufgrund seiner Gonadentoxizität aus dem Therapieregime entfernt und durch intensiviertes OEPA für Mädchen und Jungen bzw. durch Dacarbazine ersetzt. Mit verbesserter Verfügbarkeit der FDG-PET wurde die FDG-PET zur Response-Beurteilung in allen Therapiegruppen nach 2 Zyklen OEPA eingeführt und die RT-Indikation darauf basiert. Unverändert gab es 3 Therapiegruppen TG 1–3.
In allen 3 TG wurden die Patienten bestrahlt, wenn nach 2 Zyklen OEPA kein adäquates Ansprechen im FDG-PET zu sehen war (die 4 „Response Groups“ werden im Protokoll ausführlich besprochen).
  • TG1: Stadien IA/B IIA; ChT mit 2-mal OEPA, bei AR1/2 keine RT, sonst IF-RT

  • TG2: Stadien IIB, IIIA, IEA, IEB, IIEA; ChT mit 2-mal OEPA, FDG-PET, dann ChT mit 2-mal COPP oder 2-mal COPDAC, bei AR1/2 im PET nach OEPA keine RT, sonst IF-RT

  • TG3: Stadien IIIB, IVA/B, IIEB, IIIEA, IIIEB; ChT mit 2-mal OEPA, FDG-PET, dann ChT mit 4-mal COPP oder 4-mal COPDAC, bei AR1/2 im PET nach OEPA keine RT, sonst IF-RT

Ansprechen:
  • Adequate Response 1 (AR1): CR – keine RT

  • Adequate Response 2 (AR2): Cru oder PR, wobei PET-neg keine RT

  • Inadequate Response 1 (IR): keine CR und mind. 1 Befall PET-pos – IF-RT

  • Inadequate Response unconfirmed (IRu) – IF-RT

RT-Dosis für die IF-RT: 19,8 Gy à 1,8 Gy und ggf. Boost ad 10 Gy in TG2 + 3.
IF: alle initial befallenen LK (Prä-ChT GTV/CTV) + 1–2 cm Sicherheitssaum (= PTV1).
Boost auf alle LK mit IR im 2. FDG-PET nach konsolidierender ChT (= nach Abschluss aller ChT- Zyklen) mit 1–2 cm Sicherheitssaum (PTV2).
Aktuelle Studie: EuroNet-PHL-C2
Zweite internationale Intergroup-Studie für das klassische Hodgkin-Lymphom bei Kindern und Jugendlichen zwischen 0–17 Jahren
Primäres Prüfziel:
Reduktion der Radiotherapieindikation bei Patienten mit einem neu diagnostizierten Hodgkin-Lymphom ohne Beeinträchtigung der Heilungsraten:
Randomisierung Standard-ChT gegen eine intensivierte ChT bei Patienten mit intermediären und ausgedehnten Stadien der Erkrankung.
Es wird geprüft, ob eine Reduktion des ereignisfreien Überlebens (EFS) bei Verzicht auf die RT oder die Reduktion des RT-Volumens durch eine ChT-Intensivierung kompensiert werden kann.
  • TG1: Stadien IA/B IIA; ChT mit 2-mal OEPA, bei AR1/2 keine RT, sonst IF-RT oder 1-mal COPDAC-28

  • TG2: Stadien IIB, IIIA, IEA, IEB, IIEA; ChT mit 2-mal OEPA, FDG-PET, dann ChT mit 2-mal COPDAC-28 oder 2-mal DECOPDAC-21, bei AR1/2 im PET nach OEPA keine RT, sonst IF-RT nach Standard-ChT mit COPDAC-28 oder RT auf PET-pos Restbefunde nach intensivierter ChT mit DECOPDAC-21

  • TG3: Stadien IIIB, IVA/B, IIEB, IIIEA, IIIEB; ChT mit 2-mal OEPA, FDG-PET, dann ChT mit 4-mal COPDAC-28 oder 4-mal DECOPDAC-21, bei AR1/2 im PET nach OEPA keine RT, sonst IF-RT nach Standard-ChT mit COPDAC-28 oder RT auf PET-pos Restbefunde nach intensivierter ChT mit DECOPDAC-21

RT-Dosis:
  • In den Standardarmen für die IF-RT: 19,8 Gy à 1,8 Gy und ggf. Boost ad 10 Gy in TG2 + 3.

  • IF: alle initial befallenen LK (Prä-ChT GTV/CTV) plus 1–2 cm Sicherheitssaum (= PTV1).

  • Boost auf alle LK mit IR im 2. FDG PET nach konsolidierender ChT (= nach Abschluss aller ChT-Zyklen) mit 1–2 cm Sicherheitssaum (PTV2).

  • In den Prüfarmen nach intensivierter konsolidierender ChT beträgt die Dosis 30 Gy auf alle nach Abschluss der ChT PET-pos Befunde > 1 cm.

Cave

Mitbestrahlten Wirbelsäulenanteil vollständig ins Therapiefeld integrieren, da sonst Skoliose resultiert!

Entwicklung der Therapie des Morbus Hodgkin unter besonderer Berücksichtigung der DHSG

Erstbeschreibung durch Hodgkin 1832, Entdeckung der Hodgkin-Zellen durch Reed und Sternberg um 1900. Bis in die 1960er-Jahre meist tödlich verlaufend. Wesentliche Verbesserungen nach Erkennen der überwiegend kontinuierlichen Ausbreitung und durch Entwicklung des medizinischen Linearbeschleunigers (Ginzton/Kaplan, Stanford Med Bull, 1957) sowie in der Folge durch die Einführung der Großfeldtechnik am Linearbeschleuniger durch Kaplan (Kaplan, 1962 u. 1966) für die Frühstadien und Anfang der 1960er-Jahre durch Entwicklung von MOPP durch DeVita (Übersicht über die frühen Daten in: DeVita, Cancer, 1972) für die fortgeschrittenen Stadien. Ende der 1970er-Jahre Entwicklung des ABVD als nicht zu MOPP kreuzresistentes Schema für MOPP-Versager durch Bonadonna (Bonadonna, Cancer, 1975).
Die deutsche Hodgkin-Studiengesellschaft (DHSG) führt gegenwärtig die 5. Studiengeneration durch. Sie folgt dabei mittlerweile jeweils einer dreigleisigen Strategie, die getrennt die frühen, intermediären und fortgeschrittenen Stadien untersucht. Dabei liegt der Schwerpunkt bei den frühen und fortgeschrittenen Stadien in der Reduktion der Toxizität, da die Ergebnisse bereits zufriedenstellend sind. Bei den intermediären Stadien liegt der Schwerpunkt auf der Verbesserung der noch unbefriedigenden Ergebnisse.

1. Studiengeneration

Risikofaktoren
  • 1.

    Hodgkin-LymphomStudiengenerationenMMT (massiver Mediastinaltumor > ⅓ Thoraxdurchmesser)

  • 2.

    E (extranodaler Befall)

  • 3.

    S (massiver Milzbefall, > 5 Knoten)

Studien
HD0
1. Studie der DHSG, Beobachtungsstudie zwischen 1978 und 1988.
RT mit 40 Gy EF.
HD1
Frühe Stadien CS/PS I/II (A und B); IIIA mit einem/mehreren, damals noch anders definierten Risikofaktoren (s. o.):
Initial ChT mit 2 Doppelzyklen (DZ) COPP/ABVD, dann Randomisierung: Arm A: 40 Gy EF vs. Arm B: 20 Gy EF mit 40 Gy auf Bulk in beiden Armen.
Ergebnisse: kein Unterschied in Freedom From Treatment Failure (FFTF; 69 %) oder Gesamtüberleben (80 %) nach 7 Jahren. Stadien IIB und IIIA signifikant schlechter als Stadien I und IIA.
HD2
Sollte randomisieren für Stadium IIIA zwischen Arm A: 40 Gy total-nodale Bestrahlung (TNI) und Arm B: 3 Doppelzyklen COPP/ABVD + 20 Gy IF.
Wurde wegen mangelnder Rekrutierung unauswertbar geschlossen.
HD3
Fortgeschrittene Stadien IIIB; IVA und IVB:
Initial ChT mit 3 Doppelzyklen COPP/ABVD, dann Randomisierung: Arm A: 20 Gy EF vs. Arm B: 1 Doppelzyklus COPP/ABVD.
Ergebnisse: kein Unterschied in FFTF oder Gesamtüberleben, aber deutlich schlechterer Verlauf, wenn auf Konsolidierung mit RT oder zusätzlichen Doppelzyklus-ChT verzichtet wurde → 6 Zyklen ChT allein sind für fortgeschrittene Stadien zu wenig.

Info

Quintessenz aus der 1. Studiengeneration

  • Reduktion der Bestrahlungsdosis im kombinierten Therapieansatz möglich.

  • 6 Zyklen ChT ohne RT sind für fortgeschrittene Stadien zu wenig.

  • Die Konsolidierung mit ChT ist der Konsolidierung mit RT in fortgeschrittenen Stadien äquivalent.

2. und 3. Studiengeneration

Risikofaktoren ab HD4/5/6 bis HD7/8/9
  • 1.

    MMT (massiver Mediastinaltumor > ⅓ Thoraxdurchmesser)

  • 2.

    E (extranodaler Befall)

  • 3.

    S (massiver Milzbefall, > 5 Knoten)

  • 4.

    BSG (A > 50 mm/h, B > 30 mm/h)

  • 5.

    ≥ 3 LK-Areale (nicht Regionen!)

Studien
HD4
Frühe Stadien, PS I/II (A und B), keine Risikofaktoren, obligate Laparotomie:
Arm A: 40 Gy EF vs. Arm B: 30 Gy EF + 10 Gy IF.
Ergebnisse: initial paradoxerweise besseres FFTF in Arm B, nach 5 Jahren jedoch äquivalent. 95 % 5-JÜ bei allerdings 15 % Rezidiven. Insbesondere betrug das FFTF bei 5 Jahren nur 80 % und war bei Patienten mit Protokollverstößen signifikant schlechter als bei denen ohne. Bei 60–70 % der Rezidive ist zwar durch ChT eine Salvage möglich, aber erhöhte Therapiebelastung durch ChT. Daher für Nachfolge (HD7) Verkleinerung des RT-Volumens (da in HD4 äquivalent), keine Laparotomie (Daten aus EORTC H6, Toxizität). Zur Senkung der Rezidivrate (Intensivierung der Therapie) und bei fehlender Laparotomie (23 % Befall erwartet) wurde in HD7 die zusätzliche Wirkung einer ChT überprüft. Da 10 % subklinischer massiver Milzbefall zu erwarten war, wurde dann des Weiteren eine Milzbestrahlung mit 36 Gy Milzdosis gefordert.
Eine Rationale für alleinige RT fand sich noch in einer Subgruppe der EORTC-Studie (EORTC H7F): Patienten weiblich, Stadium IA, kein Bulk, Alter < 40 Jahre, keine Risikofaktoren (nur 5 % der Patientinnen in Stadien I/II). In dieser Subgruppe der EORTC-Studie scheint die RT mit alleinigem Mantelfeld auszureichen. Diese Daten sollten jedoch vorsichtig interpretiert werden. Daher wurde ab HD7 die ChT über alle Stadien eingesetzt.
HD5
Intermediäre Stadien, CS/PS I/II mit Risikofaktoren; CS/PS IIIA:
Arm A: 2 Doppelzyklen COPP/ABVD vs. Arm B: COPP/ABV/IMEP-Hybrid; in beiden Armen RT 30 Gy EF + 10 Gy IF.
Ergebnisse:
  • Kein Unterschied zwischen den Armen, Hybridschema nicht besser

  • Ergebnis des Datenpooling mit HD1 bzgl. RT-Dosis s. u.

HD6
Fortgeschrittene Stadien CS/PS IIIB/IV:
Arm A: 4 Doppelzyklen COPP/ABVD vs. Arm B: 4 Doppelzyklen COPP/ABV/IMEP; 30 Gy IF bei initialem Bulk oder „Slow Response“, 40 Gy bei Restlymphomen.
Ergebnisse: Arme sind äquivalent, allerdings nur 55 % FFTF nach 7–10 Jahren.

Info

Quintessenz aus der 2. Studiengeneration

  • Unbefriedigende Ergebnisse der reinen RT in HD4 bezüglich FFTF → Rationale für kombinierte Therapie auch in den frühen Stadien.

  • Aus der Zusammenfassung der Daten der äquivalenten Strata aus HD1 und HD5 ergab sich, dass bzgl. FFTF und Gesamtüberleben kein Unterschied zwischen EF-Dosen von 20, 30 oder 40 Gy bestanden → Rationale für weitere Reduktion der Bestrahlungsdosis im kombinierten Therapieansatz.

  • In dieser Generation keine Ergebnisverbesserung durch alternative ChT-Schemata.

  • Aufgrund der großen Zahlen erstmals Risikofaktoranalyse möglich → Neudefinition der Einschlusskriterien und der prognostischen Gruppen.

  • Nach wie vor schlechte Ergebnisse in den fortgeschrittenen Stadien (FFTF nach 7–10 Jahren in HD6 nur 55 %), daher Einbeziehen des alternativen Schemas BEACOPP (Permutation der wesentlichen Medikamente in COPP und ABVD mit zusätzlichem Etoposid und Dosiseskalation von Cyclophosphamid/Etoposid/Adriamycin), das in einer Phase-II-Studie der DHSG (Diehl, Ann Oncol, 1997) gute Ergebnisse gezeigt hatte.

  • Ergebnisse aus anderen Studien dieser Ära: Alleinige ChT mit MOPP ist der alleinigen EF-RT für Frühstadien in jeder Hinsicht unterlegen (Cimino, JCO, 1989). EORTC H6F ergab für ± Laparotomie bei CS I/IIA ohne Risikofaktoren bei RT Mantel + paraaortal + Milz keinen Unterschied zwischen klinischem Staging + ausgedehnter RT einerseits und pathologischem Staging + entsprechender RT andererseits → Laparotomie nicht mehr indiziert.

HD7
Frühe Stadien CS IA-IIB ohne Risikofaktoren:
Keine Laparotomie mehr.
30 Gy EF + 10 Gy IF (Milz 36 Gy) ± 2-mal ABVD vorgeschaltet.
Ergebnisse: Deutliche Überlegenheit des RT-ChT-Arms gegenüber alleiniger RT bez. FFTF (nach 2 Jahren 96 % vs. 84 %; nach 7 Jahren 88 % vs. 67 %), kein Unterschied im Gesamtüberleben.
HD8
Intermediäre Stadien, CS IA/IIA/IB + Risikofaktoren a–e; IIB + Risikofaktoren d und e; IIIA ohne Risikofaktoren:
Arm A: 2-mal COPP/ABVD + 30 Gy EF + 10 Gy Bulk vs. Arm B: 2-mal COPP/ABVD + 30 Gy IF + 10 Gy Bulk.
Studienfrage/Ziel:
Toxizitätsreduktion durch Reduktion des RT-Volumens?
Kann 2-mal COPP/ABVD subklinischen Befall kontrollieren?
Ergebnisse: kein Unterschied zwischen den Armen (FFTF 93 %, Gesamtüberleben 97 % nach 2 Jahren), aber geringere Toxizität im IF-RT-Arm.
HD9
Fortgeschrittene Stadien, CS IIB + MMT/E/S; IIIA + MMT/E/S/hohe BSG; IIIB; IV:
Arm A: 4-mal COPP/ABVD (Arm vorzeitig geschlossen, schlechte Ergebnisse) vs. Arm B: 8-mal BEACOPP II basis vs. Arm C: 8-mal BEACOPP II gesteigert (ca. 1,3-fach).
Indikation zur zusätzlichen RT je nach Ansprechen:
  • CR/kein Bulk: keine RT

  • CR aber initialer Bulk: 30 Gy auf Bulk

  • Resttumor nach ChT: 40 Gy auf Resttumor; ±  G-CSF

Studienfrage/Ziel: Therapieintensivierung, Arm A wurde frühzeitig geschlossen, keine ausreichende Therapie.
Ergebnisse: Reduzierung der primär progredienten Verläufe von 12 % (COPP/ABVD) auf 8 % (BEACOPP basis) bzw. 2 % (BEACOPP gesteigert) und Verbesserung des FFTF von 70 % über 79 % auf 89 % und auch des Gesamtüberlebens von 86 % über 91 % auf 92 % nach 3 Jahren.

Info

Quintessenz aus der 3. Studiengeneration

  • Verbesserung der Ergebnisse in den frühen Stadien durch kurze ChT vor RT.

  • Reduktion der Therapiebelastung durch Reduktion des RT-Volumens in den intermediären Stadien.

  • Erstmalig Verbesserung der Ergebnisse in den fortgeschrittenen Stadien durch neue ChT.

  • Massiver Milzbefall als Risikofaktor entfällt.

4. und 5. Studiengeneration

Risikofaktoren ab HD10/11/12 bis HD13/14/15
  • 1.

    MMT (massiver Mediastinaltumor > ⅓ Thoraxdurchmesser)

  • 2.

    E (extranodaler Befall)

  • 3.

    BSG (A > 50 mm/h, B > 30 mm/h)

  • 4.

    ≥ 3 LK-Areale (nicht Regionen!)

Studien
HD10
Frühe Stadien CS IA-IIB ohne Risikofaktoren:
2 × 2 faktorielles Design:
  • Arm A: 4 Zyklen ABVD + 30 Gy IF

  • Arm B: 4 Zyklen ABVD + 20 Gy IF

  • Arm C: 2 Zyklen ABVD + 30 Gy IF

  • Arm D: 2 Zyklen ABVD + 20 Gy IF

Studienfrage/Ziel: Reduktion der RT auf IF, nötige Dosis (20 Gy vs. 30 Gy)? Dazu nötige ChT-Dosis (2 vs. 4 Zyklen ABVD).
Ergebnisse: nach 5 Jahren FFTF Arm A + B 93 % und Arm C + D 91,1 %. Auch kein Unterschied im FFTF oder OS bezüglich 20 Gy vs. 30 Gy.
HD11
Intermediäre Stadien, CS IA/IIA/IB + Risikofaktoren a–d; IIB + Risikofaktoren c und d:
2 × 2 faktorielles Design:
  • Arm A: 4 Zyklen ABVD + 30 Gy IF

  • Arm B: 4 Zyklen ABVD + 20 Gy IF

  • Arm C: 4 Zyklen BEACOPP + 30 Gy IF

  • Arm D: 4 Zyklen BEACOPP + 20 Gy IF

Studienfrage/Ziel: Verbesserung der Ergebnisse mit BEACOPP basis vs. ABVD (je 4 Zyklen)? Nötige RT-Dosis (20 Gy vs. 30 Gy IF)?
Ergebnisse: BEACOPP baseline nicht besser als ABVD. Empfehlung 4-mal ABVD + 30 Gy IF-RT. Als Ziel für HD14 ergab sich daher die Intensivierung durch 2-mal BEACOPP eskaliert statt 2-mal ABVD.
Nach 5 Jahren: Insgesamt FFTF 85 % und OS 94,5 %.
HD12
Fortgeschrittene Stadien, CS IIB + Risikofaktoren a und b; III; IV:
2 × 2 faktorielles Design:
  • Arm A: 8 Zyklen BEACOPPesk + 30 Gy*

    *

    RT auf Restbefunde nach ChT > 1,5 cm und initialen Bulk (≥ 5 cm).

  • Arm B: 8 Zyklen BEACOPPesk (keine RT)

  • Arm C: 4 Zyklen BEACOPPesk + 4 Zyklen BEACOPPbasis + 30 Gy*

  • Arm D: 4 Zyklen BEACOPPesk + 4 Zyklen BEACOPPbasis (keine RT)

Studienfrage/Ziel: Reduktion der Toxizität: 8-mal BEACOPP eskaliert vs. 4-mal BEACOPP eskaliert/4-mal BEACOPP basis, jeweils ± RT bei Bulk oder Resttumor.
Ergebnisse: nach 5 Jahren: FFTF Arm A + B 86,4 %, Arm C + D 84;8 %, OS Arm A + B 92 %, Arm C + D 90,3 %; Toxizität in den 4 + 4 Armen C + D nicht geringer.
FFTF signifikant schlechter ohne RT (90,4 % vs. 87 %), vor allem bei Patienten ohne CR nach ChT (unabhängig vom Vorliegen eines initialen Bulks).
HD13
Frühe Stadien CS IA-IIB ohne Risikofaktoren:
  • Arm A: 2 Zyklen ABVD + 30 Gy IF

  • Arm B: 2 Zyklen ABV + 30 Gy IF

  • Arm C: 2 Zyklen AVD + 30 Gy IF

  • Arm D: 2 Zyklen AV + 30 Gy IF

Studienfrage/Ziel: Toxizitätsminderung durch Eliminierung von Chemotherapeutika.
Die Studienarme B (ABV) und D (AV) wurden 2006 geschlossen, da sich in den durchgeführten Sicherheitsanalysen eine erhöhte Rate von Ereignissen zeigte.
Ergebnisse: nach 5 Jahren FFTF Arm A 93 %, Arm B 81 %, Arm C 89 % und Arm D 77 %. ABVD ist Standard (Behringer, Lancet, 2015).
HD14
Intermediäre Stadien, CS IA/IIA/IB + Risikofaktoren a–d; IIB + Risikofaktoren c und d:
  • Arm A: 4 Zyklen ABVD + 30 Gy IF

  • Arm B: 2 Zyklen ABVD + 2 Zyklen BEACOPP + 30 Gy IF

Studienfrage/Ziel: Verbesserung der Ergebnisse mit Intensivierung der ChT.
Ergebnisse: Intensivierung der ChT durch 2-mal BEACOPP + 2-mal ABVD + IF-RT verbessert die lokale Kontrolle signifikant.
Nach 5 Jahren FFTF Arm A 87,7 % und Arm B 94,8 % (von Tresckow, JCO, 2012).
HD15
Fortgeschrittene Stadien, CS IIB + Risikofaktoren a und b; III; IV:
  • Arm A: 8 Zyklen BEACOPPesk + 30 Gy auf Restbefunde*

    *

    RT auf PET-pos. Restbefunde nach ChT > 2,5 cm.

  • Arm B: 6 Zyklen BEACOPPesk + 30 Gy auf Restbefunde*

  • Arm C: 8 Zyklen BEACOPP14+ 30 Gy auf Restbefunde*

Studienfrage/Ziel: Reduktion der Toxizität: durch reduzierte ChT und PET-basierte RT-Indikation.
Ergebnisse: nach 5 Jahren: FFTF Arm A 84,4 %, Arm B 89;3 % und Arm C 85,4 %, OS Arm A 91,9 %, Arm B 95,3 % und Arm C 94,5 %; 6 Zyklen BEACOPPesk verringern die therapiebedingte Mortalität im Vergleich zu 8 Zyklen deutlich und sind der neue Standard. Der negativ prädiktive Wert der PET nach 12 Monaten betrug 94,1 % (Engert, Lancet, 2012).

Info

Quintessenz aus der 4. und 5. Studiengeneration

  • In den frühen Stadien sind 2 Zyklen ABVD + 20 Gy IF-RT Standard.

  • In den intermediären Stadien ist eine Intensivierung der ChT mit 2-mal BEACOPPesk mit 2-mal ABVD gefolgt von 30 Gy IF-RT Standard.

  • In den fortgeschrittenen Stadien sind 6 Zyklen BEACOPPesk besser als 8 Zyklen. Es muss nachbestrahlt werden, wenn nach ChT noch Residuen vorliegen. Hier eignet sich die PET als Grundlage zur RT-Indikationsstellung.

6. Studiengeneration

Studien
HD16
Frühe Stadien CS IA-IIB ohne Risikofaktoren:
  • Arm A: 2 Zyklen ABVD, dann FDG-PET + 20 Gy IF-RT unabhängig vom PET-Ergebnis

  • Arm B: 2 Zyklen ABVD, dann FDG-PET + 20 Gy IF-RT bei PET-pos Restbefunden vs. keine RT bei neg. PET

Studienfrage/Ziel: Individualisierung der Therapie, Reduktion von „Übertherapie“.
Ergebnisse: Die Endauswertung wird 9/2019 erwartet.
HD17
Intermediäre Stadien, CS IA/IIA/IB + Risikofaktoren a–d; IIB + Risikofaktoren c und d:
  • Arm A: 2 Zyklen BEACOPPesk + 2 Zyklen ABVD, dann FDG-PET + 30 Gy IF-RT unabhängig vom PET Ergebnis

  • Arm B: 2 Zyklen BEACOPPesk + 2 Zyklen ABVD, dann FDG-PET + 30 Gy IN-RT bei PET-pos Restbefunden vs. keine RT bei neg. PET

Studienfrage/Ziel: weitere Individualisierung und Optimierung der Therapie: Verringerung der Toxizität ohne Effektivitätsverlust.
Ergebnisse: die Endauswertung wird 12/2019 erwartet
HD18
Fortgeschrittene Stadien, CS IIB + Risikofaktoren a und b; III; IV:
Alle zunächst 2 Zyklen BEACOPP esk, dann FDG-PET PET-pos (nach 2 Zyklen BEACOPP esk)
  • Arm A: + 4 (61

    1

    Amendment 9/2011: Nach Endauswertung von HD15 wurde als neuer Standard anstelle von 8 Zyklen nun 6 Zyklen BEAOPPesk festgelegt, sodass in der damals noch rekrutierenden Studie HD18 die Anzahl der ChT-Zyklen verringert wurde mit Ausnahme von Arm B, der zu diesem Zeitpunkt bereits aufgrund der hohen Rekrutierung geschlossen war.

    ) Zyklen BEACOPPesk + RT auf PET-pos (nach kompletter ChT) Restbefunde > 2,5 cm

  • Arm B: + 6 Zyklen BEACOPPesk + Rituximab + RT auf PET-pos (nach kompletter ChT) Restbefunde > 2,5 cm

  • PET-neg (nach 2 Zyklen BEACOPPesk)

  • Arm C: + 4 (61) Zyklen BEACOPPesk + RT auf PET-pos (nach kompletter ChT) Restbefunde > 2,5 cm

  • Arm D: + 2 (41) Zyklen BEACOPPesk + RT auf PET-pos (nach kompletter ChT) Restbefunde > 2,5 cm

Studienfrage/Ziel: Verbesserung des PFS.
Ergebnisse: Endauswertung Stand 12/2018.

Aktive Studien der DHSG in der Primärtherapie

Studien
HD21
Fortgeschrittene Stadien, CS IIB + Risikofaktoren a und b; III; IV:
Phase-III-Nachfolgestudie nach HD18: Arm A 6 Zyklen BEACOPPesk + RT auf PET-pos Restbefunde vs. 6 Zyklen BrECADD (mod BEACOPPesk-Schema mit Brentuximab vedotin) + RT auf PET-pos Restbefunde.
Ziel: Toxizitätsminderung bei gleicher Effektivität.
NIVAHL-Phase-II-Studie
Phase II für intermediäre Stadien.
Arm A: 4-mal Nivolumab-AVD vs. Arm B 4-mal Nivolumab + 2-mal Nivolumab-AVD + 2-mal AVD, jeweils gefolgt von 30 Gy IS-RT.
Ziel: Toxizitätsminderung, Erprobung von PD1-AK Nivolumab.
B-CAP-Phase-II-Studie
Phase II für ältere Patienten ≥ 60 Jahre.
Brentuximab vedotin oder B-CAP in der Behandlung älterer Patienten mit Erstdiagnose eines klassischen Hodgkin Lymphoms.
Arm A: 6-mal B-CAP und 30 Gy auf PET-pos Resttumoren ≥ 2,5 cm.
Arm B: bis zu 16-mal Monotherapie mit Brentuximab vedotin.
Ziel: Toxizitätsminderung.

Chemotherapie

  • Hodgkin-LymphomChemotherapieABVD: Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, DTIC

  • BEACOPP: Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison

  • BrECADD: Brentuximab vedotin (Anti CD30 AK), Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Dacarbazine, Dexamethasone

Kindliches HL:
  • OEPA: Prednison, Vincristin, Doxorubicin, Etoposid

  • COPP: Prednison, Procarbazin, Vincristin, Cyclophophamid

  • COPDAC: Prednison, Dacarbazin, Vincristin, Cyclophophamid

Rezidivtherapie

Hodgkin-LymphomRezidivTherapie40 % der fortgeschrittenen Stadien rezidivieren. Insgesamt medianes Überleben nach Rezidiv 30 Monate.
Prognose schlechter, wenn initial ChT eingesetzt wurde wegen Selektion resistenter Klone (Tubiana 1989).
  • Rezidiv nach langer initialer CR: Erneute Verwendung der initialen ChT ergibt 90 % CR.

  • Rezidiv nach kurzer initialer CR (< 12 Mon.): ergibt nur 30 % CR nach erneuter ChT, mit konventioneller Rezidivtherapie nur 12 % Langzeitüberleben.

  • Progress ohne initiale CR (primär refraktärer Morbus Hodgkin): schlechte Prognose.

Für ungünstige Prognose (s. o.) nach ChT: Hochdosis-ChT Methode der Wahl in der DHSG: Dexa-BEAM (Dexamethason, BCNU, Etoposid, Ara-C, Melphalan).
Rezidivstudien der DHSG
HDR1
Hodgkin-LymphomRezidivStudien der DHSGFrüh- oder Spätrezidive: Für alle zunächst 2-mal Dexa-BEAM, dann Randomisierung:
  • Arm A: 2-mal Dexa-BEAM vs. Arm B: Hochdosis-BEAM und PBSZT

  • Jeweils IF-RT auf Restbefunde nach Abschluss der Therapie

Ergebnisse: signifikanter Vorteil für Hochdosis-ChT für Früh- und Spätrezidive.
HDR2
Früh- oder Spätrezidive, auch 2. Rezidive ohne vorherige Hochdosis-ChT: Für alle zunächst 2-mal DHAP, dann Randomisierung:
  • Arm A: BEAM + ABSCT vs. Arm B: sequenzielle Hochdosis-ChT: Hochdosis-(HD-)Cyclpophosphamid, HD-MTX + Vincristin, HD-Etoposid, dann BEAM + PBSZT

  • Jeweils 30 Gy IF-RT auf Restbefunde > 1,5 cm im CT-Abschlussstaging 100 Tage nach BEAM

Ergebnisse: Die Intensivierung der ChT in Arm B bringt keinen Vorteil für das FFTF (nach 3 Jahren 62 %) oder OS (nach 3 Jahren 80 %) bei gleichzeitig erhöhter Toxizität.
HDR3
Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit von RAD001 (Everolimus) in Kombination mit DHAP-Standard-ChT bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom.
JeRiCHO
JAK-inhibition in Recurrent Classical Hodgkin Lymphoma: Ruxolitinib für Patienten mit Rezidiv eines klassischen Hodgkin-Lymphoms – eine Phase-II-Studie.
GHSG-AFM13
Eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie mit AFM13 bei Patienten mit rezidiviertem oder therapieresistentem Hodgkin Lymphom.

Literatur

Behringer et al., 2015

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