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Elsevier Inc.
Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)
27.1
Allgemeines
27.1.1
Vorkommen
27.1.2
Risikofaktoren
-
•
Viren (EBV, HIV) Non-Hodgkin-LymphomRisikofaktoren
-
•
Immunsuppression (Z. n. Transplantation, AIDS [40 % Malignominzidenz, größtenteils B-Zell-Lymphome], angeborene Immundefekte [z. B. Ataxia teleangiectatica, Wiskott-Aldrich-Syndrom hier 100-mal höheres Risiko])
-
•
Chronische Immunstimulation (Sjögren-Syndrom, Thyreoiditis Hashimoto, Helicobacter pylori, EBV)
27.1.3
Verlauf
Klinische Einteilung nach Verlauf
•
Follikuläres Lymphom Grad I und II (am häufigsten)
•
Chronische lymphatische Leukämie (B-CLL) – Vorläufer-B-Zell-Lymphom
•
Prolymphozytenleukämie
•
Immunozytom (Morbus Waldenström)
•
Haarzellleukämie
•
Marginalzonen-B-Zell-Lymphome (MZL)
–
Extranodales MALT-Lymphom
–
Nodales
–
Splenisches
•
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: ca. 40 % aller B-Zell-NHL
•
Plasmozytom (Multiples Myelom)
•
Mantelzelllymphom
•
Follikuläres Lymphom Grad III
•
Mediastinales B-Zell-Lymphom
•
Burkitt-ähnliches Lymphom
•
Vorläuferzell B-lymphoblastisches Lymphom
•
Burkitt-Lymphom
•
Mycosis fungoides (Sézary-Syndrom)
•
Chronische adulte T-Zell-Leukämie/Leukämie
•
Unspezifizierte T-Zell-Lymphome
•
Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)
•
Angiozentrisches Lymphom
•
Intestinales T-Zell-Lymphom
•
Anaplastisch-großzelliges Lymphom (ALCL) bzw. Null-Zell-Lymphom
•
Vorläuferzell T-lymphoblastisches Lymphom
•
Adultes T-Zell-Lymphom/Leukämie
27.2
Histologie
WHO-Klassifikation 2008
•
B-Zell-Lymphom: 85 % (v. a. indolente NHL [nm : hm = 2,2 : 1], am häufigsten follikuläre NHL Grad I/II [cb – cc nach Kiel])
•
T-Zell-Lymphom: 15 % (nm : hm = 1 : 1)
•
Hodgkin-Lymphom
•
Unklassifizierte Lymphome
-
•
Chron. Lymphozytenleukämie (B-CLL)/kleinzellig-lymphozytisches Lymphom (C91.1)
-
•
Prolymphozytenleukämie (B-PLL; C91.3)
-
•
Lymphoplasmozytisches Lymphom (C83.0)
-
•
Waldenström-Makroglobulinämie (C88.0)
-
•
Splenisches Marginalzonenlymphom (C83.0)
-
•
Haarzellenleukämie (C91.4)
-
•
Splenisches B-Zell-Lymphom/Leukämie, nicht klassifizierbar (z. B. C83.0)
-
•
Splenisches diffuses kleinzelliges B-Zell-Lymphom der roten Pulpa
-
•
Extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom; C88.4)
-
•
Nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (C83.0)
-
•
Follikuläres Lymphom Grad 1 (C82.0)
-
•
Follikuläres Lymphom Grad 2 (C82.1)
-
•
Follikuläres Lymphom Grad 3 n. n. b. (C82.2), Grad 3a (C82.3), Grad 3b (C82.4)
-
•
Primäres kutanes follikuläres Lymphom (C82.6)
-
•
Mantelzelllymphom (C83.1)
-
•
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), n. n. b. (C83.3, C83.5):
-
•
T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom
-
•
Primäres DLBCL des ZNS
-
•
Primär kutanes DLBCL des Beines
-
•
EBV-positives DLBCL des Älteren (C88.7)
-
•
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, assoziiert mit chronischer Entzündung
-
•
ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom (C83.3)
-
•
Plasmoblastisches Lymphom (C83.3)
-
•
Großzelliges B-Zell-Lymphom bei HHV8-assoziierter multizentrischer Castleman-Erkrankung (C83.8)
-
•
Intravaskuläres großzelliges Lymphom (C83.8)
-
•
Primäres Lymphom der serösen Körperhöhlen (C83.8)
-
•
Mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (des Thymus; C85.2)
-
•
Burkitt-Lymphom (C83.7)
-
•
B-Zell-Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von DLBCL und Burkitt-Lymphom (C83.7)
-
•
B-Zell-Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom (C83.6)
-
•
Lymphomatoide Granulomatose (C83.8)
-
•
T-Zell-Prolymphozytenleukämie (PLL; C91.6)
-
•
T-Zell-Leukämie der granulierten großen Lymphozyten (LGL; C91.7)
-
•
Chronische lymphoproliferative Erkrankung der NK-Zellen
-
•
Aggressive NK-Zell-Leukämie
-
•
T-Zell-Leukämie/-Lymphom des Erwachsenen (HTLV1-positiv; C91.5)
-
•
Lymphoproliferative Erkrankungen der Kindheit
-
•
Systemische EBV-positive T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung der Kindheit
-
•
Hydroa-vacciniformia-ähnliches Lymphom
-
•
Mycosis fungoides (C84.0)
-
•
Sézary-Syndrom (C84.1)
-
•
Primär kutane CD30-positive T-Zell-lymphoproliferative Erkrankungen (C86.6)
-
•
Primär kutane periphere T-Zell-Lymphome, seltene Subtypen
-
•
Primär kutanes Gamma-Delta-T-Zell-Lymphom (C86.1)
-
•
Primär kutanes CD8-positives zytotoxisches T-Zell-Lymphom
-
•
Primär kutanes CD4-positives Klein-/Medium-T-Zell-Lymphom
-
•
Extranodales NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ (C86.0)
-
•
T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ (C86.2)
-
•
Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (C86.1)
-
•
Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom (C86.3)
-
•
Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (C86.5)
-
•
Peripheres T-Zell-Lymphom, n. n. b. (C84.4)
-
•
Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv/negativ (C84.6, C84.7)
-
•
Plasmozytische Hyperplasie
-
•
Infektiöse Mononukleose-ähnliche PTLD
-
•
Polymorphe PTLD
-
•
Monomorphe PTLD (B- und NK-Zell-Typ)
-
•
Klassisches Hodgkin-Lymphom Typ PTLD
27.3
Staging
-
•
Non-Hodgkin-LymphomStaging1965 RyeKlassifikation
-
•
1971 Ann Arbor (prä CT Ära)
-
•
1989 Modifikation von Ann Arbor „Cotswold“ (berücksichtigt CT Schnittbildgebung)
-
•
2009 Deauville-Klassifikation
-
•
2014 Lugano-Klassifikation (Produkt aus bis zu 6 Target-Läsionen, jeweils in 2 Ebenen gemessen)
27.3.1
Ann-Arbor-Staging
Nodal
-
•
I: 1 LK-Region Ann-Arbor-StagingNon-Hodgkin-LymphomStagingAnn-Arbor-
-
•
II: ≥ 2 LK-Regionen
–
II1: 2 LK-Regionen, supra- oder infradiaphragmal, aber beschränkt auf eine Seite des Zwerchfells (Kriterien für II2 werden nicht erfüllt).
–
II2: 2 nicht benachbarte LK-Regionen oder mehr als 2 Regionen.
-
•
III: LK-Befall ober- und unterhalb des Zwerchfells
-
•
IV: LK-Befall + diffuser disseminierter Befall von extralymphatischem Gewebe (Knochenmark oder Leber)
Extranodal (nicht Leber oder Knochenmark)
-
•
IE: 1 extralymphatisches Organ
-
•
II1E: 1 extralymphatisches Organ und regionale LK und/oder weiteres benachbartes extralymphatisches Organ (auf einer Seite des Zwerchfells)
-
•
II2E: 1 extralymphatisches Organ und LK-Befall über regionale LK hinaus (auf einer Seite des Zwerchfells)
-
•
IIIE: 1 extralymphatisches Organ und zusätzlicher LK-Befall auf der anderen Zwerchfellseite
-
•
IV: Diffuser oder disseminierter Befall eines oder mehrerer Organe ± LK-Befall
B-Symptome
•
Unklares Fieber (> 38 °C)
•
Nachtschweiß mit Kleidungswechsel
•
Unklarer Gewichtsverlust > 10 % in den letzten 6 Mon.
Kutan
-
•
T1: Plaques, Ekzem, < 10 % der Haut sind befallen.
-
•
T2: Ekzem, generalisierte Plaques, > 10 % der Haut sind befallen.
-
•
T3: einer oder mehrere Tumoren.
-
•
T4: generalisierte Erythrodermie.
-
•
N0: keine LK
-
•
N1: LK vergrößert, histologisch negativ
-
•
N2: LK normal groß, histologisch positiv
-
•
N3: LK vergrößert, histologisch positiv
HNO
27.3.2
Untersuchungen
-
•
Anamnese: B-Symptomatik (➤ Kap. 27.1)
-
•
Klinische Untersuchung auch der Haut, ggf. auch HNO-ärztliche Untersuchung
-
•
Labor: Differenzial-BB, LDH, Eiweiß, Serumelektrophorese, Immunglobuline, BSG
-
•
HIV-Serologie in allen Fällen mit großzelligem immunoblastischem Lymphom und Burkitt-Typ sowie beim primären ZNS-Lymphom (PZNSL)
-
•
LK-Biopsie und KM-Punktion
-
•
Ultraschall Abdomen und LK, CT Hals-Becken (ggf. MRT z. B. Plasmozytom, ggf Gastroskopie/Koloskopie)
-
•
PET-CT: v. a. zur Beurteilung des therapeutischen Ansprechens wichtig; vermittelt z. B. beim follikulären NHL frühzeitige prognostische Voraussagen und korreliert mit dem PFS
-
•
Hohes Risiko von ZNS-Beteiligung: Bei aggressiven NHL mit extranodaler Manifestation (insbesondere Hoden, Orbita, Nasennebenhöhlen und Knochenmark), des Weiteren bei hochgradigem lymphoblastischem, hochgradig kleinzelligem Burkitt- und Nicht-Burkitt-Typ und HIV-assoziiertem Lymphom. Hier auch immer Schädel-MRT.
27.4
Therapie
27.4.1
Generelle Therapieaspekte
Aktuelle Leitlinie
Indolente NHL:
•
Stadium I + II: Radiotherapie
•
Stadium III + IV:
asymptomatische Patienten: Watch and Wait
Symptomatische Patienten: Immun-Chemotherapie, Rituximab-Erhaltung
Aggressive NHL:
•
Immun-Poly-Chemotherapie und Rituximab-Erhaltung
•
RT Indikationen: konsolidierende RT (Datenlage nach CR noch unklar) bzw. auf Restbefunde, RT auf initiale Bulk-Läsionen und E-Befall (Datenlage relativ gesichert – v. a. bei Konochen)
27.4.2
Immuntherapie
•
Zanolimunab (CD4-Antikörper)
•
Obinutuzumab (CD20-Antikörper)
•
Ofatumumab (CD20-Antikörper)
•
Tositumumab (CD20-Antikörper)
•
Inotuzumab-Ozogamicin (CD22-Antikörper)
•
Epratuzumab (CD22-Antikörper)
•
Brentuximab Vedotin (CD30-Antikörper-Zytostatikum-Konjugat)
•
Gemtuzumab-Ozogamicin (CD33-Antikörper)
•
Daratumumab (CD38-Antikörper)
•
Alemtuzumab (CD52-Antikörper)
•
Siltuximab (IL6-Antikörper)
•
Mogamulizumab (CCR4-Antikörper)
•
Apolizumab (HLA-DR-Antikörper)
•
Elotuzumab (SLAMF7-Antikörper)
-
•
Tositumomab (Bexxar), murin, 131Jod-markiert (CD20-Antikörper + plus β-Strahler).
Bei Rituximab-refraktären Lymphomen 60 % Remissionen, 4 % CR. In der Primärtherapie 97 % Response, 80 % werden sogar PCR-negativ.
Randomisierter Vergleich Bexxar gegen Rituximab: 80 % vs. 60 % Remission.
-
•
Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin), murin, 90Yttrium-markiert (CD20-Antikörper + β-Strahler).
27.4.3
Primär nodale NHL – indolente NHL
Follikuläre Lymphome
Prognoseuntergruppen für indolente follikuläre NHL
•
Alter > 60 J.
•
Performance Status: WHO > 2 bzw. Karnofsky-Index < 80 %
•
LDH erhöht (Schwelle: 245 U/l)
•
Ann-Arbor-Stage > II
•
nodaler Befall > 4 Lokalisation
•
Hämoglobin < 12 g/dl
•
Risikogruppe = Summe aller Punkte:
–
0–1: niedrig; OS nach 5 J. 91 %, nach 10 J. 71 %
–
2: intermediär; OS nach 5 J. 78 %, nach 10 J. 51 %
–
3–5: hoch; OS nach 5 J. 52 %, nach 10 J. 36 %
•
Grad 1: 0–5 %
•
Grad 2: 6–15 %
•
Grad 3a: > 15 %
•
Grad 3b (zählt zu den aggressiven NHL): 100 %
Therapie
Info
Therapie historisch
-
•
Non-Hodgkin-LymphomfollikuläresGrad I/IIKurative RT: IF-RT (IS-RT) mit 24 Gy (Ghielmini, Ann Oncol, 2013, Illidge, IJROBP, 2014)
-
•
Alternativ: Immuntherapie mit Rituximab
-
•
Bei älteren asymptomatischen Patienten auch Watch and Wait möglich bei Kontraindikationen gegenüber einer Therapie
-
•
Lowry (Lowry, Radiother Oncol, 2011): große multizentrische prospektive randomisiert kontrollierte Studie unter Einschluss von indolenten und aggressiven NHL jeglicher Histologie und zur definitiven, konsolidierenden oder palliativen Strahlentherapie:
–
40–45 Gy vs. 24 Gy bei indolenten NHL, 361 Lymphomlokalisationen, hauptsächlich follikuläre NHL
–
40–45 vs. 30 Gy bei aggressiven NHL s. u.
–
Ergebnisse: OS gleich, PFS gleich, FFTF gleich
Fazit: 24 Gy ausreichend
-
•
FORT-Trial (Hoskin, Lancet Oncol, 2014): große multizentrische prospektive Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit von 4 Gy vs. 24 Gy:
•
4 Gy vs. 24 Gy bei indolenten NHL, 614 Lymphomlokalisationen, hauptsächlich follikuläre NHL
•
Ergebnisse: PFS deutlich schlechter bei 4 Gy, OS gleich wegen guter Salvage Möglichkeiten
•
Nach 4 Gy: 49 % CR, 81 % sehr gute PR/CR
•
Vorteil Re-RT jederzeit möglich
-
•
Campbell (Campbell, Cancer, 2010): Einschluss follikuläre NHL 1986 – 2006 (Langzeitdaten!), Vergleicht die Involved-Regional-RT (beinhaltet die befallene LK-Gruppe plus angrenzende nicht befallene LK-Gruppen) mit der IN-RT (allerdings etwas großzügigere IN-Definition mit 5 cm Sicherheitssaum im Vergleich zur kleinvolumigeren IN-Definition der ILROG):
–
IR-RT vs. IN-RT
–
Ergebnisse: Rezidive i. d. R. alle distant, kaum Spätrezidive, PFS und OS gleich
-
•
MIR-Studie, (Protokoll: [Witzens-Harig, BMC Cancer, 2011], Endauswertung wird in Kürze erwartet): Rituximab und IF-RT beim Follikulären NHL Phase II, limited stage.
4 × R, dann Re-Staging: CR 30 Gy IF-RT, bei Rest 40 Gy
Fazit: Endergebnisse werden in Kürze erwartet
-
•
Non-Hodgkin-LymphomfollikuläresTherapieObinutuzumab (CD20 AK), Gallium-Studie der GLSG, Phase III im randomisierten Vergleich mit Rituximab, Rekrutierung beendet
-
•
Ibrutinib (Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor), alternative Studie der GLSG beim follikulären NHL mit großer Tumorlast, Ibrutinib zusammen mit Obinutuzumab, Phase II, Rekrutierung beendet
-
•
Lenalidomid, Relevance-Studie beim follikulären NHL, Phase III, Lenalidomid in Kombination mit Rituximab vs konventionelle RChT, Rekrutierung beendet
-
•
Idelalisib (Phosphoinositol-3-Kinase-Inhibitor)
-
•
Ofatumumab (CD20-AK)
-
•
Blinatumomab (CD19- + CD3-AK)
-
•
GDC-0199 (BCL2-Inhibitor)
Follikuläres Lymphom Grad III
Mantelzelllymphom
Prognoseuntergruppen für das Mantelzelllymphom
Therapie
•
Primär: bei limitierten Stadien IF-RT mit 30 Gy mit meist sehr gutem Ansprechen ± ChT; RT verbessert das PFS und vermutlich auch das OS (Leitch, Ann Oncol, 2003): PFS RT 68 % vs. keine RT 11 %; OS 71 % vs. 25 % und sollte daher in den limitierten Stadien immer erwogen werden.
•
Bei Restbefunden nach ChT mit 30 Gy als IF-RT.
•
Bei Rezidiven kann die Radiotherapie als IF-RT mit 30 Gy gute Ansprechraten aufweisen.
•
Patienten < 65 J., guter AZ:
–
Induktions- Immunchemotherapie (R-CHOP oder R-DHAP)
–
+ HD-Konsolidierung (THAM oder BEAM) + autologe PBSCT + R-Erhaltung
–
oder R-hyper-CVAD + R-Erhaltung
•
Ältere Patienten, schlechter AZ: R-CHOP oder R-Bendamustin jeweils + R-Erhaltung
•
Tyrosinkinaseinhibitor (Ibrutinib)
•
Proteosomeninhibitor (Bortezomib)
•
mTOR-Inhibitor (Temsirolimus)
•
Lenalidomid
Lymphozytische Lymphome
-
•
CLL (➤ Kap. 25) macht 20 % der indolenten NHL aus, per definitionem immer Stadium IV. Symptomatisch durch LK-Schwellung, Tränendrüsenbeteiligung (Mikulicz-Syndrom). Gilt zwar bisher als unheilbar (wie der größte Teil der generalisierten indolenten NHL), hat aber unter diesen den indolentesten Verlauf und damit die beste Prognose. Therapieoptionen: Watch and Wait, ChT (Chlorambucil), lokale palliative RT bei schmerzhaften oder kosmetisch störenden Lymphknotenkonglomeraten. Bei Splenomegalie: RT Milz (2 × 0,5 Gy/Wo. bis max. 3 × 1 Gy/Wo., GD 6 Gy bis max. 10–12 Gy).
Cave
Vor Milz-RT Thrombopeniemonitoring (→ jeweils täglich Blutbild vor RT der Milz) und Impfung (Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ b und Meningokokken) nicht vergessen.
-
•
Sonderform der CLL: Prolymphozytenleukämie (PLL).
-
•
Haarzellleukämie: selten, lymphozytisches B-Zell-Lymphom ähnlich der CLL. Altersgipfel: 50 Jahre. Klinik: Zytopenie durch Markinsuffizienz und Milzsequestration. 10–20 % haben stabile Erkrankung und benötigen keine Therapie. Therapie historisch: therapeutische Splenektomie, heute nur noch bei Milzinfarkten. Standardtherapie bei Diagnose: Purinanaloga (Fludarabin, Cladribine, wirken gut auf ruhende und sich teilende Zellen). 85 % CR, 70 % auch noch nach 4 Jahren in CR. IFN-α weniger effektiv, kaum komplette Remissionen, meist Rezidiv innerhalb von 2 Jahren, nur noch für ältere Patienten, die keine ChT tolerieren können, und für Rezidive nach Mono-ChT. Keine RT-Indikation.
Lymphoplasmoides NHL/Immunozytom
Marginalzonen-B-NHL
•
Nodal: Therapie wie follikuläre NHL: Stadium I/II RT, Stadium III/IV Immunchemotherapie
•
Extranodal: 40 % der Marginalzonenlymphome; MALTom; extranodale Lymphome ➤ Kap. 27.4.5, Magen.
–
Stadium I mit mikrobiellem Pathogen:
–
Magen: Helicobacter pylori: Eradikation mittels Triple-Therapie mit Protonenpumpen-Inhibitor und Clarithromycin + Amoxicillin (franz.) oder Metronidazol (ital.)
–
Augenanhangsgebilde: Chlamydia psittaci: Doxycyclin
–
Haut: Borrelia burgdorferi: Doxycyclin
–
Dünndarm: Campylobacter jejuni: Erythromycin
–
Stadium I/II ohne mikrobielles Pathogen oder bei Versagen der mikrobiellen Therapie: RT mit 30 Gy (ggf. OP im Stadium I [aber nicht Magen], ggf. Immun-ChT)
–
Stadium III/IV:
–
Symptomatisch: Immun-ChT
–
Asymptomatisch: Watch and Wait
•
Primär splenisch: Therapie: Watch and Wait bei asymptomatischen Patienten, ansonsten Splenektomie, bei KI gegen OP RT oder ChT/Immuntherapie
27.4.4
Primär nodale NHL – aggressive NHL
Prognoseuntergruppen für aggressive NHL
•
Alter > 60 J.
•
Performance-Status: WHO > 2 bzw. Karnofsky-Index < 80 %,
•
Ann-Arbor-Stage > II
•
LDH erhöht (Schwelle: 245 U/l)
•
Extranodale Beteiligung > 1 Lokalisation
•
Risikogruppe = Summe aller Punkte
–
0–1: niedrig
–
2 niedrig-intermediär
–
3 hoch-intermediär
–
4–5 hoch
Definition
Prätherapeutische Bulky Disease
•
Morbus Hodgkin: > 5 cm.
•
NHL in deutschen Studien: > 7,5 cm oder > ⅓ des max. Thoraxquerdurchmessers
•
NHL in US-amerikanischen Studien: > 10 cm
Diffuses großzelliges B-NHL
Therapieentwicklung
Merke
Zusammenfassend führt die RT nach Chemotherapie (ohne Immuntherapie) zu einer verbesserten lokalen Kontrolle und einem verbesserten DFS, in Subgruppen auch zu einem verbesserten OS.
-
•
MabThera International Trial (MInT Group; Pfreundschuh, Lancet Oncol, 2008): 6 × CHOP vs. 6 × R-CHOP, RT nur bei Restbefunden oder E-Befall (Coiffier, NEJM, 2002; Coiffier, Blood, 2010), Long-term-follow-up: medianes OS ohne R 3,5 Jahre, mit R 8,4 Jahre
-
•
Ricover 60 (Pat. > 60 J.;Pfreundschuh, Lancet Oncol, 2008): verkürzte Chemo mit 6 × vs. 8 × R-CHOP14 ± Rituximab
Merke
Fazit aus allen Studien: Rituximab verbessert OS + PFS
•
Ricover 60 (Held, JCO, 2013 u. 2014):
–
36 Gy auf Bulky Disease und E-Befall verbessert PFS und OS: nach 3 J. 88 % vs. 62 % PFS und 90 % vs. 65 % OS.
–
Zweite Subgruppenanalyse aus MInT und Ricover-60-Studie: Rolle der RT auf Knochenbefall (Held, JCO, 2013): verbessert das EFS, insgesamt ist der Knochenbefall ein schlechter prognostischer Faktor.
Unfolder Studie (Endauswertung steht aus): 6 × R-CHOP14 vs. 6 × R-CHOP 21, initial wurde weiter randomisiert in ± RT auf Bulky Disease und E-Befall, jedoch ergab eine Zwischenanalyse 7/2012 ein hoch signifikant besseres EFS bei Patienten mit RT auf Bulky Disease oder E-Befall, sodass die beiden Arme ohne RT geschlossen wurden.
Merke
Fazit: RT bleibt Standard in der Rituximab-Ära
•
02-03 Trial der Lysa/Goelams-Gruppe, Endauswertung steht aus; insgesamt Rolle der PET für eine RT Indikation weiterhin unklar
•
Laufende deutsche „OPTIMAL“-Studie zur PET-basierten RT-Indikation; Patienten > 60 J. (Improvement of Outcome and Reduction of Toxicity in Elderly Patients with CD20+ Aggressive B Cell Lymphoma by an Optimised Schedule of the Monoclonal Antibody Rituximab, Substitution of Conventional by Liposomal Vincristine, and FDG-PET based Reduction of Therapy; ClinicalTrials.gov Identifier NCT01478542)
Merke
Fazit: Radiotherapie: alleinige RT nur noch, wenn ChT kontraindiziert.
•
Stadium I + II:
–
Konsolidierende RT nach voll dosierter Immun-ChT mit CR unklar, bei Restbefunden jedoch sinnvoll (evtl. PET hinzuziehen), bei nicht voll dosierter Immun-ChT sollte die konsolidierende RT immer erwogen werden.
–
Insgesamt durch RT weniger Lokalrezidive, OS jedoch meist nicht beeinflusst, bei CR und PET-neg. Patienten wahrscheinlich kein Vorteil der zusätzlichen RT.
–
Volumen: IS-RT.
–
Dosis 30 Gy nach CR.
–
40(–50) Gy nach PR.
•
Stadium III + IV:
–
Konsolidierende RT auf Bulky Disease und E-Befall
–
Volumen: IS-RT
–
Dosis 40 Gy (alternativ 39,6 Gy analog UNFOLDER-Studie)
Follikuläres Lymphom Grad III
Primär mediastinales großzelliges NHL mit Sklerose
Lymphoblastisches Lymphom
-
•
ZNS Prophylaxe: Ganzhirnbestrahlung bis HWK 2 mit 24 Gy i. d. R. parallel zur Induktions-ChT Phase II (bei Zytopenien hat RT Vorrang).
-
•
Therapeutische ZNS Radiatio bei initialem Befall: Ganzhirnbestrahlung bis HWK 2 mit 24 Gy nach intrathekaler HD-MTX/Ara-C/Dexamethason (bei Zytopenien hat RT Vorrang).
-
•
Bestrahlung des initialen mediastinalen Bulks (> 90 % der Patienten): ZV: laterale Ausdehnung auf Post-ChT-Befund planen/anatomisches Mediastinum nach CR, Dosis 36 Gy, bei fehlendem Ansprechen bis 46 Gy, Lungendosis max. 14 Gy.
-
•
Evtl. konsolidierende RT auf leukämische Resttumoren: Genaue Anweisungen zur RT Technik und zum ZV finden sich im Protokoll GMALL T-LBL 01/2004.
Burkitt-Lymphom – und Nicht-Burkitt-Lymphome: kleinzellig
27.4.5
Extranodale NHL
-
•
Indolent: Alter, Stadium (evtl. Chromosomenaberrationen)
-
•
Aggressiv: Alter, Kontraindikationen gegen Anthrazykline, Stadien III/IV, LDH, Zahl extranodaler Manifestationen
Primäres ZNS-Lymphom (PCNSL)
Allgemeines
CT/MRT-Befund
Diagnostik
-
•
0–1 Risikofaktor: 80 %
-
•
2–3 Risikofaktoren: 50 %
-
•
4–5 Risikofaktoren: 15 %
Therapie
•
6 × HD-MTX ± Ifosfamid.
Bei CR Randomisierung in WBRT (45 à 1,5 Gy) oder Watch and Wait.
Leider gab es sehr viele Protokollverletzungen und statistische Probleme, aber wohl insgesamt einen Trend zum besseren PFS mit RT. Das OS war in beiden Armen gleich. Auch die Hyperfraktionierung wurde in einer RTOG 9310-Studie getestet und brachte keinen Vorteil (DeAngelis, JCO, 2002).
Bezüglich der optimalen Bestrahlungsdosis der konsolidierenden Bestrahlung besteht kein fester Konsens. In der von Bessell 2002 veröffentlichten Studie kam es bei Patienten < 60 Jahre nach CR nach ChT nach reduzierter WBRT mit 30,6 Gy im Vergleich mit 45 Gy zu deutlich mehr Rezidiven (25 % vs. 81 % Rezidive nach 3 J.). Andere Studien und Auswertungen fanden keinen Vorteil durch die höhere WBRT Dosis (z. B. Ferreri, Lancet Oncol, 2011): WBRT > 40 Gy nicht besser als 30–36 Gy (Morris, JCO, 2013), nach CR nach R-MPVA-Poly-Immun-ChT: WBRT 23,4 Gy mit guten Ergebnissen. Die Ergebnisse der aktuellen RTOG 1114-Studie stehen noch aus:
•
R-MPV ± WBRT mit 23,4 Gy (Clinicaltrials.gov NCT 01399372): Zur Minimierung des Enzephalopathierisikos laufen zahlreiche Bestrebungen auch dahingehend, die konsolidierende RT durch intensivierte ChT-Protokolle, nachfolgende autologe PBSCT oder durch eine Erhaltungs-ChT zu ersetzen und als Salvage-Option auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben.
•
HD-MTX + Cytarabin führt zu einer höheren Rate an CR, verlängert das PFS und OS (Ferreri, Lancet, 2009).
•
IELSG 32-Studie (Ferreri, Lancet Haematol, 2016; Ferreri, Lancet Haematol, 2017):
–
4 × HD-MTX + 2 × Cytarabin (Arm A) vs. 4 × HD-MTX + 2 × Cytarabin + 2 × R (Arm B) vs. 4 × HD-MTX + 2 × Cytarabin + 2 × R + 1 × Thiotepa (Arm C, genannt MATRix: MTX, Ara-C, Thiotepa, Rituximab)
–
Im Anschluss weitere Randomisierung in WBRT (36–40 Gy ± 9 Gy Boost; Arm D) oder autologe PBSCT (Arm E).
•
HD-MTX + Rituximab führt zu einer höheren Rate an CR, verlängert das PFS und OS (Birnbaum, J Neurooncol, 2012; Gregory, Neuro Oncol, 2013; Holdhoff, Neurolgoy, 2014).
•
CALGB 50202-Studie: MTX + Temodal + R+-Konsolidierung mit Cytarabin + Etoposid (Rubenstein, JCO, 2013).
•
Temodal Erhaltungstherapie (Glass, JCO 2016; Pulczynski, Haematologica, 2015).
•
R-MVP (M: MTX, V: Vincristin, P: Procarbazin)
•
R-MT (R: Rituximab, M: MTX, T: Temozolomid)
•
MATRix, (M: MTX, A: Cytarabin, T: Thiotepa, Rix: Rituximab)
•
R-MVBP (R: Rituximab, M: MTX, V: Teniposid, B: BCNU, P: Prednison)
-
•
WBRT mit 40–45 Gy (wobei geringere Dosen von 30–36 Gy auch effektiv zu sein scheinen und weniger toxisch) oder
-
•
konventionelle ChT (Ara-C, Etoposid) oder
-
•
HD-ChT + autologe PBSCT (bei jungen fitten Patienten) oder
-
•
engmaschige Nachsorge bei älteren komorbiden Patienten.
Merke
Bei Kontraindikationen gegen eine Chemotherapie ist die alleinige RT bis auf Weiteres eine valide Therapieoption, ebenso in der Salvage-Situation.
•
WBRT mit 40–45 Gy
•
Alternativ HD-MTX Re-Challenge, v. a. bei spätem Rezidiv und initial gutem Ansprechen auf HD-MTX
Cave
Durch Steroide kann das Ausmaß des Lymphombefalls und damit das korrekte Boost-Volumen verschleiert werden. Einschluss der posterioren Orbita (bei Augenbeteiligung: ganzes Auge bis 30 Gy, dann Schutz der vorderen Kammer + Tränendrüse).
Gegenwärtige Entwicklung
•
mTOR Inhibitor (Temsirolimus)
•
Bruton Tyrosin-Kinase Inhibitor (Ibrutinib)
•
Lenolidomid
ZNS-Prophylaxe
•
Bei manifestem meningealem Befall und extrakraniellem Primärbefund wird die intrathekale Therapie mit MTX/Ara-C/Dexamethason empfohlen, bis der Liquor lymphomfrei ist. Gegebenenfalls kann eine RT der Neuroachse erwogen werden.
•
Bei manifestem intracerebralem Befall und extrakraniellem Primärbefund wird die systemische Therapie mit HD-MTX empfohlen. Konsolidierend kann zusätzlich zur systemischen Therapie oder als Alternative eine Ganzhirn-RT wie bei primärem ZNS-Lymphom diskutiert werden.
Orbitalymphom
Therapie
•
Indolent: 35 Gy (30–35 Gy, bei < 30 Gy nur 80 % lokale Kontrolle)
•
Aggressiv: 40 Gy (36–45 Gy), hohe Dosen bei manifestem Tumor (50 Gy absolute Obergrenze)
NHL im Kopf-Hals-Bereich
Therapie
-
•
Indolent: Stadium IE, IIE. 30 Gy EF (HNO-Zielvolumen oder maximal Minimantel) + 10 Gy Boost. Bei Parotisbefall immer Hals-LK mitbestrahlen.
-
•
Aggressiv: Mit RT 90–100 % CR lokal, jedoch zahlreiche Fernrezidive, 5-JÜ nur 50–60 %, daher alleinige RT nicht zu empfehlen, sondern ChT + IF-RT. Dies gilt auch für periphere T-Zell-Lymphome, mit Ausnahme von Burkitt- und lymphoblastischen NHL (➤ Kap. 27.4.4).
-
•
Aggressives NHL der Nasennebenhöhlen: hohe Wahrscheinlichkeit von ZNS-Befall, daher chemotherapeutische ZNS-Prophylaxe (s. u., je nach Behandlungsprotokoll).
Schilddrüse
Magenlymphom
Therapie
-
•
Indolent (MALTom):
–
Stadium I/HP-pos.: Triple-Therapie aus PPI und 2 Antibiotika (z. B. Amoxicillin/Metronidazol/Omeprazol). Kontrolle 4–6 Wo. später, wobei sich eine CR bis zu 12 Mon. nach Therapie einstellen kann. Bei fehlendem Ansprechen oder wenn nach 3-6 Mon. noch makroskopische Restlymphome nachweisbar sind, aggressives NHL ausschließen und aggressivere Therapie. Langzeitergebnisse gut: 70–80 % der Patienten erreichen CR, 64 % sind nach 75 Mon. in CR (Wündisch, JCO, 2005).
–
Stadium I/HP-neg. sowie HP-pos nach Versagen der Eradikationstherapie und Stadium II: primäre RT. Die – nicht randomisierten – deutschen Studien GIT-NHL 01/92 (Koch, JCO, 2001; Willich, IJROBP, 2000 u. Ann Hematol, 2001) und 02/96 (Koch, JCO, 2006) zeigten hervorragende Ergebnisse und etablierten die Äquivalenz zwischen OP und RT. Daher heute Indikation zur OP (normalerweise mit postop. RT) nur noch bei Blutung oder Perforation, als Salvage oder als alleinige OP bei Kontraindikation gegen RT.
Bestrahlungsvolumen: Die früher ausgedehnten Bestrahlungsfelder mit abdominellem Bad werden heute aufgrund der damit verbundenen Toxizität nicht mehr durchgeführt. In der Regel wird eine IF-RT mit 30 Gy und ggf. ein Boost ad 40 Gy appliziert. Das IF beinhaltet immer den ganzen Magen mit duodenalem C, perigastrische und benachbarte paraaortale Lymphknoten. Insbesondere müssen die verschiedenen Füllungszustände des Magens beachtet werden. Dosis: 30–40 Gy.
–
Stadien III und IV: asymptomatische Patienten: Watch and Wait.
–
Stadien III und IV symptomatische Patienten: Immun-ChT.
-
•
Aggressiv (diffus): Behandlung in allen Stadien in kurativer Intention, z. B. 6 × R-CHOP, dann IF-RT.
Dünndarmlymphom
Knochenlymphom
Hodenlymphom
Therapie
-
•
Indolent im Stadien IE/IIE: OP + RT (im Stadium IE RT wie beim Seminom, im Stadium IIE TNI).
-
•
Aggressiv: OP + ChT + IF-RT. Insgesamt 5-JÜ 20–30 %; ggf. je nach Protokoll chemotherapeutische ZNS-Prophylaxe (dort 30 % Rezidive), zusätzlich RT des kontralateralen Hodens wegen Rezidivgefahr (Sanctuary Site für ChT). GOELAMS-Studiengruppe (Linassier, Clin Lymphoma, 2002) empfiehlt Orchiektomie und 3-mal CHOP, gefolgt von regionaler RT (inguinal, iliakal, paraaortal), intrathekaler ChT und prophylaktischer Schädelbestrahlung.
Kutane T-Zell-NHL
Allgemeines
Differenzialdiagnose
-
•
Lymphomatoide Papulose: monoklonale CD4-pos. Proliferation, die zu 80 % nach 15 J. in ein Lymphom übergeht, z. B. in MF.
-
•
Kutanes Large-T-Lymphom:
–
CD30-pos.: exzellente Prognose, lokale Therapie mit RT
–
CD30-neg.: schlechte Prognose, ggf. lokale RT, meist jedoch ChT
Therapie
27.5
Radiotherapie
Radiotherapietechnik
RT-Volumina
-
•
TLI (total lymphatische RT): Waldeyer-Rachenring + Mantelfeld + abdominelles Bad
-
•
TNI (total nodale RT): Waldeyer-Rachenring + Mantelfeld + paraaortale LK + iliakale LK + inguinale LK + Milz
-
•
EF-RT (Extended Field): befallene LK Regionen + allseits angrenzende nicht befallenen LK-Regionen
-
•
IF-RT (Involved Field): befallene LK-Stationen + angrenzende nicht befallene LK-Stationen
-
•
IS-RT (Involved Site): unmittelbar befallene LK-Stationen + Sicherheitssaum
-
•
IN-RT (Involved Node): unmittelbar befallene LK + minimaler Sicherheitssaum (= IS-RT bei optimaler Bildgebung z. B. mit PET-CT der initial befallenen LK vor jeglicher Therapie und nach ChT jeweils möglichst in Bestrahlungsposition)
Bestrahlungsvolumina im Rahmen der RT-Planung
•
GTV: Prä-ChT GTV als Grundlage.
•
CTV umschließt das Prä-ChT GTV unter Berücksichtigung anatomischer Grenzen und ggf. Anpassung an veränderte Anatomie (Gewichtsab-/-zunahme, Verlagerung von Organen) sowie Berücksichtigung subklinischer Ausbreitungsmuster und der naheliegenden OAR.
-
•
GTV: Post-ChT-GTV
-
•
CTV: GTV + 1,5 cm (größere Sicherheitssäume z. B. bei beweglichen Volumina in Thorax/Abdomen berücksichtigen)
-
•
ITV: vornehmlich bei beweglichen ZV in Thorax und Abdomen IGRT-Konzepte.
-
•
PTV umschließt das CTV oder ITV mit entsprechendem Sicherheitssaum, i. d. R mind. 1 cm bis zu 3 cm kraniokaudal unter Berücksichtigung von Lagerungsungenauigkeiten, Set-up-Unsicherheiten und Beweglichkeit der Zielvolumina.
Bestrahlungsdosis
-
•
Indolent: (24–)30 Gy, palliativ evtl. 2 × 2 Gy
-
•
Aggressiv nach voll dosierter ChT:
–
Konsolidierend/PET-pos. Restbefunde/auf initiale Bulky Disease/E-Befall: 40 Gy
–
Bei Rezidiven, refraktärer Erkrankung und nicht voll dosierter ChT: 40–50 Gy
Bestrahlungsplanung
-
•
3-D-Bildgebung/Bestrahlungsplanung (CT oder PET-CT oder MRT) in 3–5 mm Schichtdicke in den befallenen Körperregionen, ggf. orales und/oder i. v. KM
-
•
Ggf. 4-D-Bildgebung oder Atemanhalt (DIBT)
-
•
Angemessene/geeignete Lagerung, Immobilisierung (ggf. Thermoplastmaske im Kopf-Hals-Bereich)
-
•
Bildfusion mit prätherapeutischer Bildgebung
-
•
RT-Beginn i. d. R. 4 Wo. nach ChT
RT-Technik
-
•
Non-Hodgkin-LymphomRadiotherapieRT-TechnikZiel: möglichst max. Schonung des nicht befallenen Gewebes (Langzeittoxizität minimieren)
-
•
In der Regel als IMRT, jedoch in manchen Fällen konventionelle APPA-Technik sinnvoller zur max. Schonung der OAR
-
•
Rolle der Protonentherapie bislang nicht definiert
-
•
Wenn möglich mit IGRT zur Minimierung des CTV-PTV-Margins
-
•
Superior: Mastoidspitze und 1 cm oberhalb des Kinns, Feldgrenze 1 cm oberhalb und parallel zur Unterkiefer-Untergrenze (cave: bei Lagerung Kopf überstrecken, sodass UK senkrecht auf Tisch)
-
•
Inferior: Unterkante BWK 10; ggf. Modifikation je nach Lage des abdominellen Bades
-
•
Lateral: vollständiger Einschluss der axillären LK. Standard-Ausblockungen (Humerus/Rückenmark etc. ➤ Kap. 24).
-
•
Kleiner Waldeyer: wenn LK oberhalb des Kehlkopfs oder wenn Tonsille befallen, 4 × 4 cm lateral opponierend, wie beim Morbus Hodgkin
–
Superior: Jochbogen/Nasopharynxdach/Boden Keilbeinhöhle
–
Inferior: Obergrenze Mantelfeld, Blendendrehung wegen Divergenz
–
Dorsal: Tragus/Wirbelkörpervorderkante
–
Ventral: 4 cm vor Tragus, hinter Molaren
-
•
Großer Waldeyer: okzipitale, aurikuläre, submandibuläre LK, Feld wie Nasopharynx + Schädelbasis unter Hypophyse mit Mundblock, Mantelfeld von kranial verkürzen wegen Feldanschluss (am Hals günstiger), Rückenmarkzapf bei konventioneller RT-Technik nicht vergessen
-
•
Alleinige Großfeldtechnik:
-
–
Superior: Zwerchfell
-
–
Inferior: ggf. Leiste bzw. Beckenboden (Foramina obturatoria)
-
•
Stanford-Dreiwege-Technik: zunächst gesamtes Abdomen ap/pa bis 15 Gy. Der rechte Leberlappen wird von ventral und dorsal ausgeblockt. Dann weiter bis 30 Gy in asymmetrischer Teilung, oben seitlich opponierende Felder vor Wirbelsäule und Nieren, unten ap/pa. Dann unten breites umgekehrtes Y bis 44 Gy unter individueller Nierenschonung von dorsal. Diese Technik erlaubt in Teilbereichen höhere Gesamtdosen.
•
Modernes Konzept: Rotations-IMRT (VMAT/RapidArc/Tomotherapy).
•
Superior: Unterkante BWK 10
•
Inferior: Einschluss femorale und Leisten-LK, d. h. 5 cm unterhalb des Trochanter minor
•
Lateral: im oberen Feldbereich Querfortsätze der Wirbelkörper (8–10 cm Feldbreite, nicht vergrößerte LK überragen Querfortsätze nicht, ggf. mit 1 cm Sicherheitssaum breiter bei vergrößerten LK)
•
Kranial: Einschluss von Milzstiel oder Milz
•
Waldeyer: Oropharynx einschließlich submandibulär und zervikal bis in Höhe des Zungenbeins
•
Zervikal: submental, submandibulär, zervikal und supraklavikulär
•
Supraklavikulär: submandibulär, zervikal, supra- und infraklavikulär
•
Axillär: Axilla unter Einschluss der Klavikula bis 5./6. Rippe; bei beidseitigem Befall auch Einschluss der Supraklavikularregion beidseits in das Zielvolumen
•
Mediastinal: befallene Region einschließlich Sicherheitsabstand
•
Paraaortal: wie paraaortal Extended Field
•
Iliakal: iliakale LK
•
Inguinal/hochfemoral: wie inguinal/hochfemoraler Teil des umgekehrten Y
27.6
Übersicht über die historischen Klassifikationen der NHL-Kiel-Klassifikation
•
B-Zell-Lymphome (90 %):
–
Niedrigmaligne (nm): B-CLL, Haarzellleukämie, zentroblastisch-zentrozytisch (cb-cc), lymphoplasmozytisch (Morbus Waldenström)
–
Hochmaligne (hm): zentroblastisch (cb), immunoblastisch, großzellig-anaplastisch, Burkitt
•
T-Zell-Lymphome (10 %):
–
Niedrigmaligne (nm): T-CLL, Mycosis fungoides, Sézary-Syndrom
–
Hochmaligne (hm): pleomorph-großzellig, großzellig-anaplastisch, immunoblastisch, lymphoblastisch
27.6.1
Working Formulation
•
Low grade:
–
Kleinzellig-lymphozytisch (CLL)
–
Follikulär kleinzellig: follikulär Grad I (entspricht cb-cc)
–
Follikulär gemischtzellig: follikulär Grad II (entspricht cb-cc)
•
Intermediate grade:
–
Follikulär-überwiegend großzellig: follikulär Grad III (entspricht nicht cb-cc)
–
Diffus kleinzellig
–
Diffus gemischtzellig
–
Diffus großzellig
•
High grade:
–
Großzellig-immunoblastisch
–
Lymphoblastisch (lymphozytäre Leukämie),
–
Kleinzellig (Burkitt- und Nicht-Burkitt-Typ)
Literatur
Campbell et al., 2010
Dreyling et al., 2014
Ferreri et al., 2017
Ghielmini et al., 2013
Hoskin et al., 2014
Illidge et al., 2014
Lowry et al., 2011
Ng et al., 2016
Pfreundschuh et al., 2008
Pfreundschuh et al., 2008
Thiel et al., 2010
Verhappen et al., 2013