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B978-3-437-23292-3.00027-1

10.1016/B978-3-437-23292-3.00027-1

978-3-437-23292-3

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Katharina Fleckenstein

Allgemeines

Non-Hodgkin-LymphomTumoren der Zellen des lymphatischen Systems, ausgehend von Lymphozyten, teils charakteristische Translokationen (follikuläres NHL t[14; 18], Mantelzelllymphom t[11; 14]).

Vorkommen

Altersgipfel: Mittleres Erkrankungsalter ~ 65-70 Jahre. Inzidenz: 10–15/105, bis ca. 1995 jährlich gestiegen, seither relatives Inzidenzplateau; leichter Anstieg bei Patienten > 70 Jahre, ca. 5 % der Krebsneuerkrankungen/Jahr in Deutschland. Männer : Frauen 1,7 : 1, 90 % der NHL sind B-Zell-Lymphome.

Risikofaktoren

  • Viren (EBV, HIV) Non-Hodgkin-LymphomRisikofaktoren

  • Immunsuppression (Z. n. Transplantation, AIDS [40 % Malignominzidenz, größtenteils B-Zell-Lymphome], angeborene Immundefekte [z. B. Ataxia teleangiectatica, Wiskott-Aldrich-Syndrom hier 100-mal höheres Risiko])

  • Chronische Immunstimulation (Sjögren-Syndrom, Thyreoiditis Hashimoto, Helicobacter pylori, EBV)

Verlauf

35–40 % verlaufen extranodal, davon 30 % Magen, 30 % HNO, 5 % Hoden, 3 % ZNS.
Häufigste Lymphadenopathie: zervikal. Klinisch schmerzlose LK-Vergrößerung.
Charakteristisches Merkmal der NHLNon-Hodgkin-LymphomMerkmal: diskontinuierliches Fortschreiten (im Gegensatz zum Morbus Hodgkin, der sich überwiegend kontinuierlich ausbreitet).
Bei NHL weniger Sekundärmalignome als beim Morbus Hodgkin. 5 % Myelodysplasien werden bei NHL im Verlauf beobachtet, nach peripherer Blutstammzelltransplantation (PBSCT) mit TBI nach 10 Jahren sogar 20 %. Relatives Risiko für nichtlymphatische Leukämien: 7.
Klinische Einteilung nach Verlauf
5 Jahres OS insgesamt: ca. 60–70 %.
B-Zell-Lymphome: Anteil ca. 85 %.
Indolente (= niedrig maligne), doppelt so oft wie aggressive B-NHL: (Überleben ~ Jahre).
  • Follikuläres Lymphom Grad I und II (am häufigsten)

  • Chronische lymphatische Leukämie (B-CLL) – Vorläufer-B-Zell-Lymphom

  • Prolymphozytenleukämie

  • Immunozytom (Morbus Waldenström)

  • Haarzellleukämie

  • Marginalzonen-B-Zell-Lymphome (MZL)

    • Extranodales MALT-Lymphom

    • Nodales

    • Splenisches

Aggressive Lymphome (Überleben ~ Monate):
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: ca. 40 % aller B-Zell-NHL

  • Plasmozytom (Multiples Myelom)

  • Mantelzelllymphom

  • Follikuläres Lymphom Grad III

  • Mediastinales B-Zell-Lymphom

  • Burkitt-ähnliches Lymphom

Sehr aggressive Lymphome: (Überleben ~ Wochen)
  • Vorläuferzell B-lymphoblastisches Lymphom

  • Burkitt-Lymphom

T-Zell-Lymphome: Anteil ca. 15 %.
Indolente (= niedrig maligne), ähnlich häufig wie aggressive T-NHL: (Überleben ~ Jahre).
  • Mycosis fungoides (Sézary-Syndrom)

  • Chronische adulte T-Zell-Leukämie/Leukämie

Aggressive Lymphome: (Überleben ~ Monate)
  • Unspezifizierte T-Zell-Lymphome

  • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)

  • Angiozentrisches Lymphom

  • Intestinales T-Zell-Lymphom

  • Anaplastisch-großzelliges Lymphom (ALCL) bzw. Null-Zell-Lymphom

Sehr aggressive Lymphome: (Überleben ~ Wochen)
  • Vorläuferzell T-lymphoblastisches Lymphom

  • Adultes T-Zell-Lymphom/Leukämie

Histologie

Non-Hodgkin-LymphomHistologieNon-Hodgkin-LymphomKlassifikationDie Klassifikation der Lymphome ist über die letzten Jahrzehnte im Fluss gewesen. Dabei unterscheiden sich zwei Ansätze, ein primär zytologischer (historische Kiel-Klassifikation 1981 und REAL-Klassifikation 1994 = Revised European American Lymphoma) und ein vorwiegend histologischer (Rappaport-Klassifikation) bzw. therapieorientierter Ansatz (Working Formulation nach Wachstumstyp). Der Standard ist heutzutage die WHO-Klassifikation, die von einem 1997 gegründeten internationalen Expertengremium aus der REAL-Klassifikation weiterentwickelt wurde und letztendlich die Philosophie der historischen Kiel-Klassifikation aufgreift. In der aktuellen Version von 2008 ist sie auch endlich international weitläufig akzeptiert. Primär unterschieden wird weiterhin nach Zelltyp in B-NHL und T-NHL sowie nach Reifungsgrad in Vorläufer-Zell-NHL und reifzellige NHL und umfasst alle Neoplasien, die von Zellen des lymphatischen Systems ausgehen (inklusive HD, Leukämien, Plasmozytom und von Histiozyten und dendritischen Zellen ausgehende Tumoren). Der Vollständigkeit halber und zum besseren Verständnis der historischen Entwicklung finden sich die Kiel-Klassifikation und die Working Formulation am Ende des Kapitels.
WHO-Klassifikation 2008
Non-Hodgkin-LymphomWHO-KlassifikationKlassifikation nach Krankheiten. Dies ist die momentan relevante Klassifikation. Sie betrachtet jeden Subtyp als eigenständiges Krankheitsbild.
Wesentliche Elemente:
  • B-Zell-Lymphom: 85 % (v. a. indolente NHL [nm : hm = 2,2 : 1], am häufigsten follikuläre NHL Grad I/II [cb – cc nach Kiel])

  • T-Zell-Lymphom: 15 % (nm : hm = 1 : 1)

  • Hodgkin-Lymphom

  • Unklassifizierte Lymphome

B- und T-Neoplasien werden jeweils in zentral (precursor/Vorläuferzelle) oder peripher (mature/ reifzellig) eingeteilt (je nach überwiegendem Wachstumstyp im Lymphfollikel).
Nicht alle Erkrankungen sind häufig und/oder für den Strahlentherapeuten relevant und werden daher teilweise nicht im Einzelnen abgehandelt. Das Plasmozytom wird in ➤ Kap. 28 abgehandelt.
Reifzellige B-Zell-Lymphome:
  • Chron. Lymphozytenleukämie (B-CLL)/kleinzellig-lymphozytisches Lymphom (C91.1)

  • Prolymphozytenleukämie (B-PLL; C91.3)

  • Lymphoplasmozytisches Lymphom (C83.0)

  • Waldenström-Makroglobulinämie (C88.0)

  • Splenisches Marginalzonenlymphom (C83.0)

  • Haarzellenleukämie (C91.4)

  • Splenisches B-Zell-Lymphom/Leukämie, nicht klassifizierbar (z. B. C83.0)

  • Splenisches diffuses kleinzelliges B-Zell-Lymphom der roten Pulpa

  • Extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom; C88.4)

  • Nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (C83.0)

  • Follikuläres Lymphom Grad 1 (C82.0)

  • Follikuläres Lymphom Grad 2 (C82.1)

  • Follikuläres Lymphom Grad 3 n. n. b. (C82.2), Grad 3a (C82.3), Grad 3b (C82.4)

  • Primäres kutanes follikuläres Lymphom (C82.6)

  • Mantelzelllymphom (C83.1)

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), n. n. b. (C83.3, C83.5):

  • T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom

  • Primäres DLBCL des ZNS

  • Primär kutanes DLBCL des Beines

  • EBV-positives DLBCL des Älteren (C88.7)

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, assoziiert mit chronischer Entzündung

  • ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom (C83.3)

  • Plasmoblastisches Lymphom (C83.3)

  • Großzelliges B-Zell-Lymphom bei HHV8-assoziierter multizentrischer Castleman-Erkrankung (C83.8)

  • Intravaskuläres großzelliges Lymphom (C83.8)

  • Primäres Lymphom der serösen Körperhöhlen (C83.8)

  • Mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (des Thymus; C85.2)

  • Burkitt-Lymphom (C83.7)

  • B-Zell-Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von DLBCL und Burkitt-Lymphom (C83.7)

  • B-Zell-Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom (C83.6)

  • Lymphomatoide Granulomatose (C83.8)

Reifzellige T-Zell-Lymphome und neoplastische NK (Natural Killer)-Zell-Erkrankungen:
  • T-Zell-Prolymphozytenleukämie (PLL; C91.6)

  • T-Zell-Leukämie der granulierten großen Lymphozyten (LGL; C91.7)

  • Chronische lymphoproliferative Erkrankung der NK-Zellen

  • Aggressive NK-Zell-Leukämie

  • T-Zell-Leukämie/-Lymphom des Erwachsenen (HTLV1-positiv; C91.5)

  • Lymphoproliferative Erkrankungen der Kindheit

  • Systemische EBV-positive T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung der Kindheit

  • Hydroa-vacciniformia-ähnliches Lymphom

  • Mycosis fungoides (C84.0)

  • Sézary-Syndrom (C84.1)

  • Primär kutane CD30-positive T-Zell-lymphoproliferative Erkrankungen (C86.6)

  • Primär kutane periphere T-Zell-Lymphome, seltene Subtypen

  • Primär kutanes Gamma-Delta-T-Zell-Lymphom (C86.1)

  • Primär kutanes CD8-positives zytotoxisches T-Zell-Lymphom

  • Primär kutanes CD4-positives Klein-/Medium-T-Zell-Lymphom

  • Extranodales NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ (C86.0)

  • T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ (C86.2)

  • Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (C86.1)

  • Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom (C86.3)

  • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (C86.5)

  • Peripheres T-Zell-Lymphom, n. n. b. (C84.4)

  • Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv/negativ (C84.6, C84.7)

Precursor-B-Zell-Lymphome (C83.5)/-Leukämien (C91.00)
Precursor-T-Zell-Lymphome (C83.5)/-Leukämien (C91.00)
Hodgkin-Lymphome (C81)
Posttransplant. lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD; C88.7)
Frühe Läsionen:
  • Plasmozytische Hyperplasie

  • Infektiöse Mononukleose-ähnliche PTLD

  • Polymorphe PTLD

  • Monomorphe PTLD (B- und NK-Zell-Typ)

  • Klassisches Hodgkin-Lymphom Typ PTLD

Staging

Allgemein Stadieneinteilung:
  • Non-Hodgkin-LymphomStaging1965 RyeKlassifikation

  • 1971 Ann Arbor (prä CT Ära)

  • 1989 Modifikation von Ann Arbor „Cotswold“ (berücksichtigt CT Schnittbildgebung)

Beurteilung des Therapieansprechens (berücksichtigt PET-CT):
  • 2009 Deauville-Klassifikation

  • 2014 Lugano-Klassifikation (Produkt aus bis zu 6 Target-Läsionen, jeweils in 2 Ebenen gemessen)

Ann-Arbor-Staging

Nodal
  • I: 1 LK-Region Ann-Arbor-StagingNon-Hodgkin-LymphomStagingAnn-Arbor-

  • II: ≥ 2 LK-Regionen

    • II1: 2 LK-Regionen, supra- oder infradiaphragmal, aber beschränkt auf eine Seite des Zwerchfells (Kriterien für II2 werden nicht erfüllt).

    • II2: 2 nicht benachbarte LK-Regionen oder mehr als 2 Regionen.

  • III: LK-Befall ober- und unterhalb des Zwerchfells

  • IV: LK-Befall + diffuser disseminierter Befall von extralymphatischem Gewebe (Knochenmark oder Leber)

Extranodal (nicht Leber oder Knochenmark)
  • IE: 1 extralymphatisches Organ

  • II1E: 1 extralymphatisches Organ und regionale LK und/oder weiteres benachbartes extralymphatisches Organ (auf einer Seite des Zwerchfells)

  • II2E: 1 extralymphatisches Organ und LK-Befall über regionale LK hinaus (auf einer Seite des Zwerchfells)

  • IIIE: 1 extralymphatisches Organ und zusätzlicher LK-Befall auf der anderen Zwerchfellseite

  • IV: Diffuser oder disseminierter Befall eines oder mehrerer Organe ± LK-Befall

Zusatz S: Milzbefall.
B-Symptome
Zusatz A: keine B-Symptome.
Zusatz B: ein oder mehrere B-Symptome liegen vor:
  • Unklares Fieber (> 38 °C)

  • Nachtschweiß mit Kleidungswechsel

  • Unklarer Gewichtsverlust > 10 % in den letzten 6 Mon.

Kutan
Hauttumor:
  • T1: Plaques, Ekzem, < 10 % der Haut sind befallen.

  • T2: Ekzem, generalisierte Plaques, > 10 % der Haut sind befallen.

  • T3: einer oder mehrere Tumoren.

  • T4: generalisierte Erythrodermie.

Lymphknoten:
  • N0: keine LK

  • N1: LK vergrößert, histologisch negativ

  • N2: LK normal groß, histologisch positiv

  • N3: LK vergrößert, histologisch positiv

HNO
Klassifikation der primären HNO-Lymphome erfolgt auch nach TNM analog der epithelialen Tumoren gleicher Lokalisation.

Untersuchungen

Spezifische Untersuchungen:
  • Anamnese: B-Symptomatik (➤ Kap. 27.1)

  • Klinische Untersuchung auch der Haut, ggf. auch HNO-ärztliche Untersuchung

  • Labor: Differenzial-BB, LDH, Eiweiß, Serumelektrophorese, Immunglobuline, BSG

  • HIV-Serologie in allen Fällen mit großzelligem immunoblastischem Lymphom und Burkitt-Typ sowie beim primären ZNS-Lymphom (PZNSL)

  • LK-Biopsie und KM-Punktion

  • Ultraschall Abdomen und LK, CT Hals-Becken (ggf. MRT z. B. Plasmozytom, ggf Gastroskopie/Koloskopie)

  • PET-CT: v. a. zur Beurteilung des therapeutischen Ansprechens wichtig; vermittelt z. B. beim follikulären NHL frühzeitige prognostische Voraussagen und korreliert mit dem PFS

  • Hohes Risiko von ZNS-Beteiligung: Bei aggressiven NHL mit extranodaler Manifestation (insbesondere Hoden, Orbita, Nasennebenhöhlen und Knochenmark), des Weiteren bei hochgradigem lymphoblastischem, hochgradig kleinzelligem Burkitt- und Nicht-Burkitt-Typ und HIV-assoziiertem Lymphom. Hier auch immer Schädel-MRT.

Therapie

Generelle Therapieaspekte

NHL werden durch RT und (Poly-)ChT/Immuntherapie behandelt.
OP nur bei lebensbedrohlichen Komplikationen und lokalisiertem MALT-Lymphom.

Aktuelle Leitlinie

Indolente NHL:

  • Stadium I + II: Radiotherapie

  • Stadium III + IV:

    • asymptomatische Patienten: Watch and Wait

    • Symptomatische Patienten: Immun-Chemotherapie, Rituximab-Erhaltung

Aggressive NHL:

  • Immun-Poly-Chemotherapie und Rituximab-Erhaltung

  • RT Indikationen: konsolidierende RT (Datenlage nach CR noch unklar) bzw. auf Restbefunde, RT auf initiale Bulk-Läsionen und E-Befall (Datenlage relativ gesichert – v. a. bei Konochen)

Immuntherapie

Non-Hodgkin-LymphomImmuntherapieWichtigster Vertreter: Rituximab (MabThera®, EU-Zulassung 1998) hat die Therapie sowohl niedrig- wie hochmaligner NHL wesentlich beeinflusst und verändert. Rituximab ist ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (chimäre Maus/Mensch-IgG) gegen indolente und aggressive B-Zell-NHL. CD20 wird auf ca. 90 % der B-NHL-Zellen exprimiert, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen.
In Kombination mit 8-mal CHOP wurde er zunächst in der Erstlinientherapie bei älteren Patienten mit diffus großzelligem B-NHL eingesetzt. Bei indolenten B-NHL findet man in der Monotherapie Ansprechraten um 50 %. Die Behandlung wird i. d. R. gut vertragen, wobei gelegentlich grippeähnliche Symptome auftreten. Etwa 10 % der Patienten zeigen schwerere Infusionsreaktionen (Bronchospasmus, Hypotension etc.). 48 % Remissionen (6 % CR) in der vorbehandelten Rezidivsituation, 64 % Remissionen (15 % CR) in der Primärsituation. Zweitbehandlungen mit Rituximab sind möglich, dann aber nur noch 20 % Remission.
Weitere relevante Antikörper (zum Teil in klinischer Erprobung):
  • Zanolimunab (CD4-Antikörper)

  • Obinutuzumab (CD20-Antikörper)

  • Ofatumumab (CD20-Antikörper)

  • Tositumumab (CD20-Antikörper)

  • Inotuzumab-Ozogamicin (CD22-Antikörper)

  • Epratuzumab (CD22-Antikörper)

  • Brentuximab Vedotin (CD30-Antikörper-Zytostatikum-Konjugat)

  • Gemtuzumab-Ozogamicin (CD33-Antikörper)

  • Daratumumab (CD38-Antikörper)

  • Alemtuzumab (CD52-Antikörper)

  • Siltuximab (IL6-Antikörper)

  • Mogamulizumab (CCR4-Antikörper)

  • Apolizumab (HLA-DR-Antikörper)

  • Elotuzumab (SLAMF7-Antikörper)

Radioimmunkonjugate:
  • Tositumomab (Bexxar), murin, 131Jod-markiert (CD20-Antikörper + plus β-Strahler).

    Bei Rituximab-refraktären Lymphomen 60 % Remissionen, 4 % CR. In der Primärtherapie 97 % Response, 80 % werden sogar PCR-negativ.

    Randomisierter Vergleich Bexxar gegen Rituximab: 80 % vs. 60 % Remission.

  • Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin), murin, 90Yttrium-markiert (CD20-Antikörper + β-Strahler).

Primär nodale NHL – indolente NHL

Follikuläre Lymphome
Non-Hodgkin-LymphomfollikuläresNach den diffus großzelligen NHL die zweithäufigste Lymphomentität mit zunehmender Inzidenz. 20 % aller indolenten NHL in Deutschland, 50 % in USA. Besonderes Verhalten der niedriggradigen follikulären NHL: Sie bleiben lange ausschließlich nodal.
Prognoseuntergruppen für indolente follikuläre NHL
Gemäß Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI); jeweils 1 Punkt:
  • Alter > 60 J.

  • Performance Status: WHO > 2 bzw. Karnofsky-Index < 80 %

  • LDH erhöht (Schwelle: 245 U/l)

  • Ann-Arbor-Stage > II

  • nodaler Befall > 4 Lokalisation

  • Hämoglobin < 12 g/dl

  • Risikogruppe = Summe aller Punkte:

    • 0–1: niedrig; OS nach 5 J. 91 %, nach 10 J. 71 %

    • 2: intermediär; OS nach 5 J. 78 %, nach 10 J. 51 %

    • 3–5: hoch; OS nach 5 J. 52 %, nach 10 J. 36 %

Neu: m7-FLIPI: individuelles Risikoprofil nach Gensignatur und Ausrichtung einer individuellen Therapie (Pastore, Lancet Oncol, 2015)
90–95 % CR und 80–100 % 5-JÜ bei lokalisiertem Stadium, 60 % 10-JÜ, 45 % krankheitsfreies 10-JÜ, medianes Überleben 14 J. (Spätrezidive).
Follikuläre Lymphome werden nach dem Anteil der Zentroblasten unterteilt:
  • Grad 1: 0–5 %

  • Grad 2: 6–15 %

  • Grad 3a: > 15 %

  • Grad 3b (zählt zu den aggressiven NHL): 100 %

Therapie

Info

Therapie historisch

Non-Hodgkin-LymphomfollikuläresTherapieBasierend auf den Ergebnissen der von Sack initiierten Studie (Stuschke, Cancer, 1997) wurden früher die begrenzten Stadien I + II und teilweise auch III mit geringer Tumormasse in kurativer Intention sehr ausgedehnt mit einer totalen lymphatischen Bestrahlung (TLI) Bestrahlung behandelt (inklusive abdominelles Bad und Waldeyer-Rachenring). Es hatte sich nämlich gezeigt, dass auch in den ganz frühen Stadien häufig Out-of-field-Rezidive auftreten, wenn nur begrenzt bestrahlt wurde. Dies hängt in erster Linie an dem diskontinuierlichen Fortschreiten der NHL im Gegensatz zum eher kontinuierlichen Fortschreiten der HL. Aufgrund der Toxizität der Großfeldbestrahlungen wurden die Bestrahlungsvolumina mit der Zeit immer kleiner, zumal Out-of-field-Rezidive i. d. R. erneut bestrahlt werden können. Ähnlich der Entwicklung bei der Behandlung des HL sind heute die Involved-field (IF)-RT bzw. die Involved-node (IN)-RT und Involved-site (IS)-RT Standard.
Stadium I + II (und III mit geringer Tumorlast; ca. 20 % aller Fälle)
  • Non-Hodgkin-LymphomfollikuläresGrad I/IIKurative RT: IF-RT (IS-RT) mit 24 Gy (Ghielmini, Ann Oncol, 2013, Illidge, IJROBP, 2014)

  • Alternativ: Immuntherapie mit Rituximab

  • Bei älteren asymptomatischen Patienten auch Watch and Wait möglich bei Kontraindikationen gegenüber einer Therapie

Studien zur Dosisreduktion:
  • Lowry (Lowry, Radiother Oncol, 2011): große multizentrische prospektive randomisiert kontrollierte Studie unter Einschluss von indolenten und aggressiven NHL jeglicher Histologie und zur definitiven, konsolidierenden oder palliativen Strahlentherapie:

    • 40–45 Gy vs. 24 Gy bei indolenten NHL, 361 Lymphomlokalisationen, hauptsächlich follikuläre NHL

    • 40–45 vs. 30 Gy bei aggressiven NHL s. u.

    • Ergebnisse: OS gleich, PFS gleich, FFTF gleich

    Fazit: 24 Gy ausreichend

  • FORT-Trial (Hoskin, Lancet Oncol, 2014): große multizentrische prospektive Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit von 4 Gy vs. 24 Gy:

    • 4 Gy vs. 24 Gy bei indolenten NHL, 614 Lymphomlokalisationen, hauptsächlich follikuläre NHL

    • Ergebnisse: PFS deutlich schlechter bei 4 Gy, OS gleich wegen guter Salvage Möglichkeiten

    • Nach 4 Gy: 49 % CR, 81 % sehr gute PR/CR

    • Vorteil Re-RT jederzeit möglich

Fazit: bei palliativen Patienten sehr gute Option, ansonsten 24 Gy als Standard.
Studie zur Volumenreduktion:
  • Campbell (Campbell, Cancer, 2010): Einschluss follikuläre NHL 1986 – 2006 (Langzeitdaten!), Vergleicht die Involved-Regional-RT (beinhaltet die befallene LK-Gruppe plus angrenzende nicht befallene LK-Gruppen) mit der IN-RT (allerdings etwas großzügigere IN-Definition mit 5 cm Sicherheitssaum im Vergleich zur kleinvolumigeren IN-Definition der ILROG):

    • IR-RT vs. IN-RT

    • Ergebnisse: Rezidive i. d. R. alle distant, kaum Spätrezidive, PFS und OS gleich

Fazit: IN-RT erscheint möglich, Heilung durch alleinige RT erscheint möglich.
Studie zur Kombination von Immuntherapie und RT
  • MIR-Studie, (Protokoll: [Witzens-Harig, BMC Cancer, 2011], Endauswertung wird in Kürze erwartet): Rituximab und IF-RT beim Follikulären NHL Phase II, limited stage.

    4 × R, dann Re-Staging: CR 30 Gy IF-RT, bei Rest 40 Gy

    Fazit: Endergebnisse werden in Kürze erwartet

Stadium III + IV
Asymptomatische Patienten mit geringer Tumorlast: keine unmittelbare Therapie bei Symptomfreiheit notwendig. Verlängerung des PFS zwar durch initialen Einsatz von Rituximab möglich, jedoch bisher unklar, ob der frühzeitige Einsatz von Rituximab die Effektivität einer späteren Behandlung evtl. negativ beeinflusst. Einfluss auf das OS durch frühzeitige Gabe von Rituximab ebenfalls unklar (Ardeshna, Lancet Oncol, 2014). Daher Standard zurzeit: Watch and Wait (Ardeshna, Lancet, 2003; Brice, JCO, 1997).
Symptomatische Patienten und/oder hohe Tumorlast: Therapieindikation besteht bei schnellem Tumorwachstum, Bulk, Splenomegalie, Zytopenie, wiederkehrenden Infekten, Beeinträchtigung der Organfunktion. In mehreren großen Phase-III-Studien konnten mit der Kombination von Rituximab mit ChT Remissionsraten von > 90 % und mediane PFS-Daten von 7–8 Jahren erreicht werden (Herold, JCO, 2007; Hiddemann, Bllod, 2005; Marcus, Blood, 2008; Salles, Blood, 2008). Die 2-jährige Erhaltungstherapie mit Rituximab nach Erreichen einer Remission nach Immun-ChT verlängert weiterhin das PFS signifikant (Salles, Lancet, 2011).Daher Standard zurzeit: 6 Zyklen ChT (in Deutschland meist CHOP oder Bendamustin) mit Rituximab, gefolgt von 2 Jahren Rituximab-Erhaltung.
Weiterhin in Erprobung mit teils schon sehr guten Ergebnissen ist die Radioimmuntherapie z. B. mit 90Yttrium-Ibritumumab-Tiuxetan (Morschhauser, JCO, 2008; Press, JCO, 2013) in Kombination mit Chemotherapie. Die Stammzelltransplantation spielt dagegen seit Einführung von Rituximab keine Rolle mehr in der Initialtherapie der follikulären NHL.
Neue Substanzen
  • Non-Hodgkin-LymphomfollikuläresTherapieObinutuzumab (CD20 AK), Gallium-Studie der GLSG, Phase III im randomisierten Vergleich mit Rituximab, Rekrutierung beendet

  • Ibrutinib (Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor), alternative Studie der GLSG beim follikulären NHL mit großer Tumorlast, Ibrutinib zusammen mit Obinutuzumab, Phase II, Rekrutierung beendet

  • Lenalidomid, Relevance-Studie beim follikulären NHL, Phase III, Lenalidomid in Kombination mit Rituximab vs konventionelle RChT, Rekrutierung beendet

  • Idelalisib (Phosphoinositol-3-Kinase-Inhibitor)

  • Ofatumumab (CD20-AK)

  • Blinatumomab (CD19- + CD3-AK)

  • GDC-0199 (BCL2-Inhibitor)

Follikuläres Lymphom Grad III
Non-Hodgkin-LymphomfollikuläresGrad IIIWeitere Aufteilung in Grad IIIA und B. Grad IIIA hat noch Zentrozyten und verhält sich eher wie die Grad-II-Lymphome und wird dementsprechend therapiert. Das follikuläre Lymphom Grad IIIB entspricht in der REAL-Klassifikation zum größten Teil wohl dem zentroblastischen Lymphom der Kiel-Klassifikation; Behandlung daher wie diffus großzellige Lymphome s. u.
Mantelzelllymphom
MantelzelllymphomNon-Hodgkin-LymphomfollikuläresMantelzelllymphom„Zentrozytisches Lymphom“ nach Kiel-Klassifikation, obwohl außerhalb des Keimzentrums entstanden. Pathognomisch chromosomale Translokation t (11; 14) mit Überexpression von Cyclin D1. Etwa 8 % der malignen Lymphome in Deutschland. Männer sind doppelt so häufig betroffen wir Frauen. > 85 % Stadien III/IV. B-Symptome in < 50 % der Fälle. Extranodale Manifestationen häufig. Knochenmarkbefall bei 80 %, aber auch Leber und Milz. Medianes Überleben ca. 5 Jahre, hochmaligne Transformation in 30–70 % der Fälle. Verhält sich trotz Klassifizierung als indolentes NHL aggressiv (Fisher, Blood, 1995), wobei ca 10 % auch indolent verlaufen.
Prognoseuntergruppen für das Mantelzelllymphom
MantelzelllymphomPrognoseSogenannter MIPI: hier fließen ECOG-Status, Alter, Leukozytenzahl, und LDH-Werte mit ein, Berechnung über mehrere internetbasierte Versionen möglich. Ein weiterer wichtiger Prognosemarker ist der Proliferationsindex KI 67
Therapie
MantelzelllymphomTherapiePalliativ, Ziel: Langzeitremission.
Prinzipielle Radiotherapieindikationen (Rosenbluth, IJROBP, 2006):
  • Primär: bei limitierten Stadien IF-RT mit 30 Gy mit meist sehr gutem Ansprechen ± ChT; RT verbessert das PFS und vermutlich auch das OS (Leitch, Ann Oncol, 2003): PFS RT 68 % vs. keine RT 11 %; OS 71 % vs. 25 % und sollte daher in den limitierten Stadien immer erwogen werden.

  • Bei Restbefunden nach ChT mit 30 Gy als IF-RT.

  • Bei Rezidiven kann die Radiotherapie als IF-RT mit 30 Gy gute Ansprechraten aufweisen.

Trotz der guten Ansprechraten durch die Radiotherapie wird das Mantelzelllymphom heutzutage meistens allein mit einer systemischen Therapie behandelt. Bei asymptomatischen Patienten mit guter Prognose kann zunächst abgewartet werden. Bei symptomatischen oder progredienten Patienten (Mehrzahl der Fälle) ist eine rasche Therapieeinleitung aufgrund des aggressiven Verlaufs meistens gerechtfertigt. Die Therapie richtet sich hier in erster Linie nach dem biologischen Alter des Patienten und reicht von alleiniger Immuntherapie mit Rituximab bis hin zur HD-Poly-ChT mit nachfolgender PBSCT (v. a. bei Patienten < 65 J.).
Primäre Therapie in Anlehnung an ESMO (Dreyling, Ann Oncol, 2014) und DGHO-Leitlinie:
  • Patienten < 65 J., guter AZ:

    • Induktions- Immunchemotherapie (R-CHOP oder R-DHAP)

    • + HD-Konsolidierung (THAM oder BEAM) + autologe PBSCT + R-Erhaltung

    • oder R-hyper-CVAD + R-Erhaltung

  • Ältere Patienten, schlechter AZ: R-CHOP oder R-Bendamustin jeweils + R-Erhaltung

Generell scheint ein Cytarabin-haltiges Regime das PFS zu verbessern (Hermine, Lancet, 2016). Therapieverbesserung durch Einsatz von Rituximab: R-CHOP ist CHOP signifikant in Ansprechen und Progressionsfreiheit überlegen. Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab verlängert die Progressionsfreiheit signifikant (Forstpointer, Blood, 2006).
Neuere Substanzen:
Einsatz vor allem Second Line oder bei älteren Patienten, die initial keine aggressive Poly-ChT erhalten können:
  • Tyrosinkinaseinhibitor (Ibrutinib)

  • Proteosomeninhibitor (Bortezomib)

  • mTOR-Inhibitor (Temsirolimus)

  • Lenalidomid

Lymphozytische Lymphome
  • CLL (➤ Kap. 25) macht 20 % der indolenten NHL aus, per definitionem immer Stadium IV. Symptomatisch durch LK-Schwellung, Tränendrüsenbeteiligung (Mikulicz-Syndrom). Gilt zwar bisher als unheilbar (wie der größte Teil der generalisierten indolenten NHL), hat aber unter diesen den indolentesten Verlauf und damit die beste Prognose. Therapieoptionen: Watch and Wait, ChT (Chlorambucil), lokale palliative RT bei schmerzhaften oder kosmetisch störenden Lymphknotenkonglomeraten. Bei Splenomegalie: RT Milz (2 × 0,5 Gy/Wo. bis max. 3 × 1 Gy/Wo., GD 6 Gy bis max. 10–12 Gy).

    Cave

    Vor Milz-RT Thrombopeniemonitoring (→ jeweils täglich Blutbild vor RT der Milz) und Impfung (Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ b und Meningokokken) nicht vergessen.

  • Sonderform der CLL: Prolymphozytenleukämie (PLL).

  • Haarzellleukämie: selten, lymphozytisches B-Zell-Lymphom ähnlich der CLL. Altersgipfel: 50 Jahre. Klinik: Zytopenie durch Markinsuffizienz und Milzsequestration. 10–20 % haben stabile Erkrankung und benötigen keine Therapie. Therapie historisch: therapeutische Splenektomie, heute nur noch bei Milzinfarkten. Standardtherapie bei Diagnose: Purinanaloga (Fludarabin, Cladribine, wirken gut auf ruhende und sich teilende Zellen). 85 % CR, 70 % auch noch nach 4 Jahren in CR. IFN-α weniger effektiv, kaum komplette Remissionen, meist Rezidiv innerhalb von 2 Jahren, nur noch für ältere Patienten, die keine ChT tolerieren können, und für Rezidive nach Mono-ChT. Keine RT-Indikation.

Lymphoplasmoides NHL/Immunozytom
Non-Hodgkin-LymphomlymphoplasmoidesImmunozytomÄhnlich der B-CLL, aber unterschiedliches Befallsmuster (nicht immer Knochenmarkbefall, verläuft nur in 30 % leukämisch). Hat oft M-Protein. Wenn IgM nachgewiesen, spricht man vom Morbus Waldenström (➤ Kap. 27.6). Therapie wie andere NHL, Purinanaloga scheinen sehr effektiv zu sein.
Marginalzonen-B-NHL
Non-Hodgkin-LymphomMarginalzonen-B-Nach REAL-Klassifikation sind darunter zusammengefasst:
  • Nodal: Therapie wie follikuläre NHL: Stadium I/II RT, Stadium III/IV Immunchemotherapie

  • Extranodal: 40 % der Marginalzonenlymphome; MALTom; extranodale Lymphome ➤ Kap. 27.4.5, Magen.

    • Stadium I mit mikrobiellem Pathogen:

      • Magen: Helicobacter pylori: Eradikation mittels Triple-Therapie mit Protonenpumpen-Inhibitor und Clarithromycin + Amoxicillin (franz.) oder Metronidazol (ital.)

      • Augenanhangsgebilde: Chlamydia psittaci: Doxycyclin

      • Haut: Borrelia burgdorferi: Doxycyclin

      • Dünndarm: Campylobacter jejuni: Erythromycin

    • Stadium I/II ohne mikrobielles Pathogen oder bei Versagen der mikrobiellen Therapie: RT mit 30 Gy (ggf. OP im Stadium I [aber nicht Magen], ggf. Immun-ChT)

    • Stadium III/IV:

      • Symptomatisch: Immun-ChT

      • Asymptomatisch: Watch and Wait

  • Primär splenisch: Therapie: Watch and Wait bei asymptomatischen Patienten, ansonsten Splenektomie, bei KI gegen OP RT oder ChT/Immuntherapie

Primär nodale NHL – aggressive NHL

Non-Hodgkin-Lymphomprimär nodalesNon-Hodgkin-LymphomaggressivesUnbehandelt 2-JÜ 10 %. Allgemein führt die konventionelle Therapie zu 70 % CR und 40 % 5-JÜ. Bei Patienten mit günstigen prognostischen Faktoren 90 % CR und 70 % 5-JÜ, bei Patienten mit ungünstigen prognostischen Faktoren 45 % CR und 25 % 5-JÜ. Besonders ungünstig sind T-Zell-Lymphome (im Vergleich zu B-Zell-Lymphomen), mediastinales B-Zell-Lymphom und immunoblastisches NHL.
Prognoseuntergruppen für aggressive NHL
Non-Hodgkin-LymphomaggressivesPrognoseGemäß International Prognostic Index (IPI); jeweils 1 Punkt. (IPI) bzw. Shipp-Score(Shipp, NEJM, 1993):
  • Alter > 60 J.

  • Performance-Status: WHO > 2 bzw. Karnofsky-Index < 80 %,

  • Ann-Arbor-Stage > II

  • LDH erhöht (Schwelle: 245 U/l)

  • Extranodale Beteiligung > 1 Lokalisation

  • Risikogruppe = Summe aller Punkte

    • 0–1: niedrig

    • 2 niedrig-intermediär

    • 3 hoch-intermediär

    • 4–5 hoch

Bei Patienten < 60 J. sind nur LDH, Performance-Status und Stadium relevant.
Weitere prognostische Faktoren außerhalb des IPI: vollständige Verabreichung aller ChT-Zyklen (suffiziente Therapie daher wichtig), B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust [> 0 % in 6 Mon.]), T- schlechter als B-NHL (ca 20 % schlechteres OS als B-NHL), leukämische Ausschwemmung, > 3 befallene Regionen, Bulky Disease.

Definition

Prätherapeutische Bulky Disease

Bulky DiseaseBulky Disease ist für unterschiedliche Entitäten und von unterschiedlichen Arbeitsgruppen unterschiedlich definiert:
  • Morbus Hodgkin: > 5 cm.

  • NHL in deutschen Studien: > 7,5 cm oder > ⅓ des max. Thoraxquerdurchmessers

  • NHL in US-amerikanischen Studien: > 10 cm

Bulky Disease ist prognostisch ungünstig, eine RT eines prätherapeutischen Bulks ist daher indiziert.
Diffuses großzelliges B-NHL
Non-Hodgkin-Lymphomdiffuses großzelligesZwei Drittel aller aggressiven Lymphome sind in Deutschland diffus großzellig.
Therapieentwicklung
In den 1970er- und 1980er-Jahren wurden die aggressiven NHL in den frühen Stadien oft mit einer alleinigen RT behandelt. RT allein ist bei PS I inklusive Staging-Laparotomie bei nahezu 90 % kurativ (Levitt, Cancer Treat Rep, 1980; Sweet, Blood, 1981), bei CS I/IE aber nur noch in 40–50 % (Vaughan, Br J Canc, 1994). Dies liegt an der Problematik des exakten Stagings, daher RT allein nur noch bei Kontraindikation gegen ChT, dann als EF-RT (40 Gy + 10 Gy Boost). Mehrere randomisierte Studien zeigten in der Folge die Überlegenheit von RT + ChT gegenüber alleiniger RT (Monfardini, IJROBP, 1980; Nissen, Cancer, 1983). Noch in der Ära vor Rituximab wurde die Frage, ob eine zusätzliche RT zur ChT notwendig ist, in mehreren randomisierten Studien untersucht. In einer randomisierten Studie (Aviles 1996) stellte sich bei Manifestationen im Waldeyer-Rachenring 8-mal CHOP + RT (IF, auch nach CR) schließlich als besser heraus als 8-mal CHOP allein bzgl. DFS und OS, wobei der alleinige ChT-Arm auffallend schlechte Ergebnisse brachte. Hinsichtlich DFS (73 % vs. 56 %) nach 6 Jahren war die zusätzliche RT zu CHOP auch in einer großen randomisierten Studie (ECOG 1484; Horning, JCO, 2004) von Vorteil. Hier zeigte sich allerdings kein Unterschied im OS. Die SWOG-Studie 8736 (Miller, NEJM, 1998; Miller, Ann Hemat, 2001) verglich bei 345 Patienten 3-mal CHOP + RT mit 8 Zyklen CHOP ohne RT.
Initial (nach 5 Jahren) waren PFS und OS bei der verkürzten ChT mit RT ca. 15 % besser als bei der voll dosierten ChT ohne RT (signifikant). Nach 8 Jahren bestand kein Überlebensvorteil mehr (Miller, Ann Hemat, 2001)! In der Studie der Groupe d‘Etude des Lymphomes de l‘Adulte (GELA 93-1; Reyes, NEJM, 2005) ergab sich ein Vorteil einer voll dosierten ChT (3-mal ACVBP) gegenüber 3-mal CHOP + RT, wobei sich aber die aggressivere Chemotherapie aufgrund deutlich erhöhter Toxizität nicht als Standard durchgesetzt hat. In der GELA-93-4-Studie (Bonnet, JCO, 2007) wurde ebenfalls CHOP ± RT verglichen; es ergab sich kein Unterschied hinsichtlich PFS oder OS.
Die Datenlage zur Bestrahlung nach Chemotherapie beim DLBCL bleibt damit weiterhin unklar. In einer retrospektiven Auswertung von fast 60.000 Patientendaten der National Cancer Database von Vargo et al. beim DLBCL Stadium I und II zwischen 1998 und 2012 zeigte sich allerdings ein eindeutiger Trend zu einem verbesserten OS für die Kombination von ChT mit RT ± RT (OS nach 5 Jahren 75 %/82 % bzw. nach 10 Jahren von 50/64 % OS; Vargo, JCO, 2015).

Merke

Zusammenfassend führt die RT nach Chemotherapie (ohne Immuntherapie) zu einer verbesserten lokalen Kontrolle und einem verbesserten DFS, in Subgruppen auch zu einem verbesserten OS.

Nach Einführung von Rituximab:
  • MabThera International Trial (MInT Group; Pfreundschuh, Lancet Oncol, 2008): 6 × CHOP vs. 6 × R-CHOP, RT nur bei Restbefunden oder E-Befall (Coiffier, NEJM, 2002; Coiffier, Blood, 2010), Long-term-follow-up: medianes OS ohne R 3,5 Jahre, mit R 8,4 Jahre

  • Ricover 60 (Pat. > 60 J.;Pfreundschuh, Lancet Oncol, 2008): verkürzte Chemo mit 6 × vs. 8 ×  R-CHOP14 ± Rituximab

Merke

Fazit aus allen Studien: Rituximab verbessert OS + PFS

Rolle der RT in der Rituximab-Ära: verschiedene Studien und Single-Institution-Auswertungen (Übersicht bei Ng, JCO, 2016), darunter auch Subgruppenanalysen der großen prospektiven Studien der Deutschen Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL, Leitung: Prof. Dr. M. Pfreundschuh, Universitätsklinikum des Saarlandes):
  • Ricover 60 (Held, JCO, 2013 u. 2014):

    • 36 Gy auf Bulky Disease und E-Befall verbessert PFS und OS: nach 3 J. 88 % vs. 62 % PFS und 90 % vs. 65 % OS.

    • Zweite Subgruppenanalyse aus MInT und Ricover-60-Studie: Rolle der RT auf Knochenbefall (Held, JCO, 2013): verbessert das EFS, insgesamt ist der Knochenbefall ein schlechter prognostischer Faktor.

    Unfolder Studie (Endauswertung steht aus): 6 × R-CHOP14 vs. 6 × R-CHOP 21, initial wurde weiter randomisiert in ± RT auf Bulky Disease und E-Befall, jedoch ergab eine Zwischenanalyse 7/2012 ein hoch signifikant besseres EFS bei Patienten mit RT auf Bulky Disease oder E-Befall, sodass die beiden Arme ohne RT geschlossen wurden.

Merke

Fazit: RT bleibt Standard in der Rituximab-Ära

Rolle der konsolidierenden RT unter Berücksichtigung der PET: Erste Daten zeigen, dass die konsolidierende RT nach R-CHOP und PET negativem Re-Staging nach 4 Zyklen R-CHOP das OS und EFS nicht signifikant (nach 5 J. 91 % vs. 87 % und OS 95 % vs. 90 %), aber bei Restbefunden das Outcome verbessert (Lamy [Lysa/Goelams Group], Blood, 2014):
  • 02-03 Trial der Lysa/Goelams-Gruppe, Endauswertung steht aus; insgesamt Rolle der PET für eine RT Indikation weiterhin unklar

  • Laufende deutsche „OPTIMAL“-Studie zur PET-basierten RT-Indikation; Patienten > 60 J. (Improvement of Outcome and Reduction of Toxicity in Elderly Patients with CD20+ Aggressive B Cell Lymphoma by an Optimised Schedule of the Monoclonal Antibody Rituximab, Substitution of Conventional by Liposomal Vincristine, and FDG-PET based Reduction of Therapy; ClinicalTrials.gov Identifier NCT01478542)

Merke

Fazit: Radiotherapie: alleinige RT nur noch, wenn ChT kontraindiziert.

  • Stadium I + II:

    • Konsolidierende RT nach voll dosierter Immun-ChT mit CR unklar, bei Restbefunden jedoch sinnvoll (evtl. PET hinzuziehen), bei nicht voll dosierter Immun-ChT sollte die konsolidierende RT immer erwogen werden.

    • Insgesamt durch RT weniger Lokalrezidive, OS jedoch meist nicht beeinflusst, bei CR und PET-neg. Patienten wahrscheinlich kein Vorteil der zusätzlichen RT.

    • Volumen: IS-RT.

    • Dosis 30 Gy nach CR.

    • 40(–50) Gy nach PR.

  • Stadium III + IV:

    • Konsolidierende RT auf Bulky Disease und E-Befall

    • Volumen: IS-RT

    • Dosis 40 Gy (alternativ 39,6 Gy analog UNFOLDER-Studie)

Follikuläres Lymphom Grad III
Non-Hodgkin-LymphomfollikuläresGrad IIIWeitere Aufteilung in Grad IIIA und B. Grad IIIA hat noch Zentrozyten und verhält sich eher wie die Grad-II-Lymphome. Nach allgemeinem Konsens wird das follikuläre Lymphom Grad IIIB jetzt als aggressiv eingestuft. Follikuläres/teilweise diffuses Wachstum (35 %), selten rein diffus (5 %), Übergang in cb NHL (diffus großzellig) häufig. Daher Therapie wie diffus großzelliges NHL.
Primär mediastinales großzelliges NHL mit Sklerose
Non-Hodgkin-Lymphomgroßzelligesm. SkleroseBesonders ungünstige Entität unter den diffus großzelligen B-Zell-NHL. Zügige Behandlung mit R-CHOP oder aggressiveren Varianten empfohlen; außerdem RT des mediastinalen Bulk empfohlen.
Lymphoblastisches Lymphom
Non-Hodgkin-LymphomlymphoblastischesUnterscheidet sich von der ALL nur durch den Blastenanteil im Knochenmark (< 25 %). Meist T-Zell-Lymphom, selten B-Zell-Ursprung. Therapie nach Therapieempfehlung der Begleitstudie zur GMALL-Studie 07/2003 (GMALL T-LBL 01/2004).
Radiotherapieindikationen:
  • ZNS Prophylaxe: Ganzhirnbestrahlung bis HWK 2 mit 24 Gy i. d. R. parallel zur Induktions-ChT Phase II (bei Zytopenien hat RT Vorrang).

  • Therapeutische ZNS Radiatio bei initialem Befall: Ganzhirnbestrahlung bis HWK 2 mit 24 Gy nach intrathekaler HD-MTX/Ara-C/Dexamethason (bei Zytopenien hat RT Vorrang).

  • Bestrahlung des initialen mediastinalen Bulks (> 90 % der Patienten): ZV: laterale Ausdehnung auf Post-ChT-Befund planen/anatomisches Mediastinum nach CR, Dosis 36 Gy, bei fehlendem Ansprechen bis 46 Gy, Lungendosis max. 14 Gy.

  • Evtl. konsolidierende RT auf leukämische Resttumoren: Genaue Anweisungen zur RT Technik und zum ZV finden sich im Protokoll GMALL T-LBL 01/2004.

Burkitt-Lymphom – und Nicht-Burkitt-Lymphome: kleinzellig
Burkitt-LymphomNon-Hodgkin-LymphomBurkitt-LymphomNicht-Burkitt-LymphomKonzept abgeleitet von pädiatrischen Protokollen, CHOEP mit hohen Antimetabolitdosen, intrathekale ChT; aktuell Therapie nach B-ALL Protokoll (Hölzer, Blood, 2014). ZNS Prophylaxe/Therapie mit HD-MTX/Ara C und intrathekaler Triple-Therapie, ggf RT wie beim lymphoblastischen Lymphom (s. o.).

Extranodale NHL

Non-Hodgkin-LymphomextranodalesExtranodale NHL nach Ann-Arbor-Kriterien: NHL, die nicht LK, Thymus, Milz, Peyer-Plaques bzw. Appendix befallen.
Häufiger aggressiv als indolent. In Stadien I + II alleinige IF-RT prinzipiell möglich, wird aber für aggressive heute nicht mehr durchgeführt. Generell gilt in etwa: 95 % lokale Kontrolle, 75 % 5-JÜ, 62 % 10-JÜ, Hoden 20–30 % 5-JÜ, ZNS 20–25 % 5-JÜ.
Prognostische Faktoren:
  • Indolent: Alter, Stadium (evtl. Chromosomenaberrationen)

  • Aggressiv: Alter, Kontraindikationen gegen Anthrazykline, Stadien III/IV, LDH, Zahl extranodaler Manifestationen

Primäres ZNS-Lymphom (PCNSL)
Allgemeines
Altersgipfel: > 60 Jahre (bei HIV-pos. Patienten 30–40 Jahre), > 95 % aggressive B-Zell-Lymphome (meist DLBCL, eher solide), selten T-Zell-Lymphome (eher meningeal), Inzidenz: 1/105, steigend seit 1970 (z. T. in Folge von HIV). 1 % der NHL und 3 % aller primären Hirntumoren.
Risikofaktoren: Immunsuppression, HIV, EBV. Genese letztlich unklar, da kein Lymphgewebe im ZNS. Lymphozytenmigration über Lymphozyten-Adhäsionsmoleküle mit dem zerebralen Gefäßendothel.
Medianes Überleben 20 Monate, bei HIV 3 Monate. 10 % der AIDS-Patienten haben nach 1 Jahr, 50 % nach 3 Jahren ein PCNSL.
Bei jungen (< 60 Jahre), fitten Patienten können nach HD Poly-ChT und PBSZT OS-Zeiten von > 10 Jahren erreicht werden.
CT/MRT-Befund
50 % multifokal, 50 % Basalganglien, 100 % homogenes Kontrastmittel-Enhancement, oft wenig Ödem. Bis zu 12 % periphere systemische Manifestationen.
Diagnostik
cMRT, Spaltlampenuntersuchung, da 10–20 % Glaskörper-/Uveabefall (umgekehrt: 60–80 % der Patienten mit intraokulärem NHL haben ZNS-Befall, s. o.). HIV-Status, Liquorpunktion (10–30 % pos.), PE (reicht, keine OP nötig, kein Benefit), Rö-Thorax. Toxoplasmose ausschließen. Zunächst kein Dexamethason (z. B. Fortecortin®) als antiödematöse Maßnahme verabreichen, PE kann sonst neg. werden. Steroidinduzierte Remissionen sind kurzlebig.
Empfehlung: CT-Thorax-Becken, KM-Px und Ultraschall der Hoden bei männlichen Patienten (Abrey, JCO, 2005).
Abgrenzung primäre vs. sekundäre Manifestation: Solide Tumoren sind fast immer primär, während sekundär zentrale Manifestation in 99 % leptomeningeal ist.
Prognose nach IELSG Score
Alter: < 60 J. = 0, > 60 J. = 1; ECOG < 2 = 0, ≥ 2 = 1; LDH normal = 0, erhöht = 1; Proteinkonzentration im Liquor normal = 0, erhöht = 1; Befall tiefer Hirnareale nein = 0, ja = 1
2-Jahres-OS:
  • 0–1 Risikofaktor: 80 %

  • 2–3 Risikofaktoren: 50 %

  • 4–5 Risikofaktoren: 15 %

Der MSKCC-Score wiederum bezieht sich nur auf Alter und KI.
Therapie
Operative Verfahren sind auf die Diagnosesicherung beschränkt. Lange war die alleinige Ganzhirn-RT (WBRT) der Standard. Mediane Überlebenszeiten um 18 Monate wurden in mehreren Serien erreicht und insgesamt Responseraten (CR) von 50 %, die jedoch meist nur von kurzer Dauer waren, obwohl auch Langzeitremissionen erreicht wurden. Das 5-Jahres-OS nach alleiniger RT liegt dennoch nur bei 5 %. In der RTOG-Studie 83-15 konnte nach WBRT mit 40 Gy + 20 Gy Boost auf Kontrastmittel aufnehmende Areale nur ein medianes OS von 11,6 Monaten erzielt werden (Nelson, IJROBP, 1992).
Das wirksamste Medikament ist Methotrexat (MTX i. v., möglichst > 1,5 g/m2, um ausreichende Konzentrationen im ZNS zu erreichen; Deckert, Leukemia, 2011).
Im Gegensatz zur alleinigen RT wird nach Hochdosis-Methotrexat (HD-MTX)-ChT ± konsolidierender WBRT ein medianes OS von 30–72 Monaten erreicht und ein 5-Jahres-OS von 20–50 % (Bessell, IJROBP, 2001; Gavrilovic, JCO, 2006; Ghesquieres, Ann Oncol, 2010; Pels, JCO, 2003), sodass die systemische MTX-basierte HD-ChT heutzutage die Therapie der ersten Wahl darstellt. Ein randomisierter Vergleich mit der alleinigen RT wurde allerdings nie durchgeführt.
Die Kombination von HD-MTX und WBRT birgt jedoch ein hohes Enzephalopathierisiko. In der RTOG-93-10-Studie fand sich nach HD-MTX-basierter Poly-ChT mit 45 Gy WBRT bei 15 % eine späte schwere Neurotoxizität, bei einem medianen OS von 40 Monaten (DeAngelis, JCO, 2002). Insgesamt wird bei 25–35 % eine gravierende Neurotoxizität nach 5 Jahren und eine damit verbundene Mortalität von 30 % nach Kombination aus HD-MTX und WBRT beschrieben (Blay, JCO, 1998; Abrey, JCO, 1998).
Ein höheres Risiko besteht bei Patienten > 60 Jahre und bei WBRT-Dosen > 42 Gy (Omuro, Arch Neurol, 2005; Gavrilovic, JCO, 2006). Wenn die RT parallel oder vor der HD-MTX-ChT erfolgt, ist sogar mit 50 % kognitiven Folgen zu rechnen. Gleichzeitig ist der Stellenwert der konsolidierenden WBRT nach CR nach ChT unklar.
Der einzige randomisierte Vergleich zur konsolidierenden RT vs. Watch and Wait wurde von der deutschen ZNS-Lymphom-Studiengruppe untersucht (G-PCNSL-SG-1; Thiel, Lancet Oncol, 2010):
  • 6 × HD-MTX ± Ifosfamid.

    Bei CR Randomisierung in WBRT (45 à 1,5 Gy) oder Watch and Wait.

    Leider gab es sehr viele Protokollverletzungen und statistische Probleme, aber wohl insgesamt einen Trend zum besseren PFS mit RT. Das OS war in beiden Armen gleich. Auch die Hyperfraktionierung wurde in einer RTOG 9310-Studie getestet und brachte keinen Vorteil (DeAngelis, JCO, 2002).

    Bezüglich der optimalen Bestrahlungsdosis der konsolidierenden Bestrahlung besteht kein fester Konsens. In der von Bessell 2002 veröffentlichten Studie kam es bei Patienten < 60 Jahre nach CR nach ChT nach reduzierter WBRT mit 30,6 Gy im Vergleich mit 45 Gy zu deutlich mehr Rezidiven (25 % vs. 81 % Rezidive nach 3 J.). Andere Studien und Auswertungen fanden keinen Vorteil durch die höhere WBRT Dosis (z. B. Ferreri, Lancet Oncol, 2011): WBRT > 40 Gy nicht besser als 30–36 Gy (Morris, JCO, 2013), nach CR nach R-MPVA-Poly-Immun-ChT: WBRT 23,4 Gy mit guten Ergebnissen. Die Ergebnisse der aktuellen RTOG 1114-Studie stehen noch aus:

  • R-MPV ± WBRT mit 23,4 Gy (Clinicaltrials.gov NCT 01399372): Zur Minimierung des Enzephalopathierisikos laufen zahlreiche Bestrebungen auch dahingehend, die konsolidierende RT durch intensivierte ChT-Protokolle, nachfolgende autologe PBSCT oder durch eine Erhaltungs-ChT zu ersetzen und als Salvage-Option auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben.

In diesem Zusammenhang wurde der Stellenwert der intrathekalen Applikation überprüft. Gemäß „Bonner Protokoll“ konnten durch eine zusätzliche intensive intrathekale Therapie über ein Omaya-Reservoir lang andauernde Remissionen erreicht werden (Pels, J Neurooncol, 2009). Allerdings werden durch HD-MTX > 3 g/m2 und Ara C ausreichend hohe Liquorspiegel erreicht, sodass die intrathekale Gabe i.d.R. lediglich bei manifester Meningeosis mit akuten Hirnnervenausfällen durchgeführt wird.
Die Freiburger Gruppe (Kasenda, Leukemia, 2017) hat zusammen mit der italienischen Studiengruppe IELSG verschiedene Chemotherapeutika zunächst sequenziell und später auch kombiniert getestet:
  • HD-MTX + Cytarabin führt zu einer höheren Rate an CR, verlängert das PFS und OS (Ferreri, Lancet, 2009).

  • IELSG 32-Studie (Ferreri, Lancet Haematol, 2016; Ferreri, Lancet Haematol, 2017):

    • 4 × HD-MTX + 2 × Cytarabin (Arm A) vs. 4 × HD-MTX + 2 × Cytarabin + 2 × R (Arm B) vs. 4 × HD-MTX + 2 × Cytarabin + 2 × R + 1 × Thiotepa (Arm C, genannt MATRix: MTX, Ara-C, Thiotepa, Rituximab)

    • Im Anschluss weitere Randomisierung in WBRT (36–40 Gy ± 9 Gy Boost; Arm D) oder autologe PBSCT (Arm E).

Die erste Auswertung der ersten Randomisation zeigte, dass die Hinzunahme von Thiotepa die Rate an CR und das OS verbessert (nach 5 J. OS: 69 %), sodass dieses ChT-Protokoll aktuell bei Patienten < 70 Jahren zum Standard geworden ist. Die Ergebnisse der zweiten Randomisation haben statistisch im 2-Jahres-PFS keinen Unterschied zwischen WBRT und PBSCT zur Konsolidierung gezeigt (80 % vs 69 %). Dennoch hat sich die PBSCT mittlerweile bei fitten Patienten < 70 Jahre in der First-Line-Therapie und auch im Rezidivfall etabliert.
Für ältere Patienten versucht man die HD-MTX-ChT durch Hinzunahme weiterer Substanzen First Line und auch als Erhaltungstherapie (Rituximab, Procarbazin, Temodal) zu optimieren:
  • HD-MTX + Rituximab führt zu einer höheren Rate an CR, verlängert das PFS und OS (Birnbaum, J Neurooncol, 2012; Gregory, Neuro Oncol, 2013; Holdhoff, Neurolgoy, 2014).

  • CALGB 50202-Studie: MTX + Temodal + R+-Konsolidierung mit Cytarabin + Etoposid (Rubenstein, JCO, 2013).

  • Temodal Erhaltungstherapie (Glass, JCO 2016; Pulczynski, Haematologica, 2015).

Standardtherapie First Line: HD-MTX-basierte ChT → übliche Protokolle:
  • R-MVP (M: MTX, V: Vincristin, P: Procarbazin)

  • R-MT (R: Rituximab, M: MTX, T: Temozolomid)

  • MATRix, (M: MTX, A: Cytarabin, T: Thiotepa, Rix: Rituximab)

  • R-MVBP (R: Rituximab, M: MTX, V: Teniposid, B: BCNU, P: Prednison)

Konsolidierung:
  • WBRT mit 40–45 Gy (wobei geringere Dosen von 30–36 Gy auch effektiv zu sein scheinen und weniger toxisch) oder

  • konventionelle ChT (Ara-C, Etoposid) oder

  • HD-ChT + autologe PBSCT (bei jungen fitten Patienten) oder

  • engmaschige Nachsorge bei älteren komorbiden Patienten.

Merke

Bei Kontraindikationen gegen eine Chemotherapie ist die alleinige RT bis auf Weiteres eine valide Therapieoption, ebenso in der Salvage-Situation.

Rezidivtherapie: 50 % Rezidive im Verlauf, 10–15 % primär refraktär:
  • WBRT mit 40–45 Gy

  • Alternativ HD-MTX Re-Challenge, v. a. bei spätem Rezidiv und initial gutem Ansprechen auf HD-MTX

Radiotherapie Technik: immer Ganzhirn-RT inklusive HWK 2. Dorsalen Bulbusabschnitt einschließen.
Anteriore, posteriore und kraniale Grenzen: Schädelkontur + 1 cm. Dabei besonders achten auf Verlauf der Grenze mind. 0,5 cm kaudal der Lamina cribrosa und ca. 3 cm dorsal des Augenlids (= Linse + 1,5–2 cm).
Untergrenzen: mittlere Schädelgrube + 0,5 cm bzw. Unterkante HWK 2.
Feld 3–6° nach dorsal gekippt wegen kontralateraler Linse.
Dosierung: 40–45 Gy Ganzhirn-RT (für die Applikation der Boost-Bestrahlung gibt es wenig Evidenz).
Als konsolidierende WBRT reichen vermutlich 30–36 Gy.

Cave

Durch Steroide kann das Ausmaß des Lymphombefalls und damit das korrekte Boost-Volumen verschleiert werden. Einschluss der posterioren Orbita (bei Augenbeteiligung: ganzes Auge bis 30 Gy, dann Schutz der vorderen Kammer + Tränendrüse).

Gegenwärtige Entwicklung
Zahlreiche Targeted-Therapien befinden sich in Testung, darunter vornehmlich:
  • mTOR Inhibitor (Temsirolimus)

  • Bruton Tyrosin-Kinase Inhibitor (Ibrutinib)

  • Lenolidomid

ZNS-Prophylaxe
Je nach Behandlungsprotokoll, evtl. bei Hochrisikokonstellationen (s. o., hm NHL der Orbita/NNH / Knochen[mark]/Hoden/Mamma/> 1 extranodaler Befall insbesondere mit LDH-Erhöhung und schlechtem ECOG und B-Symptomatik).
Für die Prophylaxe aktuell am ehesten empfohlen: systemisch HD-MTX > 3 g/m2. Für die intrathekale Prophylaxe mit MTX/Ara-C konnte in verschiedenen Publikationen kein Nutzen gezeigt werden (da nur meningeale Prophylaxe, aber nicht innerhalb des ZNS).
  • Bei manifestem meningealem Befall und extrakraniellem Primärbefund wird die intrathekale Therapie mit MTX/Ara-C/Dexamethason empfohlen, bis der Liquor lymphomfrei ist. Gegebenenfalls kann eine RT der Neuroachse erwogen werden.

  • Bei manifestem intracerebralem Befall und extrakraniellem Primärbefund wird die systemische Therapie mit HD-MTX empfohlen. Konsolidierend kann zusätzlich zur systemischen Therapie oder als Alternative eine Ganzhirn-RT wie bei primärem ZNS-Lymphom diskutiert werden.

Orbitalymphom
OrbitalymphomNon-Hodgkin-LymphomOrbitaMeist indolentes B-Zell-Lymphom (ca. 60 % MALT-Lymphom, ca. 20 % follikuläres Lymphom), 10 % aller Orbitatumoren, 10 % sind bilateral. Die Tumoren treten oberflächlich (Konjunktiva, Lid; nur Oberfläche behandeln) oder tief (Tränendrüse, retrobulbär; ganze Orbita behandeln) auf, selten intraokulär, dann meist (60–80 %) mit ZNS-Befall (dann Kombination der Augen-RT mit prophylaktischer Ganzhirn-RT und RT des gegenseitigen Auges empfohlen), ggf. chemotherapeutische ZNS-Prophylaxe (je nach Behandlungsprotokoll).
Therapie
Bei alleinigem Orbitabefall bei nm NHL alleinige IF-RT Methode der Wahl, bei hm Kombination mit ChT.
  • Indolent: 35 Gy (30–35 Gy, bei < 30 Gy nur 80 % lokale Kontrolle)

  • Aggressiv: 40 Gy (36–45 Gy), hohe Dosen bei manifestem Tumor (50 Gy absolute Obergrenze)

Bestrahlungstechnik: Augenlid-RT mit Bleischale. Bei orbitalem Lymphom ggf. zentraler Linsenblock (cave: Unterdosierung), ansonsten mit offenen Augen unter Ausnutzung des Aufbaueffekts bestrahlen zum Schutz der Kornea (natürlich nur, wenn nicht befallen).
(80–)100 % lokale Kontrolle nach 5 Jahren (z. B. Suh, IJROBP, 2006; Bischof, Strahlenther Onkol, 2007), 20–25 % verzögerte Generalisierung, Stadium IAE 5-JÜ 90 %, 10-JÜ 50–70 %, Sicca-Syndrom ab 40 Gy, Retinopathie ab 35–40 Gy.
Sonderfall Pseudolymphom/Pseudotumor orbitae: ➤ Kap. 33.
NHL im Kopf-Hals-Bereich
Non-Hodgkin-Lymphomi. Kopf-Hals-BereichNach Ann-Arbor-Definition (Milz, Thymus, Waldeyer sind nicht extranodal) sind die meisten HNO-Lymphome eigentlich keine extranodale Manifestation im engeren Sinne. Überwiegend aggressiv, assoziiert mit GI-NHL (Homing-Phänomen). Frühere Bezeichnung der historischen hochmalignen Nasenhaupt/-nebenhöhlen-NHL war letales Mittelliniengranulom, von der Wegener-Granulomatose zu unterscheiden.
Therapie
  • Indolent: Stadium IE, IIE. 30 Gy EF (HNO-Zielvolumen oder maximal Minimantel) + 10 Gy Boost. Bei Parotisbefall immer Hals-LK mitbestrahlen.

  • Aggressiv: Mit RT 90–100 % CR lokal, jedoch zahlreiche Fernrezidive, 5-JÜ nur 50–60 %, daher alleinige RT nicht zu empfehlen, sondern ChT + IF-RT. Dies gilt auch für periphere T-Zell-Lymphome, mit Ausnahme von Burkitt- und lymphoblastischen NHL (➤ Kap. 27.4.4).

  • Aggressives NHL der Nasennebenhöhlen: hohe Wahrscheinlichkeit von ZNS-Befall, daher chemotherapeutische ZNS-Prophylaxe (s. u., je nach Behandlungsprotokoll).

Schilddrüse
Altersgipfel: 65 Jahre, 95 % aggressiv, diffus großzellig, häufig nach Thyreoiditis Hashimoto (1,4 % der Thyreoiditis-Patienten bekommen ein Schilddrüsen-NHL, aber 30 % der Patienten mit Schilddrüsen-NHL hatten Thyreoiditis), Tumor-Debulking (totale Thyroidektomie ist nicht notwendig).
Möglichst RChT, bei alleiniger RT sollte Mantelfeld bestrahlt werden (zumindest Minimantel) mit 40 Gy und 10 Gy Boost, ansonsten aber üblich auch bei aggressiven NHL nur Bulk bzw. IF-RT in Anlehnung an Schilddrüsen-T-Feld (➤ Kap. 4).
Bei MALT-Lymphom alleinige RT möglich (Tsang, JCO, 2003).
40 % Langzeitkontrolle, 65–70 % 5-JÜ.
Magenlymphom
Non-Hodgkin-LymphomMagaenlymphomMagenlymphomHäufigstes primär extranodales NHL, ca. 50 % indolent (MALTom), 50 % aggressiv (großzellig). Infektion mit Helicobacter pylori (HP) bei > 90 % der MALT-Patienten (Review bei Schechter, IJROBP, 2000). Staging nach modifizierter Ann-Arbor-Klassifikation nach Mushoff. Wichtig: Unterscheidung I1 (begrenzt auf Submukosa) und I2 (über Submukosa hinaus). Helicobacter-Eradikation ist insbesondere bei nur submukosalem Befall erfolgreich.
Therapie
  • Indolent (MALTom):

    • Stadium I/HP-pos.: Triple-Therapie aus PPI und 2 Antibiotika (z. B. Amoxicillin/Metronidazol/Omeprazol). Kontrolle 4–6 Wo. später, wobei sich eine CR bis zu 12 Mon. nach Therapie einstellen kann. Bei fehlendem Ansprechen oder wenn nach 3-6 Mon. noch makroskopische Restlymphome nachweisbar sind, aggressives NHL ausschließen und aggressivere Therapie. Langzeitergebnisse gut: 70–80 % der Patienten erreichen CR, 64 % sind nach 75 Mon. in CR (Wündisch, JCO, 2005).

    • Stadium I/HP-neg. sowie HP-pos nach Versagen der Eradikationstherapie und Stadium II: primäre RT. Die – nicht randomisierten – deutschen Studien GIT-NHL 01/92 (Koch, JCO, 2001; Willich, IJROBP, 2000 u. Ann Hematol, 2001) und 02/96 (Koch, JCO, 2006) zeigten hervorragende Ergebnisse und etablierten die Äquivalenz zwischen OP und RT. Daher heute Indikation zur OP (normalerweise mit postop. RT) nur noch bei Blutung oder Perforation, als Salvage oder als alleinige OP bei Kontraindikation gegen RT.

      Bestrahlungsvolumen: Die früher ausgedehnten Bestrahlungsfelder mit abdominellem Bad werden heute aufgrund der damit verbundenen Toxizität nicht mehr durchgeführt. In der Regel wird eine IF-RT mit 30 Gy und ggf. ein Boost ad 40 Gy appliziert. Das IF beinhaltet immer den ganzen Magen mit duodenalem C, perigastrische und benachbarte paraaortale Lymphknoten. Insbesondere müssen die verschiedenen Füllungszustände des Magens beachtet werden. Dosis: 30–40 Gy.

    • Stadien III und IV: asymptomatische Patienten: Watch and Wait.

    • Stadien III und IV symptomatische Patienten: Immun-ChT.

  • Aggressiv (diffus): Behandlung in allen Stadien in kurativer Intention, z. B. 6 × R-CHOP, dann IF-RT.

Ergebnisse: 5-JÜ 90 % bei allen Histologien und Therapien.
Dünndarmlymphom
Non-Hodgkin-LymphomDünndarmDünndarmlymphomSeltene Tumoren, OP meist diagnostisch und therapeutisch, je nach Histologie RT und/oder ChT.
Knochenlymphom
Non-Hodgkin-LymphomKnochenlymphomKnochenlymphomZielvolumen immer ganzer Knochen, 40 Gy + 10 Gy Boost (Tumor + 3 cm), bei aggressiven NHL mit Knochenmarkbefall ggf. chemotherapeutische ZNS-Prophylaxe (s. u., je nach Behandlungsprotokoll).
Hodenlymphom
Non-Hodgkin-LymphomHodenlymphomHodenlymphom1–7 % der Hodentumoren. Altersgipfel: > 50 Jahre, häufigster Hodentumor in diesem Alter. Sehr oft Metastasen. cMRT zum Staging. 8–38 % sind bilateral (Keimzelltumoren sind nur zu 3–5 % bilateral). Überwiegend diffus großzellige NHL. Während historisch klassischerweise bei den aggressiven NHL des Hodens eine RT paraaortal, des kontralateralen Hodens und der ipsilateralen und ggf. sogar kontralateralen pelvinen LK durchgeführt wurde, bei linksseitigem Sitz sogar RT mediastinal und supraklavikulär, sind die Hodenlymphome heute wie die anderen extranodalen Lymphome in die kombinierten ChT/RT-Protokolle eingebunden.
Therapie
  • Indolent im Stadien IE/IIE: OP + RT (im Stadium IE RT wie beim Seminom, im Stadium IIE TNI).

  • Aggressiv: OP + ChT + IF-RT. Insgesamt 5-JÜ 20–30 %; ggf. je nach Protokoll chemotherapeutische ZNS-Prophylaxe (dort 30 % Rezidive), zusätzlich RT des kontralateralen Hodens wegen Rezidivgefahr (Sanctuary Site für ChT). GOELAMS-Studiengruppe (Linassier, Clin Lymphoma, 2002) empfiehlt Orchiektomie und 3-mal CHOP, gefolgt von regionaler RT (inguinal, iliakal, paraaortal), intrathekaler ChT und prophylaktischer Schädelbestrahlung.

Kutane T-Zell-NHL
Allgemeines
Non-Hodgkin-Lymphomkutanes T-Zell-Häufigste Entität: Mycosis fungoides, leukämische Variante ist das Sézary-Syndrom (Symptomtrias: Erythrodermie, Lymphadenopathie, leukämisches peripheres Blutbild ohne Knochenmarkinfiltration). Häufigkeit nimmt wie bei anderen NHL mit zunehmendem Alter zu. Inzidenz: 0,4/105.
Mycosis fungoides (MF): Indolent, medianes Überleben > 10 Jahre, für fortgeschrittene Stadien allerdings nur 3 Jahre. Männer: Frauen 2 : 1. Risikofaktoren: unklar.
Kutane Phasen: Patch/Plaque/Tumor (Infiltration). Klassische kutane Manifestation: Pautrier-Mikroabszesse, werden jedoch selten manifest. Medianes Überleben ohne Therapie 5 Jahre, mit Therapie wohl ca. 10 Jahre, bei LK-/viszeralem Befall: 1–2 Jahre.
Differenzialdiagnose
  • Lymphomatoide Papulose: monoklonale CD4-pos. Proliferation, die zu 80 % nach 15 J. in ein Lymphom übergeht, z. B. in MF.

  • Kutanes Large-T-Lymphom:

    • CD30-pos.: exzellente Prognose, lokale Therapie mit RT

    • CD30-neg.: schlechte Prognose, ggf. lokale RT, meist jedoch ChT

Therapie
Bisher unheilbare Erkrankung, daher im Verlauf multiple Therapien. Initial aggressive Therapie bisher nicht besser als sequenziell palliatives Vorgehen.
Lokale Therapie
Zunächst lokale Therapien: topische Kortikosteroide und UVB, PUVA (Psoralen und UVA) mit IFNalpha oder oralen Retinoiden, lokale RT bei lokalisierten Manifestationen (20 Gy bei oberflächlichem, 30 Gy bei tieferem Befall). Ganzhaut-RT bei generalisiertem Befall (Elektronen 4–7 MV). Bei lokaler RT Feldgrenzen dokumentieren, da oft Wiederholungsbehandlung nötig. Später ggf. systemische ChT, extrakorporale Photopherese bei leukämischem Verlauf.
Ganzhautbestrahlung (= Total Skin Electron Beam, TSEB): klassische 6-Felder-Technik (Page 1970) mit Bestrahlung von jeweils 3 Feldern/d, d. h. eine komplette Fraktion in 2 Tagen, RT 4 Tage/Woche.
Dosis für TSEB: bei palliativer Intention 20 Gy (24–30 Gy auf umschriebene Läsionen), bei kurativer Intention 30–40 Gy über 8–10 Wochen mit 2 Wochen Pause nach 20 Gy (Benefit durch höhere Dosen jedoch fraglich; Lo, Radiology, 1979).
10-JÜ nach TSEB mit > 20 Gy 48 % (Hoppe, Curr Probl Canc, 1990).
Systemische Therapie
Für Patienten mit Rezidiv/refraktärer Erkrankung nach topischer Therapie und fortgeschrittener nodal pos. oder viszeraler Erkrankung. IFN-α, MTX, liposomales Doxorubicin, CHOP.

Radiotherapie

Radiotherapietechnik
RT-Volumina
Non-Hodgkin-LymphomRadiotherapieVoluminaHistorisch: alleinige RT mit Großfeldtechniken (TLI, TNI, EFRT). Aufgrund verbesserter Schnittbilddiagnostik und moderner Bestrahlungstechniken geht der Trend bei den indolenten NHL in den lokal begrenzten Stadien zu immer kleineren Bestrahlungsvolumina, da distante Rezidive dann ebenfalls lokal begrenzt bestrahlt werden können. Bei den aggressiven NHL wurde die alleinige Großfeldbestrahlung seit den 1970er-Jahren durch multimodale Therapiekonzepte mit ChT/Immuntherapie und lokal begrenzte RT abgelöst (Verhappen, Radiother Oncol, 2013). Insgesamt jedoch keine randomisierte Evidenz für Feldreduktion, aber generelle Empfehlung (Illidge, IJROBP, 2014).
Großfeldtechniken:
  • TLI (total lymphatische RT): Waldeyer-Rachenring + Mantelfeld + abdominelles Bad

  • TNI (total nodale RT): Waldeyer-Rachenring + Mantelfeld + paraaortale LK + iliakale LK + inguinale LK + Milz

  • EF-RT (Extended Field): befallene LK Regionen + allseits angrenzende nicht befallenen LK-Regionen

  • IF-RT (Involved Field): befallene LK-Stationen + angrenzende nicht befallene LK-Stationen

Jetzt zunehmend (und auch in den ILROG-Guidelines empfohlen):
  • IS-RT (Involved Site): unmittelbar befallene LK-Stationen + Sicherheitssaum

  • IN-RT (Involved Node): unmittelbar befallene LK + minimaler Sicherheitssaum (= IS-RT bei optimaler Bildgebung z. B. mit PET-CT der initial befallenen LK vor jeglicher Therapie und nach ChT jeweils möglichst in Bestrahlungsposition)

TBI: Ganzkörperbestrahlung
TSEB: Ganzhautelektronenbestrahlung
Bestrahlungsvolumina im Rahmen der RT-Planung
Primäre RT (z.B. nmNHL Stadium I + II): CTV: bei primärer RT sollten größere Sicherheitssäume als nach ChT berücksichtigt werden, um den subklinischen Befall sicher abzudecken.
RT nach ChT (z.B. hmNHL-konsolidierend, auf E-Befall und auf initialen Bulk) als IS-RT:
  • GTV: Prä-ChT GTV als Grundlage.

  • CTV umschließt das Prä-ChT GTV unter Berücksichtigung anatomischer Grenzen und ggf. Anpassung an veränderte Anatomie (Gewichtsab-/-zunahme, Verlagerung von Organen) sowie Berücksichtigung subklinischer Ausbreitungsmuster und der naheliegenden OAR.

RT auf PET-pos. Restbefunde nach ChT:
  • GTV: Post-ChT-GTV

  • CTV: GTV + 1,5 cm (größere Sicherheitssäume z. B. bei beweglichen Volumina in Thorax/Abdomen berücksichtigen)

Allgemein:
  • ITV: vornehmlich bei beweglichen ZV in Thorax und Abdomen IGRT-Konzepte.

  • PTV umschließt das CTV oder ITV mit entsprechendem Sicherheitssaum, i. d. R mind. 1 cm bis zu 3 cm kraniokaudal unter Berücksichtigung von Lagerungsungenauigkeiten, Set-up-Unsicherheiten und Beweglichkeit der Zielvolumina.

Bestrahlungsdosis
Fraktionsdosis: 1,8–2 Gy
Gesamtdosis:
  • Indolent: (24–)30 Gy, palliativ evtl. 2 × 2 Gy

  • Aggressiv nach voll dosierter ChT:

    • Konsolidierend/PET-pos. Restbefunde/auf initiale Bulky Disease/E-Befall: 40 Gy

    • Bei Rezidiven, refraktärer Erkrankung und nicht voll dosierter ChT: 40–50 Gy

Bestrahlungsplanung
  • 3-D-Bildgebung/Bestrahlungsplanung (CT oder PET-CT oder MRT) in 3–5 mm Schichtdicke in den befallenen Körperregionen, ggf. orales und/oder i. v. KM

  • Ggf. 4-D-Bildgebung oder Atemanhalt (DIBT)

  • Angemessene/geeignete Lagerung, Immobilisierung (ggf. Thermoplastmaske im Kopf-Hals-Bereich)

  • Bildfusion mit prätherapeutischer Bildgebung

  • RT-Beginn i. d. R. 4 Wo. nach ChT

RT-Technik
  • Non-Hodgkin-LymphomRadiotherapieRT-TechnikZiel: möglichst max. Schonung des nicht befallenen Gewebes (Langzeittoxizität minimieren)

  • In der Regel als IMRT, jedoch in manchen Fällen konventionelle APPA-Technik sinnvoller zur max. Schonung der OAR

  • Rolle der Protonentherapie bislang nicht definiert

  • Wenn möglich mit IGRT zur Minimierung des CTV-PTV-Margins

Historische Bestrahlungsvolumina: Extended-Field-Definitionen
Mantelfeld
  • Superior: Mastoidspitze und 1 cm oberhalb des Kinns, Feldgrenze 1 cm oberhalb und parallel zur Unterkiefer-Untergrenze (cave: bei Lagerung Kopf überstrecken, sodass UK senkrecht auf Tisch)

  • Inferior: Unterkante BWK 10; ggf. Modifikation je nach Lage des abdominellen Bades

  • Lateral: vollständiger Einschluss der axillären LK. Standard-Ausblockungen (Humerus/Rückenmark etc. ➤ Kap. 24).

Minimantel
Mantelfeld mit Untergrenze an der Carina. Diese Variante des Mantelfelds wurde in manchen Protokollen verwendet und vermeidet die RT des mittleren und unteren Mediastinums sowie der hilären LK. Obergrenze wie üblich bis Mandibula (1 cm oberhalb des Kinns) + Mastoid.
Waldeyer
  • Kleiner Waldeyer: wenn LK oberhalb des Kehlkopfs oder wenn Tonsille befallen, 4 × 4 cm lateral opponierend, wie beim Morbus Hodgkin

    • Superior: Jochbogen/Nasopharynxdach/Boden Keilbeinhöhle

    • Inferior: Obergrenze Mantelfeld, Blendendrehung wegen Divergenz

    • Dorsal: Tragus/Wirbelkörpervorderkante

    • Ventral: 4 cm vor Tragus, hinter Molaren

  • Großer Waldeyer: okzipitale, aurikuläre, submandibuläre LK, Feld wie Nasopharynx + Schädelbasis unter Hypophyse mit Mundblock, Mantelfeld von kranial verkürzen wegen Feldanschluss (am Hals günstiger), Rückenmarkzapf bei konventioneller RT-Technik nicht vergessen

Abdominelles Bad
  • Alleinige Großfeldtechnik:

    • Superior: Zwerchfell

    • Inferior: ggf. Leiste bzw. Beckenboden (Foramina obturatoria)

Dorsaler Nierenblock ab 12 Gy bei AP/PA-RT, wenn 30 Gy als GD angestrebt sind, ab 13,5 Gy bei 25 Gy angestrebter GD. Ab 25 Gy dorsale und ventrale Leberblöcke Fraktionierung 5 × 1,5 Gy, bis GD 25 oder 30 Gy. Boost auf makroskopische Manifestationen.
  • Stanford-Dreiwege-Technik: zunächst gesamtes Abdomen ap/pa bis 15 Gy. Der rechte Leberlappen wird von ventral und dorsal ausgeblockt. Dann weiter bis 30 Gy in asymmetrischer Teilung, oben seitlich opponierende Felder vor Wirbelsäule und Nieren, unten ap/pa. Dann unten breites umgekehrtes Y bis 44 Gy unter individueller Nierenschonung von dorsal. Diese Technik erlaubt in Teilbereichen höhere Gesamtdosen.

  • Modernes Konzept: Rotations-IMRT (VMAT/RapidArc/Tomotherapy).

Beim abdominellen Bad generell ggf. an Hodenkapsel denken!
Umgekehrtes Y
Historische knöcherne Landmarks:
  • Superior: Unterkante BWK 10

  • Inferior: Einschluss femorale und Leisten-LK, d. h. 5 cm unterhalb des Trochanter minor

  • Lateral: im oberen Feldbereich Querfortsätze der Wirbelkörper (8–10 cm Feldbreite, nicht vergrößerte LK überragen Querfortsätze nicht, ggf. mit 1 cm Sicherheitssaum breiter bei vergrößerten LK)

  • Kranial: Einschluss von Milzstiel oder Milz

Im unteren Feldbereich kommen Y-Schenkel am Unterrand von LWK 4 zusammen. Lateraler Rand ist laterales Drittel der Inguinalfalte (= Pfannendacherker) bzw. weiter kaudal Mitte des Femurs. Etwa 1 cm Hautsaum am medialen Oberschenkel stehen lassen. Zentral Beckenblock, der Rektum/Harnblase und evtl. in die Mittellinie verlagerte Ovarien schützt.
Paraaortal (Spaten)
Unterkante BWK 10 bis Unterkante L5 oder S1, Breite s. umgekehrtes Y.
Involved-Field-Definition
Abhängig vom Primärbefall (gemäß ARO 98/1)
  • Waldeyer: Oropharynx einschließlich submandibulär und zervikal bis in Höhe des Zungenbeins

  • Zervikal: submental, submandibulär, zervikal und supraklavikulär

  • Supraklavikulär: submandibulär, zervikal, supra- und infraklavikulär

  • Axillär: Axilla unter Einschluss der Klavikula bis 5./6. Rippe; bei beidseitigem Befall auch Einschluss der Supraklavikularregion beidseits in das Zielvolumen

  • Mediastinal: befallene Region einschließlich Sicherheitsabstand

  • Paraaortal: wie paraaortal Extended Field

  • Iliakal: iliakale LK

  • Inguinal/hochfemoral: wie inguinal/hochfemoraler Teil des umgekehrten Y

Übersicht über die historischen Klassifikationen der NHL-Kiel-Klassifikation

Non-Hodgkin-LymphomKiel-KlassifikationKlassifikation nach Zelltyp, 1990.
  • B-Zell-Lymphome (90 %):

    • Niedrigmaligne (nm): B-CLL, Haarzellleukämie, zentroblastisch-zentrozytisch (cb-cc), lymphoplasmozytisch (Morbus Waldenström)

    • Hochmaligne (hm): zentroblastisch (cb), immunoblastisch, großzellig-anaplastisch, Burkitt

  • T-Zell-Lymphome (10 %):

    • Niedrigmaligne (nm): T-CLL, Mycosis fungoides, Sézary-Syndrom

    • Hochmaligne (hm): pleomorph-großzellig, großzellig-anaplastisch, immunoblastisch, lymphoblastisch

Working Formulation

Klassifikation nach Wachstumsform, Zelltyp (1982).
  • Low grade:

    • Kleinzellig-lymphozytisch (CLL)

    • Follikulär kleinzellig: follikulär Grad I (entspricht cb-cc)

    • Follikulär gemischtzellig: follikulär Grad II (entspricht cb-cc)

  • Intermediate grade:

    • Follikulär-überwiegend großzellig: follikulär Grad III (entspricht nicht cb-cc)

    • Diffus kleinzellig

    • Diffus gemischtzellig

    • Diffus großzellig

  • High grade:

    • Großzellig-immunoblastisch

    • Lymphoblastisch (lymphozytäre Leukämie),

    • Kleinzellig (Burkitt- und Nicht-Burkitt-Typ)

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