•

Alter > 60 J.

•

Performance Status: WHO > 2 bzw. Karnofsky-Index < 80 %

•

LDH erhöht (Schwelle: 245 U/l)

•

Ann-Arbor-Stage > II

•

nodaler Befall > 4 Lokalisation

•

Hämoglobin < 12 g/dl

•

Risikogruppe = Summe aller Punkte:

• –

  0–1: niedrig; OS nach 5 J. 91 %, nach 10 J. 71 %

• –

  2: intermediär; OS nach 5 J. 78 %, nach 10 J. 51 %

• –

  3–5: hoch; OS nach 5 J. 52 %, nach 10 J. 36 %

•

Grad 1: 0–5 %

•

Grad 2: 6–15 %

•

Grad 3a: > 15 %

•

Grad 3b (zählt zu den aggressiven NHL): 100 %

•

Primär: bei limitierten Stadien IF-RT mit 30 Gy mit meist sehr gutem Ansprechen ± ChT; RT verbessert das PFS und vermutlich auch das OS (Leitch, Ann Oncol, 2003): PFS RT 68 % vs. keine RT 11 %; OS 71 % vs. 25 % und sollte daher in den limitierten Stadien immer erwogen werden.

•

Bei Restbefunden nach ChT mit 30 Gy als IF-RT.

•

Bei Rezidiven kann die Radiotherapie als IF-RT mit 30 Gy gute Ansprechraten aufweisen.

•

Patienten < 65 J., guter AZ:

• –

  Induktions- Immunchemotherapie (R-CHOP oder R-DHAP)

• –

  + HD-Konsolidierung (THAM oder BEAM) + autologe PBSCT + R-Erhaltung

• –

  oder R-hyper-CVAD + R-Erhaltung

•

Ältere Patienten, schlechter AZ: R-CHOP oder R-Bendamustin jeweils + R-Erhaltung

•

Tyrosinkinaseinhibitor (Ibrutinib)

•

Proteosomeninhibitor (Bortezomib)

•

mTOR-Inhibitor (Temsirolimus)

•

Lenalidomid

•

MabThera International Trial (MInT Group; Pfreundschuh, Lancet Oncol, 2008): 6 × CHOP vs. 6 × R-CHOP, RT nur bei Restbefunden oder E-Befall (Coiffier, NEJM, 2002; Coiffier, Blood, 2010), Long-term-follow-up: medianes OS ohne R 3,5 Jahre, mit R 8,4 Jahre

•

Ricover 60 (Pat. > 60 J.;Pfreundschuh, Lancet Oncol, 2008): verkürzte Chemo mit 6 × vs. 8 ×  R-CHOP14 ± Rituximab

•

Ricover 60 (Held, JCO, 2013 u. 2014):

• –

  36 Gy auf Bulky Disease und E-Befall verbessert PFS und OS: nach 3 J. 88 % vs. 62 % PFS und 90 % vs. 65 % OS.

• –

  Zweite Subgruppenanalyse aus MInT und Ricover-60-Studie: Rolle der RT auf Knochenbefall (Held, JCO, 2013): verbessert das EFS, insgesamt ist der Knochenbefall ein schlechter prognostischer Faktor.

Unfolder Studie (Endauswertung steht aus): 6 × R-CHOP14 vs. 6 × R-CHOP 21, initial wurde weiter randomisiert in ± RT auf Bulky Disease und E-Befall, jedoch ergab eine Zwischenanalyse 7/2012 ein hoch signifikant besseres EFS bei Patienten mit RT auf Bulky Disease oder E-Befall, sodass die beiden Arme ohne RT geschlossen wurden.

•

02-03 Trial der Lysa/Goelams-Gruppe, Endauswertung steht aus; insgesamt Rolle der PET für eine RT Indikation weiterhin unklar

•

Laufende deutsche „OPTIMAL“-Studie zur PET-basierten RT-Indikation; Patienten > 60 J. (Improvement of Outcome and Reduction of Toxicity in Elderly Patients with CD20+ Aggressive B Cell Lymphoma by an Optimised Schedule of the Monoclonal Antibody Rituximab, Substitution of Conventional by Liposomal Vincristine, and FDG-PET based Reduction of Therapy; ClinicalTrials.gov Identifier NCT01478542)

•

6 × HD-MTX ± Ifosfamid.

Bei CR Randomisierung in WBRT (45 à 1,5 Gy) oder Watch and Wait.

Leider gab es sehr viele Protokollverletzungen und statistische Probleme, aber wohl insgesamt einen Trend zum besseren PFS mit RT. Das OS war in beiden Armen gleich. Auch die Hyperfraktionierung wurde in einer RTOG 9310-Studie getestet und brachte keinen Vorteil (DeAngelis, JCO, 2002).

Bezüglich der optimalen Bestrahlungsdosis der konsolidierenden Bestrahlung besteht kein fester Konsens. In der von Bessell 2002 veröffentlichten Studie kam es bei Patienten < 60 Jahre nach CR nach ChT nach reduzierter WBRT mit 30,6 Gy im Vergleich mit 45 Gy zu deutlich mehr Rezidiven (25 % vs. 81 % Rezidive nach 3 J.). Andere Studien und Auswertungen fanden keinen Vorteil durch die höhere WBRT Dosis (z. B. Ferreri, Lancet Oncol, 2011): WBRT > 40 Gy nicht besser als 30–36 Gy (Morris, JCO, 2013), nach CR nach R-MPVA-Poly-Immun-ChT: WBRT 23,4 Gy mit guten Ergebnissen. Die Ergebnisse der aktuellen RTOG 1114-Studie stehen noch aus:

•

R-MPV ± WBRT mit 23,4 Gy (Clinicaltrials.gov NCT 01399372): Zur Minimierung des Enzephalopathierisikos laufen zahlreiche Bestrebungen auch dahingehend, die konsolidierende RT durch intensivierte ChT-Protokolle, nachfolgende autologe PBSCT oder durch eine Erhaltungs-ChT zu ersetzen und als Salvage-Option auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben.

•

HD-MTX + Cytarabin führt zu einer höheren Rate an CR, verlängert das PFS und OS (Ferreri, Lancet, 2009).

•

IELSG 32-Studie (Ferreri, Lancet Haematol, 2016; Ferreri, Lancet Haematol, 2017):

• –

  4 × HD-MTX + 2 × Cytarabin (Arm A) vs. 4 × HD-MTX + 2 × Cytarabin + 2 × R (Arm B) vs. 4 × HD-MTX + 2 × Cytarabin + 2 × R + 1 × Thiotepa (Arm C, genannt MATRix: MTX, Ara-C, Thiotepa, Rituximab)

• –

  Im Anschluss weitere Randomisierung in WBRT (36–40 Gy ± 9 Gy Boost; Arm D) oder autologe PBSCT (Arm E).

•

HD-MTX + Rituximab führt zu einer höheren Rate an CR, verlängert das PFS und OS (Birnbaum, J Neurooncol, 2012; Gregory, Neuro Oncol, 2013; Holdhoff, Neurolgoy, 2014).

•

CALGB 50202-Studie: MTX + Temodal + R+-Konsolidierung mit Cytarabin + Etoposid (Rubenstein, JCO, 2013).

•

Temodal Erhaltungstherapie (Glass, JCO 2016; Pulczynski, Haematologica, 2015).

•

R-MVP (M: MTX, V: Vincristin, P: Procarbazin)

•

R-MT (R: Rituximab, M: MTX, T: Temozolomid)

•

MATRix, (M: MTX, A: Cytarabin, T: Thiotepa, Rix: Rituximab)

•

R-MVBP (R: Rituximab, M: MTX, V: Teniposid, B: BCNU, P: Prednison)

•

WBRT mit 40–45 Gy (wobei geringere Dosen von 30–36 Gy auch effektiv zu sein scheinen und weniger toxisch) oder

•

konventionelle ChT (Ara-C, Etoposid) oder

•

HD-ChT + autologe PBSCT (bei jungen fitten Patienten) oder

•

engmaschige Nachsorge bei älteren komorbiden Patienten.

•

WBRT mit 40–45 Gy

•

Alternativ HD-MTX Re-Challenge, v. a. bei spätem Rezidiv und initial gutem Ansprechen auf HD-MTX

•

mTOR Inhibitor (Temsirolimus)

•

Bruton Tyrosin-Kinase Inhibitor (Ibrutinib)

•

Lenolidomid

•

Bei manifestem meningealem Befall und extrakraniellem Primärbefund wird die intrathekale Therapie mit MTX/Ara-C/Dexamethason empfohlen, bis der Liquor lymphomfrei ist. Gegebenenfalls kann eine RT der Neuroachse erwogen werden.

•

Bei manifestem intracerebralem Befall und extrakraniellem Primärbefund wird die systemische Therapie mit HD-MTX empfohlen. Konsolidierend kann zusätzlich zur systemischen Therapie oder als Alternative eine Ganzhirn-RT wie bei primärem ZNS-Lymphom diskutiert werden.

•

Indolent: 35 Gy (30–35 Gy, bei < 30 Gy nur 80 % lokale Kontrolle)

•

Aggressiv: 40 Gy (36–45 Gy), hohe Dosen bei manifestem Tumor (50 Gy absolute Obergrenze)

•

Indolent: Stadium IE, IIE. 30 Gy EF (HNO-Zielvolumen oder maximal Minimantel) + 10 Gy Boost. Bei Parotisbefall immer Hals-LK mitbestrahlen.

•

Aggressiv: Mit RT 90–100 % CR lokal, jedoch zahlreiche Fernrezidive, 5-JÜ nur 50–60 %, daher alleinige RT nicht zu empfehlen, sondern ChT + IF-RT. Dies gilt auch für periphere T-Zell-Lymphome, mit Ausnahme von Burkitt- und lymphoblastischen NHL (➤ Kap. 27.4.4).

•

Aggressives NHL der Nasennebenhöhlen: hohe Wahrscheinlichkeit von ZNS-Befall, daher chemotherapeutische ZNS-Prophylaxe (s. u., je nach Behandlungsprotokoll).

•

Indolent (MALTom):

• –

  Stadium I/HP-pos.: Triple-Therapie aus PPI und 2 Antibiotika (z. B. Amoxicillin/Metronidazol/Omeprazol). Kontrolle 4–6 Wo. später, wobei sich eine CR bis zu 12 Mon. nach Therapie einstellen kann. Bei fehlendem Ansprechen oder wenn nach 3-6 Mon. noch makroskopische Restlymphome nachweisbar sind, aggressives NHL ausschließen und aggressivere Therapie. Langzeitergebnisse gut: 70–80 % der Patienten erreichen CR, 64 % sind nach 75 Mon. in CR (Wündisch, JCO, 2005).

• –

  Stadium I/HP-neg. sowie HP-pos nach Versagen der Eradikationstherapie und Stadium II: primäre RT. Die – nicht randomisierten – deutschen Studien GIT-NHL 01/92 (Koch, JCO, 2001; Willich, IJROBP, 2000 u. Ann Hematol, 2001) und 02/96 (Koch, JCO, 2006) zeigten hervorragende Ergebnisse und etablierten die Äquivalenz zwischen OP und RT. Daher heute Indikation zur OP (normalerweise mit postop. RT) nur noch bei Blutung oder Perforation, als Salvage oder als alleinige OP bei Kontraindikation gegen RT.

  Bestrahlungsvolumen: Die früher ausgedehnten Bestrahlungsfelder mit abdominellem Bad werden heute aufgrund der damit verbundenen Toxizität nicht mehr durchgeführt. In der Regel wird eine IF-RT mit 30 Gy und ggf. ein Boost ad 40 Gy appliziert. Das IF beinhaltet immer den ganzen Magen mit duodenalem C, perigastrische und benachbarte paraaortale Lymphknoten. Insbesondere müssen die verschiedenen Füllungszustände des Magens beachtet werden. Dosis: 30–40 Gy.

• –

  Stadien III und IV: asymptomatische Patienten: Watch and Wait.

• –

  Stadien III und IV symptomatische Patienten: Immun-ChT.

•

Aggressiv (diffus): Behandlung in allen Stadien in kurativer Intention, z. B. 6 × R-CHOP, dann IF-RT.

•

Indolent im Stadien IE/IIE: OP + RT (im Stadium IE RT wie beim Seminom, im Stadium IIE TNI).

•

Aggressiv: OP + ChT + IF-RT. Insgesamt 5-JÜ 20–30 %; ggf. je nach Protokoll chemotherapeutische ZNS-Prophylaxe (dort 30 % Rezidive), zusätzlich RT des kontralateralen Hodens wegen Rezidivgefahr (Sanctuary Site für ChT). GOELAMS-Studiengruppe (Linassier, Clin Lymphoma, 2002) empfiehlt Orchiektomie und 3-mal CHOP, gefolgt von regionaler RT (inguinal, iliakal, paraaortal), intrathekaler ChT und prophylaktischer Schädelbestrahlung.

•

Lymphomatoide Papulose: monoklonale CD4-pos. Proliferation, die zu 80 % nach 15 J. in ein Lymphom übergeht, z. B. in MF.

•

Kutanes Large-T-Lymphom:

• –

  CD30-pos.: exzellente Prognose, lokale Therapie mit RT

• –

  CD30-neg.: schlechte Prognose, ggf. lokale RT, meist jedoch ChT

•

TLI (total lymphatische RT): Waldeyer-Rachenring + Mantelfeld + abdominelles Bad

•

TNI (total nodale RT): Waldeyer-Rachenring + Mantelfeld + paraaortale LK + iliakale LK + inguinale LK + Milz

•

EF-RT (Extended Field): befallene LK Regionen + allseits angrenzende nicht befallenen LK-Regionen

•

IF-RT (Involved Field): befallene LK-Stationen + angrenzende nicht befallene LK-Stationen

•

IS-RT (Involved Site): unmittelbar befallene LK-Stationen + Sicherheitssaum

•

IN-RT (Involved Node): unmittelbar befallene LK + minimaler Sicherheitssaum (= IS-RT bei optimaler Bildgebung z. B. mit PET-CT der initial befallenen LK vor jeglicher Therapie und nach ChT jeweils möglichst in Bestrahlungsposition)

•

GTV: Prä-ChT GTV als Grundlage.

•

CTV umschließt das Prä-ChT GTV unter Berücksichtigung anatomischer Grenzen und ggf. Anpassung an veränderte Anatomie (Gewichtsab-/-zunahme, Verlagerung von Organen) sowie Berücksichtigung subklinischer Ausbreitungsmuster und der naheliegenden OAR.

•

GTV: Post-ChT-GTV

•

CTV: GTV + 1,5 cm (größere Sicherheitssäume z. B. bei beweglichen Volumina in Thorax/Abdomen berücksichtigen)

•

ITV: vornehmlich bei beweglichen ZV in Thorax und Abdomen IGRT-Konzepte.

•

PTV umschließt das CTV oder ITV mit entsprechendem Sicherheitssaum, i. d. R mind. 1 cm bis zu 3 cm kraniokaudal unter Berücksichtigung von Lagerungsungenauigkeiten, Set-up-Unsicherheiten und Beweglichkeit der Zielvolumina.

•

Indolent: (24–)30 Gy, palliativ evtl. 2 × 2 Gy

•

Aggressiv nach voll dosierter ChT:

• –

  Konsolidierend/PET-pos. Restbefunde/auf initiale Bulky Disease/E-Befall: 40 Gy

• –

  Bei Rezidiven, refraktärer Erkrankung und nicht voll dosierter ChT: 40–50 Gy

•

3-D-Bildgebung/Bestrahlungsplanung (CT oder PET-CT oder MRT) in 3–5 mm Schichtdicke in den befallenen Körperregionen, ggf. orales und/oder i. v. KM

•

Ggf. 4-D-Bildgebung oder Atemanhalt (DIBT)

•

Angemessene/geeignete Lagerung, Immobilisierung (ggf. Thermoplastmaske im Kopf-Hals-Bereich)

•

Bildfusion mit prätherapeutischer Bildgebung

•

RT-Beginn i. d. R. 4 Wo. nach ChT

•

Non-Hodgkin-LymphomRadiotherapieRT-TechnikZiel: möglichst max. Schonung des nicht befallenen Gewebes (Langzeittoxizität minimieren)

•

In der Regel als IMRT, jedoch in manchen Fällen konventionelle APPA-Technik sinnvoller zur max. Schonung der OAR

•

Rolle der Protonentherapie bislang nicht definiert

•

Wenn möglich mit IGRT zur Minimierung des CTV-PTV-Margins