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B978-3-437-23292-3.00033-7

10.1016/B978-3-437-23292-3.00033-7

978-3-437-23292-3

Abb. 33.1

Schematische Darstellung der unterschiedlichen Dosisverteilungen bei Bestrahlung mit (a) zwei Feldern (anterior-posterior/posterior-anterior, ap/pa) und (b) mit vier Feldern. (c) Das Dosis-Volumen-Histogramm (DVH) zeigt die kumulative Dosisverteilung als Prozent des Volumens, das mit der angegebenen Dosis oder höher bestrahlt wird. Für das Zielvolumen sind die DVH beider Bestrahlungstechniken identisch. Für das Normalgewebe reduziert die Bestrahlung mit vier Feldern den Volumenanteil von Dosen > 23 Gy gegenüber der Bestrahlung ap/pa, erhöht dafür den Volumenanteil von Dosen < 23 Gy. Der Volumenanteil, der mit > 28 Gy bestrahlt wird (V28 bei 70 % der Verschreibungsdosis), reduziert sich von ca. 20 % auf ca. 6 %. Die Bestrahlung ap/pa zeigt sog. Hotspots mit Dosen > 40 Gy. Eine moderne, konformale Bestrahlungstechnik (wie z. B. VMAT) verteilt die Dosis im Normalgewebe durch multiple Einstrahlrichtungen. Das entsprechende DVH für das Normalgewebe würde noch weniger Hochdosisvolumen, dafür mehr Niedrigdosisvolumen aufweisen.

Normalgewebstoleranz bei konventionell fraktionierter Strahlentherapie

Tab. 33.1
Organ Folgen Dosistoleranzparameter Häufigkeit Referenz
Gehirn Symptomatische Nekrose Dmax < 60 Gy
Dmax = 72 Gy
Dmax = 90 Gy
< 3 %
5 %
10 %
[3]
Hirnstamm Neuropathie/Nekrose Dmax < 54 Gy (Bestr. ganzes Organ)
Dmax < 59 Gy (1–10 cm3 bestr.)
< 5 %
< 5 %
[3]
Sehnerv/ Chiasma Optische Neuropathie Dmax < 55 Gy
Dmax > 60 Gy
< 3 %
> 7–20 %
[3]
Rückenmark Myelopathie Dmax = 50 Gy
Dmax = 60 Gy
Dmax = 69 Gy
0,2 %
6%
50 %
[3]
Cauda Equina Myelopathie TD5/5 = 60 Gy
TD50/5 = 75 Gy
5 %
50 %
[1]
Armplexus Plexopathie TD5/5 = 60 Gy
TD50/5 = 75 Gy
5 %
50 %
[1]
Augenlinse Katarakt D ~ 2 Gy (Bestr. ganzes Organ) Verdopplung des Risikos [4]
Retina Retinopathie D < 50 Gy (Bestr. ganzes Organ) < 5 % [5, 6]
Cochlea Sensorisch-neuraler
Hörverlust
DMW < 45 Gy < 30 % [3]
Parotis > 75% Funktionsverlust DMW < 20 Gy (einseitige Bestr.) < 20 % [3]
Pharynx Dysphagie, Atmung DMW < 50 Gy < 20 % [3]
Larynx Vokale Dysfunktion
Ödem
Dmax < 66 Gy (einschl. ChT) < 20 % [3]
DMW < 44 Gy; V50 Gy < 27% (ohne ChT) < 0 %
Lunge Symptomatische Pneumonitis V20 Gy ≤ 30%
DMW = 7 Gy
DMW = 13 Gy
DMW = 20 Gy
DMW = 24 Gy
DMW = 27 Gy
< 20 %
5 %
10 %
20 %
30 %
40 %
[3]
Herz Perikarditis
Langzeitherzmortalität
DMW < 26 Gy
V30 Gy < 46%
V25 Gy < 10%
< 15 %
< 15 %
< 1 %
[3]
Leber Hepatitis DMW < 30–32 Gy
DMW < 42 Gy
< 5 %
< 50 %
[3]
Niere Nierenversagen DMW < 15–18 Gy
DMW < 28 Gy
< 5 %
< 50 %
[3]
Ösophagus Grad ≥ 3 Ösophagitis DMW < 34 Gy
V35 Gy < 50%
V50 Gy < 40%
V70 Gy < 20%
< 30 %
< 30 %
< 30 %
< 30 %
[3]
Magen Ulkus D100% Vol < 45 Gy (Bestr. ganzes Organ) < 7 % [3]
Dünndarm Grad ≥ 3 Akuttoxizität V15 Gy < 120 cm3 (Bestr. einer Schlinge) < 10 % [3]
V45 Gy < 195 cm3 (ganzes Peritoneum) < 10 % [7]
Striktur, Perforation D < 50 Gy bei Teilbestrahl. 2–9 %
Kolon Striktur, Perforation, Geschwür, Fistel TD5/5 = 45 Gy (Vol = 3/3)
TD5/5 = 55 Gy (Vol = ⅓)
5 %
5 %
[1]
Rektum Grad ≥ 3 bzw. ≥ 2 Spättox. V50 Gy < 50 %
V65 Gy < 25 %
V75 Gy < 15 %
< 10 bzw. 15 %
< 10 bzw. 15 %
< 10 bzw. 15 %
[3]
Blase Grad ≥ 3 RTOG Spättox. V65 Gy ≤ 50 %
V70 Gy ≤ 35 %
V75 Gy ≤ 25 %
V80 Gy ≤ 15 %
Empfehlung nach RTOG 0415 [3]
Penisbulbus Erektile Dysfunktion DMW < 50 Gy
D90 % Vol < 50 Gy
D60–70 % Vol < 70 Gy
< 35 %
< 35 %
< 55 %
[3]
Haut Telangiektasie
Nekrose
TD5/5 = 50 Gy (100 cm2)
TD5/5 = 55 Gy (100 cm2)
TD5/5 = 70 Gy (10 cm2)
5 %
5 %
5 %
[1]
Mandibula Osteonekrose Dmax ≤ 70 Gy < 5 % [5]
Ribbe Fraktur TD5/5 = 50 Gy 5 % [1]
Femurkopf Osteonekrose D < 52 Gy (Bestr. ganzer Femurkopf) < 5 % [5]

Normalgewebstoleranz bei hypofraktionierter SRS bzw. SBRT/SABR

Tab. 33.2
Organ Folgen Dosistoleranzparameter Häufigkeit Referenz
Gehirn Symptomatische Nekrose V12 Gy < 5–10 cm3 (1 Fx) < 20 % [3]
Hirnstamm Neuropathie/Nekrose Dmax < 12,5 Gy (1 Fx) < 5 % [3]
Sehnerv Optische Neuropathie Dmax < 12 Gy (1 Fx) < 10 % [3]
Rückenmark Myelopathie Dmax = 13 Gy (1 Fx) 1 % [3]
Cochlea Sensorisch-neuraler
Hörverlust
DVerschreibung ≤ 4 Gy (1 Fx) < 25 % [3]
Leber Hepatitis DMW < 13 Gy (3 Fx) prim.
DMW < 15 Gy (3 Fx) met.
DMW < 18 Gy (6 Fx) prim.
DMW < 20 Gy (6 Fx) met.
< 5 %
< 5 %
< 5 %
< 5 %
[3]

Normalgewebstoleranz

Carsten Herskind

Allgemein

NormalgewebstoleranzToleranzdosisUnerwünschte Reaktionen im mitbestrahlten Normalgewebe können früh, d. h. bis 3 Monate nach der Strahlentherapie bzw. später bis mehrere Jahre danach auftreten. Frühreaktionen wie z. B. Hautrötung oder Mukositis entstehen in schnell proliferierenden Geweben und sind meist vorübergehender Natur. Dagegen können Spätreaktionen in langsam proliferierenden Geweben die Dosis begrenzen, die im Tumor appliziert werden kann. Obwohl die Zellproliferation eine gewisse Rolle für Normalgewebsreaktionen spielt, sind strahleninduzierte Effekte auf die Mikrovaskulatur, Zytokine und Immunzellen ebenso wichtig für ihre Entstehung. Generell sind Früh- und Spätreaktionen deterministische Effekte, die von einer Schwellendosis und einem dosisabhängigen Anstieg der Häufigkeit und des Schweregrads charakterisiert sind. Im Gegensatz dazu treten genetische Effekte wie strahleninduzierte Mutation und Karzinogenese stochastisch, d. h. zufallsbedingt, auf, bei der die Wahrscheinlichkeit mit zunehmender Dosis ohne eine Schwellendosis ansteigt.
Toleranzdosen (TD) des Normalgewebes beziehen sich auf die maximale Dosis, die ohne wesentliche Beeinträchtigung der Organfunktion bzw. der Gewebestruktur bei Teilkörperbestrahlung appliziert werden kann. Die Organfunktion hängt in vielen Fällen vom bestrahlten Volumen ab. Man unterscheidet dabei zwischen parallel organisierten Geweben wie Lunge oder Leber, bei denen ein Teilausfall nur geringfügig die Funktion beeinflusst, und seriell organisierten Geweben wie dem Darmtrakt oder dem Rückenmark, bei denen ein Teilausfall gravierende Folgen hat. Es gibt aber auch Zwischenstufen, die beide Aspekte kombinieren, sodass eine scharfe Trennung der beiden Organisationsformen kaum möglich ist. Während eine Regeneration von Gewebe wie Nervenzellen wegen fehlender Stammzellen früher als nicht möglich angesehen wurde, weiß man heute, dass selbst diese Gewebe Stamm- bzw. Vorläuferzellen beinhalten, die eine begrenzte Regeneration des geschädigten Gewebes ermöglichen.
Weil es in der Vergangenheit wenige gesicherte Studiendaten gab, basierten Toleranzdaten über zwei Jahrzehnte auf eine Übersicht aus 1991 von Emami und Kollegen (Emami et al., 1991), in der die spärliche Studienlage mit einer Konsensus-Umfrage ergänzt und in Tabellenform zusammengefasst wurde. Die Tabelle gab Toleranzdosen (TD) an, die innerhalb von 5 Jahren nach der Strahlentherapie zu einer Nebenwirkungsrate von 5 % bzw. 50 % führen würde (TD5/5 bzw. TD50/5). Um den Einfluss des bestrahlten Volumens zu berücksichtigen, wurden Toleranzdosen für Bestrahlung von ⅓ ⅔ und 3/3 des Organs geschätzt.
Die Empfehlungen aus dem Emami-Übersichtsartikel kamen in einer Zeit zustande, in der die Strahlentherapie mit Standardfraktionierung (1,8–2,0 Gy/Fx) und homogener Dosisverteilung mittels opponierenden Strahlenfelder (anterior-posterior/posterior-anterior, ap / pa) gegeben wurde und relativ große Volumina des Normalgewebes mit der Verschreibungsdosis mitbestrahlt wurden (➤ Abb. 33.1a). Heute werden weitgehend konformale Bestrahlungstechniken wie 3D-Conformal Radiotherapy (3D-CRT), intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) oder bildgestützte Bestrahlung (Image-guided Radio Therapy, IGRT) eingesetzt, die eine Anpassung des Planungsvolumens mit engen Sicherheitsabständen zum Tumor technisch ermöglicht (z. B. ➤ Abb. 33.1b). Darüber hinaus werden zunehmend auch extreme Hypofraktionierungsschemata wie stereotaktische Radiochirurgie (Stereotactic Radiosurgery, SRS) oder stereotaktische Körperbestrahlung (Stereotactic Body Radiotherapy, SBRT bzw. Stereotactic Ablative Body Radiotherapy, SABR) meist mit 1–3 Fraktionen (max. 6 Fraktionen) bei kleinen Tumoren und Metastasen eingesetzt, was eine Reduktion der Gesamtdosis erfordert. Darüber hinaus sind Spätfolgen oft progredient und entwickeln sich über mehrere Jahre, was bei der wachsenden Anzahl langzeitüberlebender Krebspatienten immer wichtiger wird. Außerdem wird die Entwicklung von Spätfolgen durch Faktoren der einzelnen Patienten (z. B. Lebensstil, Genetik) mitbestimmt. Schließlich wird Bestrahlung meist in multimodalen Therapien zusammen mit Chemotherapie eingesetzt, die sich negativ auf die Toleranzdosis auswirken kann. Insgesamt setzt sich der Erkenntnis durch, dass es keine absolute Sicherheit geben kann, sondern die Toleranzdosis durch eine Abwägung von Vor- und Nachteilen für die Patienten bestimmt werden muss. So kann bei manchen Nebenwirkungen eine Nebenwirkungsrate z. B. von 20 % akzeptiert werden, während bei anderen maximal 1 % toleriert wird.
Seit 2010 stellt das QUANTEC-Projekt eine evidenzbasierte Grundlage vieler Toleranzdosen dar (Marks, Ten Haken und Martel et al., 2010). Weil die publizierten Studien aber unterschiedliche Ansätze bezüglich Dosisverschreibung, Nebenwirkungen, Nachsorge u. s. w. benutzt haben, sind die Angaben von QUANTEC differenzierter als die früheren Angaben von Emami et al. Darüber hinaus wurde versucht die Wahrscheinlichkeit der Nebenwirkungen (Normal Tissue Complication Probability, NTCP) in Abhängigkeit von der Dosis und des bestrahlten Volumens mittels mathematischer Modelle zu beschreiben (Marks et al. 2010). Komplizierend wirkt sich dabei aus, dass es mehrere, unterschiedliche Punktesysteme für die Graduierung von Normalgewebsreaktionen gibt, die teilweise verschiedene Endpunkte zusammenfassen. Die meistverwendeten Systeme sind: Late Effects Morbidity Scales von RTOG/EORTC (Radiation Therapy Oncology Group bzw. European Organisation for Research and Treatment of Cancer), die für Spätfolgen in LENT-SOMA (Late Effects in Normal Tissue – Subjective, Objective, Management, Analytic) weiterentwickelt wurden, sowie CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Effects; National Cancer Institute, USA).
Bei NTCP-Modellen sowie in der klinischen Dosisplanung werden häufig sog. Dosis-Volumen Histogramme (DVH) eingesetzt, die das kumulative Volumen als Funktion der Dosis abbilden. Unterschiedliche Bestrahlungstechniken können bei gleicher Tumorverschreibungsdosis zu ganz unterschiedlichen Dosisbelastungen des Normalgewebes führen. Als Beispiel sind die DVH der Dosisverteilungen eines klassischen Bestrahlungsplans mit zwei opponierenden Strahlenfeldern bzw. eines modernen, konformalen Bestrahlungsplans mit mehreren Einstrahlwinkeln in ➤ Abb. 33.1c schematisch dargestellt. Oft wird der Zusammenhang von Dosis und Volumen durch das Teilvolumen, VD, das einer Dosis ≥ D ausgesetzt ist, charakterisiert. Obwohl DVH für NTCP-Modellberechnungen nützlich sind, handelt es sich allerdings um eine Datenreduktion mit entsprechendem Informationsverlust bezüglich der räumlichen Dosisverteilung im Organ. Dreidimensionale Dosispläne müssen deshalb immer berücksichtigt werden, und Toleranzdosen werden in QUANTEC mit Parametern wie VD, mittlerer Dosis DMW, maximaler Organdosis Dmax oder maximaler Dosis in einem Volumen von einer kritischen Anzahl Kubikzentimetern angegeben. Das QUANTEC-Projekt war als evidenzbasierte Aktualisierung der Emami-Tabelle konzipiert. Allerdings muss beachtet werden, dass viele der Studien aus einer Zeit stammen, in der zwar 3-D-CRT Standard war, die neueren technologischen Fortschritte wie IMRT und IGRT aber noch nicht verbreitet waren.

Toleranzdosen und Reaktionen der einzelnen Gewebe

Toleranzdosen für verschiedene Gewebe sind in ➤ Tab. 33.1 für konventionell fraktionierte Strahlentherapie und in ➤ Tab. 33.2 für hypofraktionierte SRS und SBRT/SABR zusammengefasst. Für einzelne Gewebe, die wegen unzureichender Evidenz nicht in QUANTEC berücksichtigt wurden, sind Toleranzdosen laut Emami oder neueren Studien mit aufgeführt.
Für Fraktionsgrößen im Bereich von 1 bis 10 Gy und möglicherweise noch höher, kann die biologische Wirkung verschiedener Fraktionierungsschemata mittels des sog. linearquadratischen Modells verglichen werden. Bei Fraktionierung mit einer Anzahl Fraktionen (n) jeweils mit einer Dosisfraktionsgröße (d; Gesamtdosis: D = n × d) gilt für die gleiche biologische Wirkung zweier unterschiedlicher Fraktionierungsschemata „1“ und „2“:
n1×d1×d1+α/β=n2×d2×d2+α/β
Der Parameter α/β ist dabei spezifisch für jede Normalgewebsreaktion. Wenn EQD2 die Gesamtdosis bei konventioneller Fraktionierung mit Fraktionsgröße d = 2 Gy bezeichnet, kann die isoeffektive Gesamtdosis einer Änderung der Fraktionierung berechnet werden:
D1=EQD2×2   Gy+α/β/d1+α/β   bzw.   EQD2=D1×d1+α/β/2   Gy+α/β
EQD2 wird auch Normalised Total Dose (NTD) genannt.
  • Gehirn und Hirnstamm: Kopfschmerzen, Somnolenz, kognitive Störungen, gefolgt von Demyelinisierung, Infarkt und Nekrose. Modellberechnungen weisen auf einen starken Einfluss der Fraktionsgröße hin. Der Volumeneffekt im Hirn ist gering, die Toleranzdosis des Hirnstamms erhöht sich bei kleinen Volumina von 54 Gy auf 59 Gy, das Risiko steigt aber bei größeren Volumina stark an. Dagegen ist eine Punktdosis von D < 64 Gy bei sehr kleinen Volumina (<< 1 cm3) möglich.

  • Sehnerv/Chiasma: Sehstörung, Blindheit selten bis 45 Gy, < 3 % bei Dmax < 55 Gy danach stark steigend mit der Dosis.

  • Rückenmark: Parese, motorische Störungen bis Querschnittslähmung. Bis 45–50 Gy nur geringe Inzidenz, danach zunehmend stärker steigend mit Dosis, wenn der gesamte Querschnitt bestrahlt wird.

  • Armplexus: Plexopathie und Lähmung entwickeln sich progredient bis mind. 30 J. nach der Bestrahlung. Johansson et al. (Johannsson et al., 2002) bestimmte die Dosis-Wirkungs-Beziehung bei 5, 10 und 30 J. für Hypofraktionierung mit hohen Fraktionsdosen aufgrund überlappender Bestrahlungsfelder. Die Inzidenzraten 30 J. nach EQD2 = 60 Gy bzw. 75 Gy waren vergleichbar mit den Schätzungen von Emami et al. nach 5 J. (Emami et al., 1991). Allerdings wurde bei der Umrechnung auf konventionelle Fraktionierung wahrscheinlich ein zu geringer Einfluss der Fraktionsgröße angenommen (α/β = 3 Gy ist zu hoch für Nervengewebe). Bei angenommener α/β = 1,5–2 Gy wären die berechneten EQD2-Werte eher höher, sodass die von Emami et al. geschätzten Toleranzdosen (Emami et al., 1991; Emami, 2013) auch bei langer Beobachtungszeit gültig und möglicherweise sogar konservativ wären.

  • Augenlinse: Ein Katarakt hat nach jüngsten Erkenntnissen eine Schwellendosis << 1 Gy und wäre möglicherwise sogar gleich 0 Gy (keine Schwellendosis). Die Toleranzdosis von 2 Gy entspricht einer Verdopplung der natürlichen Inzidenz, eine Schonung durch Fraktionierung ist bestenfalls gering. Risikofaktoren wie die Belastung durch UV-Licht und kosmische Strahlung (z. B. bei Piloten) sollte dabei berücksichtigt werden (Ainsbury et al., 2009).

  • Retina: Eine Retinopathie kommt bei Dosen < 45 Gy selten vor, die Rate steigt aber mit zunehmender Dosis danach stark an und wird von der Fraktionsgröße stark beeinflusst (Emami, 2013; Monroe et al., 2005).

  • Mittelohr/Cochlea: sensorisch-neuraler Hörverlust im Hochfrequenzbereich.

  • Parotis: Die Speichelproduktion hört nach einer Dosis von 40 Gy an beiden Speicheldrüsen fast vollständig auf und erholt sich ab Dosen > 60 Gy nicht wieder. Auch ein transienter Verlust der Speichelproduktion beeinträchtigt das Schluckvermögen und die Verdauung und bringt ein extrem erhöhtes Risiko für Karies und Parodontitis mit sich, was zum erheblichen Zahnverlust führt. Prophylaktische Schutzmaßnahmen sind vor der Bestrahlung erforderlich. Die mittlere Dosis bei einseitiger Bestrahlung sollte 20 Gy nicht übersteigen. Nach bilateraler Bestrahlung beider Drüsen mit 25–39 Gy liegt die Inzidenzrate eines 75-prozentigen Funktionsverlusts der Speicheldrüsen bei 20–50 %.

  • Larynx: Ein Larynxödem tritt bei Dosen < 44 Gy bei < 20 % der Patienten auf, die Wahrscheinlichkeit steigt aber mit zunehmender Dosis an. Dabei darf die Dosis 50 Gy in max. 27 % des Volumens überschreiten.

  • Lunge: Eine strahleninduzierte Pneumonitis tritt innerhalb weniger Monate auf und zeigt einen ausgeprägten Volumeneffekt. Eine eigentliche Schwellendosis kann deshalb nicht definiert werden. Die Pneumonitis ist bei kleinen Volumina funktionell und klinisch nicht auffällig, die Wahrscheinlichkeit steigt aber mit zunehmendem Volumen und Dosen ≥ 13–20 Gy stark an. Eine Fibrose entwickelt sich später und generell in Volumina, die höheren Dosen ausgesetzt sind.

  • Herz: Eine Perikarditis tritt schon nach 26–30 Gy Herzdosis bei 15 % der Patienten auf. Das Risiko eines Herztods steigt aber lange nach der Bestrahlung weiter an. Das Herz sollte deshalb immer geschont werden, und eine Dosis > 25 Gy sollte in max. 10 % des Volumens akzeptiert werden (ergibt < 1 % Risiko in konservativen Modellberechnungen).

  • Leber: Eine strahleninduzierte Hepatitis tritt bei mittleren Dosen an der gesamten Leber (DMW ≥ 30 Gy) auf und steigt mit zunehmender Dosis steil an. Bei vorhandener Lebererkrankung sollte die Dosis reduziert werden (DMW ≤ 28 Gy). Bestrahlung von einem Drittel bis zur Hälfte des Lebergewebes mit 40 Gy ist wegen der Regenerationskapazität möglich, bei Ablation von wesentlich mehr als ⅔ des Volumens allerdings letal.

  • Nieren: Ein Funktionsverlust tritt schon nach einer Dosis von 15 Gy auf, allerdings gibt es einen Volumeneffekt, sodass die Toleranzdosis stark vom anteiligen bestrahlten Volumen abhängt und zwischen 12 Gy bei 55 % und 28 Gy bei 20 % des Volumens variiert. Bei Bestrahlung beider Nieren mit 30 Gy kommt es zu Hypertension und Anämie.

  • Ösophagus: Bestrahlung mit mittleren Dosen bis 35 Gy ergibt < 30 % Ösophagitis, höhere Dosen im Bereich von 50 bis 70 Gy können in Teilvolumina von 20–40 % akzeptiert werden.

  • Magen: Schon moderate Dosen können Übelkeit auslösen. Nach Dosen ≥ 40–45 Gy kann zunächst eine Gastritis, später dann ein Ulkus auftreten.

  • Dünndarm: Das Dünndarmepithel erneuert sich ständig mit kurzer Zellumlaufzeit aus 4–6 Stammzellen in jeder Darmkrypte. Die Schwellendosis für akute Darmnekrose aufgrund Inaktivierung aller Stammzellen liegt deshalb bei einer Einzeldosis von 8–10 Gy. Bei fraktionierter Bestrahlung spielt die Dosisverteilung eine wesentliche Rolle. Bei Konturierung einer einzelnen Dünndarmschlinge dürfen 15 Gy max. in einem Volumen von 120 cm3 überschritten werden. Bei Bestrahlung der ganzen Bauchhöhle können wegen der Darmbewegung 45 Gy in bis zu 195 cm3 gegeben werden. Als Spätfolge nach Teilbestrahlung mit 50 Gy treten Striktur oder Perforierung bei 2–9 % der Patienten auf (Kavanagh et al., 2010).

  • Kolorektum: Der Dickdarm und das Rektum sind zwar wesentlich resistenter als der Dünndarm, aufgrund seiner Nähe zur Zervix und zur Prostata ist das Rektum durch Bestrahlung von Tumoren in diesen Organen jedoch besonders gefährdet. Vaskuläre und fibröse Veränderungen sowie Blutung sind die Spätfolgen. Die Dosis für < 10–15 % Proktitis hängt wesentlich vom bestrahlten Teilvolumen ab, und variiert von 50 Gy (50 % des Volumens) bis 75 Gy (15 % des Volumens).

  • Blase: Die max. Dosis bei Blasenkarzinom sollte auf ca. 65 Gy begrenzt sein. Bei Prostatabestrahlung vertragen Teilvolumina Dosen von 65 Gy (50 % des Volumens) bis 80 Gy (15 % des Volumens).

  • Penisbulbus: schwere erektile Dysfunktion, hängt stark vom bestrahlten Volumen ab. Die mittlere Dosis für < 35 % Inzidenz variiert von DMW < 50 Gy (95 % des Volumens) bis < 70 Gy (60–70 % des Volumens).

  • Knochenmark: Reduzierte Lymphozytenzahl nach 0,3–2 Gy, Reduktion aller Blutzellen nach 4–6 Gy, kaum Schonung durch Fraktionierung. Permanente Aplasie nach 30 Gy.

  • Ovar: Die Anzahl von mehreren Hunderttausend Primordialfollikel vor der Pubertät nimmt mit zunehmendem Alter bis ca. 37 J. exponentiell ab und danach schneller bis zur Menopause bei einer kritischen Anzahl (etwa 1.000). Bestrahlung reduziert die Anzahl mit einer Halbierungsdosis < 2 Gy, was zu vorgezogener Menopause und Sterilität führt. Eine sofortige Menopause wird bei allen Patienten nach Bestrahlung mit 20 Gy, bei Geburt bis 14 Gy, bei Bestrahlung im Alter von 30 J. induziert (Wallace et al., 2005). Bei Bestrahlung mit 3 Gy im Alter von 0 bzw. 30 J. kann die Fruchtbarkeit bis zum Alter von 31 bzw. 38 J. erhalten werden, nach 6 Gy versagen die Ovarien ab einem Alter von 19 bzw. 33 J.

  • Hoden: Reduktion der Spermienzahl bis länger andauernde Azoospermie nach 0,1–2 Gy. Permanente Sterilität ≥ 6–8 Gy in 2 Gy-Fraktionen.

  • Zweitkarzinomrisiko: Strahleninduzierte Mutationen in somatischen Zellen können zu maligner Transformation und Bildung von Zweitkarzinomen als Spätfolge der Strahlentherapie führen. Die Latenzzeit ist lang und das Risiko relativ niedrig (im niederen einstelligen Prozentbereich bei Erwachsenen, bei Kindern und Jugendlichen höher). Zweitkarzinome werden bei den Toleranzdosen nicht berücksichtigt und begründen keinen Verzicht auf Radiatio.

  • SRS und SBRT/SABR: Hohe Einzeldosen und extreme Hypofraktionierung mit 3–6 Fraktionen werden zunehmend bei kleinen Metastasen und kleinen Primärtumoren eingesetzt. Obwohl spät reagierende Normalgewebe und insbesondere Nervengewebe sehr stark von der Fraktionsgröße beeinflusst werden, zeigen Organe wie das Gehirn oder die Leber gleichzeitig einen ausgeprägten Volumeneffekt (Flickinger, 1989). Durch stereotaktische Bestrahlungstechniken, die eine Reduktion des bestrahlten Volumens ermöglichen, können deshalb höhere Fraktionsgrößen appliziert werden. Bei wichtigen Nerven wie dem Sehnerv, dem Hirnstamm und dem Rückenmark müssen Dosen meist auf max. 12–13 Gy in einem Volumen < 0,2–1 cm3 begrenzt sein. Im Gehirn kann ein etwas größeres Volumen bis 5–10 cm3 mit solchen Dosen bestrahlt werden. In parallel organisierten Körperorganen wie Leber und Lunge wird meist stereotaktisch mit 3–6 Fraktionen bestrahlt, wobei Gesamtdosen von 13–20 Gy in der Leber (Marks et al., 2010) und 10,5–13,5 Gy in der Lunge möglich sind (Timmermann, 2008).

Kinder

NormalgewebstoleranzKinderWeil sich die Gewebe von Kindern noch im Wachstum befinden, ist die strahleninduzierte Inaktivierung der Zellteilung generell viel kritischer als bei Erwachsenen. So führen schon moderate Strahlendosen von 10–30 Gy zum Stillstand des Wachstums der Knochen (Epiphysen) bzw. Knorpel und 20–40 Gy zu Muskelatrophie. Wenn Hochdosisbestrahlung nicht vermeidbar ist, sollte daher eine symmetrische Dosisbelastung angestrebt werden. Ähnlich empfindlich sind auch das Gehirn (kognitive Störungen), Hypophyse (Hormonstörungen), Brustknospen (Hypoplasie bis fehlende Entwicklung nach 5–15 Gy) sowie Ovarien und Hoden (Entwicklungs- und reproduktive Störungen). Emami et al. (Emami et al. 1991) sowie QUANTEC (Marks et al., 2010) geben keine Empfehlungen für die Bestrahlung von Kindern. Für genauere Abschätzungen der Toleranzdosen wird auf die spezialisierte Literatur verwiesen.

Re-Bestrahlung

Re-BestrahlungRe-Bestrahlung nach abgeschlossener primärer Strahlentherapie kann im Rahmen von Rezidiven und insbesondere als palliative Maßnahme infrage kommen. Dabei erfordern kurative Bestrahlungen generell mindestens die gleichen Dosen wie Primärtumoren. Mitbestrahlte Normalgewebe können sich mit der Zeit zu unterschiedlichem Grad regenerieren. Kontinuierlich erneuerbare Gewebe mit schnellem Zellumsatz wie Epithel (z. B. Haut, Haare, Schleimhaut) oder Knochenmark erholen sich i. d. R. komplett, wenn ausreichend viele Stammzellen überlebt haben. Aber auch spät reagierende Gewebe haben eine gewisse Regenerationskapazität. Allerdings ist die Studienlage sehr dünn mit meist kleinen Zahlen von Patienten mit z. T. heterogenen Behandlungen und baut teilweise auf veralteten Bestrahlungstechniken auf, sodass konkrete Empfehlungen schwierig sind. Generell kann man aber davon ausgehen, dass eine Re-Bestrahlung nur dann möglich ist, wenn die Toleranzdosis bei der ersten Strahlentherapie nicht ausgereizt wurde, und ein Regerationspotenzial somit noch übrig ist. Bei Re-Bestrahlung > 1–2 Jahre später erhöht sich die Toleranzdosis der gesamten Behandlung etwas gegenüber den Empfehlungen bei einer Primärbestrahlung. Moderne bildgestützte Techniken wie hypofraktionierte SRS bzw. SBRT/SABR öffnen neue Möglichkeiten präziser Re-Bestrahlungen, die in gut geplanten Studien gesichert werden sollten.

Zusammenfassung und Ausblick

  • Re-BestrahlungToleranzdosen der meisten Normalgewebn werden durch Spätfolgen bestimmt und von der Fraktionsgröße beeinflusst.

  • Der Volumeneffekt ist insbesondere bei parallel organsierten Geweben wichtig.

  • Kleinere bestrahlte Volumina durch bildgestützte, konformale Bestrahlungstechniken ermöglichen Hypofraktionierung bzw. höhere Dosen.

Weiterführende Literatur

Flickinger 1989

J.C. Flickinger An integrated logistic formula for prediction of complications from radiosurgery Int J Radiat Oncol Biol Phys 17 4 1989 879 885 PubMed PMID: 2777680

Hall and Amato, 2012

E.J. Hall A.J. Amato Radiobiology for the Radiologist 7th ed. 2012 Lippincott-Williams & Wilkins Philadelphia, U. S. A. ISBN 978-1-60831-193-4

Halperin et al., 2013

E.C. Halperin D.E. Wazer C.A. Perez L.A. Brady Perez & Brady’s Principles and Practice of Radiation Oncology 6th ed. 2013 Lippincott-Williams & Wilkins Philadelphia, U. S. A ISBN 978-1-45111-648-9

Johansson et al., 2002

S. Johansson H. Svensson J. Denekamp Dose response and latency for radiation-induced fibrosis, edema, and neuropathy in breast cancer patients Int J Radiat Oncol Biol Phys 52 5 2002 1207 1219 PubMed PMID: 11955731

Timmerman 2008

R.D. Timmerman An overview of hypofractionation and introduction to this issue of seminars in radiation oncology Semin Radiat Oncol 18 4 2008 215 222 10.1016/j.semradonc.2008.04.001 PubMed PMID: 18725106

Wallace et al., 2005

W.H. Wallace A.B. Thomson F. Saran T.W. Kelsey Predicting age of ovarian failure after radiation to a field that includes the ovaries Int J Radiat Oncol Biol Phys 62 3 2005 738 744 10.1016/j.ijrobp.2004.11.038 PubMed PMID: 15936554

Referenzen

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