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B978-3-437-23292-3.00005-2

10.1016/B978-3-437-23292-3.00005-2

978-3-437-23292-3

Ösophaguskarzinom

Nils Nicolay

Allgemeines

Vorkommen

Altersgipfel: 65 Jahre. Inzidenz: Westeuropa 6,5/105, China 100/105, GUS/Iran 300/105, Männer : Frauen 3 : 1 (Risikofaktoren!). In den letzten Jahren in Deutschland Anstieg der Inzidenz (2012: ca. 5.000 Neuerkrankungen bei Männern, ca. 1500 bei Frauen)

Risikofaktoren

ÖsophaguskarzinomRisikofaktorenAdeno- und Plattenepithelkarzinome des Ösophagus als unabhängige Krankheitsbilder (u. a. jeweils eigene TNM-Klassifikation). Die Risikofaktoren variieren ebenfalls nach Histologie.
Histologieunabhängig:
  • Alkohol und Nikotin (80 – 90 % beim Plattenepithel-Ca., deutlich geringer beim Adeno-Ca.)

  • Radiatio

  • Verätzungen (v. a. Basen)

  • Ernährung (z. B. Nitrosamine, Betelnüsse, rotes Fleisch)

Plattenepithelkarzinome:
  • Mangelerscheinungen (z. B. Zink, Selen, Ballaststoffe)

  • Achalasie (16-fache Erhöhung des Risikos innerhalb von 25 Jahren)

  • Atrophische Gastritis (2-fache Erhöhung des Risikos)

  • Synchrone oder metachrone Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich

  • Plummer-Vinson-SyndromPlummer-Vinson-Syndrom

  • Tylosis palmaris et plantarisTylosis palmaris et plantaris

Adenokarzinome:
  • Barrett-Ösophagus (Risiko 0,8 %/Jahr, d. h. ca. 10 – 15 % der Patienten mit Barrett-Ösophagus entwickeln im Verlauf ein Karzinom)

  • Adipositas

Erhöhtes Risiko für Plattenepithel-Ca. bei Afroamerikanern.

Anatomie des Ösophagus

Länge ca. 25 cm, im Gegensatz zu anderen Hohlorganen keine Serosa. Ausdehnung von HWK 6  (16 cm ab Zahnreihe [ZR]) bis BWK 11 (40 – 43 cm ab ZR).
Nach UICC-Klassifizierung werden 4 Abschnitte unterschieden:
  • Zervikaler Ösophagus (HWK 6/7 [Krikoid] bis BWK 2/3 [Jugulum, ca. 18 cm ab ZR])

  • Oberer thorakaler Ösophagus (BWK 2/3 bis BWK 4/5 [Carina, ca. 24 cm ab ZR])

  • Mittlerer thorakaler Ösophagus (BWK 4/5 bis BWK 7/8 [Carina zur Kardia, ca. 32 cm])

  • Unterer thorakaler Ösophagus (BWK 7/8 bis BWK 10/11 [Mageneingang, ca. 40 cm ab ZR])

Aufbau des Ösophagus aus 4 Schichten:
  • Mukosa (Lamina propria, mehrschichtiges unverhorntes Plattenepithel)

  • Submukosa,

  • Muscularis propria

  • Adventitia

Kein Serosaüberzug!

Metastasierung

ÖsophaguskarzinomMetastasierungEtwa 50 % der Patienten haben LK-Metastasen bei Erstdiagnose und 70 % bei Autopsie (Tumor < 5 cm: 50 % LK-Met.; Tumor > 5 cm: 90 % LK-Met.). 11 % der Patienten haben intramurale Metastasen, aufgrund longitudinal verlaufender Lymphbahnen und fehlender Serosa oft auch als distante Skip-Metastasen.

Histologie

ÖsophaguskarzinomHistologieBisher (und nach wie vor in Asien) 85 % Plattenepithel-PlattenepithelkarzinomÖsophaguskarzinom, 10 % Adeno-AdenokarzinomÖsophaguskarzinom, 5 % undifferenzierte Karzinome. In den westlichen Ländern steigt die Inzidenz der Adenokarzinome rapide an (Manifestation v.a. im unteren Drittel), mittlerweile wohl im Westen mehr Adenokarzinome als Plattenepithelkarzinome. Ursachen sind die zunehmende Prävalenz von Adipositas und Refluxerkrankungen als Risikofaktoren.

Staging

ÖsophaguskarzinomStagingDas Staging der Ösophaguskarzinome setzt gemäß S3-Leitline (aktuelle Version Stand 09/2015) die ÖGD mit histologischer Sicherung und Endosonografie (Messung der Infiltrationstiefe) sowie eine CT Thorax/Abdomen (u. CT Hals bei zervikalen u. proximalen Tumoren) zur Festlegung des klinischen Stadiums voraus; zusätzlich wird ein Sono Abdomen empfohlen. Bei nodal positiven Tumoren (T2–4 N + ) kann bei mäßiger Sensitivität/Spezifität eine PET/CT zur weiteren Diagnostik angeschlossen werden. Bei Kontakt des Tumors zum Bronchialsystem zusätzlich ggf. flexible Bronchoskopie.

Primärtumor

(TNM-Klassifikation, 8. Auflage, 2016)
Endosonografisches Staging:
  • Tis: Carcinoma in situ.

  • T1: Tumor infiltriert Lamina propria, Muscularis mucosae oder Submukosa.

    • T1a: Tumor infiltriert Lamina propria oder Muscularis mucosae.

    • T1b: Tumor infiltriert Submukosa.

  • T2: Tumor infiltriert Muscularis propria.

  • T3: Tumor infiltriert Adventitia.

  • T4: Tumor infiltriert Nachbarstrukturen.

    • T4a: Tumor infiltriert Pleura, Perikard, V. azygos, Zwerchfell oder Peritoneum.

    • T4b: Tumor infiltriert andere Nachbarstrukturen wie Aorta, Wirbelkörper oder Trachea.

Lymphknoten

  • N0: keine regionären LK-Metastasen (für pN0 gemäß S3-Leitlinie Exstirpation von ≥ 7 LK notwendig)

  • N1: Metastasen in 1–2 regionären Lymphknoten

  • N2: Metastasen in 3–6 regionären Lymphknoten

  • N3: Metastasen in ≥ 7 regionären Lymphknoten

Cave

Regionäre LK

  • Bei Primärtumor im zervikalen Ösophagus auch Befall von zervikalen und supraklavikulären LK.

  • Bei intrathorakalem Primärtumor auch Befall von mediastinalen und perigastrischen LK.

Metastasen

  • M0: Keine Fernmetastasen

  • M1: Fernmetastasen

Stadien

Die klinische Stadieneinteilung erfolgt beim Ösophaguskarzinom in Abhängigkeit von der Histologie.
Plattenepithelkarzinome:
  • 0: Tis

  • I: T1 N0–1 M0.

  • II: T2 N0–1 M0, T3 N0 M0

  • III: T3 N1 M0, T1–3 N2 M0

  • IVA: T4a–4b N0–2, T1–4 N3 M0

  • IVB: T1–4 N0–3 M1

Adenokarzinome:
  • 0: Tis

  • I: T1 N0 M0

  • IIA: T1 N1 M0

  • IIB: T2 N0 M0

  • III: T1 N2 M0, T2 N1–2 M0, T3–4a N0–2 M0

  • IVA: T4b N0–2 M0, T1–4b N3 M0

  • IVB: T1–4 N0–3 M1

Die Prognoseeinteilung der UICC berücksichtigt in den Stadien I und II beim Plattenepithelkarzinom neben der Stadieneinteilung zudem die Tumorlokalisation (oben, mittig, unten) und das Grading (G1–3, GX), bei den Adenokarzinomen nur das Grading.

Therapie

Stadienadaptierte Therapieempfehlungen (S3-Leitlinie)

ÖsophaguskarzinomTherapieDie Therapie des Ösophaguskarzinoms ist histologieabhängig und sollte stadienadaptiert erfolgen:
Adenokarzinome:
  • Operable Patienten (funktionelle Operabilität und onkologische Resektabilität):

    • cT1 N0: endoskopische oder chirurgische Resektion (sekundäre Resektion bei L1, V1, G3, R1 oder tiefer Tumorinfiltration > 500 μm).

    • cT2 N0: ggf. präoperative ChT gemäß S3-Leitline (aktueller Stand 09/2015), gefolgt von chirurgischer Resektion und ggf. postop. ChT. In der CROSS-Studie Überlebensvorteil für diese Patienten auch durch neoadj. kombinierte RChT (s. u.), allerdings keine Subgruppenanalyse für T2 N0 durchgeführt und Benefit geringer als für Plattenepithelkarzinome. Trotzdem kann in diesem Stadium, insb. im Hinblick auf zahlreiche negative ChT-Studien in dieser Situation auch die RChT sinnhaft sein.

    • cT3–4 N0 oder T1–4 N + : präoperative ChT oder RChT, gefolgt von chirurgischer Resektion (bei präoperativer ChT auch postoperative ChT).

  • Inoperable Patienten:

    • Definitive RChT

Plattenepithelkarzinome:
  • Operable Patienten (funktionelle Operabilität und onkologische Resektabilität):

    • cT1 N0: endoskopische oder chirurgische Resektion

    • cT2 N0: ggf. präoperative RChT, gefolgt von chirurgischer Resektion

    • cT3–4 N0 oder T1–4 N + : präoperative RChT, gefolgt von chirurgischer Resektion (bei präoperativer ChT auch postoperative ChT); alternativ definitive RChT

  • Inoperable Patienten:

    • Definitive RChT

    • Definitive RT bei fehlender ChT-Fähigkeit (schlechtere Prognose, 0 % 5-Jahres-Überleben in RTOG 85–01-Studie; Cooper et al., JAMA, 1999)

Palliative Therapieverfahren (insgesamt schlechte Prognose mit 2–6 Mon.):
  • Brachytherapie im Afterloading-Verfahren (mehrere Sitzungen mit jeweils ca. 5 Gy auf 5 mm Gewebetiefe; z. B. Nicolay et al., Strahlenther Onkol, 2016)

  • Stentimplantation (125J-beschichtete Stents mit verbessertem Gesamtüberleben im Vergleich zu unbeschichteten Stents; Zhu et al., Lancet Oncol, 2014)

  • Bougierungen (Dysphagie sistiert üblicherweise bei Lumendurchmessern > 15 mm)

  • Sonstige ablative Verfahren (z. B. Laser-basiert)

OP-Techniken

ÖsophaguskarzinomOperationEtwa 40 % der Tumoren sind operabel. Mit Ausnahme von AEG-Tumoren regelhaft komplette Ösophagektomie (Skip Lesions!). OP-Zugang transhiatal, transthorakal (Ivor-Lewis-OP) oder als Mehrhöhleneingriff, in aller Regel mit Magen- oder Dünndarminterposition und ausgedehnter En-bloc-D3-Lymphadenektomie; zunehmend minimalinvasive OP-Möglichkeiten. Bisher keine klaren Daten bzgl. Überlegenheit einzelner Verfahren (vgl. Metaanalyse von; Hulscher et al, Ann Thorac Surg, 2001). 30-Tage-Mortalität 1 – 6 %, aber in der Literatur Komplikationsraten je nach OP-Verfahren zwischen 20 und 80 %.

Cave

Nach S3-Leitlinie hat die OP beim zervikalen Ösophaguskarzinom keinen Stellenwert; hier sollte eine definitive RChT erfolgen.

Radiotherapie

Dosierung

Definitive Radio(chemo)therapie:
ÖsophaguskarzinomRadiotherapieDosierungsempfehlung 50 Gy in Kombination mit ChT, ggf. Dosiseskalation mittels Boost auf den Tumor (cave: deutliche Erhöhung der Toxizität, aber in retrospektiven Analysen Benefit der Dosiseskalation). Bei alleiniger RT in Abhängigkeit vom AZ des Patienten ggf. Dosen bis max 64 Gy anstreben. Dosisempfehlungen auf der Basis mehrerer randomisierter Studien:
  • RTOG 85–01 (Cooper et al., JAMA, 1999): 50 Gy (2 Gy ED) in Kombination mit Cisplatin/5-FU.

  • INT 0123 (Minsky et al., JCO, 2002): Dosiseskalation von 50,4 Gy (1,8 Gy ED) auf 64,8 Gy in Kombination mit ChT ohne Einfluss auf Gesamtüberleben, aber deutliche Erhöhung der behandlungsassoziierten Todesfälle. Studie vorzeitig abgebrochen, wobei allerdings die Todesfälle im Hochdosisarm fast alle bereits vor dem Erreichen von 50 Gy auftraten und daher der Zusammenhang mit der Dosiseskalation nicht klar ist. Keine IMRT verwendet.

  • RTOG 92–07 (Gaspar et al., IJROBP, 1997): Eine Dosiseskalation mittels Brachytherapie (15 Gy HDR oder 20 Gy LDR) über 50 Gy EBRT hinaus erhöhte die Rate an lebensbedrohlichen Nebenwirkungen (26 %), insbesondere Fistelbildung, und behandlungsassoziierten Todesfällen (8 %).

Aktuelle Leitlinie

Empfehlung zur konkomitanten definitiven ChT

S3-Leitlinie (Stand 09/2015):
  • Cisplatin/5-FU (1. Wahl bei unklarer Operabilität)

  • FOLFOX (bei Kontraindikationen gegenüber Cisplatin)

  • Carboplatin/Paclitaxel (Daten aus Phase II; Meerten, Abstract, 2010)

  • Cisplatin/Paclitaxel (Daten aus RTOG 0436, in Kombination mit Cetuximab getestet; Suntharalingam, Abstract, 2014)

Präoperative Radiochemotherapie:
Dosierungsempfehlung 41,4–50,4 Gy je nach Protokoll und begleitender Systemtherapie auf der Basis prospektiver Studien (jeweils Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Resektion allein):
  • CROSS Trial (Shapiro et al., Lancet Oncol, 2015; van Hagen et al., NEJM, 2012): präop. RChT mit 41,4 Gy (1,8 Gy ED) mit Carboplatin AUC2/Paclitaxel 50 mg/m2 KOF

  • CALGB 9781 (Tepper et al., JCO, 2007): präop. RChT mit 50,4 Gy (1,8 Gy ED) mit Cisplatin 100 mg/m2 KOF/5-FU 1.000 mg/m2 KOF in Woche 1 und 5

Zahlreiche weitere frühere Studien verwendeten deutlich abweichende, oft hypofraktionierte Schemata, sind aber heute weitgehend obsolet. Eine alleinige präoperative RT soll nach aktueller S3-Leitlinie auf der Basis mehrerer Metaanalysen nicht durchgeführt werden.

Aktuelle Leitlinie

Empfehlung zur konkomitanten neoadjuvanten ChT

S3-Leitlinie (Stand 09/2015):
  • Carboplatin/Paclitaxel (1. Wahl bei klarer Operabilität)

  • Cisplatin/5-FU (1. Wahl bei unklarer Operabilität)

  • FOLFOX (keine Daten, in Analogie zur definitiven RChT)

Palliative/Rezidivtherapie (Afterloading):
  • Brachytherapie (Afterloading): Dosierung 3–5  ×  5(–8) Gy auf 5 mm Gewebetiefe. Einzeldosen > 5 Gy mit höherem Risiko von therapieassoziierten Nebenwirkungen. Brachytherapie als Boost-Verfahren in Kombination mit EBRT seit RTOG 92–07 sehr kritisch zu sehen (Gaspar et al., IJROBP, 1997)

  • Brachytherapie in Kombination mit Stentimplantation: Verbesserung der akuten Dysphagie im Vgl. zur alleinigen Brachytherapie, bei geringeren Einzeldosen zufriedenstellend verträglich (z. B. 8  ×  3 Gy bei Amdal et al., Radiother Oncol, 2013)

  • EBRT ggf. kurativ dosieren, ansonsten 30–39 Gy (3 Gy ED)

  • Eher keine kombinierte RChT in der palliativen Situation, da gleichwertig hinsichtlich Dysphagie und Überleben im Vgl. zur alleinigen RT bei deutlich erhöhter Toxizität (TROG 03.01-Studie [Penniment et al., JCO Suppl., 2015])

Cave

Bei manifester Fistelung wird allgemein die Unterbrechung/der Abbruch der RT empfohlen, auch wenn die Datenlage diesbezüglich nicht eindeutig ist; wenn Fistelung droht (Infiltration von Trachea, Bronchien), kleine Einzeldosen!

Zielvolumen

Frühere Konzepte schlugen aufgrund potenzieller Skip- und LK-Metastasen vor, die gesamte Ösophaguslänge initial mit ca. 36 Gy zu bestrahlen. Ob dies prognostisch vorteilhaft ist, ist nicht klar, daher heute weitgehend obsolet.
Heute fast ausschließliche RT mittels IMRT auf Basis von endoskopischer Clipmarkierung (direkt vor Planungs-CT bei Risiko der zügigen Dislokation), CT sowie ggf. MRT oder PET/CT. Konsensusrichtlichen für die Zielvolumendefinition existieren für die neoadjuvante RT beim Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (Matzinger et al., Radiother Oncol, 2009) und mittlerweile auch für die IMRT (Wu et al., IJROBP, 2015).
  • GTV: makroskopischer Tumor (endoskopische Clipmarkierung des oralen und aboralen Tumorrandes, ansonsten häufig in der Größe unterschätzt) und bildgebend suspekte/befallene LK

  • CTV: GTV nach oral/aboral um 3–4 cm (entlang Ösophagusverlauf) erweitert, nach lateral äußere Ösophaguswand mit 1 cm Margin (0,5 cm in Herz und Leber, Aussparung von Knochen); bei distalen/AEG-Tumoren Einfassen der proximalen 2 – 4 cm der Magenmukosa

  • Stellenwert der elektiven nodalen RT relativ unklar, trotzdem häufig verwendet; elektive RT des Lymphabflusses bei Tumoren des oberen Drittels inklusive zervikaler/supraklavikulärer LK-Stationen, bei Tumoren des unteren Drittels inklusive LK-Stationen zöliakal und entlang der kleinen Magenkurvatur

  • PTV: CTV/äußere Ösophaguswand mit 0,5 – 1 cm Margin (bei distalen Tumoren ggf. mehr wegen höherer Beweglichkeit)

Lagerung

Heute fast ausschließlich Rückenlage, vor der Zeit der 3-D-Planung ggf. auch Bauchlage zur Optimierung des Abstands zwischen Ösophagus und Rückenmark (bis zu 2 cm). Arme je nach Lokalisation bei tiefen Karzinomen über Kopf (Wingstep) oder bei hoch sitzenden Karzinomen seitlich, ggf. mit Masken-/Schulterfixierung.

Ergebnisse

Die Prognose des Ösophaguskarzinoms hat sich in den letzten Jahren gebessert, trotzdem insgesamt unbefriedigend. Das 5-Jahres-Überleben ist bei definitiver Radiochemotherapie nach den Daten der RTOG 85–01-Studie (Cooper et al., JAMA, 1999) bei 26 % (im anschließenden nicht randomisierten Fortgang allerdings deutlich schlechter!). Das mediane GesamtüberlebenÖsophaguskarzinomÜberlebensraten operabler Patienten in der CROSS-Studie betrug histologieabhängig 49 Monate bei Adeno- und 82 Monate bei Plattenepithelkarzinomen.
Vergleichende Daten zwischen OP und definitiver RT existieren bisher nur für das Plattenepithelkarzinom. Hier zeigte sich bei gutem Ansprechen auf die präop. RChT mit 46 Gy (teilweise auch Split Course jeweils 15 Gy verwendet) kein Unterschied im Überleben zwischen OP und Dosisaufsättigung mit weiteren 20 Gy (Bedenne et al., JCO, 2007).

Operation

ÖsophaguskarzinomOperationErgebnisFrüher betrug die Mortalität 30 %, die Resektionsrate 40 %, das 5-JÜ < 5 % über alle Stadien.
Heutige 30-Tages-Mortalität 1 – 6 %, Resektionsraten 80 – 100 %.
Histologieabhängig 5-Jahres-Überleben nach optimaler trimodaler Behandlung bei fast 50 Monaten, bei alleiniger OP bei nur etwa 30 Monaten (Shapiro et al., Lancet Oncol, 2015).

Primäre Radiochemotherapie

Cave

ÖsophaguskarzinomRadiotherapieprimäreBei wahrscheinlicher Konversion vom neoadjuvanten auf ein definitives RChT-Schema (z. B. bei persistierender Inoperabilität, idealerweise zu vermeiden) sollte gegen Ende der Therapie ein Zwischenstaging mittels CT/MRT erfolgen, um nahtlos eine definitive Behandlung mit entsprechender Dosiseskalation planen zu können.

Die alleinige RT hat insgesamt eine schlechte Prognose (5-Jahres-Überleben 0 – 5 %), die hinter der der alleinigen OP liegen dürfte; sie kann vorwiegend bei Kontraindikationen gegen die Systemtherapie zum Einsatz kommen. Auf der Basis der RTOG 85–01-Studie ist daher heute die Kombination aus RT und ChT der Standard in der nicht operativen Primärtherapie:
  • RTOG 85–01 (Cooper et al., JAMA, 1999): RT mit 50 Gy (2 Gy ED) in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m2 KOF und 5-FU 1.000 mg/m2 KOF (insgesamt 4 Zyklen) war der alleinigen RT mit 64 Gy bzgl. Gesamtüberleben hochsignifikant überlegen. 5-Jahres-Überleben nach Radiochemotherapie bei 26 %, nach alleiniger RT bei 0 %. Keine tumorbedingten Todesfälle mehr nach 5 J. 8-Jahres-Überleben 22 %. Grad-4-Toxizität bei 8 %, Mortalität 2 % in randomisierter Studie. Keine Mortalität und geringere Grad-4-Toxizität in angeschlossener Beobachtungsstudie. Allerdings konnten nur 50 % der laut Protokoll geplanten 2 post-RT ChT-Zyklen appliziert werden.

Eine Dosiseskalation mittels EBRT (Minsky et al., JCO, 2002) oder Brachytherapie (Gaspar et al., IJROBP, 1997) zeigte in Kombination mit ChT keinen zusätzlichen Vorteil (➤ Kap. 5.5.1).
Standard in der konkomitanten Chemotherapie war bisher eine Kombination aus Cisplatin und 5-FU (in Deutschland häufig modifiziert: Cisplatin 20 mg/m2 KOF und 5-FU 1.000 mg/m2 KOF d1–5 und d28–32). Cisplatin kann ggf. auch durch je einmal 10 mg/m2 Mitomycin C in Woche 1 und 5 ersetzt werden.
Aufgrund der spezifischen Nebenwirkungen der Cisplatin-basierten ChT können aber auch alternative Regimes zum Einsatz kommen:
  • PRODIGE5/ACCORD17 (Conroy et al., Lancet Oncol, 2014): Cisplatin-basierte (Cisplatin/5-FU) und Oxaliplatin-basierte (FOLFOX) Regimes sind hinsichtlich progressionsfreiem Überleben gleichwertig bei jeweils substanzspezifisch erhöhten Nebenwirkungen.

50 % der Patienten sterben am lokalen Tumor, 50 % an Fernmetastasen.

Präoperative Radiochemotherapie

ÖsophaguskarzinomRadiotherapiepräoperativeIn älteren randomisierten Studien kein signifikanter Benefit, möglicherweise aufgrund abweichender Fraktionierungsschemata und hoher Einzeldosen.
In neueren Studien wurden signifikante Vorteile der präoperativen normofraktionierten RChT im Vgl. zur alleinigen Resektion gezeigt. Nach der Publikation der CROSS-Studie bildet eine RChT mit wöchentlicher Gabe von Carboplatin (AUC2) und Paclitaxel (50 mg/m2 KOF) heute weitestgehend das Standardprotokoll der neoadjuvanten Behandlung:
  • CROSS-Studie (Shapiro et al., Lancet Oncol, 2015; van Hagen et al., NEJM, 2012): präop. RChT mit 41,4 Gy (1,8 Gy ED) mit Carboplatin/Paclitaxel vor Resektion verbesserte unabhängig von der Histologie das Gesamtüberleben im Vergleich zur Resektion allein. Allerdings profitierten Patienten mit Plattepithelkarzinomen durch eine Vervierfachung des medianen Gesamtüberlebens auf 82 Monate am meisten von der Therapie. Bei Patienten mit Adenokarzinomen führte die neoadjuvante Therapie immer noch zu einer Verdoppelung der Überlebenszeit auf 49 Monate. Bei 49 % der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen konnte nach neoadjuvanter Therapie eine komplette Remission (ypT0 N0) im Gegensatz zu nur 23 % bei Adenokarzinomen beobachtet werden.

Alternativ, beispielsweise bei Kontraindikationen zur Systemtherapie mit Carboplatin/Paclitaxel, sind auch andere evidenzbasierte ChT-Protokolle mit nachgewiesenem Benefit verfügbar, z. B.:
  • CALGB 9781 (Tepper et al., JCO, 2007): präop. RChT mit 50,4 Gy (1,8 Gy ED) mit Cisplatin/5-FU vor Resektion verbesserte das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Resektion.

Die alleinige neoadjuvante Bestrahlung kommt heute nicht mehr regelhaft zum Einsatz. Mehrere ältere Studien und eine Metaanalyse (Arnott et al., IJROBP, 2003) zeigten keine signifikanten Vorteile, basieren aber zum großen Teil auf der Verwendung alternativer Fraktionierungsschemata und hoher Einzeldosen.

Präoperative Chemotherapie

ÖsophaguskarzinomChemotherapiepräoperativeDie perioperative ChT mit Epirubicin, Cisplatin, 5-FU wird beim Adenokarzinom in Analogie zum Magenkarzinom häufig verwendet und stellt nach S3-Leitlinie eine allgemein akzeptierte Alternative dar. In einer großen Metaanalyse zeigte sich das Gesamtüberleben bei Adenokarzinomen sowohl durch präop. RChT als auch durch periop. ChT verbessert; kein Unterschied im Benefit zwischen den Modalitäten (Sjoquist et al., Lancet Oncol, 2011). Die perioperative ChT verbesserte im MAGIC Trial das 5-Jahres-Überleben im Vgl. zur alleinigen OP um 15 % (Cunningham et al., NEJM, 2006).
Die Induktions-ChT wurde in Kombination mit primärer RChT oder neoadjuvanter RChT und OP getestet, ohne einen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen dem RT- und dem OP-Arm zu zeigen. Das Ansprechen auf die Induktion war hier prognostisch günstig für beide Studienarme (Stahl et al., JCO, 2006).

Postoperative Radiotherapie

ÖsophaguskarzinomRadiotherapiepostoperativeBei inkompletter Resektion bessere Lokalkontrolle durch adjuvante/additive RT, aber bisher keine Studie mit nachgewiesenem Überlebensvorteil. Bei Adenokarzinomen möglicherweise adjuvante Therapie analog zu den Daten beim Magenkarzinom sinnvoll (MacDonald et al., NEJM, 2001). Nach Leitlinienempfehlung individuelle Entscheidung zur postoperativen Nachbestrahlung auf der Basis eines Tumorkonferenz-Beschlusses (bei R1 eher zu diskutieren als bei R2).
In einer älteren retrospektiven Analyse verlängerte die postoperative RChT mit 50 Gy das mediane Überleben für nodal positive Patienten (vorwiegend N1) von 14 auf 48 Monate (Yamamoto et al., IJROBP, 1997), daher ggf. zu diskutieren.

Info

Quintessenz

Gegebenenfalls postoperative Therapie bei R+ auf der Basis eines Tumorkonferenz-Beschlusses. Beim distalen Adenokarzinom des Ösophagus möglicherweise adjuvante Therapie analog Magenkarzinom.

Palliation

ÖsophaguskarzinomPalliationErgebnisBei 80 % der Patienten mit Dysphagie guter Effekt durch eine lokale Radiotherapie, bei gutem AZ ggf. auch als RChT. Bei 70 % der Patienten wird die Dysphagie für etwa 7 Monate reduziert (bei 20 % für 3 Jahre).
Bei schlechten AZ und Dysphagie besteht die Möglichkeit der
  • Stentimplantation und/oder

  • Brachytherapie.

In einer randomisierten Studie war die Dysphagie zwar nach Stentimplantation schneller gebessert, die Langzeitergebnisse waren jedoch nach Brachytherapie besser (Holm, Lancet, 2004). In einer weiteren Studie verbesserten mit 125J-beschichtete Stents im Vergleich zu unbeschichteten Stents im palliativen Setting das Gesamtüberleben (Zhu et al., Lancet Oncol, 2014).
Die Ansprechraten auf palliative platinbasierte ChT im metastasierten Stadium liegen bei 30 – 60 %. Nach Leitlinienempfehlung (Stand 09/2015) soll in der Erstlinienbehandlung eine Therapie mit Cisplatin oder Oxaliplatin sowie 5-FU zum Einsatz kommen. Allerdings ist ein lebensverlängernder Effekt der palliativen ChT auf das Plattenepithelkarzinom nicht gesichert. Gegebenenfalls kann auch in Abhängigkeit vom HER2-Status des Ösophaguskarzinoms eine Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit ChT durchgeführt werden (Verbesserung des Gesamtüberlebens um 2 Monate im ToGA Trial; Bang et al., Lancet, 2010).

Voraussetzungen für Radiochemotherapie

  • ÖsophaguskarzinomRadiochemotherapieVoraussetzungenZufriedenstellender AZ, z.B. ab Karnofsky-Index > 60 %, WHO Performance Status I–II

  • Lebenserwartung mind. 6 Mon.

  • Alter max. 70 – 75 J. (relativ)

  • Keine signifikante Funktionseinschränkung von Lunge, Herz oder Niere

Nebenwirkungen/Aufklärung

ÖsophaguskarzinomRadiochemotherapieNebenwirkungenToleranzdosen: TD5/5 60 Gy, wenn ⅓ des Ösophagus bestrahlt wird, 55 Gy, wenn der ganze Ösophagus bestrahlt wird. Hohes Risiko von Fisteln oder Stenosen bei RChT mit höheren Dosen. Therapie der ÖsophagitisÖsophagitisn. RadiochemotherapieÖsophaguskarzinomRadiochemotherapieÖsophagitis mit systemischer Analgesie, Lokalanästhetika, ggf. parenterale oder gastrale Ernährung (PEG-Sonde). Bei der häufig beobachteten Candidiasis antimykotische Therapie.

Cave

Herz: PerikarditisPerikarditisn. Radiochemotherapie ÖsophaguskarzinomRadiochemotherapiePerikarditismit möglicher konsekutiver Panzerherzbildung ab 40 Gy auf gesamtes Herz, ab 45 Gy Myokardfibrose.Myokardfibrosen. Radiochemotherapie ÖsophaguskarzinomRadiochemotherapieMyokardfibroseIdealerweise 50 % der Ventrikel mit < 25 Gy, mittlere Herzdosis möglichst niedrig (z. B. analog der Daten vom Mamma-Ca. < 5 Gy, allerdings nicht immer machbar).

Lunge: V20Gy < 30 % (< 20 % symptomatische Pneumonitis)

Bei Perforation/Fistelung des ÖsophagusÖsophagusperforationnach RadiochemotherapieÖsophaguskarzinomRadiochemotherapieÖsophagusperforation Behandlung abbrechen.

Weiterführende Literatur

Bedenne et al., 2007

L. Bedenne P. Michel O. Bouche Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102 J Clin Oncol 25 2007 1160 1168

Conroy et al., 2014

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