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B978-3-437-23292-3.00031-3

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Palliative Therapie

Martine Ottstadt

Knochenmetastasen

KnochenmetastasenTherapiepalliative30 % der Patienten mit soliden Tumoren (v. a. Mamma-, Prostata-, Bronchialkarzinom) entwickeln Knochenmetastasen, 50 % hiervon aufgrund der Blutversorgung in der Wirbelsäule. Etwa 70 % der Patienten klagen über Schmerzen, bei ca. 15 % besteht Frakturgefahr aufgrund einer Stabilitätseinschränkung (> 50 % der Kortikalis arrodiert, Hinterkantenbefall der LWK, Osteolyse im Trochanter minor, Osteolyse > 2,5 cm im Femurhals).
Neuropathischer Schmerz: Im Knochen befinden sich Nervenfasern im Periost, Endost, Knochenmark und auch in der knöchernen Matrix, sog. nicht myelinisierte C-Fasern, A-β-Fasern. Sie exprimieren Rezeptoren (Tyrosin-Rezeptorkinase-A-Rezeptoren = TrkA-Rpt), an die der Nerve Growth Factor (NGF) bindet. Das führt zur Sensibilisierung von Nozizeptoren. Der Nozizeptorschmerz wird durch weitere stimulierte Rezeptoren und Wachstumsfaktoren, z. B. Acid-Sensing Ion Channel 3 (ASIC3) für Säuren und saure Metaboliten, Transient Potential Vanilloid 1 (TRPV1) für thermische Reize sowie Dehnungsreize bei ossärer Instabilität bzw. bei Frakturen und Rezeptoren für Entzündungsmediatoren, moduliert.
Mechanismus der Schmerzlinderung (Kuttig, Röntgenblätter, 1983): Tumorverkleinerung, Abnahme der Raumforderung, Druckentlastung am Periost, Dekompression der Nervenwurzeln, Reduktion der Mediatorausschüttung, Elektrolytverschiebungen, Gewebeazidose/-alkalose.
Multimodale Therapie: medikamentöse Schmerztherapie, lokale RT, OP, systemische Therapie mit Zytostatika, Hormone, zielgerichteten Substanzen, Immunmodulatorische Therapie, Radionuklide, antiresorptive Therapie (Bisphosphonate bzw. RANK-Ligand-Antikörper).

Aktuelle Leitlinie

Indikation zur Strahlentherapie von ossären Manifestationen

Aktuelle S3-Leitlinie Supportive Therapie 2016
Lokale Schmerzsymptomatik, Bewegungseinschränkung, Stabilitätsminderung (Frakturgefahr), Z. n. operativer Sanierung, drohende oder bestehende neurologische Symptomatik (z. B. Rückenmarkskompression).

Merke

Bei Stabilitätsminderung konsiliarische Einbindung der operativen Disziplinen. Postoperative Wundheilung abwarten.

Radiatio in 70 – 80 % der Fälle analgetisch erfolgreich. RT mit Bisphopsphonat 90 % Schmerzreduktion (Lutz et al., 2011) Ein großer Teil der osteolytischen Metastasen rekalzifiziert auch. Allerdings dauert dieser Prozess ca. Wochen bis Monate.

Fraktionierung

KnochenmetastasenRadiotherapieKnochenmetastasenFraktionierungRTOG-Studien (Blitzer, Cancer, 1985): Alle untersuchten Fraktionierungsschemata (15 × 2,7 Gy bis 5 × 5 Gy) zeigten initial die gleiche analgetische Effizienz, die Dauer der Analgesie war jedoch länger bei den Schemata mit kleineren Einzeldosen. Ähnliche Ergebnisse zeigte die Royal Marsden Studie (Price, Radiother Oncol, 1988). Mit 1 × 8 Gy behandelte Knochen mussten öfter rebestrahlt werden als mit 10 × 3 Gy behandelte. Eine sekundäre Rückenmarkkompression tritt häufiger nach Einzeit-RT mit ca. 3 % vs 1 % auf (Chow, Clin Oncol, 2012). Insbesondere wenn Rekalzifizierung erwünscht ist, sind höhere Dosen nötig (Nieder, in: Zamboglou/Flentje, 1995).
Zumindest Patienten mit Oligometastasen, also Patienten mit besserer Prognose, scheinen von einer Protrahierung der Therapie (z. B. 40 Gy in 4 Wochen) zu profitieren (Rades, JCO, 2007), u. a. da die Rekalzifizierung nach protrahierten Schemata besser zu sein scheint (Koswig, Strahlenther Onkol, 1999). Bei ca. 30 % der Patienten wird eine Rebestrahlung nach einem Jahr nötig. Eine Rebestrahlung unkomplizierter Skelettmetastasen führt in 50 % der Fälle zu einem guten Schmerzansprechen (Chow, Lancet Oncol, 2014).

Cave

Rebestrahlung: Einsatz hoch konformaler Bestrahlungstechniken zum Schutz der Risikoorgane (Rückenmark, Darm), Vorbelastung prüfen.

Zumindest bei Patienten ohne neurologische Beteiligung scheint eine alleinige Bestrahlung ausreichend.
Kyphoplastie mit intraoperativer Einzeitbestrahlung (Kypho-IORT): bei Wirbelkörpermetastasen ohne Hinterkanten- oder Pedikelbeteiligung. Geringe Komplikationsrate sowie schnelle und suffiziente Schmerzreduktion mit verkürzter Bestrahlungsdauer (Bludau, Spine, 2017). Lokalkontrolle > 90 %. Derzeit laufende randomisierte Phase-III-Studie zur Überlegenheit der Kypho-IORT mit 8 Gy gegenüber 10 × 3 Gy perkutane RT bei schmerzhaften Knochenmetastasen zur Schmerzreduktion.

Radionuklide

Samarium-153 und Strontium-89 (Beta-Strahler): Zulassung Strontium bei RadionuklidKnochenmetastasenKnochenmetastasenRadionuklideKnochenmetastasen des Prostatakarzinoms; Samarium bei osteoblastischen Knochenmetastasen, unabhängig vom Primärtumor. Konzept: Durch Einbau in die Knochensubstanz Abgabe hochenergetischer Elektronen. 70 % der Fälle zeigen eine Schmerzreduktion; bei Nichtansprechen kann auch erst die 2. Gabe erfolgreich sein.
25 % der Patienten werden schmerzfrei. Nebenwirkungen: schwere Thrombopenien nach Strontium, bei Samarium Neutro- und Thrombopenie milder; dafür gastrointestinale Beschwerden. Aktuell tritt Strontium in den Hintergrund.
Xofigo® Radium 223 Dichlorid (überw. Alpha-Strahler) wird bei kastrationsresistenten Prostatakarzinomen und symptomatische Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasen eingesetzt. Verhält sich wie Kalzium und reichert sich in Knochenarealen mit hohem Knochenumbau an. ALSYMPCA-Studie-Zwischenanalyse vs. Placebo (Parker, 2013): u. a. Verbesserung OS 14 Mon. vs. 11,2 Mon., Verlängerung bis zum nächsten symptomatischen Knochenereignis von 5,8 Mon., Abnahme der Schmerzintensität und der Opiatgabe, daher vorzeitige Beendigung. 6 Injektionen alle 4 Wo. Nebenwirkungen sind Leuko- und Thrombozytopenie, gastrointestinale Beschwerden, erhöhten Inzidenz für Osteonekrose des Kiefers bei Therapie mit Bisphosphonaten/Docetaxel (S1-Leilinie Radionuklidtherapie von Knochenmetastasen mittels Radium-223). Kontraindikation: Nach der ERA 223-Studie gleichzeitige Anwendung mit Zytiga® (Abirateronacetat) und Prednison/Prednisolon aufgrund eines erhöhten Risikos für Todesfälle (Kombination vs. alleinige Therapie mit Zytiga® und Prednison/Prednisolon mit 34,7 % vs. 28,2 %). Erhöhtes Auftreten von Knochenbrüchen unter Xofigo®-Kombination im Vergleich mit der Placebokombination (26 % vs. 8,1 %); auch die Kombination mit Xtandi®(Enzalutamid).
Radioaktiv markiertes PSMA-617 (Anti-PSMA-AK) beim hormonresistenten metastasierten Prostatakarzinom (Primarius und Metastasen): Prostataspezifische Membranantigene werden vermehrt auf den Tumorzellen exprimiert. Hergestellte und mit den therapeutischen Nukliden Lutetium-177 und Actinium-225 markierte PSMA-617-Moleküle koppeln an PMSA der Zellen. Vorteil: sehr hohe und selektive Anreicherung im Tumor. In Phase-II-Studie in der Hochdosisgruppe PSA-Senkung und Verbesserung OS 21,8 vs. 11,9 Mon. (Tagawa, 2013). Nebenwirkungen: 50 % Thrombopenie Grad 4, Mundtrockenheit. Haupteinsatzgebiet: schmerzhafte Metastasen, diffuse, kleinfleckige, nicht stabilitätsgefährdende Metastasierung und ggf. bei Rezidiv nach perkutaner Bestrahlung.

Myelonkompression (MSCC)

MyelonkompressionTherapiepalliative5 % aller Tumorpatienten erleiden im Krankheitsverlauf ein akutes spinales Kompressionssyndrom. Es existierte bisher eine ältere randomisierte Studie für die Myelonkompression mit neurologischer Beeinträchtigung. Diese (Young, J Neurosurg, 1980) wie auch retrospektive Arbeiten zeigten Äquivalenz zwischen alleiniger Bestrahlung und der Kombination aus Bestrahlung und OP (Laminektomie).
Der neurologische Ausgangsbefund bestimmt das Ergebnis: 0 – 16 % der paraplegen und nur 30 % der nicht gehfähigen Patienten konnten wieder gehen. Bei 70 % der gehfähigen Patienten ist der Erhalt der Gehfähigkeit möglich, wobei dies auch für das Überleben wichtig ist. Grundlage für die Leitlinie (s. u.) ist die prospektiv-randomisierte Untersuchung (Patchell, Lancet, 2005) mit Dekompression und maximalem Debulking, gefolgt von 10 × 3 Gy, welche einen signifikanten Vorteil gegenüber alleiniger Bestrahlung mit 10 × 3 Gy bzgl. der Gehfähigkeit (ca. 4 Mon. vs. ca. 1 Mon.) und einen Trend zu einem besseren Gesamtüberleben ergab. Auch in dieser Situation scheinen die protrahierteren Schemata für Patienten mit guter Prognose vorteilhaft (Rades, JCO, 2005).

Aktuelle Leitlinie

S3-Leitlinie Supportive Therapie

Bei akut aufgetretener, funktionell relevanter Rückenmarkschädigung (z. B. Beinparese, Blasen-Mastdarm-Störung) in gutem Allgemeinzustand und ausreichender Überlebensprognose soll eine notfallmäßige Dekompression erfolgen.

Nach der Dekompression sollte innerhalb 14 Tagen bei trockenen Wundverhältnissen die postoperative fraktionierte Radiotherapie begonnen werden.

In der späteren Matched-Pair-Analyse aus 2010 (Rades 2010) bestand kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen OP + RT vs. RT mit verschiedenen Fraktionierungsschemata: Gehfähigkeit jeweils 70 %, lokale Kontrolle nach 6 Monaten 96 % vs. 98 %, OS 59 % vs. 57 %. Längere RT-Fraktionierungsschemata (keine OP) zeigten in einer prospektiven, nicht randomisierten Studie eine höhere lokale Kontrollrate (nach 1 Jahr 81 % vs. 61 %) bei gleicher Effektivität (Rades, 2011).
Neuere Untersuchungen prüfen die Effektivität kürzerer Fraktionierungsschemata nach Prognose bei nicht operierten Patienten. Bei Patienten mit MSCC mit schlechter/intermediärer Prognose bestätigt die prospektiv randomisierte SCORE-2 die Nichtunterlegenheit der Kurzzeit-RT: Bei 5 × 4 Gy vs. 10 × 3 Gy fand sich ein Ansprechen nach 1 Monat von 87,2 % vs. 89,6 %; ein 6-Mon.-PFS von 75,2 % vs. 81,8 % und ein 6-Mon.-OS von 42,3 % und 37,8 %. Auch bei Patienten mit guter Prognose fanden sich diese Resultate (Rades, 2016).

Nebenwirkungen

Ösophagitis Enteritis, Nierenfunktionseinschränkungen.

Obere Einflussstauung/ Hohlorgankompression

Einflussstauung, obereTherapiepalliativeHohlorgankompressionTherapiepalliativeDie obere Einflussstauung (Vena-cava-superior-SyndromVena-cava-superior-Syndrom \t Siehe Einflussstauung, obere) wird in > 50 % von Bronchialkarzinomen verursacht, mit geringerer Häufigkeit von anderen malignen Läsionen wie Lymphomen oder Metastasen. Leitsymptome sind eine ausgeprägte Dyspnoe/ Orthopnoe, venöse Stauung/Umgehungskreisläufe sowie Schwellung der Weichteile des Halses und der oberen Extremität. Gilt als strahlentherapeutischer Notfall. Da meist eine fortgeschrittene Tumorerkrankung zugrunde liegt, ist die Prognose insgesamt schlecht. Dennoch kann meist die belastende Symptomatik durch eine Radiotherapie schnell gebessert werden.
Beginn der TherapieEinflussstauung, obereTherapie HohlorgankompressionTherapiein erhöhten Einzeldosen (z. B. 1 – 3 Fraktionen mit 3 Gy oder sogar 4 Gy ED). Sofort nach Besserung Reduzierung der Einzeldosen. Gegebenenfalls erste Bestrahlung im Sitzen nach konventioneller Simulation, nach Besserung dann Bestrahlungsplanung und Weiterbestrahlung im Liegen. Bei chemosensiblen Tumoren ggf. RT-Pause nach wenigen Fraktionen und Symptombesserung zur Einleitung einer ChT, insbesondere bei disseminierter Metastasierung bzw. bei höhergradigen Lymphomen.
Die gleichen Prinzipien gelten bei radiosensiblen Tumoren, die Hohlorgane komprimieren. In diesem Fall dringend so früh wie möglich ED reduzieren.
Abhängig von Klinik und Prognose kann vor Einleitung der Radiotherapie bei Atemwegsobstruktion oder zerebralem Ödem eine endovaskuläre Stenteinlage geprüft werden, die eine schnelle Symptombesserung mit Erfolgsraten von 97 % verspricht (Büstgens, 2017).

Weiterführende Literatur

A Phase III Randomized, 2001

A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial of Radium-223 Dichloride in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone/Prednisolone in the Treatment of Asymptomatic or Mildly Symptomatic Chemotherapy-naïve Subjects With Bone Predominant Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer(CRPC) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02043678.

Blitzer, 1985

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