© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-23292-3.00009-X

10.1016/B978-3-437-23292-3.00009-X

978-3-437-23292-3

Einteilung der Resektabilität (modifiziert nach S3-Leitlinie)

Tab. 9.1
Stadium Beschreibung
Resektabel Kein Kontakt zu den arteriellen Gefäßen
Borderline resektabel
  • Infiltration der V. mesenterica superior o. Pfortader

  • Encasement der V. mesenterica superior o. Pfortader ohne gleichzeitiges Encasement der nahe gelegenen Arterien

  • Venöser Gefäßverschluss, jedoch Rekonstruktion möglich

  • Encasement der A. gastroduodenalis mit kurzstreckigem Kontakt zur A. hepatica, jedoch ohne Truncus coeliacus

  • Ummauerung der A. mesenterica superior bis max. 180°

Nicht resektabel
  • Fernmetastasen

  • Weitreichendere Gefäßbeteiligungen

Pankreaskarzinom

Mario Grimm

Allgemeines

Vorkommen

Altersgipfel: 70 – 76 Jahre. Inzidenz: 10–14/10, Inzidenz ≈ Mortalität, 5-JÜ insgesamt ca. 7 – 10 % Männer : Frauen 3 : 2.

Risikofaktoren

  • PankreaskarzinomRisikofaktorenRauchen (Raucher haben doppeltes Risiko).

  • Exzessiver Alkoholkonsum.

  • Chronische PankreatitisPankreatitischronische.

  • Diabetes mellitus.

  • Adipositas.

  • Leberzirrhose.

  • Genetische Syndrome: Ataxia teleangiectasia, HNPCC, FAP, MEN I, Gardner-Syndrom, Von-Hippel-Lindau-Syndrom, BRCA 1 und 2, familiäres Pankreaskarzinom.

  • Verwandte 1. Grades haben ein 4 × erhöhtes Risiko, selbst zu erkranken.

Lokalisation

Überwiegend Pankreaskopf (⅔ der Tumoren). PankreaskarzinomLokalisation

Metastasierung

PankreaskarzinomMetastasierungFrühe Metastasierung und Peritonealkarzinose (85 % der Patienten haben manifeste Metastasen oder Mikrometastasen bei Diagnosestellung).

Tumormarker

PankreaskarzinomTumormarkerTumormarkerPankreaskarzinomCEACEAPankreaskarzinom, CA 125CA 125Pankreaskarzinom, CA 19-9CA 19-9Pankreaskarzinom.

Histologie

PankreaskarzinomHistologie90 % Adenokarzinome (Inselzelltumoren, Zystadenokarzinome).

Staging

PankreaskarzinomStagingNach AJCC, 7. A. 2010.

Primärtumor

  • Tis: Tumor in situ.

  • T1: Tumor limitiert auf das Pankreas, größter Durchmesser < 2 cm.

  • T2: Tumor limitiert auf das Pankreas, größter Durchmesser > 2 cm.

  • T3: Tumor überschreitet das Pankreas, jedoch ohne die A. mesenterica superior oder den Truncus coeliacus zu infiltrieren.

  • T4: Tumor infiltriert den Truncus coeliacus oder die A. mesenterica superior.

Lymphknoten

  • N0: keine LK-Metastasen

  • N1: regionale LK-Metastasen.

Stadien

  • 0: Tis

  • IA: T1 N0; IB: T2 N0

  • IIA: T3 N0; IIB T1–3 N1

  • III: T4

  • IV: alle M1

Einteilung nach Resektabilität

PankreaskarzinomStadienEinen Überbick über die Stadien des Pamkreaskarzinoms gibt ➤ Tab. 9.1.

Aktuelle Leitlinie

Bei Feststellung einer Irresektabilität sollte eine Zweitmeinung in einem pankreaschirurgischen Referenzzentrum eingeholt werden.

Therapie

Chirurgie

PankreaskarzinomTherapiePankreaskarzinomChirurgieNur 10 – 25 % sind primär resektabel.
Techniken:
  • OP nach Whipple (DuodenopankreatektomiePankreatektomiePankreaskarzinom) oder Traverso-Longmire für Pankreaskopfkarzinome.

  • Pankreaslinksresektion für Körper und Schwanz.

  • Resektion von mind. 10 regionären LK.

  • Keine Resektion beim intraoperativen Nachweis von Fernmetastasen.

  • Eine laparoskopische Resektion wird derzeit nur innerhalb klinischer Studien empfohlen.

Insgesamt > 50 % Lokalrezidive, 5-JÜ selbst bei operablen Tumoren nur 5 – 20 %. Wenn inoperabel 2-JÜ von nur 3 %.

Info

Aus den hohen, teilweise ausschließlich lokalen Rezidivraten leitet sich die Indikation zur adjuvanten Therapie ab, aus der hohen Quote an primär inoperablen Patienten die Notwendigkeit einer effektiven neoadjuvanten (bzw. nicht operativen) Therapie beim fortgeschrittenen Karzinom. Alleinige haben R + -Resektionen ohne weitere Therapie eine schlechte Prognose und sind daher sinnlos.

Systemtherapie

Adjuvant: Eine Reihe von Studien hat den Wert einer adj. Chemotherapie nach Resektion eines Pankreaskarzinoms belegt. Auf Grundlage der ESPAC-3-Studie empfiehlt die deutsche Leitlinie (noch) Gemcitabin und 5-FU/Folinsäure für 6 Monate als gleichwertige Alternativen für Patienten mit ECOG 0-2. Aktuelle Daten aus der ESPAC-4 zeigen jedoch eine Überlegenheit von Gemcitabin + Capecitabin versus Gemcitabin mono, sodass dies vermutlich der neue Standard wird.
Palliativ: In der Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms ist das FOLFIRINOX-Regime Gemcitabin mono mit einem medianen Überleben von 11,1 vs. 6,8 Monaten deutlich überlegen (Conroy, NEJM, 2011). Aufgrund der deutlich höheren Toxizität eignet es sich jedoch nur für Patienten in gutem AZ (ECOG 0–1). Alternativ kann eine Kombination aus Gemcitabin und nab-Paclitaxel oder Gemcitabine und Erlotinib eingesetzt werden.
Bei BRCA1/2-Mutation scheinen PARP-Inhibitoren eine besondere Wirksamkeit zu haben.

Radiotherapie

Resektabel/Borderline resektabel

PankreaskarzinomRadiotherapiePankreaskarzinomTherapieresektabelPankreaskarzinomTherapieBorderline resektabelZum Stellenwert der Radiochemotherapie in der neoadjuvanten Situation existiert keine eindeutige Datenlage. Eine Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass eine neoadj. Therapie bei primär resektablen Patienten vergleichbare Ergebnisse liefert wie eine adj. Chemotherapie (Gillen, PLoS Med, 2010). Eine deutsche Studie, die eine RChT gegen ChT verglich, wurde wegen langsamer Rekrutierung frühzeitig geschlossen und verfehlte ein statistisch signifikantes Ergebnis (Golcher, Strahlenther Onkol, 2015).
Neoadjuvante Therapien sollten daher nur in klinischen Studien angewandt werden (aktuell SWOG S1505 und ESPAC-5F).

Resektabel/adjuvant

PankreaskarzinomadjuvantBereits 1985 veröffentlichte die GITSG eine Studie zur adjuvanten Therapie mit nur 22 Patienten. Es wurde eine reine Nachbeobachtung mit einer 5-FU-basierten Radiochemotherapie von 40 Gy (appliziert als Split-Course) und anschließender 24-monatiger Erhaltungschemotherapie verglichen. Sie zeigte einen deutlichen Überlebensvorteil zugunsten der adjuvanten Therapie (medianes OS 21 vs. 11 Monate). Aufgrund der geringen Patientenzahl und des Designs kann keine Aussage über den Beitrag der Radiatio getroffen werden.
Die EORTC 40891-Studie (Smeenk, Ann Surg, 2007) untersuchte ebenfalls eine adjuvante Radiatio mit 40 Gy appliziert als Split-Course und begleitend 5-FU, jedoch ohne eine Erhaltungschemotherapie. Die Studie schloss deutlich mehr Patienten ein (n = 218) und zeigte keinen Vorteil beim 2-Jahres-Überleben oder des lokoregionären rezidivfreien Überlebens. Die Autoren kamen daher zu dem Schluss, dass eine adjuvante Radiochemotherapie nicht gerechtfertigt ist.
Die RTOG 9704-Phase-III-Studie verglich zwei unterschiedliche Gemcitabin- und 5-FU-basierte Schemata im Rahmen einer adjuvanten Radiochemotherapie. Es zeigte sich ein Trend zugunsten des Gemcitabin-Arms, jedoch kein signifikanter Vorteil.
Die ESPAC-1-Studie (Neoptolemos, Lancet, 2001; Neoptolemos, NEJM, 2004) kam gar zu dem Schluss, dass eine zusätzliche Radiatio begleitend zu einer adjuvanten ChT mit 5-FU gar schädlich sein könnte, wurde jedoch methodisch heftig kritisiert. Eine Metanalyse von 2013 kam schließlich zu dem Schluss, dass eine adjuvante RChT zu einem schlechteren Gesamtüberleben führt als eine alleinige ChT, wohingegen eine Auswertung aus der National Cancer Database einen deutlichen Überlebensvorteil zugunsten der RChT fand.
Die Datenlage zur RChT ist insgesamt dementsprechend sehr uneinheitlich, sodass voraussichtlich bis zum Vorliegen der Ergebnisse der RTOG 0848 eine alleinige adjuvante Chemotherapie in Europa als Standard angesehen werden muss. In den USA wird weiterhin die adjuvante Radiochemotherapie favorisiert.

Info

Derzeit wird eine adjuvante RChT außerhalb klinischer Studien weder in der deutschen S3-Leitlinie noch in den Leitlinien der ESMO empfohlen. Dies steht im Kontrast zur Leitlinie der NCCN, die eine RChT weiterhin als Alternative zur alleinigen ChT aufführt.

Lokal fortgeschrittenes, inoperables Karzinom

PankreaskarzinominoperablesVor dem Hintergrund der raschen systemischen Ausbreitung ist die Rolle der Radiatio als Lokaltherapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom ebenfalls nicht eindeutig geklärt:
  • Metaanalyse (Sultana, Br J Cancer, 2007): 15 RChT analysiert → kombinierte Radiochemotherapie ist der alleinigen Radiatio überlegen, aber im Vergleich zur alleinigen palliativen Chemotherapie kein Überlebensvorteil, hat aber eine deutlich höhere Toxizität.

  • ECOG-4201 (Loehrer, JCO, 2011): Gemcitabin-basierte RChT vs. Gemcitabin mono. Signifikant längeres Überleben für die RChT-Gruppe. Die Ergebnisse sind jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, da die Studie weniger als ¼ der ursprünglich geplanten Patientenzahl rekrutierte und sich die Konfidenzintervalle beider Gruppen überlappten.

  • Französische FFCD-SFRO (Chauffert, Ann Oncol, 2008): Gemcitabin mono vs. intensiviertes RChT-Schema (5-FU/Cis + Gemcitabin-Erhaltung). Vorzeitig abgebrochen da der RChT ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben und eine wesentlich höhere Toxizität aufwies.

  • LAP07 (Hammel, JAMA, 2016): Gemcitabin vs. Gemcitabin/Erlotinib, dann zweite Randomisierung in RChT (54 Gy) und Capecitabin vs. Fortsetzung der initialen ChT. Kein Vorteil durch die Addition von Erlotinib. Im RChT-Arm signifikant bessere lokale Kontrolle, jedoch ohne Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen Chemotherapie.

  • Harvard 2017 (de Geus, Cancer, 2017): stereotaktische Radiatio (SBRT) des nicht operablen Pankreaskarzinoms: insgesamt sehr gute lokale Kontrolle mit geringer Toxizität. Es fehlen allerdings große vergleichende Phase-III-Studien (s. auch Petrelli, IJROBP, 2017).

  • CONKO-007: zunächst Induktionschemotherapie, dann Randomisierung in ChT vs. RChT; rekrutiert aktuell.

Technik

Bestrahlungstechnik
PankreaskarzinomRadiotherapieTechnikIntensitätsmodulierte Bestrahlungstechniken (IMRT) ermöglichen bei gleicher Wirksamkeit eine schonendere Behandlung mit deutlich reduzierter Akut- und Spättoxizität. Wenn möglich sollte daher eine IMRT einer 3-D-CRT vorgezogen werden (Binner, Radiother Oncol, 2015).
Aufgrund der starken Atembeweglichkeit der Oberbauchorgane von bis zu 2 cm erscheinen Atemanhaltetechniken zur weiteren Schonung der Risikoorgane ebenfalls sinnvoll. Dies gilt insbesondere beim Einsatz einer SBRT.
Eine klare Indikation zum Einsatz einer IORT außerhalb von klinischen Studien besteht derzeit nicht.
Zielvolumen
Für die adjuvante Radiotherapie empfiehlt es sich, auch zum Zwecke der zukünftigen Vergleichbarkeit, die für die RTOG 0848 entwickelten Konturierungsleitlinien anzuwenden (Goodman, IJROBP, 2012).
Generell soll in das CTV
  • das Tumorbett,

  • die chirurgischen Anastomosen,

  • die Lymphknotenstationen –

    • perihepatisch,

    • coeliacal,

    • im Bereich des Leberhilus,

    • paraaortal und

    • um den Abgang der A. mesenterica superior –

eingeschlossen werden.
Das CTV in der neoadjuvanten Therapie sollte
  • die erweiterte Tumorregion,

  • die für die Resektabilität ausschlaggebenden arteriellen Gefäße,

  • die Lymphknotenstationen –

    • infrapylorisch,

    • im Lig. hepaoduodenale,

    • um den Truncus coeliacus,

    • um die A. mesenterica superior sowie

    • paraaortal und pankreaticoduodenal –

    einschließen.

  • Für Tumoren im Corpus und Schwanz empfiehlt es sich zudem, die A. splenica sowie den Milzhilus einzuschließen.

Dosierung
  • Definitive Radiatio: 55 – 60 Gy in 1,8 – 2,5 Gy ED

  • Adj./neoadj. Radiatio: 45 – 50 Gy in 1,8 – 2,5 Gy ED

  • Einheitliche Empfehlungen für eine SBRT bestehen bisher nicht, es wurden Dosiskonzepte von 18 – 50 Gy in 1–8 Fraktionen beschrieben, jedoch häufig in Kombination mit einer Chemotherapie.

Nebenwirkungen/Aufklärung

PankreaskarzinomRadiotherapieNebenwirkungenAkute Nebenwirkungen umfassen insbesondere Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust und Gewichtsverlust.
Zu den relevantesten subakuten und späten Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Strikturen sowie Einschränkung der exokrinen Pankreasfunktion.
Bei hoher Dosisbelastung der Milz kann ggf. eine funktionelle Asplenie resultieren. Es empfiehlt sich daher vor Beginn der Therapie eine Impfung gegen Pneumokokken, Meningokokken, Haemophilus influenzae sowie ggf. die saisonale Influenzaimpfung durchzuführen.

Literatur

Bittner et al., 2015

M.I. Bittner A.L. Grosu T.B. Brunner Comparison of toxicity after IMRT and 3D-conformal radiotherapy for patients with pancreatic cancer – a systematic review Radiother Oncol 114 1 2015 117 121

Conroy et al., 2011

T. Conroy F. Desseigne M. Ychou FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer N Engl J Med 364 19 2011 1817 1825

Gillen et al., 2010

S. Gillen T. Schuster C. Meyer Zum Buschenfelde H. Friess J. Kleeff Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages PLoS Med 7 4 2010 e1000267

Golcher et al., 2015

H. Golcher T.B. Brunner H. Witzigmann Neoadjuvant chemoradiation therapy with gemcitabine/cisplatin and surgery versus immediate surgery in resectable pancreatic cancer: results of the first prospective randomized phase II trial Strahlenther Onkol 191 1 2015 7 16

Goodman et al., 2012

K.A. Goodman W.F. Regine L.A. Dawson Radiation Therapy Oncology Group consensus panel guidelines for the delineation of the clinical target volume in the postoperative treatment of pancreatic head cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys 83 3 2012 901 908

Kooby et al., 2013

D.A. Kooby T.W. Gillespie Y. Liu Impact of adjuvant radiotherapy on survival after pancreatic cancer resection: an appraisal of data from the national cancer data base Ann Surg Oncol 20 11 2013 3634 3642

Liao et al., 2013

W.C. Liao K.L. Chien Y.L. Lin Adjuvant treatments for resected pancreatic adenocarcinoma: a systematic review and network meta-analysis Lancet Oncol 14 11 2013 1095 1103

Neoptolemos et al., 2010

J.P. Neoptolemos D.D. Stocken C. Bassi Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial JAMA 304 10 2010 1073 1081

Petrelli et al., 2017

F. Petrelli T. Comito A. Ghidini V. Torri M. Scorsetti S. Barni Stereotactic Body Radiation Therapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Pooled Analysis of 19 Trials Int J Radiat Oncol Biol Phys 97 2 2017 313 322

Sultana et al., 2007

A. Sultana C. Tudur Smith D. Cunningham Systematic review, including meta-analyses, on the management of locally advanced pancreatic cancer using radiation/combined modality therapy Br J Cancer 96 8 2007 1183 1190

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen