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B978-3-437-23292-3.00015-5

10.1016/B978-3-437-23292-3.00015-5

978-3-437-23292-3

Samenblasenbefall in Abhängigkeit vom PSA-SpiegelProstataspezifisches Antigen (PSA)Samenblasenbefall

Tab. 15.1
PSA (ng/ml) % Patienten mit Samenblasenbefall
< 4 0
4–20 11
> 20–50 27
> 50 73

LK-Befall in Abhängigkeit vom PSA-Spiegel (Partin, J Urol, 1993) Prostataspezifisches Antigen (PSA)Lymphknotenmetastasen

Tab. 15.2
PSA (ng/ml) % Patienten mit LK-Befall
< 4 0
4–20 10
> 20 40

Positive Befunde im Knochenszintigramm in Abhängigkeit vom PSA-SpiegelProstataspezifisches Antigen (PSA)Knochenszintigramm (Oesterling, JAMA, 1993)

Tab. 15.3
PSA (ng/ml) % Patienten mit pos. Befunden im Szintigramm
< 4 0
4–15 1
15–20 2–5
40 20
80 40
300 80

Primärtumor-Staging (UICC/AJCC, 6. A., 2002) UICC-KlassifikationProstatakarzinomAJCC-KlassifikationProstatakarzinomProstatakarzinomUICC-KlassifikationProstatakarzinomAJCC-KlassifikationAUA-KlassifikationProstatakarzinomProstatakarzinomAUA-Klassifikation

Tab. 15.4
Klassifizierung Charakteristika
UICC/AJCC AUA
T0
T1 A Mikroskopischer Tumor (inzidenziell, nicht tastbar oder sichtbar)
T1a A1 < 5 % des z. B. bei TUR gewonnenen Gewebes
T1b A2 > 5 % des bei TUR gewonnenen Gewebes
T1c A2 Kein palpabler Tumor, Nadelbiopsie wegen erhöhtem PSA (kann aus beiden Lappen sein)
Klassifizierung T1a–c als pT1a–c nicht zulässig
T2 B Tumor auf Prostata begrenzt
T2a B1 Max. die Hälfte eines Prostatalappens betroffen
T2b B1 Mehr als die Hälfte eines Lappens betroffen, aber nicht beide Lappen
T2c B2 Beide Lappen befallen
T3 C Kapseldurchbruch (Apex- oder Kapselinfiltration sind T2)
T3a C1 Unilateral oder bilateral extrakapsuläre Ausbreitung
T3b C2 Ausbreitung in die Samenblase
T4 C2 Infiltration der Nachbarorgane (andere als Samenblase)

Dosiseskalation und Hypofraktionierung in ausgewählten Studien

Tab. 15.5
Dosis/Fraktionen (Gy) bNED (HR)
Dosiseskalation Heemsbergen 68/34 78/39 0,8
Dearnaley 64/32 74/37 0,69
Kuban 70/35 78/39
Beckendorf 70/35 80/40
Zietman 70,2/39 79,2/44
Hypofraktionierung Lukka 66/33 52.5/20 1,18
Yeoh 64/32 55/20 0,66
Arcangeli 80/40 62/20 0,62
Pollack 76/38 70,2/26 1,43
Dearnaley 74/37 60/20 0,84
Lee 73,8/41 70/28 0,85
Incrocci 78/39 64,6/19 0,86
Catton 78/39 60/20 0,96

Prostatakarzinom

Frederik Wenz

Allgemeines

Vorkommen

Altersgipfel: international 66 Jahre, in Deutschland 69 Jahre, Inzidenz: (klinisches Karzinom) 60–70/105, Inzidenz bei Patienten < 50 Jahre Rarität, bei Patienten > 50 Jahre: 1/100, bei Patienten > 70 Jahre 1/8, besonders hoch bei Afroamerikanern, gering bei Asiaten.
In den USA und mittlerweile wohl auch in Deutschland zweithäufigste tumorbedingte Todesursache nach dem Bronchialkarzinom. Knapp 13.000 Todesfälle bei knapp 59.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland. Mortalität liegt hinter der des Bronchialkarzinoms, vor der von Kolon- und Magenkarzinom. Es ist mit ca. 25 % aller diagnostizierten Krebserkrankungen die häufigste Tumorerkrankung des Mannes in Deutschland.
Inzidenz steigend (steigende Lebenserwartung, aber auch am Anfang der 1990er-Jahre deutliche Zunahme der festgestellten Karzinome durch Einführung des PSA-Tests).
Zusammenfassend gilt: 42 % der Männer bekommen ein Prostatakarzinom, 9,5 % aller Männer erkranken manifest daran, 2,9 % aller Männer sterben daran.

Spezielle Ausprägungen

  • Latentes ProstatakarzinomProstatakarzinomlatentes: Autopsiebefund, 10 % im 50. Lebensjahr, 80 % im 80. Lebensjahr

  • Okkultes ProstatakarzinomProstatakarzinomokkultes: Metastasen ohne Primärtumor

  • Inzidenzielles ProstatakarzinomProstatakarzinominzidenzielles: T1, Zufallsbefund bei der transurethralen Resektion wegen benigner Prostatahyperplasie (BPH), klinisch stumm

  • Klinisch manifestes ProstatakarzinomProstatakarzinommanifestes: T2–4

Risikofaktoren

  • Alter.ProstatakarzinomRisikofaktoren

  • Hormoneller Einfluss → es gibt kein Prostatakarzinom bei Kastraten.

  • Genetischer Einfluss bei 9–26 % der Patienten, bei Erkrankung von Vater oder/und Bruder 2- bzw. 5-fach erhöhtes Risiko. 9 % aller Prostatakarzinome (40 % der genetisch bedingten) sind durch erbliche Mutationen z. B. im HPC-Gen (Chromosom 1) bedingt. Bei Mutation von BRACA 1/2 (1–2 %) deutliche schlechtere Prognose (Castro, JCO, 2013).

  • Einfluss von Vasektomie, Adipositas und BPH nicht sicher.

Migrationsstudien haben ergeben, dass 25 Jahre nach Migration eine teilweise, aber nicht völlige Angleichung des Erkrankungsrisikos der Migranten an die Umgebungsbevölkerung zu beobachten ist.

Anatomie

  • Periphere Zone: 75 % des Gewebes

  • Konische Zentralzone: 25 % des Gewebes

  • Transitionszone: 5–10 % des Gewebes, meist Ursprung der benignen Hyperplasie

  • Anteriore fibromuskuläre Zone

Unvollständige Kapsel. Posterior Denonvillier-Faszie, daher selten Rektuminfiltration (<10 % beim metastasierten Karzinom). Nach ventrokranial keine wesentliche Barriere, daher häufiger Harnblaseninfiltration (40 % beim metastasierten Karzinom).
70–95 % der Karzinome entwickeln sich aus peripherer Zone, bis zu 25 % aus Transitionszone, nur 5 % aus Zentralzone. 60–80 % der Tumoren sind multilokulär.

Vorsorge und Prophylaxe

ProstatakarzinomVorsorgeProstatakarzinomProphylaxeDaten zweier großer randomisierter Screening-Studien (Europa: ERSPC 21 % Reduktion der Prostata-Ca-spezifischen Mortalität nach 13 Jahren [Schröder, Lancet, 2014]; USA: PLCO RR 1,09 [n. s.] aufgrund von hohem Hintergrund-PSA-Screening in der Kontrollgruppe [Andriole, JNCI, 2012]) lassen einen Überlebensgewinn durch PSA Screening ab dem 45. Lebensjahr (bei Risikofaktoren 5 Jahre früher) vermuten.
Die CAP-Studie (Martin, JAMA, 2018) ergab im Vereinigten Königreich bei ca. 400.000 randomisierten Männern (50–69 Jahre), dass eine einmalige PSA-Screening-Messung zwar die diagnostizierte Rate von Prostatakarzinomen erhöht (4,3 % vs. 3,6 %), jedoch keinen Einfluss auf das prostatakarzinomspezifische Überleben nach 10 Jahren hat (0,3 pro 1.000 Mannjahre vs. 0,31).
Intervall der PSA-Kontrollen:
  • < 1 ng/ml alle 4 Jahre

  • 1–2 ng/ml alle 2 Jahre

  • > 2 ng/ml jedes Jahr

PE empfohlen bei kontrolliertem PSA > 4 ng/ml oder auffälligem Befund der DRU oder auffälligem PSA-Anstieg.
Die PE sollte unter transrektal-sonografischer Kontrolle mit 10–12 Zylindern unter Antibiotikaschutz erfolgen. Palpatorisch oder bildgebend auffällige Areale sollten zusätzlich gezielt biopsiert werden (s. u. MR-gestützte Fusionsbiopsie).
Eine erste Prophylaxestudie, der Prostate Cancer Prevention Trial (Thompson, NEJM, 2003), mit Finasterid brachte ein zwiespältiges Ergebnis: geringere Inzidenz an Karzinomen, aber größerer Anteil an höhergradigen Tumoren. Es existiert daher gegenwärtig keine akzeptierte Prophylaxe.

Diagnostik und Stadieneinteilung

Die DRU und die transrektale Sonografie stellen die Basis für die weitere Diagnostik dar. Elastografie und KM-gestützte Sonografie haben sich bisher nicht durchgesetzt.
Die multiparametrische MRT (Diffusion, Perfusion) kann vor allem bei negativer PE und als Basis für die MRT-US-Fusionsbiopsie oder zur Bestrahlungsplanung eingesetzt werden.
  • Vor oder 4–6 Wochen nach Biopsie durchführen.

  • Lokalbefund: Maßgeblich für Darstellung der zonalen Architektur ist die T2-Wichtung; darin periphere Zone hell, Tumor dunkel. Nachweisgrenze: 3–7 mm.

  • Das Staging ist lediglich in 50–60 % der Fälle bei Verwendung der Körperspule korrekt, mit Endorektalspule bei 1,5T oder Hochfeld-MRT (3T) lassen sich bis zu 80 % korrektes Staging erreichen.

  • Sensitivität für Kapselüberschreitung ca. 80 %.

  • Sensitivität für Samenblaseninfiltration 90 %, Spezifität 90 %.

  • LK-Staging: CT und MR haben wegen häufiger Mikrometastasierung bei Verwendung eines Cut-off > 1,5 cm bzw. bei Vorliegen des Merkmals „kleinere asymmetrisch gruppierte LK“ nur eine Sensitivität von 54 %.

  • MRT mit magnetischen Nanopartikeln ergaben in einer Arbeit eine Sensitivität und Spezifität von > 90 % für die Detektion von LK-Metastasen (Harisinghani, NEJM, 2003; Heesackers, Radiology, 2006). Die Methode konnte sich bisher jedoch aufgrund der nicht frei verfügbaren Nanopartikel nicht durchsetzen.

  • Beim Rezidiv: Schnittbildverfahren selten wegweisend.

Die PET-CT spielt in der Primärdiagnostik nur eine untergeordnete Rolle. Die PSMA-PET scheint der Cholin-PET-Untersuchung überlegen und wird vor allem zur Rezidivdiagnostik eingesetzt.
  • Das Cholin-PET hat eine Auflösung, die zur Detektion von minimal ca. 5 mm durchmessenden LK reicht. In einzelnen Arbeiten Sensitivität und Spezifität von 80 % bzw. 96 % in der präop. LK-Diagnostik (De Jong, J Nucl Med, 2003).

  • Das PSMA-PET (Prostate Specific Membrane Antigen) scheint sensitiver und spezifischer als das Cholin-PET zu sein, wobei dennoch ca. 10 % falsch negativ sind (Calais, J Nucl Med, 2018).

Die Knochenszintigrafie wird auf Patienten mit PSA > 10 ng/ml oder Gleason > 7 oder Knochenschmerzen beschränkt.

Prognostische Faktoren allgemein

Prostatakarzinomprognostische FaktorenGleason-Grading, Serum-PSA, Patientenalter, Komorbidität, klinisches Stadium.
Nach Prostatektomie: Gleason-Score und Resttumor-Status, wobei dem Gleason-Score evtl. die größere Bedeutung zukommt.
Bei N+ (und limitierter M + -Situation [= Oligometastasierung]) prinzipiell noch kurativer Ansatz möglich (60–90 % 5-JÜ), obwohl letztlich doch 60–75 % innerhalb von 5 Jahren Fernmetastasen entwickeln (z. B. Decaestecker [STOMP], BMC Cancer, 2014; Ost, JCO, 2018). Dennoch 20–50 % 10-JÜ.
Bei neg. LK in der Folge nur 20 % Fernmetastasen und daher 90 % 10-JÜ. 2,2 % metastasieren ausschließlich lymphatisch.

Ausbreitung

Lymphknoten
ProstatakarzinomLymphknotenmetastasenProstatakarzinomMetastasenLK-Stationen: periprostatisch, obturatorisch intern iliakal, extern iliakal, paraaortal, präsakral; 90 % Befall obturatorisch und/oder extern iliakal, 7 % präsakral, isolierter Befall der Nodi lymphatici iliaci communes selten (Daten z. B. erhoben im Rahmen der erweiterten LK-Dissektion [Heidenreich, J Urol, 2002] oder von PET-Studien [Hegemann, Radiat Oncol, 2016]).
Regionäre LK (N1): Beckenlymphknoten unterhalb der Bifurkation der A. iliaca communis.
Klinisches Stadium und LK-Positivität: In den 1970er-Jahren (vor PSA-Screening) zeigten Patienten mit T2 in 20–40 % Metastasen, Patienten mit T3 in 40–55 %. Aktuell (mit PSA-Screening): Von den Patienten mit T1 haben 2–6 % Metastasen, von den Patienten mit T2 10 %, von den Patienten mit T3 30 % (insgesamt stark unterschiedliche Zahlen wegen Unsicherheit des klinischen Stagings).
Grading und LK-Positivität (für T1-/T2-Tumoren): Patienten mit GI (Gleason 2–3) zeigen in 3,4 % LK-Metastasen, Patienten mit GII (Gleason 4–6) in 7 %, Patienten mit GIII (Gleason ≥ 7) in 22–38,6 % (Zincke, Urology, 1987).

Cave

Wahrscheinlichkeit für Metastasierung/Mortalität nach 10 Jahren: T1 G1: 8 %/4 %, T1–2 GIII: 74 %/66 %.

Samenblasenbefall
  • ProstatakarzinomSamenblasenbefallKlinisches Stadium T3, Gleason ≥ 7 oder PSA > 10 ng/ml: 21  56 %

  • Klinisches Stadium T1–2, Gleason < 7 und PSA < 10 ng/ml: < 10 %

Samenblasenbefall zieht eine schlechte Prognose nach sich. Wenn Samenblasen befallen sind, sind nach 5 Jahren nur 25–45 % der Patienten progressionsfrei.
Lokalisation der Kapselpenetration bei positiven Absetzungsrändern
  • ProstatakarzinomKapselpenetrationApex 45 % (d. h. kaudal)

  • Blasenhals und anteriorer Absetzungsrand jeweils 30 %

  • Basal 17,5 %

  • Lateral 10 %

  • Rektal 0 % (McNeal, Am J Surg Pathol, 1990)

Fernmetastasen
ProstatakarzinomFernmetastasenT1–2 entwickeln in 20 %, T3 in 40 %, N+ in > 65 % Fernmetastasen, jeweils noch stark abhängig vom Grading.
Knochenmetastasen finden sich am häufigsten im lumbosakralen Übergang wegen des speziellen venösen Abflusses vom Beckenplexus dorthin.
Ansonsten: Lungenmetastasen finden sich bei jedem zweiten, Lebermetastasen bei jedem dritten Patienten mit Metastasen.
Atypische Histologien metastasieren häufiger als gewöhnliche Adenokarzinome.

Prostataspezifisches Antigen (PSA)

Prostataspezifisches Antigen (PSA)Serinprotease, dient der Verflüssigung des Samens, wird in malignen und benignen Prostatazellen produziert, nahezu prostataspezifisch (geringe Mengen in Pankreas, Speicheldrüsen). Nicht tumorspezifisch, erhöht bei BPH, Prostatitis, Prostatamassage, transrektalem Ultraschall (TRUS), transurethraler Resektion der Prostata (TURP), selten auch nach rektaler Untersuchung.
PSA-Spiegel sind hormonabhängig, ein Abfall bedeutet daher nicht zwangsläufig einen Tumorrückgang.
20–30 % der Prostatakarzinome treten bei serologisch PSA-negativen Patienten auf (definiert als PSA < 4 ng/ml), wobei aber nur maximal 10 % (je nach verwendetem Antikörper) immunhistochemisch PSA-negativ sind.
DRE- + PSA-Bestimmung resultieren in einer Erhöhung des Anteils organbegrenzter Tumoren (64 % vs. 48 %) gegenüber alleiniger DRE.

Info

PSA-Normalwerte

NormalwerteProstataspezifisches Antigen (PSA)Normalwerte sind altersabhängig (Alter 40–49 Jahre: 0,0–2,5 ng/ml; 50–59 Jahre: 0,0–3,5 ng/ml; 60–69 Jahre: 0,0–4,5 ng/ml; 70–79 Jahre: 0,0–6,5 ng/ml).
Mittlerer Normalwert: 4 ng/ml, HWZ 2,2 Tage. Daher: Wenn 6 Monate post-RT PSA noch ≥ 4 ng/ml, besteht Rezidivverdacht (erhärtet sich in 90 % der Fälle).
Beim Karzinom ist das freie PSA niedriger als bei BPH (Ratio freies/gebundenes PSA erhöht → Positive Predictive Value). PSA-Density und Velocity bringen keine zusätzliche Information.
  • PSA < 2 ng/ml: 0,2 % der Patienten entwickeln ein Karzinom → Kontrollen alle 2 Jahre genügen.

  • PSA < 4 ng/ml: 4 % der Patienten entwickeln ein Karzinom → jährliche Kontrollen.

  • PSA 2,5–10 ng/ml: Grauzone, Wahrscheinlichkeit für Prostatakarzinom 20–27 %.

  • PSA > 10 ng/ml: organüberschreitende Erkrankung in > 50 % der Fälle.

  • PSA > 15 ng/ml: LK pos. und M1 häufig.

  • PSA > 20 ng/ml: Poor Risk Disease.

  • Die Daten aus dem Prostate Cancer Prevention Trial (ca. 2.000 Patienten, die im Screening-Zeitraum nie ein PSA > 4 ng/ml hatten, wurden elektiv biopsiert [Thompson, NEJM, 2004]) legen allerdings höhere Zahlen (25 % bei PSA 3–4 ng/ml) nahe. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist jedoch unklar.

PSA und Samenblasenbefall

Prostataspezifisches Antigen (PSA)Samenblasenbefall(Partin, J Urol, 1993), größtes Kollektiv, aber auch Arbeiten von Mark, Oesterling u. a. (➤ Tab. 15.1).
Alternative zu Partin-Tables: Diaz-Formel (Diaz, IJROBP, 1994).
Wahrscheinlichkeit für Samenblasenbefall =  PSA + (Gleason – 6) × 10.

PSA und LK

Bei PSA < 7 ng/ml, Gleason ≤ 7 und fehlendem Hinweis auf Samenblaseninvasion im TRUS/MRT liegt das LK-Risiko bei < 2 %, daher kann man in diesem Fall auf LK-Dissektion verzichten.
Alternativ zu Partin-Tabellen: Roach-FormelProstataspezifisches Antigen (PSA)LymphknotenmetastasenRoach-Formel (Roach, IJROBP, 1993):
Wahrscheinlichkeit für Lymphknotenbefall = ⅔ PSA + (Gleason – 6) × 10

PSA und Knochenszintigramm

➤ Tab. 15.3.

Merke

Unterhalb eines PSA von 10 ng/ml besteht ein extrem geringes Knochenmetastasenrisiko, ein Knochenszintigramm ist dann eigentlich nicht nötig.

PSA und 5 Jahre rezidivfreies Überleben

PSA < 10 ng/ml 93 %, PSA > 10 ng/ml 71 %.Prostataspezifisches Antigen (PSA)Überlebensraten

PSA-Verlauf unter Therapie

  • PSA-Nadir nach RT: RT reduziert PSA bei nichttumorösen Prostatae lediglich um 50 % (von 1,1 auf 0,6 ng/ml). PSA-Nadir wird nach RT im Allgemeinen nach 18 Mon. erreicht. PSA sollte nach 6 Mon. < 1 ng/ml liegen (wird der Wert nicht erreicht, wird in 50 % ein Progress innerhalb von 30 Mon. beobachtet). Alter ASTRO Consensus für biochemisches Therapieversagen nach Bestrahlung von 1997 (3 konsekutiv ansteigende Werte in 6 Wo. Abstand oberhalb des Nadirs bzw. oberhalb von 0,5 ng/ml) ist überholt. Neuer Phoenix Consensus berücksichtigt auch den besseren Verlauf nach kurzfristiger Hormontherapie: biochemisches Rezidiv nach RT bei PSA-Anstieg > 2 ng/ml über PSA-Nadir (Roach, IJROBP, 2006). Während der RT ist zunächst ein Anstieg wegen Azinuszelltod in bis zu 50 % der Patienten zu verzeichnen, v. a. bei initial niedrigem PSA.

  • PSA-Nadir nach OP: PSA sollte nach 6 Mon. << 0,1 ng/ml liegen (mehr oder weniger um 0 im Rahmen von Schwankungen der Messungenauigkeit). Ansonsten spricht man von Biochemical Failure (mögliche Ursache: Metastasen, verbliebener Tumor, verbliebenes normales Prostatagewebe).

  • PSA-Anstieg (Geschwindigkeit): Ein Anstieg von < 0,75 ng/ml/Jahr deutet auf ein Lokalrezidiv, ein Anstieg von > 0,75 ng/ml/Jahr auf Fernmetastasen hin (Partin, Urology, 1994). Dies konnte aber von anderen Gruppen nicht nachvollzogen werden.

Histologie

Methodik: Um bei einer TUR ein eventuelles Inzidentalom richtig klassifizieren zu können, sollten bei der TUR mindestens 60 % des resezierten Gewebes (bis 30 g) eingebettet werden.
Gewöhnliche Adenokarzinome aus peripher azinösen Drüsen machen 95 % aus. Davon sind jeweils ca. 50 % uniform und 50 % pluriform.

Einteilung

Die Angabe des Tumorgrades soll bei den Adenokarzinomen den Gleason-Score nach ISUP 2005 beinhalten (➤ Tab. 15.4).
  • GI < Gleason 7

  • GII Gleason 7

  • GIII > Gleason 7

Ungewöhnliche Histologie (selten, < 10 %):
  • Transitionalzellkarzinom

  • Plattenepithelkarzinom

  • Adenokarzinom mit neuroendokriner Differenzierung

  • Sarkome (0,1 %, hier von gewisser Relevanz: Rhabdomyosarkome bei Kindern [ChT/OP/RT])

Selten Prostatametastasen anderer Tumoren (bei 1 % aller an Tumoren verstorbenen Männer).
Gleason-Score (USA)
  • 0–4: well differentiated ProstatakarzinomGleason-ScoreGleason-ScoreProstatakarzinom

  • 5–7: moderately differentiated

  • 8–10: anaplastic

Donald F. Gleason entwickelte 1966 das nach ihm benannte Grading-System für Prostatakarzinome. „Pathologic features of primary and secondary patterns of the tumor“, d. h. jeweils 0–5 Punkte für die beiden am häufigsten auftretenden Wachstumsmuster innerhalb des Gewebes (und nicht nach dem am wenigsten differenzierten Anteil!). Das Muster sollte dabei wenigstens 5 % des Gesamttumors ausmachen. 40–50 % sind uniform (d. h. gleicher Score für beide Muster).
Das häufigste Muster wird in der „Addition“ zuerst genannt, z. B. GS 7 (3 + 4). Der Gleason-Score ist grundsätzlich zweistufig in 2–6 (gute Prognose) und 7–10 (schlechte Prognose) trennbar. Aufgrund der deutlich schlechteren Prognose von Gleason 7 vs. Gleason 6 wird Gleason 7 teilweise auch als „mäßig nieder differenziert“ bezeichnet. Die Gruppe mit Gleason 7 ist sehr heterogen, hier wird auch häufig zwischen (3 + 4) und (4 + 3) unterschieden, da Letztere wohl aggressiver ist (Koddhami, BJU, 2004).
2005 wurde von der ISUP (International Society of Urologic Pathology) ein modifiziertes Gleason-Scoring-System publiziert, was zu einer deutlichen Verschiebung des früheren Gleason-Musters 3 zum neuen Gleason-Muster 4 führte. Hierdurch kam es zu einer Stadienverschiebung (Gleason 6 von 48 % auf 22 % und Gleason 7 von 25 auf 68 %), was bei der Interpretation von Studienergebnissen vor 2005 berücksichtigt werden muss.
D. h. was früher als Gleason 6 bezeichnet wurde, ist heute häufig ein Gleason 7a (3 + 4), wobei diese Patienten prognostisch und therapeutisch analog den alten Gleason-6-Strategien (insbesondere was die Indikation zur antihormonellen Therapie betrifft) behandelt werden sollten.
⅔ der Patienten werden mit Gleason 5–7 diagnostiziert.
Das TNM-Stadium korreliert grob mit dem Gleason-Score, aber im Bereich 5–7, in dem sich 75 % der Patienten befinden, nicht mit genügender Auflösung.
Der Stellenwert des tertiären Gleason-Scores ist unklar (evtl. nur Relevanz bei kleinen Inseln von Gleason 5 in Prostatektomiepräparaten).

Staging

ProstatakarzinomStagingUICCUICC-KlassifikationProstatakarzinomAJCC-KlassifikationProstatakarzinomProstatakarzinomUICC-KlassifikationProstatakarzinomAJCC-Klassifikation/AJCC, 6. A., 2002 (Europa) bzw. AUAAUA-KlassifikationProstatakarzinom ProstatakarzinomAUA-Klassifikation(American Urologic Association, Jewett & Whitmore).
Nicht 1 : 1 zu übersetzen, hier wird die ungefähre Korrelation wiedergegeben (➤ Tab. 15.4).

Primärtumor

➤ Tab. 15.4 zeigt die Klassifikation des Primärtumors.

Cave

T1-Tumoren können auch kapselüberschreitend sein! Es gibt per definitionem kein pathologisches T1-Stadium, da immer ungenügend Gewebe vorhanden ist, um die „höchste“ T-Kategorie zu erfassen. Wenn in der Biopsie allerdings extraprostatisches Tumorgewebe mit erfasst ist, spricht man von einem pT3-Tumor.

Lymphknoten

N1 (nach UICC/AJCC) bzw. D1 (nach AUA): regionäre LK-Metastasen (unterhalb der Bifurkation der A. iliaca communis).

Metastasen

Metastasen nach AUA: D2.
Nach UICC/AJCC:
  • M1a: nicht regionäre LK

  • M1b: Knochen

  • M1c: andere

Therapie

  • MRT.

  • TUR/PE: 70 % der T1c-Tumoren sind organbegrenzt, 30 % organüberschreitend (ähnliche Zahlen wie bei klinischen T2-Tumoren). Nur 6 % der T1c-Tumoren werden durch radikale Therapie überbehandelt, daher prinzipiell Therapieindikation gegeben.

  • Staging-Lymphadenektomie (LAE): Offene und laparoskopische LAE sind gleichwertig. Bei günstiger prognostischer Konstellation verzichtbar.

Therapieübersicht

ProstatakarzinomTherapieBei lokal begrenztem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom stehen prinzipiell 4 Therapieoptionen zur Verfügung:
Watchful Waiting (WW): abwartendes Verhalten und sekundäre symptomorientierte Behandlung (nicht kurativ intendiert bei eingeschränkte Lebenserwartung << 10 J.). Aufgrund der PIVOT-Studie (Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial [Wilt, NEJM, 2012 u. 2017]) muss bei PSA > 10 ng/ml ein Vorteil der RPE gegenüber WW bzgl. des Überlebens und der Metastasierung angenommen werden, bei Pat. > 65 J. brachte die RPE jedoch keinen Vorteil mehr.
Active Surveillance/Aktive Überwachung (AS): erfordert eine besonders intensive Betreuung, ca. 10 % der Männer fordern aus psychologischen Gründen oder auf Druck der Angehörigen eine aktive Therapie ein. Die PRIAS-Studie (Bokhorst, EUR Urol, 2016, n = 5302, nach 5 bzw 10 J. wechseln 52 % bzw. 73 % der Patienten zur RPE) und PROTECT-Studie (Hamdy, NEJM, 2016, s. u.) zeigen, dass bzgl des Überlebens die AS eine gute Therapieoption bei selektionierten Patienten darstellt, wenn konsequent überwacht wird und bei Progress eine aktive Therapie erfolgt (cT3 oder Gleason-Upgrading tritt bei 25–40 % auf, bei PSA-Anstieg allein ist ein Wechsel nicht unbedingt notwendig [inkonsistente Datenlage]).
Kriterien für die AS:
  • PSA < 10 ng/ml

  • Gleason Score < 7 (bei Gleason 7a [3 + 4] ggf. in Studien)

  • cT1 und cT2a

  • Tumor in max. 2 von 10–12 Stanzen

  • max. 50 % Tumor pro Stanze

  • DRE und PSA alle 3 Mon. für 2 J., dann alle 6 Mon.

  • Re-Biopsie nach 6 Mon., dann alle 12–18 Mon. für 3 J., dann alle 3 J.

Operation: radikale Prostatektomie (RPE) mit retropubisch oder perinealem Zugang, die offen, laparoskopisch oder roboterassistiert durchgeführt werden kann. Alle Verfahren liefern vergleichbare Ergebnisse. Der perineale Zugang ist weniger invasiv und mit etwas weniger Blutverlust verbunden, limitiert allerdings die pelvine Lymphadenektomie. Die laparoskopischen Methoden sind mit geringerem Blutverlust, geringerem Schmerzmittelbedarf und kürzerem Krankenhausaufenthalt assoziiert. Es zeigt sich ein deutlicher Zusammenhang mit der Erfahrung des Operateurs bzw. dem Krankenhausvolumen bzgl. der Komplikationen (Zertifizierungskriterium 25 RPE pro Operateur und Jahr, 50 RPE pro Zentrum und Jahr).
Radiotherapeutische Behandlung: perkutane Bestrahlung mit oder ohne antihormoneller Therapie, Brachytherapie (LDR – Low Dose Rate z. B. mit Jod-Seeds, HDR – High Dose Rate mit Afterloading). Auch für die Strahlentherapie gibt es Hinweise auf Mindestmengen (> 43 pro Jahr; Chen, IJROPB, 2016).
T1b–T2 N0 M0 (lokal begrenztes Prostatakarzinom)
Risikoeinteilung nach D‘Amico:
  • Niedriges Risiko (Low Risk): PSA max. 10 ng/ml, Gleason max. 6, max. cT2a

  • Mittleres Risiko (Intermediate Risk): PSA 10–20 ng/ml, Gleason 7, cT2b

  • Hohes Risiko (High Risk): PSA > 20 ng/ml, Gleason > 7, cT2c/cT3

In der Gruppe der klinischen T1b- bis T2-Tumoren finden sich zu 20–30 % pos. LK, außerdem sind 30–50 % organüberschreitend (also pathologisch T3). Daher wurde historisch die diagnostische Beckenlaparotomie empfohlen, bei neg. Befund die radikale ProstatektomieProstatektomie, radikaleProstatakarzinom. Keine der Studien zur neoadjuvanten Hormontherapie vor OP zeigte einen Vorteil, die neoadjuvante ChT wird noch von der CALGB geprüft. Es gibt also keine Indikation zu neoadjuvanten/adjuvanten medikamentösen Therapien vor oder nach OP.
Indikation zur postop. RT bei diesen Tumoren bei R+, PSA-Persistenz oder Samenblasenbefall. Orchiektomie/LHRH-Analoga bei N+.
Alternativ: definitive RTProstatakarzinomFrühstadiumRadiotherapie (auf jeden Fall bei inoperablen Patienten und OP-Verweigerern, mittlerweile als valide Alternative zur OP anerkannt). Es gab lange Zeit nur eine randomisierte Studie über den Vergleich OP vs. RT für organbeschränkte Erkrankung, die allerdings einen Vorteil für die OP ergab (➤ Kap. 15.8; Paulson, J Urol, 1982), die aber methodisch aus heutiger Sicht defizitär ist. Insgesamt ist daher wohl bei gleichen Ausgangsvoraussetzungen von vergleichbaren Ergebnissen auszugehen (s. u.), was inzwischen durch die randomisierte PROTECT-Studie bestätigt wurde (Hamdy, NEJM, 2016; Donovan, NEJM, 2016).
Die PROTECT-StudiePROTECT-StudieProstatakarzinom ist sicherlich eine der wichtigsten Studien zur Therapie des lokalisierten ProstatakarzinomsProstatakarzinomPROTECT-Studie der letzten 10 Jahre und soll daher ausführlicher dargestellt werden:
  • Bei Patienten, die im PSA-Screening aufgefallen sind (82.429 gescreent, 2.664 mit PCa diagnostiziert, 1.643 randomisiert) wurde bei klinisch lokalisiertem Prostatakarzinom Active Surveillance (AS), OP und Bestrahlung (74 Gy 3-D-CRT, 6 Mon. AHT) randomisiert verglichen.

  • Nach 10 Jahren gab es 8 Todesfälle nach AS, 5 nach OP und 4 nach RT (nicht signifikant unterschiedlich).

  • Metastasen traten bei 33 Patienten nach AS, 13 nach OP und 16 nach RT auf (p = 0,004, d. h. signifikant weniger Metastasen nach aktiver Therapie).

  • Ebenfalls war die Zahl der Patienten mit Krankheitsprogression (112 nach AS, 46 nach OP, 46 nach RT, p < 0,001) signifikant höher nach AS als nach aktiver Therapie (Hamdy, NEJM, 2016).

Aus strahlentherapeutischer Sicht ist diese Studie wichtig, da zum ersten Mal in einer großen, prospektiv randomisierten Studie mit (nicht ganz moderner Radiotherapietechnik, jedoch suffizienter Dosierung) Daten zum Vergleich der OP und der RT vorliegen.
Für die Therapieentscheidung und die Kommunikation mit den Patienten ist die zweite Arbeit (Donovan, NEJM, 2016) mindestens genauso wichtig, da es die Lebensqualität und die Nebenwirkungen aus der randomisierten Studie berichtet:
  • Der Datensatz ist sehr robust, da 85 % der Patienten detailliert im Langzeitverlauf bis 6 Jahre erfasst wurden.

  • Die OP hatte die stärksten Auswirkungen auf die genito-urinären Funktionen (Notwendigkeit für Vorlagen nach 6 Mon. [% der Pat.]: 46 % nach OP, 4 % nach AS, 5 % nach RT, Vorlagen nach 6 J.: 17 % nach OP, 8 % nach AS, 4 % nach RT).

  • Diese Daten über die Notwendigkeit, Vorlagen zu nutzen stimmen mit der SPCG-4 (Steineck, NEJM, 2002) und der PIVOT-Studie (Wilt, NEJM, 2012) überein.

  • Miktionsfrequenz und Nykturie: vergleichbar in allen Gruppen.

  • Die Auswirkungen auf die Sexualfunktionen waren in den Gruppen unterschiedlich. 67 % der Patienten hatten zu Beginn Erektionen, die ausreichend für Geschlechtsverkehr waren. Die Rate fiel im ersten Jahr auf 52 % bei AS, 22 % bei RT und 12 % bei OP. Nach 6 Jahren lagen die Raten bei 27 % nach RT, bei AS bei 30 % und nach OP bei 17 %.

  • Die Darmfunktion war bei AS und nach OP nicht beeinträchtigt. Die Rate an Patienten mit Stuhlinkontinenz und persistierendem dünnen Stuhlgang war in allen Behandlungsgruppen gleich. Nach 2 und mehr Jahren war einzig die Rate an Patienten mit Blut im Stuhl in der RT-Gruppe erhöht (nach 6 J.: 5,6 % vs. 1,1 % nach OP und 1,3 % nach AS) ohne Auswirkungen auf die darmbezogene Lebensqualität (Einschränkungen bei 3,5 % nach AS, 2,6 % nach OP, 2,1 % nach RT).

Prinzipiell lassen sich die Daten zur Gleichwertigkeit von OP und RT bei lokal begrenzten Tumoren bzgl. der Tumorkontrolle aufgrund der suffizienten Dosierung (74 Gy + 6 Mon. AHT) auch auf die heutige Situation übertragen. Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils (nach OP 17 % dauerhaft Vorlagen, Potenzverlust bei 50 %, keine Darmbeschwerden; nach RT keine Inkontinenz, Potenz wie bei AS, 5,6 % Blut im Stuhl) darf man zu Recht davon ausgehen, dass mit IGRT/IMRT sicherlich keine ungünstigeren Ergebnisse selbst bei lokal fortgeschrittenen Tumoren erreicht werden können.

Fortgeschrittene Tumoren

ProstatakarzinomfortgeschrittenesTherapieProstatakarzinomTherapiefortgeschrittenes StadiumTumoren im fortgeschrittenen Stadium rezidivieren nach Monotherapie zu 30–50 % lokal. Daher sind multimodale Ansätze zu verfolgen. Bei Patienten > 75 Jahre und stark eingeschränkter Lebenserwartung mit niedrigem Gleason-Score kann „Wait and See“ erwogen werden.
T3/T4 N0 M0
Gegenwärtige Empfehlung: definitive RT + Hormontherapie (prä-RT und simultan oder simultan und post-RT).
Adjuvante/neoadjuvante Hormontherapie verlängert das symptomfreie Überleben, reduziert bei neoadjuvantem Einsatz das RT-Volumen (Pilepich, Urology, 1995; Forman, Cancer Invest, 1995) und verlängert auch potenziell das Gesamtüberleben (Bolla, Lancet, 2002; Bolla, Lancet Oncol, 2010; Metaanalyse Sasse, BMC Cancer, 2012; Bolla, JCO, 2016). Aktuelle Ergebnisse ➤ Kap. 15.8.
Prinzipiell gibt es 2 Konzepte: Long- vs. Short-Term Hormones (d. h. mit RT beginnen und für 2 Jahre fortsetzen vs. 3 Monate vor RT beginnen und insgesamt ca. 6–9 Monate applizieren).
Radikale Prostatektomie ist möglich, wenn Kapsel infiltriert aber nicht durchbrochen ist; die Sinnhaftigkeit ist dann aber fraglich. Postop. RT bei R+ und postop. PSA-Persistenz (s. u. Diskussion adjuvante vs. Salvage-RT).
Bei T4 ist der Erfolg der lokalen Therapie zweifelhaft.
N+
Gegenwärtige Empfehlung: definitive RT + Hormontherapie.
Insgesamt kontrovers, 5-JÜ in dieser Gruppe 60–95 %, die meisten Patienten sterben aber letztendlich am Prostatakarzinom. OP (Kongrad, JAMA, 1997) und RT (Abdollah, JCO, 2016; Blanchard, IJROPB, 2016) verbessern jeweils lokale Kontrolle und krankheitsfreies Überleben, ein Einfluss auf das Gesamtüberleben ist jedoch bisher nicht gesichert. RT-Indikation lokoregionär lässt sich aber aus der Tatsache ableiten, dass 50 % der hormonresistenten Progresse nach alleiniger Hormontherapie im Becken stattfinden. Der Beginn der Hormontherapie bei Diagnosestellung („früh“) scheint dem Zuwarten bis zum Progress („spät“) überlegen zu sein.
Postoperative Radiotherapie
ProstatakarzinomRadiotherapiepostoperativeBei massiver Organüberschreitung, R+, PSA-Persistenz oder Samenblasenbefall. Dosierung: 60–66 Gy auf Prostataloge (ggf. bis 70–75 Gy kleinvoluming bei R + ), dann 50–70 % 5-JÜ, Rezidivrate von 30 auf 5 % in 9 Jahren reduziert. Immer nur kleinvolumige RT wegen potenzieller Komplikationen.
Postoperative Bestrahlung bei T3, R+ oder PSA-Persistenz teilweise von urologischer Seite noch umstritten, da zwar biochemisches rezidivfreies Überleben mit Bestrahlung in Studien durchgängig besser, eine Überlegenheit im Gesamtüberleben der frühen Bestrahlung gegenüber einer Bestrahlung im Rezidivfall nicht zweifelsfrei erwiesen ist (s. u., z. B. Analyse der
  • ARO 96–2 (Wiegel, JCO 2009, Eur Urol 2014)

  • EORTC 22911 (Bolla, Lancet, 2005 und 2012)

  • SWOG (Thompson, JAMA, 2006, J Urol 2009; einzige Studie mit Überlebensvorteil)

M1
Hormontherapie
  • 1st Line: LHRH-Analoga, äquivalent zur Orchiektomie:

    • Kein Vorteil durch totale Androgenblockade.

    • Resistenz tritt meist nach 15–18 Mon. auf.

  • 2nd Line: Antiandrogene (obwohl Nutzen nicht gesichert), daher heute eher Abiraterone oder Enzalutamid.

  • 3rd Line: ChT: Docetaxel/Prednison ist dem alten Standard Mitoxantron/Prednison überlegen (Tannock, NEJM, 2004). Auch die Kombination Docetaxel/Estramustin ist Mitoxantron/Prednison überlegen, aber auch toxischer (Petrylak, NEJM, 2004). Docetaxel gilt daher jetzt als Standard bei hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom. Alternativ ist Cabazitaxel zugelassen. Alfaradin und Sipuleucel haben in Europa bisher keinen sichereren Stellenwert erlangt.

  • In der Analyse der National Cancer Database (Rusthoven, JCO, 2016) war der zusätzliche Einsatz der RT der Prostata in der metastasierten Situation mit HR um 0,5–0,6 vorteilhaft.

  • Bei jungen Patienten mit hoher Tumorlast kann schon initial die Docetaxel-ChT mit der AHT kombiniert werden (STAMPEDE; James, Lancet, 2016).

Sonderformen der RT
  • ProstatakarzinommetastasiertesRadiotherapieNeutronen: lokal fortgeschrittene Tumoren Stadien C/D (RTOG; Russell, IJROBP, 1994; ➤ Kap. 15.9).

  • Spickung (LDR-Brachytherapie mit Jod- oder Palladium-Seeds): gute Ergebnisse für T1/T2, die auf einen Lappen begrenzt sind mit Gleason < 7 und PSA < 10 ng/ml.

    • LDR-Boost: Nach positiven Daten aus ASCENDE-RT nun auch zunehmend Ausweitung der Indikation auf Intermediate- und High-risk-Tumoren (Studieneinschluss war mit Gleason 7–8, PSA bis 20 und max. T3a erlaubt [Morris, IJROBP, 2017]; ➤ Kap. 15.9).

Radiotherapie

Technik

ProstatakarzinomRadiotherapieProstatakarzinomRadiotherapieTechnikRT frühestens 4 Wochen nach TURP bzw. OP. Kontinenz sollte weitestgehend wiederhergestellt sein.
Konventionell
ProstatakarzinomRadiotherapiekonventionellePrinzipiell sollte eine RT der Prostata heute mindestens dreidimensional auf CT-Basis, besser als inverse Planung, geplant werden. Die früher nach Simulatorplanung gewählten Feldgrenzen können als Anhalt für die orientierende Überprüfung von Kontrollaufnahmen/DRR dienen und werden daher im Folgenden aufgeführt.
Beckenwand einschließen (Obturatorius-LK), Zielvolumen umfasst prinzipiell Prostata + 1,5 cm (ohne IGRT/Motion-Management), daraus resultiert eine Feldgröße von mindestens ca. 9 × 9 cm (8 × 8 cm sind zu wenig).
Historische Feldgrenzen:
  • Superior: Azetabulumdach (cave: Korrelation mit CT, da Samenblasen in 25 % höher reichen)

  • Inferior: Tuber ischiadicum (cave: reicht nicht immer aus, manchmal aber auch zu viel, prostatische Harnröhre + 1,5 cm)

  • Lateral: inklusive Foramina obturatoria und Linea terminalis

  • Anterior: Symphysenmitte

  • Posterior: Rektummitte (Kontrastmittelfüllung) bzw. Lot von S 3 auf Anus

CT-basiert/3-D
Feldgrenzen: ProstatakarzinomRadiotherapieCT-basiertProstatakarzinomRadiotherapie3-D-geplante auf Basis von Lagerungsdaten (z. B. Hurkmans, Radiother Oncol, 2001):
  • Superior: 1 cm oberhalb der Prostatabasis nach ventral, nach dorsal vollständiger Einschluss der Samenblasen ab intermediärem Risiko, bei frühem Risiko ± Samenblasenbasis

  • Lateral: 8 mm Rand um Prostata

  • Longitudinal und sagittal: 1 cm

  • Inferior: präziseste inferiore Landmarke bei 3-D-Planung: Penisbulbus (Cox, IJROBP, 1994)

Cave auch: Bis zu 1 cm anterior-posteriore und longitudinale Abweichung durch unterschiedliche Rektumfüllung. Planungs-CT ggf. wiederholen, wenn Rektum extrem dilatiert (de Crevoisier, IJROBP, 2005), da sonst Unterdosierung der dorsalen Prostataanteile droht, die sich bei RT bei leerem Rektum nach „hinten“ aus der Dosisverteilung herausbewegen.
Therapie mit/ohne elektive RT pelviner LK
Detaillierte Diskussion s. u. ProstatakarzinomRadiotherapieelektiveLymphknoten
Synoptisch: in RTOG 77–06 (Asbell, IJROBP, 1988) prospektiv randomisiert bei Tumoren der Stadien A2/B (T2-Tumoren) kein Benefit für pelvine RT. Paraaortale RT ist ohnehin obsolet (RTOG 75–06, Pilepich, IJROBP, 1986). Retrospektive Analysen legten in der Folge einen Benefit für 45–50 Gy pelvine RT für T3Nx nahe. Eine prospektive RTOG-Studie zeigte schließlich einen Vorteil von neoadjuvanter Hormontherapie, Bestrahlung des pelvinen Lymphabflusses und anschließendem Prostata-Boost bei LK-Risiko > 15 % (Roach, JCO, 2003). Die nachfolgenden Auswertungen der RTOG 9413 (Lawton, IJROBP, 2007) konnten den Vorteil der risikoadaptierten Bestrahlung der pelvinen Lymphabflusswege nicht zweifelsfrei bestätigen. Ebenso waren die Ergebnisse der GETUG 12-Studie (Blanchard, IJROBP, 2016) negativ, d. h. die elektive Bestrahlung der Lymphabflusswege war nicht vorteilhaft.
Besser: pelvine Lymphadenektomie für Staging (kein therapeutischer Einfluss).
Feldgrenzen pelvine Lymphabflusswege: Promontorium bis Unterkante Sitzbeine bzw. Peniswurzel. Ventral Iliaka-externa-Gruppe, dorsal präsakrale LK (Kap. 15.18, Ausbreitung, Lymphknoten).
Eventuell kann die Entscheidung zum Einschluss der perirektalen/präsakralen LK in Zukunft auf der Basis von Sentinel-Untersuchungen getroffen werden. Dies ist Gegenstand von Studien (Ganswindt, BMC Cancer, 2005).
Dosis
Primärtumor
  • Historisch nach Empfehlungen von Perez, kann nach heutigen Gesichtspunkten wohl als zu niedrig angesehen werden: T1/2 ca. 65 Gy, T3 ca. 70 Gy, M1 60–65 Gy (lokal palliativ), postop. 60 Gy (90 % rezidivfreies Überleben nach 5 J.), bei R2 65–68 Gy, Samenblasen adjuvant bis 56 Gy, bei Befall bis 64–66 Gy (Dosisabhängigkeit ➤ Kap. 15.8). Diese Dosen sind, wie sich in zahlreichen Serien gezeigt hat, hinsichtlich einer Heilung klar zu niedrig (Goldner, Strahlenther Onkol, 2006; Swanson, IJROBP, 2004).

  • Heutige Empfehlungen: absolute Mindestdosis (EQD2) für die primäre RT: 72 Gy Tumordosis. Außerhalb von Studien möglichst 74–78 Gy applizieren unter Respektierung der Toleranzdosen (s. u.) basierend auf randomisierten Dosiseskalationsstudien, z. B. Dearnaley (Dearnaley, Lancet Oncol, 2007) oder der (älteren) Metaanalyse von Viani (Viani, IJROBP, 2009). Aktuelleres Update: Metaanalyse von Vogelius (Vogelius, IJROBP, 2018).

  • Die Studien zur Hypofraktionierung (CHHIP [Dearnaley, Lancet Oncol, 2016], RTOG 0415 [Lee, JCO, 2016], HYPRO [Incrocci, Lancet Oncol, 2016]) mit 20 × 3 Gy, 28 × 2,5 Gy oder 19 × 3,4 Gy zeigten äquivalente PFS- bzw. DFS-Raten bei fraglich erhöhter Toxizität (Aluwini, Lancet Oncol, 2015). Daher gilt vor allem bei Patienten mit vorbestehender Obstruktion bis auf Weiteres erhöhte Zurückhaltung. Eine extreme Hypofraktionierung wird derzeit nur in klinischen Studien empfohlen.

Pelvine Lymphabflusswege
Elektiv 45 Gy/1,8 Gy ED; bei N+ 50,4 Gy/1,8 Gy ± Boost bis 60–66 Gy unter Dünndarmschonung.
Knochenmetastasen
S. u. „Palliative Therapie (➤ Kap. 22).

Hormontherapie

ProstatakarzinomHormontherapieKombinierte RT und Hormontherapie bei nicht metastasierter Erkrankung: (➤ Kap. 15.5.2) bzw. ➤ Kap. 15.8.
Ein metastasiertes Karzinom führt bei 80 % der Patienten letztendlich zum Tod, bei einem medianen Überleben von ca. 60 Monaten (Sweeney, NEJM, 2015). Bei symptomatischen Patienten ist die Hormontherapie selbstverständlich, aber auch bei asymptomatischen Patienten scheint nach neuerer Auswertung der VA-Studie ein Überlebensvorteil bei früher Hormontherapie zu bestehen.
Die Hormontherapie erreicht ca. 80 % Ansprechen im Mittel für 18–24 Monate, 6–8 Wochen bis zum vollen Wirkungseintritt, klinische Remissionen bei 80 % der Patienten. Die neuen antihormonellen Medikamente (Enzalutamid, Abiraterone) nehmen einen zunehmenden Stellenwert ein (eine aktuelle Übersicht findet sich bei Sartor und de Bono, NEJM, 2018).
Abiraterone:
(de Bono [CUO-AA-301], NEJM, 2011): met PCa nach ChT Progress + 4 Mon. medianes OS durch Abiraterone vs. Placebo.
(Ryan [CUO-AA-302], NEJM, 2013): met PCa nach LHRH Progress + 8 Mon. PFS durch Abiraterone vs. Placebo, medianes OS >> 27 Mon.
(Fizazi [LATITUDE] NEJM, 2017): initial bei met PCa + 18 Mon. PFS durch Abiraterone vs. AHT allein, medianes OS >> 34,7 Mon.
(James [STAMPEDE], NEJM, 2017): bei lokal fortgeschrittenem PCa mit RT oder bei initial metastasiertem PCa ohne vorherige Therapie: AHT + Abiraterone vs. AHT: HR 0,6–0,7 für OS und Treatment Failure. Vor allem der STAMPEDE Trial hat unmittelbar Auswirkungen auf die RT, da etwa die Hälfte der Patienten in der Studie ein lokal fortgeschrittenes, nicht metastasiertes PCa hatten und zusätzlich eine RT erhielten. Bei diesen sollte daher die Indikation zu erweiterten antihormonellen Therapie upfront geprüft werden.
Enzalutamid:
(Scher [AFFIRM], NEJM, 2012): + 5 Mon. OS bei kastrationsresistentem met PCa nach ChT durch Enzalutamid vs. Placebo.
(Beer [PREVAIL], NEJM, 2014): met PCa vor ChT HR 0,19 für Progress durch Enzalutamid vs. Placebo, 65 % vs. 14 % progressionsfrei nach 1 Jahr.
Apalutamid:
(Smith, NEJM, 2018): bei Kastrationsresistenz ohne Metastasen, medianes metastasenfreie Überleben 40,5 (vs. 16,2 Placebo).
Die medikamentöse KastrationKastrationmedikamentöse (Östrogene, Superagonisten, Orchiektomie) senkt den Testosteronspiegel auf 10 % (90 % Testosteron kommt aus Hoden, 10 % aus Nebennieren. Orchiektomie bringt Überlebensvorteil nach 10 Jahren).
Östrogene (z. B. Diethylstilbestrol, DES) haben kardiovaskuläre Nebenwirkungen, senken die hypophysäre LH-Sekretion und damit sekundär den Testosteronspiegel, werden kaum noch eingesetzt.
Antiandrogene: Prostatakarzinom Antiandrogene
  • Nichtsteroidal: Flutamid (Fugerel®), Bicalutamid (Casodex®) hemmen die 5α-Reduktase und senken damit die Dihydrotestosteronbildung. Sie hemmen die zelluläre Aufnahme von Androgenen an der Prostata und haben daher erhöhte Testosteronwerte zur Folge. Leberwerte überwachen!

  • Steroidal: Cyproteronacetat, führt zu erniedrigten Testosteronwerten.

Vorgehen: Orchiektomie. Wenn nicht gewünscht: LHRH-Analoga (+ Bicalutamid/Flutamid zu Beginn – am besten 1 Woche vor LHRH-Analogagabe für 1–4 Wochen, zur Not auch am gleichen Tag beginnend, wegen zunächst erhöhter Hormonausschüttung [Maximum nach 3 Tagen], insbesondere bei Harnverhalt und Rückenmarkkompression). Nutzen der maximalen Androgenblockade (MAB) fraglich. Wenn überhaupt ein Nutzen besteht, dann möglicherweise Vorteil für Minimal Metastatic Disease mit günstigen Prognosefaktoren (EORTC 30853; Intergroup 0105; Review bei Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group 2000).
Unter den behandelten Patienten kommt es zu 30 % Progress in 1 Jahr, dann Umstellung auf MAB, wenn bisher Monotherapie. Vorübergehend Antiandrogen absetzen, wenn bisher MAB durchgeführt wurde (dadurch nochmals 10–30 % Response). Schließlich 2nd-Line-Hormontherapie, z. B. Abiraterone, Enzalutamid bzw. ChT, z. B. Docetaxel (signifikantes Ansprechen bei > 40 % [Tannock, NEJM, 2004]). Estramustinphosphat (Estrazyt®) wird heutzutage kaum noch eingesetzt.
Eine ChT sollte insbesondere bei jungen Patienten mit schlechter Prognose erwogen werden.
Ultima Ratio: Dexamethason 1–2 mg Dauertherapie (15–20 % Ansprechen).
Prophylaktische MamillenbestrahlungProstatakarzinomMammabestrahlungprophylaktische vor Beginn der Hormontherapie z. B. 8 × 8 cm, 4–5 × 3 Gy oder 4 × 4 Gy oder 1 × 10 Gy. Zu 80 % Verhinderung der Gynäkomastie, die sonst in 65 % der Fälle auftritt (sowohl bei Östrogenen als auch bei reinen Antiandrogenen wie Flutamid, Cyproteronacetat etc., auch bei Casodex® [Bicatulamid] in 20 % der Fälle). Hormone erst 2–4 Tage nach RT beginnen, zur Not auch gleichzeitig. Bei späterem Beginn werden nur noch die Beschwerden gelindert und das weitere Wachstum gebremst, nicht aber die schon gebildete Schwellung zurückgebildet, d. h. auch der therapeutische Einsatz (im Vergleich zum rein prophylaktischen Ansatz) kann erwogen werden. Alternativ kann auch Tamoxifen gegeben werden (Kommentar bei Thönnessen und Wenz, JCO, 2005).
Aufgrund des Wirkmechanismus kann auch bei Enzalutamid eine prophylaktische Mamillenbestrahlung erwogen werden, da bei bis zu 50 % der Patienten Symptome beschrieben wurden (Tombal, Eur Urol, 2015).

Ergebnisse

Beobachtung vs. Behandlung
Die PIVOT-Studie (Wilt, NEJM, 2017) verglich die RPE mit WW beim lokalisierten Prostatakarzinom (n = 731, median 12,5 Jahre Follow-up) und berichtete 5,5 % weniger Todesfälle und 4 % weniger prostatakarzinomspezifische Todesfälle im RPE-Arm (beides nicht signifikant p = 0,06). Bei Low-risk-Patienten zeigte sich überhaupt kein Unterschied.
Eine ähnliche, zunächst mit 5-Jahres-Ergebnissen publizierte skandinavische Studie (Holmberg, NEJM, 2002), die 695 Patienten mit einem mittleren Alter von 65 Jahren mit T1b- und T2-Tumoren zwischen Beobachtung und Prostatektomie randomisierte, ergab bei einem medianen Follow-up von 6,2 Jahren 8,9 % karzinomspezifische Mortalität bei Beobachtung und 4,6 % bei OP. Während in der ersten Publikation kein Unterschied im Gesamtüberleben detektierbar war und sich auch der Unterschied in der karzinomspezifischen Mortalität erst nach 5 Jahren manifestierte, wurde nach 10 Jahren auch der Unterschied im Gesamtüberleben signifikant, die Unterschiede in der lokalen Kontrolle und der Metastasierungsrate waren so groß, dass längerfristig ein noch klarerer Effekt auf das Überleben zu erwarten war (Bill-Axelson, NEJM, 2005). Bei 23 Jahren Nachbeobachtung war das Risiko, am Prostatakarzinom zu sterben, um 11 % vermindert und damit ungefähr halbiert (HR 0,56; Bill-Axelson, NEJM, 2014). Die subjektive Lebensqualität war in beiden Gruppen gleich, mit Unterschieden bzgl. der spezifischen Beschwerden (mehr erektile Dysfunktionen und Inkontinenz in der OP-Gruppe, mehr Harnabflussstörungen in der Beobachtungsgruppe; Steineck NEJM, 2002).
Prinzipiell gilt daher aktuell: Lokale Tumorkontrolle scheint in signifikant weniger Metastasen zu resultieren (relatives Risiko für Filiae nach Lokalrezidiv = 4 [Fuks, IJROBP, 1991] bzw. 70 % vs. 40 % Metastasen mit besserem krankheitsspezifischem Überleben [Zagars, Cancer, 1991]) und in signifikant längerem Überleben (Kwan, IJROBP, 2004).
Außerdem gilt: Für Gleason < 4 sind alle Therapieverfahren inklusive „Wachtful Waiting“ sehr gut, für Gleason > 8 oder T3 sind alle Verfahren ähnlich schlecht und „Watchful Waiting“ verbietet sich auf jeden Fall. Ein neueres Konzept ist die sog. „Delayed Surgical Intervention“, die bei kleinen Low-grade-Tumoren ähnliche Ergebnisse bringt wie die sofortige OP (Warlick, JNCI 2006).
Biochemische Rezidivrate
  • ProstatakarzinomRezidivratebiochemischeNach perkutaner Bestrahlung von lokal begrenzten Karzinomen in konventioneller Dosierung insgesamt 50 %, stadienadaptiert jeweils biochemische Kontrollrate 10–20 % niedriger als Überleben in obiger Aufzählung. Einfluss aufs Überleben unklar.

  • Nach dosiseskalierter RT: nach 5 Jahren

    • Für Favourable Risk (T1/T2, PSA < 10 ng/ml, Gleason < 7) 10 % Rezidive

    • Für Intermediate Risk (1 Parameter nicht erfüllt) 30 %

    • Für Unfavourable Risk (2 Parameter nicht erfüllt) 50 % (Zelefsky 2001)

Es existieren allerdings unterschiedliche Definitionen für niedriges, intermediäres und hohes Risiko.
  • Abhängigkeit vom prätherapeutischen PSA: PSA < 4 ng/ml: 5 % biochemische Rezidivrate, 4–10 ng/ml: 20 %, 10–30 ng/ml: 60 %,  >30 ng/ml: 80 %.

Es scheint eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zu bestehen (für T3-Tumoren fast 40 % Lokalrezidive bei < 60 Gy, reduziert auf 12 % bei > 70 Gy). Daraus resultierte die stadienadaptierte Dosierungsempfehlung von Perez (➤ Kap. 15.6.1): 60–64 Gy im Stadium T1a, 65–70 Gy für T1b–T2, 70–72 Gy im Stadium T3.
Da im Dosisbereich um 70 Gy jedoch nach neueren Studien auch noch eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die PSA-Kontrolle bei T2-Tumoren festzustellen ist (z. B. Vogelius, IJROBP, 2018), profitieren wohl auch T2-Tumoren von höheren Dosen. Detaillierte Diskussion der Dosiseskalation ➤ Kap. 15.9. Man schätzt, dass das PSA-Limit für eine effektive langfristig erreichbare biochemische Kontrolle durch konventionell dosierte RT bei 8 ng/ml liegt (Lattanzi, IJROBP, 1997).
Radikale Prostatektomie
Prostatektomie, radikaleProstatakarzinomProstatakarzinomProstatektomieRezidivratenInsgesamt 5–30 % Lokalrezidive. Problematik: Die Ergebnisse in den meisten Krankenhäusern sind deutlich schlechter als in den Hauptzentren (Murphy, J Urol, 1994). Beidseitige Nervenbündelschonung ist heute aufgrund der hohen Rezidivraten obsolet. Häufigkeit der extrakapsulären Ausdehnung bei klinisch organbegrenztem Tumor liegt bei 30–50 %. Rezidivrate bei Organüberschreitung bzw. ohne Organüberschreitung 50 % vs. 13 %. Rezidivrate bei neg. Absetzungsrändern nach mindestens 5 Jahren 20 %, bei pos. Absetzungsrändern ca. 50 % (Epstein, Am J Surg Pathol, 1990). Operativ induzierte peritumorale Nekrose verhindert möglicherweise noch höhere Raten bei pos. Rändern. Resektionsminimalabstand hat keinen gesicherten Einfluss (Epstein, J Urol, 1997).
Bei Samenblaseninfiltration 40–70 % Rezidive (da meist gleichzeitig Kapselüberschreitung an der Basis). Daraus erklären sich die Indikationen zur postop. RT. Ab Gleason = 7 progressionsfreies 10-JÜ < 50 %, daher stellt dies einen möglichen Cut-off für die Indikation zur adjuvanten Therapie dar.
Postoperative Radiotherapie
Sofortige Radiotherapie („adjuvante Radiotherapie“)
ProstatakarzinomRadiotherapie, postoperativeRezidivrateAnalog zur Situation bei anderen lokal fortgeschrittenen Tumoren kommt es auch beim Prostatakarzinom trotz einer R0-Resektion zu einer hohen Rate an Lokalrezidiven. Daher wurde in 3 prospektiv randomisierten Studien der Stellenwert der adjuvanten, d. h. früh postoperativen RT der Prostataloge untersucht.
In der ARO-, EORTC- und SWOG-Studien für pT3 pN0 bzw. Nx wird randomisiert verglichen zwischen „Wait and See“ und 60(–64) Gy sofortiger RT der Prostataloge.
ARO 96–2: Bei T3–T4a, pN0, R0–1, postoperativer PSA = 0 und präop. Hormontherapie für alle Patienten werden 60 Gy postop. RT vs. „Wait and See“ verglichen. Verbessertes rezidivfreies Überleben (PFS 56 % vs. 35 %) bei sofortiger Bestrahlung in der Auswertung nach 10 Jahren, bisher kein Überlebensvorteil (Wiegel, Eur Urol, 2014).
EORTC 22911: T0–3 N0 M0 mit R+ oder Kapselinvasion oder Samenblasenbefall nach 5 Jahren besseres rezidivfreies Überleben durch sofortige Bestrahlung, kein Überlebensvorteil (Bolla, Lancet, 2005). Nach 10,6 Jahren fand sich weiterhin eine Verbesserung im biochemischen progressionsfreien Überleben (39,4 % vs 61,8 %) ohne Unterschied im klinischen progressionsfreien Überleben bei 10 % mehr Spätfolgen (Bolla, Lancet, 2012).
SWOG (Thompson, JAMA, 2006; Thompson, J Urol, 2009) pT3 N0 M0: einzige Studie, die einen Überlebensvorteil zeigt (med. OS 13,3 Jahre vs. 15,2 Jahre ohne adjuvante RT).
Radiotherapie bei ansteigendem oder persistierendem PSA nach Prostatektomie (Salvage-RT)
In dieser Situation führt RT, abhängig von bestimmten prognostischen Faktoren, zu 20–60 % (im Mittel ca. 50 %) kompletten PSA-Remissionen nach median 25–40 Monaten (z. B. Katz, JCO, 2003). Bei 25 % bleibt das PSA auch 5 Jahre nach RT im Normalbereich.
Optimale Ergebnisse bei PSA < 2,5 ng/ml (50 % erreichen PSA-Normalbereich) vs. > 2,5 ng/ml (nur 8 % erreichen Normalbereich) → Abwarten ist nicht gerechtfertigt. Neuere Analysen legen sogar einen niedrigeren Cut-off nahe (z. B. 0,5–0,6 ng/ml [Stephenson, JAMA, 2004; Stephenson, JCO, 2006]). Kein Vorteil im Überleben dokumentiert, aber bei 25–35 % der Patienten besteht wohl prinzipiell eine kurative Chance.
  • Manifestes histologisch gesichertes Rezidiv: klinische Kontrollrate von 50–80 % nach 10 Jahren. Retrospektiv RT + Hormontherapie besser als alleinige Hormontherapie bzgl. lokaler Kontrolle und krankheitsfreiem Überleben. Kein Vorteil für Gesamtüberleben nachgewiesen (5-JÜ 50–75 %). Auch gezeigt in randomisierter GETUG AFU 16-Studie (Carrie, Lancet Oncol, 2016). Aktuell durch weitere randomisierte Studie bestätigt (Shipley, NEJM, 2017) mit 5 % besserem 12-Jahres-Überleben durch 2 Jahre Bicalutamid + 64,8 Gy.

  • Optimale Dosis: 60–70 Gy. Etwa 66 Gy für PSA-Anstieg, 66–74 Gy für histologisch gesichertes Rezidiv. 60 Gy sind unproblematisch, ab 65 Gy muss mit höheren Nebenwirkungsraten als bei primärer Therapie gerechnet werden.

Drei laufende randomisierte Studien sollen klären, ob nach Prostatektomie die (frühe) adjuvante RT der (PSA-getriggerten) Salvage-RT überlegen ist:
  • TROG RAVES 0803

  • GETUG 17

  • RADICALS

Elektive Radiotherapie der Lymphabflusswege (T2b–T4, N0/x)
  • Randomisierte Daten aus GETUG-01: LAW/Beckenbestrahlung ohne Vorteil hinsichtlich PFS (Pommier, JCO, 2007 u. IJROBP, 2016). Es liegen keine randomisierten Studien für T4-Tumoren vor. In der postop. Situation muss bei Beckenbestrahlung mit erhöhter Morbidität gerechnet werden (Waldstein, Strahlenther Onkol, 2018).

  • Die paraaortale Bestrahlung bringt keinen Gewinn gegenüber der alleinig pelvinen RT für T3–4-Tumoren (RTOG 75–06, Paulson, J Urol, 1983) und ist damit endgültig obsolet.

  • Wenn auch RTOG 77–06 (Asbell, IJROBP, 1988) keinen Nutzen der pelvinen RT bei T2-Tumoren zeigte, so kann dies aufgrund von multiplen Designproblemen nicht mehr gelten. RTOG 9413 prüfte bei LK-Risiko > 15 % nach der Roach-Formel (➤ Kap. 15.2.2) mit 4-armigem Design neoadjuvante/simultane Hormontherapie vs. adjuvante Hormontherapie mit Bestrahlung der Prostata ± Lymphabflusswege: rezidivfreies Überleben nach 4 Jahren signifikant besser mit pelviner Bestrahlung als alleinige Prostata-RT (54 % vs. 47 %). Bestes Ergebnis bei Kombination von neoadjuvanter Hormontherapie, Bestrahlung der Lymphabflusswege (50,4 Gy) und Prostata-Boost (19,8 Gy; Roach, JCO, 2003). Eine Reduktion der Beckenfelder auf ein sog. „Mini-Pelvis“-Feld (< 11 × 11 cm) ging mit einer schlechteren Kontrollrate einher (Roach, JCO, 2006). Gemeinhin kann ab einer LK-Befallswahrscheinlichkeit von 15–20 % die elektive LK-RT erwogen werden, wenn keine LK-Dissektion durchgeführt wird. Es muss dann jedoch das gesamte pelvine Lymphabflussgebiet (➤ Kap. 15.6.1) behandelt werden.

  • Generell muss man berücksichtigen, dass die Roach-Formel zur Berechnung des LK-Befallsrisikos mit dem alten Gleason-Scoring erstellt wurde. Da der heutige Score 7a dem alten Score 6 entspricht, muss man den Cut-off also bei 25 % (statt „alt“ 15 %) legen, um analog der RTOG-Studie zu handeln.

N+
  • Für selektionierte Patientengruppen ergibt die radikale Prostatektomie mit früher Hormontherapie gute Ergebnisse (60–70 % tumorspezifische 5-JÜ) → therapeutische Intervention möglicherweise lohnend (Myers [Mayo-Serie], J Urol, 1992).

  • Ähnliche Ergebnisse sind mit RT + Hormontherapie erzielbar (z. B. Mayo-Serie, Cheng, Urology, 1993). Retrospektive Daten mehrerer Studien zeigen dabei eine Überlegenheit der Kombination gegenüber den Einzelmodalitäten (tumorspezifisches 5- und 10-JÜ nach RT und Hormontherapie 84 % und 54 % vs. 66 % und 39 % nach alleiniger Hormontherapie). Dies gilt sogar für Hormontherapie + alleinige Prostata-RT (nicht Becken, also vergleichbar mit operativer Mayo-Serie) bei Patienten mit mikroskopischem Staging N1 mittels Laparoskopie. Die alleinige Hormontherapie hatte kaum kuratives Potenzial. Bei solchen Patienten also auf jeden Fall zumindest Prostata-RT, da LK-Kontrolle in beiden Armen gleich, aber Lokalrezidiv- und Fernmetastasenrate unterschiedlich (Zagars, Urology, 2001). RTOG 85–31 (➤ Kap. 15.7) zeigte für eine Subgruppe den Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber alleiniger RT (Lawton, JCO, 2005).

    Gegenwärtige Empfehlung: eher kombinierte RT + Hormontherapie.

  • Da bisher auch zu diesem Thema keine randomisierten Daten vorliegen, wurde der Versuch der Klärung durch ARO 95–3 gemacht (Studie geschlossen, Ergebnisse ausstehend). Vergleichbare RTOG-Studie (96–08) wurde bereits nach 13 Monaten wieder geschlossen.

Metastasiertes Prostatakarzinom
Medianes Überleben 30 Monate, Weiteres ➤ Kap. 15.7.

Neue Trends

3-D-Konformationsbestrahlung und IMRT

3-D-KonformationsbestrahlungProstatakarzinomProstatakarzinom3-D-KonformationsbestrahlungIMRTProstatakarzinomProstatakarzinomIMRTRetrospektiv hatten z. B. nur 27 % vs. 55 % der Patienten akute Miktions- und rektale Folgen (z. B. Hanks, IJROBP, 1995) bei konformaler vs. konventioneller Bestrahlung. Bisher existieren zwei randomisierte Studien, eine zeigt keinen Unterschied, ist aber methodisch völlig indiskutabel, die andere (Dearnaley, Lancet, 1999) zeigte eine Reduktion der Rektumtoxizität. Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) ist eine Modalität, mit der bei Verwendung von Photonen gegenwärtig die beste Konformalität zu erreichen ist und die damit bei gleicher Nebenwirkungswahrscheinlichkeit die Applikation noch höherer Dosen als mit herkömmlicher 3-D-Konformationsbestrahlung erlaubt (Zelefsky, J Urology, 2001 u. 2006].
Die Analyse der NCDB (Sheets, JAMA, 2012) zeigte eine signifikant niedrigere Wahrscheinlichkeit, eine zusätzliche Therapie, z. B. AHT oder OP, nach IMRT im Vergleich zur 3-D-CRT zu benötigen.

Interstitielle Therapie

  • ProstatakarzinomTherapieinterstitiellePermanente Implantate für die LDR-BrachytherapieLDR-BrachytherapieProstatakarzinomProstatakarzinomLDR-Brachytherapie: Jod-125, Gold-198 und Palladium-103 (geringere Energie und höhere Dosisleistung als Jod [0,2 Gy/h]). Am weitesten verbreitet: Jod, mit 27 KeV niedrige Energie, günstig im Strahlenschutz. HWZ 60 Tage. Applizierte Dosen: meist 140–160 Gy MPD (Mean Peripheral Dose) für Jod, 115 Gy für Palladium.

    Ergebnisse: bis T2a, Gleason-Score < 7 und PSA < 10 ng/ml vergleichbar mit der perkutanen RT und OP (s. u.), ab T2b und bei undifferenzierten Tumoren unterlegen.

    Daher alte Konsensusindikation (Strahlenther Onkol, 2002): maximal Tumorstadium T2a (1 Lappen befallen) und Gleason-Score < 7 und PSA < 10 ng/ml.

  • Aufgrund der Gleason-Migration (➤ Kap. 15.3.1), verbesserter Techniken und neuerer Ergebnisse (Munro, Radiother Oncol, 2010) wird die Indikation für die alleinige LDR-Seeds-Therapie inzwischen auch auf die (Low-)Intermediate-risk-Situation ausgedehnt.

    Probleme insbesondere der retropubischen interstitiellen Therapie: inhomogene Dosisverteilung mit unterdosierten Arealen, niedrige Dosisleistung (0,07 Gy/h, problematisch für schnell proliferierende Tumoren), Seed-Verlust (bei 90 % der Patienten transurethrale Seed-Abgänge, bis zu 30 % Seeds in Lungenstrombahn [klinisch irrelevant], Verlust im Mittel 8 % [Sommerkamp/Wannenmacher, IJROBP, 1988]). Lokale Kontrolle (bei retropubischer Technik) über alle Stadien 60 %, wenn > 140 Gy appliziert wurden und 20 %, wenn < 140 Gy appliziert wurden (Fuks, IJROBP, 1991). Aufgrund dieser ernüchternden Ergebnisse wurde die Methode zunächst wieder verlassen, als die Teletherapie verbessert wurde. Erneutes Interesse erwachte mit Aufkommen des transrektalen Ultraschalls (TRUS). Mit dessen Hilfe ist über ein Template ein genaues Platzieren von 50–150 Seeds (im Median 100, je nach Prostatagröße) möglich. Dabei – wenn möglich – periurethrale Zone aussparen. Dorsale Seeds 1–2 mm innerhalb der Kapsel platzieren, da Zielvolumen 2–5 mm über die Prostata hinausgeht, da auch bei der empfohlenen Selektion der Tumoren in einem geringen Prozentsatz Extracapsular Extension vorliegt. Lediglich Einschluss der proximalen Samenblasenteile. Mit reduzierter Dosis (85  120 Gy MPD) auch mit Teletherapie (45 Gy) zu kombinieren (Sylvester, IJROBP, 2003). Dieses Konzept wird seit 2003 auch im Rahmen der RTOG 0232 bei ausgewählten Intermediate-risk-Patienten gegen alleinige Brachytherapie geprüft, wobei die ersten Ergebnisse keinen Vorteil durch die EBRT 45 Gy + LDR 110 Gy im Vergleich zur alleinigen LDR 145 Gy bzgl. bNED ca. 85 % nach 6,7 Jahren ergaben, bei leicht erhöhter Toxizität.

  • Ergebnisse zur kombinierten Therapie bei Intermediate- und High-risk-Patienten wurden aktuell publiziert (ASCENDE Trial, Morris, IJROBP, 2017 und Rodda [Toxizität], IJROBP, 2017; Lawton/RTOG 00–19, IJROBP, 2012; Hurwitz/CALBG 99809, Cancer, 2011), wobei sich bzgl. der Tumorkontrolle vorteilhafte Daten ergaben.

  • Relative Kontraindikationen: stattgehabte TURP (< 2 Mon. vorher), Größe > 50 cm3.

  • Temporäre Strahler für die HDR-Brachytherapie: hauptsächlich Iridium-192. Als Boost-Bestrahlung bei fortgeschrittenen T2- und bei T3-Tumoren: 2–3 × 9 Gy plus 45 Gy (T2) bzw. 50,4 Gy (T3) perkutan. Keine höheren Dosen als 10–12 Gy an der Prostatakapsel.

  • Eine randomisierte Studie (Major, Brachytherapy, 2017) vergleicht aktuell eine 19 Gy-HDR-Monotherapie mit einer 145 Gy-LDR-Monotherapie bei lokal begrenzten Prostatakarzinomen.

  • Eine kleine randomisierte Studie (Dayes, IJROBP, 2017) zeigte bei 104 Männern eine Halbierung des bNED durch einen Ir-HDR-Boost (35 Gy) mit 40 Gy EBRT im Vergleich zu 66 Gy EBRT allerdings ohne Auswirkungen auf das Gesamtüberleben oder das metastasenfreie Überleben. In einer Phase-II-Studie (n = 293; Hoskin, Radiother Oncol, 2017) hatte eine alleinige HDR mit 1 × 19–20 Gy im Vergleich zu 2 × 13 Gy bzw. 3 × 10,5 Gy ähnliche Ergebnisse bzgl Tumorkontrolle (4 J. bNED 91–94 %) und Toxizität (GU III < 4 % in allen Gruppen).

Applikationstechnik LDR-Brachytherapie:
Über Template mit Wasservorlauf um Ultraschallkopf. Zunächst rechts, links und dorsal der Urethra eine Nadel platzieren, dann weitere Nadeln entlang der Außenkontur unter Aussparung der 12-Uhr-Position. Dann ein weiterer Ring innen um die Urethra mit 1 cm Abstand zwischen den Nadeln; damit ca. 18–20 Nadeln. Dann Ablassen des Wasserbolus, um Rektum von Prostata zu distanzieren.
Insgesamt: Permanente Implantate sind eine effektive alleinige Therapie für gut bis mäßig differenzierte T1-/T2-Tumoren mit niedrigem PSA. Bei diesen Tumoren wird mit 145–160 Gy eine hohe PSA-progressionsfreie Überlebensrate erreicht (ca. 87 % bei T1–T2b, PSA < 10 ng/ml, Gleason 2–6 nach 10 Jahren, jedoch nur 46 % für PSA > 20 ng/ml). Auch die Überlebensdaten sind bei Respektierung der Selektionskriterien exzellent (keine am Prostatakarzinom verstorbenen Patienten; Blasko (Seattle), J Urol, 1995; Grimm/Blasko, IJROBP, 2001; Batterman, Radiother Oncol, 2004).
Die alleinige Brachytherapie von fortgeschrittenen Tumoren ist insuffizient. Temporäre oder permanente Strahler eignen sich besonders als Boost bei fortgeschrittenen Tumoren in Kombination mit perkutaner Therapie (Morris/ASCENDE-RT, IJROBP, 2017; Kishan, JAMA, 2018). Retrospektive Analysen ergaben gleichwertige Tumorkontrolle bei perkutaner Bestrahlung ab 72 Gy, permanenten Jod-Seeds, einer Kombination aus beidem und radikaler Prostatektomie bei T1/T2-Tumoren (Kupelian, IJROBP, 2004; Potters, Radiother Oncol, 2004). Eine kleine monozentrische randomisierte Studie (n = 165; Giberti, Can J Urol, 2017) zeigte vergleichbare bNED-Raten mit robotischer Chirurgie und LDR-Brachytherapie.

Dosiseskalation/Hypofraktionierung

ProstatakarzinomRadiotherapieDosiseskalationHistorische Daten von Hanks (Hanks, IJROBP, 1997) und die retrospektiven Daten des MDACC (Pollack, IJROBP, 1997) legten eine Dosis-Wirkungs-Beziehung um und oberhalb von 70 Gy nahe, wobei hauptsächlich Tumoren mit PSA > 10 ng/ml profitieren, was auch gestützt wurde durch (Fukunaga-Johnson/Sandler, IJROBP, 1997). In der Serie der Cleveland Clinic ergab sich allerdings eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung für Low-risk-Tumoren um 70 Gy herum (T1/2, PSA < 10 ng/ml, Gleason ≤ 6; 95 % vs. 77 % biochemisches progressionsfreies Überleben für > 72 Gy vs. < 72 Gy; Kupelian, IJROBP 2004), aber nicht mehr oberhalb, da dafür keine Daten existieren. Dies gilt auch noch heute nach der Analyse aus der NCDB (Kalbasi, JAMA Oncol, 2015), nach der kein Vorteil > 75 Gy bei Low-risk Patienten gefunden wurde.
Zum besseren Verständnis wird im Folgenden die historische Entwicklung exemplarisch dargestellt:
Auch wurde historisch über eine bessere lokale Kontrolle durch Protonen-Boost am MGH bis 76 Gy (Shipley, IJROBP, 1995) für schlecht differenzierte Tumoren berichtet, es fand sich jedoch kein Einfluss auf das Überleben; außerdem war die Nebenwirkungsrate erhöht. Ergebnisse einer weiteren Dosiseskalationsstudie mit Photonen bis 83 Gy hyperfraktioniert (PSA überwiegend > 20 ng/ml; Forman, IJROBP, 1996) stehen aus (vorläufig: 59 % lokal kontrolliert nach median 20 Monaten). Bzgl. mittelfristig neg. Biopsien als Endpunkt scheinen für eine messbare Verbesserung mindestens 79 Gy nötig zu sein (Reduktion der pos. Biopsierate von 50% auf 10 %, auch für T1-/T2-Tumoren; Zelefsky [MSKCC], Semin Radiat Oncol, 1998). Die Daten aus der MSKCC-Gruppe (Zelefsky, J Urology, 2001) ergaben ebenfalls ein PSA-progressionsfreies 5-JÜ von 77 % vs. 90 % für Favourable Disease (T1/T2 und PSA < 10 ng/ml und Gleason < 6), 50 % vs. 70 % für Intermediate und 21 % vs. 47 % für Unfavourable Disease bei Dosisstufen von entweder < 70 Gy oder  > 75 Gy.
Wesentlich war die erste randomisierte Studie: (Pollack [M. D. Anderson], JCO, 2000): Für Patienten mit prätherapeutischem PSA > 10 ng/ml resultiert aus einer Dosiserhöhung von 70 auf 78 Gy eine Erhöhung der PSA-progressfreien 6-Jahres-Überlebensrate von 48 % auf 75 %. Den größten Benefit hatten Patienten mit balanciertem Risiko, also T1/T2 mit PSA > 10 ng/ml. T1/2-Tumoren mit PSA < 10 ng/ml profitierten bei dieser Studie nicht von der höheren Dosis.
Ähnliche Ergebnisse brachte die randomisierte niederländische Studie, die für T1b–4-Tumoren, stratifiziert nach verschiedenen Parametern, zwischen 68 und 78 Gy randomisierte, auch wenn sich kein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben detektieren ließ (Peeters, JCO, 2006). Es waren kaum Patienten mit niedrigem Risiko eingeschlossen. Außerdem ließ die niedrige Patientenzahl keine Subgruppenanalyse zu. In dieser Studie mit konformaler 3-D-Bestrahlungstechnik zeigte sich kein Unterschied in der Nebenwirkungsrate.
Dies deckt sich mit den Ergebnissen des MSKCC, wo nach wie vor nach Dosiseskalation mit IMRT auf 81 Gy keine Erhöhung der Spätnebenwirkungen gesehen wurde (Zelefsky, J Urology, 2006).
Eine weitere ähnliche randomisierte US-Studie (Massachussetts General Hospital [Zietman, JAMA, 2005], 70 vs. 79 Gy) deutete in der ersten Veröffentlichung in die gleiche Richtung. Eine französische Studie (GETUG, 70 vs. 80 Gy [Beckendorf, IJROBP, 2004]) wies bisher initial nur die prinzipielle Durchführbarkeit der Therapie ohne exzessive Toxizität nach.

Info

Dosiseskalation

  • Der Vorteil der Dosiseskalation ist für Favourable-risk-Tumoren gering und am größten für intermediäre Stadien (z. B. T1/T2 mit PSA > 10 ng/ml). Die Rektumdosis sollte 70 bis max. 75 Gy auf geringem Rektumvolumen nicht überschreiten. Bei Dosiseskalation > 80 Gy wurden enge dorsale Margins verwendet, d. h. effektive maximale Rektumdosis wahrscheinlich kaum > 75 Gy.

  • Auch bei Dosiseskalation scheint die Kombination mit adjuvanter/neoadjuvanter Hormontherapie zumal für lokal fortgeschrittene Tumoren empfehlenswert (➤ Kap. 15.9.5).

Initiale Daten sprachen für ein niedriges α/β des Prostatakarzinoms mit möglichem Benefit durch Hypofraktionierung (Brenner, IJROBP, 2002), wobei eine wissenschaftliche Kontroverse entsprang, da teilweise EBRT-Brachytherapie-Studien für die radiobiologischen Berechnungen herangezogen wurden. Eine moderate Hypofraktionierung brachte 88 % rezidivfreies Überleben für Intermediate Risk nach 70 Gy IMRT in 2,5-Gy-ED (Kupelian, IJROBP, 2005). Ein ähnliches Konzept untersucht das Fox Chase Cancer Center (76 Gy/2 Gy vs. 70,2 Gy/2,7 Gy).
Eine australische Phase-III-Studie mit unterdosiertem konventionellem Therapiearm zeigte allerdings keinen Vorteil für eine Hypofraktionierung (Yeoh, IJROBP, 2006). Gleiches gilt für eine ähnliche kanadische Studie, in die 939 Patienten mit T1/T2-Tumoren eingeschlossen wurden und mit 66 Gy in 33 Fraktionen über 45 Tage vs. 52,5 Gy in 20 Fraktionen über 28 Tage behandelt wurden. Hier war die biologische Dosis im hypofraktionierten Arm zu niedrig, sodass die Ergebnisse noch schlechter als im ohnehin schon schlechten konventionellen Arm waren (Lukka, JCO, 2005).
Eine Hypofraktionierung überprüfte auch die RTOG 04–15: 41 × 1,8 Gy vs. 28 × 2,5 Gy. Nach einigen suboptimal durchgeführten Studien wurde in der Zwischenzeit ausreichend Evidenz akkumuliert, wie im Folgenden aufgeführt wird.
Eine aktuelle Metaanalyse von Vogelius und Bentzen fasst die Dosiseskalation und Hypofraktionierung mit den jeweils aktuellsten Publikationen zusammen (Vogelius, IJROBP, 2018):
  • Fünf randomisierte Dosiseskalationsstudien (n = 2238; Heemsbergen/DUTCH, Radiother Oncol, 2014; Dearnaley/MRC RT01, Lancet Oncol, 2014; Kuban/MD ANDERSON, IJROBP, 2008; Beckendorf/GETUG 06, IJROBP 2011; Zietman/HARVARD PROTON TRIAL, JCO, 2010) zeigten einen Gamma-50-Wert um 0,6–0,9 (d. h. Steigung der Dosis-Wirkungs-Kurve bei 50 % biochemischer Rezidivfreiheit, d. h. pro zusätzlichem Gy Gesamtdosis 0,6–0,9 Prozent besseres bNED) bei einer Sättigung bei 80 Gy, einem Verlust von ca. 0,3 Gy pro Tag Pause und keinem Zusammenhang zwischen der Verbesserung des bNED und des Gesamtüberlebens (Anmerkung: Die Analyse aus der NCDB von Kalhasi [Kalhasi, JAMA Oncology, 2015] zeigt eine Dosis-Wirkungs-Beziehung > 75,6 Gy für Intermediate- und High-risk-Patienten bzgl. des Gesamtüberlebens).

  • Aus 8 randomisierten Studien zur moderaten Hypofraktionierung (n = 7946) konnte der α/β-Wert mit 1,2–2,7 Gy abgeschätzt werden (Arcangeli, JCO 2017; Pollack, JCO, 2013; Dearnaley/CHHiP, Lancet Oncol, 2016; Lee, JCO, 2016; Incrocci/HYPRO, Lancet Oncol, 2017; Catton, JCO, 2017; Lukka, JCO, 2005; Yeoh, IJROBP, 2011), sodass zumindest aus theoretischen Überlegungen eine moderate Fraktionierung mit z. B. 60 Gy in 20 Fraktionen eine mögliche Behandlungsalternative ist, wobei noch nicht alle Fragen bzgl. des Nebenwirkungsspektrums geklärt sind.

➤ Tab. 15.5 fasst die aktuellsten Studien zusammen und zeigt die Streubreite der unterschiedlichen Schemata. Eine HR < 1,0 zeigt z. B. für die Dosiseskalation ein vermindertes Risiko für ein biochemisches Rezidiv (bNED), wohingegen die Hypofraktionierungsstudien je nach Schema ein heterogenes Bild zeigen (nicht alle Studien geben eine HR an, einige Hypofraktionierungsstudien waren unterdosiert und ergaben daher eine HR >> 1,0).
Erste Ergebnisse zur simultan integrierten Boost-Therapie, die einer Dosiseskalation mit moderater Hypofraktionierung im Bereich der DIL (Dominant Intraperostatic Lesion) entspricht, liegen vor und erscheinen vielversprechend (z. B. Schild, IJROBP, 2017).

Teilchenstrahlung

  • Neutronen: potenzielle Vorteile in biologischer Wirksamkeit, daher Studien auf Äquivalenz der Dosis am Normalgewebe ausgelegt. Primär keine Dosiseskalation angestrebt. Zwei größere Studien: RTOG 7704 (T3/4 und N + ) war eine Mixed-beam-Studie, wobei auch pelvine Lymphabflusswege bestrahlt wurden und auch diese in Mixed-beam-Technik. In letzter Auswertung wurde diese Studie veröffentlicht durch Laramore (Laramore, Am J Clin Oncol, 1993). Ergebnisse: Auch nach 10 Jahren verbesserte lokale Kontrolle und verbessertes Gesamtüberleben. Nebenwirkungen gegenüber Photonen nur gering erhöht. 2. Studie ist die NTCWG-Studie (Russell, IJROBP, 1994). In dieser Studie wurde lediglich eine lokale Bestrahlung durchgeführt. Eingeschlossen wurden große T2, T3/4, und N + . Kein Mixed beam, sondern reine Photonen (70 Gy) vs. reine Neutronen (20,4 Gy). Ergebnisse: lokale Kontrolle verbessert, kein Überlebensgewinn, Nebenwirkungsrate wegen schlechter Maschinencharakteristiken stark erhöht. Bei einer Metaauswertung verfügbarer Partikeltherapiedaten bei der Behandlung des Prostatakarzinoms ergab sich oberhalb von 24- Gy-Neutronen zum Zeitpunkt der Auswertung eine Nebenwirkungsrate von 33 %, die sich nach 10 Jahren auf 50 % erhöhen dürfte. Daher gelten 20 Gy-Neutronen als Maximaldosis für Normalgewebe. In Clatterbridge wurde 1991 die Therapie von Beckentumoren wegen erhöhter Mortalität abgebrochen (Errington, BMJ, 1991).

  • Protonen: theoretische Vorteile in der Dosisverteilung gegenüber Photonen (konformer, steilere Gradienten), daher Studien primär auf Dosiseskalation ausgelegt. Zahlreiche anekdotische Berichte, eine randomisierte Studie aus der prä-PSA-Ära (Shipley [MGH], IJROBP, 1995): Es wurden T3/T4-Tumoren untersucht; zunächst wurden 50-Gy-Photonen über eine Box-Technik appliziert, dann wurden weitere 16,8-Gy-Photonen oder 25,2-Gy-Protonen über ein perineales Feld appliziert. Ergebnisse: tendenziell bessere, aber nicht signifikant bessere Ergebnisse des Protonen-Boosts bzgl. lokaler Kontrolle, wobei insbesondere die wenig differenzierten Tumoren zu profitieren schienen. Kein Überlebensvorteil. Durch die limitierte Technik mit einem perinealen Feld waren die Nebenwirkungen am Rektum erhöht, da ca. 50 % der Rektumvorderwand zwischen 70 und 75 Gy erhielten. Die erste klinische Anlage mit Gantry (ermöglicht günstigere Dosisverteilungen) wurde in Loma Linda in Betrieb genommen. Bei aktuarischer Berechnung wurden bisher 97 % lokale Kontrolle für T1/T2 und 82 % für T3/4 nach 4 Jahren berichtet (Slater, Urology, 1999; Schulte, Strahlenther Onkol, 2000; Slater, IJROBP, 2004). Bisher kein randomisierter Vergleich mit dosiseskalierten Photonen, jedoch Analyse aus der NCDB (Sheets, JAMA, 2012), die anhand der Wahrscheinlichkeit eine zusätzliche Therapie, z. B. AHT oder OP, zu benötigen eine Äquivalenz zwischen Protonen und der IMRT zeigte. Ebenso vergleichende Analyse basierend auf Krankenkassendaten (Pan, JCO, 2018), die keine verminderte Toxizität mit Protonen vs. IMRT zeigte, bei deutlich erhöhten Kosten.

  • Schwere Ionen: japanische Daten mit sehr inhomogenem Patientenkollektiv und Dosiseskalation von 54 GyE (GyE = [Photonen] Gy-Äquivalent) auf 72 GyE. 5 Jahre biochemisch rezidivfreies Überleben: 82 % mit einer Rektum-/Blasentoxizität Grad 3 von 6 % (Akakura, Prostate, 2004).

Info

Neutronenbestrahlung

Vorteil der Neutronenbestrahlung nicht einwandfrei gesichert, bisher gesehene Vorteile nur im Vergleich zu konventionell dosierter RT. Vorteil gegenüber modernen Photonenverfahren fraglich. Teilweise hohe Nebenwirkungsrate, mit modernen Maschinen allerdings geringer. Ergebnisse des klinischen Einsatzes moderner Maschinen müssen abgewartet werden. Vorläufige Protonenergebnisse sind in etwa im Bereich der konventionell dosiseskalierten Photonenverfahren, ein randomisierter Vergleich fehlt bisher.

Neoadjuvante/adjuvante Hormontherapie

Grundlage neoadjuvante Hormontherapie
ProstatakarzinomHormontherapieadjuvanteProstatakarzinomHormontherapieneoadjuvanteBei Hormontherapie vor OP von T3-Tumoren lässt sich eine Volumenreduktion sowie eine geringere Anzahl positiver Schnittränder erreichen (Soloway, J Urol, 1995), wobei der Einfluss auf das Gesamtüberleben unklar, die 5-Jahres-PSA-freie Überlebensrate jedoch mit 73 % historisch erfreulich hoch ist (inklusive LK-Dissektion). Pollack et al. (Pollack, IJROBP, 1995) fanden in retrospektiver Auswertung einen positiven Effekt der neoadjuvanten Hormontherapie auf die lokale Kontrolle in Zusammenhang mit der RT von organbegrenzten Hochrisikotumoren. Als Konsequenz daraus wurde die RTOG-Studie 86–10 aufgelegt, wenn auch vorher vier randomisierte Studien keinen Effekt gezeigt hatten, die aber alle ein schlechtes Design hatten.
Studien
1. Neoadjuvante Hormontherapie
RTOG 86–10: maximale Androgenblockade (MAB, Goserelin und Flutamid) für 2 Monate vor und während der RT (45 Gy Beckenradiatio für N0 und Einschluss paraaortal für N+, anschließend Prostata-Boost) in Kombination mit RT für T2b (damals T2c) bis T4 M0 (70 % T3–4, 91 % N0; letzte Auswertungen: Pilepich, IJROBP, 2001; Shipley, IJROBP, 2002).
Ergebnisse bisher: geringere Metastasierung, bessere lokale Kontrolle, besseres krankheitsfreies Überleben. Gesamtüberleben bisher lediglich für Patienten mit niedrigem Gleason-Score (2–6), v. a. mit Bulky Disease (T3) besser. Patienten mit Gleason 7–10 scheinen auch in den anderen Endpunkten nicht wesentlich zu profitieren (Roach [RTOG- Metaanalyse], IJROBP, 2000). Die Effektivität einer evtl. Salvage-Hormontherapie wird durch die neoadjuvante Hormontherapie nicht beeinflusst (Shipley, IJROBP, 2002).
Eine australische Studie ergab einen positiven Einfluss der Länge der neoadjuvanten und synchronen Hormontherapie (6 Mon. > 3 Mon. > keine Hormontherapie) bei lokal fortgeschrittenen Tumoren. Bestrahlungsdosis allerdings nur 66 Gy (Denham, Lancet Oncol, 2005).
2. Alternativer Ansatz: adjuvante Hormontherapie
RTOG 85–31: T3/T4-N + /N0-Tumoren wurden mit primärer RT und operierte T3-Tumoren mit Risikofaktoren mit postop. RT behandelt. LHRH wurde in der letzten RT-Woche begonnen und bis zum Progress weitergeführt oder beim Progress begonnen. RT: Becken mit 45 Gy + 20–25 Gy Prostata-Boost. Signifikante Unterschiede in allen Endpunkten außer Gesamtüberleben. In diesem Punkt allerdings Vorteil für Tumoren mit hohem Gleason-Score (8–10; Lawton, IJROBP, 1997, 2001 u. 2008; Pilepich, JCO, 1997; Roach (RTOG-Metaan.), IJROBP, 2000).
EORTC 22863 (Bolla NEJM, 1997; Lancet, 2002 u. 2010): Therapie mit Zoladex® (Goserelin) als Monatsdepot über 3 Jahre, Beginn mit RT (Cyproteronacetat kurz vornweg) beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (T1/2 GIII N0/X, T3/4 N0, 50 Gy Becken + 20 Gy Boost ± adjuvant Zoladex® [ab Tag 1 der RT für 3 Jahre]). Ergebnis in der Zwischenauswertung (Bolla, Lancet, 2002): Verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS), 5-Jahres-Gesamtüberleben und krankheitsspezifisches Überleben (74 % vs. 40 % 5-J-DFS, 78 % vs. 62 % 5-JÜ, 94 % vs. 79 % krankheitsspezifisches Überleben). Die kumulative lokoregionäre Rezidivrate nach 5 Jahren betrug 16 % im alleinigen RT-Arm und 2 % im kombinierten Arm. Zu bemerken ist dazu auch, dass sehr rigide Rezidivkriterien angelegt wurden (viele elektive Biopsien, steigendes PSA ohne Nachweis von Fernmetastasen wurde als Rezidiv gewertet). Auch die Inzidenz an Fernmetastasen nach 5 Jahren war signifikant reduziert (10 % vs. 29 %). Ergebnis der aktuelleren Auswertung nach 10 Jahren (Bolla, Lancet, 2010): Senkung der prostatakarzinomspezifischen Mortalität von 30 % auf 10 % und Verbesserung des Gesamtüberlebens von 40% auf 58 %. Der Effekt beruht auf einer Halbierung der Lokalrezidiverate (9 % vs. 4 %) und der distanten Progression (28 % vs. 15 %).
RTOG 92–02: Für lokal fortgeschrittene Tumoren mit neoadjuvanter Hormontherapie/simultaner RT/Hormontherapie ± adjuvanter Hormontherapie über 2 Jahre zeigte diese Studie über alle Gleason-Scores einen signifikanten Vorteil der zusätzlichen adjuvanten Hormontherapie (GS 8–10: rezidivfreies Überleben [RFÜ]: 42 % vs. 19 %, GS 2–7 RFÜ 49 % vs. 32 %; Hanks, JCO, 2003). Allerdings zeigte eine sekundäre Auswertung mit > 11 J f/u, dass Intermediate-risk-Patienten kein unterschiedliches Outcome nach Short-term- und Long-term-AHT hatten (Mirhadi, IJROBP, 2017), sodass 6 Monate AHT bei dieser Patientengruppe ausreichen.
Casodex®-Trial (Wirth, Urology, 2001; Tyrell, Radiother Oncol, 2005): randomisierte Studie über alle Stadien und Therapiemodalitäten (auch „Watchful Waiting“) mit adjuvanter Therapie mit Casodex® über zunächst 5 Jahre. Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren signifikant besseres rezidivfreies Überleben für lokal fortgeschrittene Prostatakarzinome (T3/4 oder N+) durch adjuvantes Bicalutamid (150 mg) adjuvant zur RT, aber nicht bei den lokalisierten Stadien (T1/2, N0).
Intermittierende Hormontherapie: Hormontherapie bis zum Erreichen des PSA-Nadirs, dann Pause bis zum PSA-Anstieg, dann erneute Hormontherapie. Prinzip erfolgreich im Tierversuch. Daten einer Phase-III-Studie (intermittierende totale Hormonablation vs. kontinuierliche Hormontherapie) ergaben bei Patienten, deren PSA auf unter 4 ng/ml bzw. um 80 % des Ausgangswertes gefallen war, trotz > 1.300 randomisierter Patienten keine eindeutige Interpretation. Die intermittierende AHT war möglicherweise sogar etwas schlechter im Gesamtüberleben (5,1 vs. 5,8 J.) bei initial höherer Lebensqualität (Hussain, NEJM, 2013). Eine kleine randomisierte Studie (n = 77; Casas, Clin Transl Oncol, 2017) zeigte keinen Unterschied im distanten Progress und in der Lebensqualität.
AHT und Dosiseskalation (Bolla/EORTC 22991, JCO, 2016): Bei Intermediate-risk-Patienten brachten 6 Monate AHT noch einen weiteren Vorteil im 5-Jahres-DFS (82,6 % vs. 69,8 %) bei dosiseskalierter RT (70/74/78 Gy). Eine Kurzzeittherapie über 5 Monate mit Bicalutamid (150 mg/d) hatte bei dosiseskalierter RT (75–78 Gy) keinen positiven Einfluss auf das Outcome in einer monozentrischen randomisierten Studie am PMH (n = 252; McPartlin, Cancer, 2016).
Radiochemotherapie (Fizazi/GETUG 12, Lancet Oncol, 2015): Bei High-risk-Patienten brachte der frühe Einsatz von 4 × Docetaxel unmittelbar nach der RT (74 Gy + 3 J AHT) einen zusätzlichen Vorteil (rückfallfreies 8-Jahres-Überleben 62 % vs. 50 %).
Alleinige AHT vs. AHT + RT bei primärer M1-Situation (Rusthoven, JCO, 2016): In der NCDB fanden sich 538 Patienten, die in der primär metastasierten Situation zusätzlich zur AHT noch eine RT der Prostata bekamen, was zu einer Verbesserung des Überlebens führte (HR 0,56 für OS). Der Effekt war vergleichbar mit der radikalen Prostatektomie in der M1-Situation. Hierbei gilt es zu bedenken, dass es sich nicht um Studienergebnisse handelt und ein Selektionsbias vorliegen kann.
AHT bei der Salvage-RT (Carrie/GETUG AFU 16, Lancet Oncol, 2016; Shipley, NEJM, 2017): Nachdem man lange argumentiert hatte, die Salvage-RT ohne AHT durchzuführen, um über den Abfall des PSA-Wertes indirekt eine Aussage über die Lokalisation des vermuteten Rezidivs machen zu können, deuten zwei aktuelle Studien darauf hin, dass man zumindest bei einem PSA-Wert > 0,5 ng/ml den Einsatz der zusätzlichen AHT diskutieren sollte.

Merke

3 Monate AHT reichen nicht

  • Bei Low-risk-Tumoren nach D‘Amico ist eine zusätzliche antihormonelle Therapie nicht indiziert.

  • Bei Low-intermediate-risk-Tumoren ist der Stellenwert der AHT bei dosiseskalierter RT fraglich.

  • High-intermediate-risk-Tumoren sollten mit einer kurzzeitigen AHT (6 Mon.) behandelt werden, wobei das Timing vor/während/nach der RT wohl eine untergeordnete Rolle spielt.

  • Bei High-risk- und lokal fortgeschrittenen Tumoren gilt derzeit eine 2- bis 3-jährige AHT als indiziert. Bei jungen Patienten mit sehr hohem Risiko kann individuell der frühe Einsatz einer Docetaxel-ChT zur AHT diskutiert werden. Der Einsatz moderner Medikamente wie z. B. Abiraterone, Enzalutamid in der frühen Adjuvanz ist derzeit noch nicht definiert.

  • In der N+ -Situation sollte die RT mit einer AHT kombiniert werden.

  • Bei der Salvage-RT sollte die RT (zumindest bei PSA > 0,5 ng/ml) mit einer AHT kombiniert werden.

Nebenwirkungen/Aufklärung

Akute Nebenwirkungen

  • ProstatakarzinomRadiotherapieNebenwirkungenZystourethritis, Dysurie, Nykturie bei 30 % der Patienten (typischerweise ab der 3.–4. Wo. der RT); Therapie: Spasmolytika, Trinkmenge erhöhen, Infektionen behandeln

  • Diarrhö bei 10–20 % (Therapie: Imodium, Kaolina, Pektin) v. a. bei RT der LAW

  • Proktitis/Blutung bei 5–10 %

  • Epitheliolysen bei 3–5 % (Therapie mit desinfizierenden Farbstoffen)

Späte Nebenwirkungen

Übersicht über die „klassische Trias“ der späten Nebenwirkungen nach OP und EBRT (Resnick, NEJM, 2013):
  • Inkontinenz: OR für Inkontinenz 6,2 (!) nach RPE vs. RT im 2. Jahr, dann OR 5,1 nach 5 Jahren. Kein sig. Unterschied mehr nach 15 Jahren.

  • Impotenz: OR für erektile Dysfunktion 3,5 (!) nach RPE vs. RT im 2. Jahr, dann OR 2 nach 5 Jahren. Kein sig. Unterschied mehr nach 15 Jahren.

  • Diarrhö: OR für Stuhldrang 0,4 nach RPE vs. RT nach 2 Jahren, dann 0,5 nach 5 Jahren. Kein sig. Unterschied mehr nach 15 Jahren.

Rektumkomplikationen: Prinzipiell: steiler Anstieg der rektalen Nebenwirkungen bei Belastung der Rektumvorderwand > 70 Gy (von < 10 % bei < 70 Gy auf > 30 % bei > 75 Gy). Daher auf keinen Fall mehr als 75 Gy auf mehr als 30 % der Rektumwand. Es existieren jedoch unterschiedliche Angaben je nach Gruppe (Pollack oder Zelefsky). Relativ sicher dürfte folgende Verschreibung sein: nicht mehr als 70 Gy auf nicht mehr als 30 % der Rektumwand.
Therapie der Proktitis: lokale Kortikoide, ggf. Laserung bei Blutungen (cave: Fistelrisiko, daher Indikation sehr zurückhaltend zu stellen). Häufig durch vermehrten Stuhldrang Hämorrhoidalbeschwerden während der Bestrahlung. Eine prophylaktische Wirkung von Sucralfat hinsichtlich Rektumspätnebenwirkungen konnte in einer zwar suboptimal angelegten, aber immerhin randomisierten Studie nicht nachgewiesen werden (Kneebone, IJROBP, 2004).
Reduktion zumindest der rektalen Nebenwirkungen durch intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT): Nach 86 Gy 5 % Inzidenz an Grad-2-Rektumtoxizität und 20 % Grad-2-Harnwegstoxizität. Eine gute Übersicht über Ergebnisse bei der 3-D-CRT zeigt die Analyse der PROTECT-Studie (Donavan, NEJM, 2016, ➤ Kap. 15.5.1).

Besonderheiten

  • Intraepitheliale Prostataneoplasie (PIN):

    • Leicht- bis mittelgradige: Überwachung ohne diagnostischen oder therapeutischen Handlungsbedarf

    • Hochgradige: mehrmalige kurzfristige bioptische Kontrolle, da 85 % Koinzidenz mit Karzinom

  • Medianes Überleben bei Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen: 3 Jahre (zum Vergleich: Mammakarzinom 2 Jahre)

  • Bei einseitiger TEP: global ca. 2 % weniger Dosis am Zielvolumen, jedoch zusätzlich lokale Spitzen bis 5–10 % oberhalb der eigentlich geplanten Dosis

  • Bis 18 Monate nach RT noch pos. Biopsie möglich (bis zu 61 % [Freiha/Bagshaw, Prostate, 1984]), ohne dass Rezidiv zwingend folgt

Weiterführende Literatur

Donovan et al., 2016

J.L. Donovan F.C. Hamdy J.A. Lane Patient-Reported Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer N Engl J Med 375 15 2016 Oct 13 1425 1437

Hamdy et al., 2016

F.C. Hamdy J.L. Donovan J.A. Lane 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer N Engl J Med 375 15 2016 Oct 13 1415 1424

Sartor and de Bono, 2018

O. Sartor J.S. de Bono Metastatic Prostate Cancer N Engl J Med 378 17 2018 Apr 26 1653 1654

Shipley et al., 2017

W.U. Shipley W. Seiferheld H.R. Lukka Radiation with or without Antiandrogen Therapy in Recurrent Prostate Cancer N Engl J Med 376 5 2017 Feb 2 417 428

Vogelius and Bentzen, 2018

I.R. Vogelius S.M. Bentzen Dose Response and Fractionation Sensitivity of Prostate Cancer After External Beam Radiation Therapy: A Meta-analysis of Randomized Trials Int J Radiat Oncol Biol Phys 100 4 2018 Mar 15 858 865

Wilt et al., 2017

T.J. Wilt K.M. Jones M.J. Barry Follow-up of Prostatectomy versus Observation for Early Prostate Cancer N Engl J Med 377 2 2017 Jul 13 132 142

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