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B978-3-437-23292-3.00004-0

10.1016/B978-3-437-23292-3.00004-0

978-3-437-23292-3

Schilddrüsenkarzinom

Nils Nicolay

Allgemeines

SchilddrüsenkarzinomGesamtgewicht der normalen Schilddrüse: ca. 20 g, Größe 2  ×  2  ×  4 cm.
Vorkommen
Altersgipfel: Papilläre Tumoren 30–60 J., follikuläre Tumoren 50–60 J., medulläre Tumoren 40–60 J., anaplastisches Karzinom > 60 J. Inzidenz: Steigend mit 3–5 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner (1,8/105 Männer, 4/105 Frauen), 1 % aller bösartigen Tumoren. Mortalität höher bei Männern, jedoch insgesamt sinkend. Prävalenz hoch (40/105). Sog. „okkulte Karzinome“ sind papilläre Mikrokarzinome < 1 cm.
Risikofaktoren
SchilddrüsenkarzinomRisikofaktoren95 % der follikulären und papillären Schilddrüsenkarzinome treten sporadisch auf, das Risiko ist durch Jodmangel (v. a. follikuläre Karzinome) und gutartige Schilddrüsenerkrankungen erhöht. In 5 % genetische Komponente (Assoziation mit Gardner-, Allagille-Syndrom, Carney-Komplex und Morbus Cowden).
In 25–30 % der medullären Schilddrüsenkarzinome familiäre Häufung (v. a. im Rahmen der familiären endokrinen Adenomatose, MEN IIA u. B).
Bestrahlung (10 % aller Schilddrüsenkarzinome sind vermutlich radiogen induziert; Dosen ab 0,1 Gy erhöhen das Risiko v.a. von papillären Karzinomen [Ron, Radiat Res, 1995]. Folgen von Tschernobyl: Schilddrüsentumoren v. a. bei Kindern nach 131J-Exposition mit einer Inzidenz von 25/105/Gy. Die Schilddrüse ist pro Gramm Gewebe vor der pubertären Mamma das strahlenempfindlichste Organ für Tumorentstehung). Kein Anhalt für Tumorgenese durch diagnostische Strahlung oder Therapie mit 131J bei Morbus Basedow.
Metastasierung
SchilddrüsenkarzinomMetastasierungMetastaseninzidenz: papilläre Karzinome 10 % M1, follikuläre Karzinome 15 % M1.
LK-Befall v. a. der zervikalen und oberen mediastinalen LK.
Prognose
SchilddrüsenkarzinomPrognosePapilläres Karzinom bei M1 51 % 5-JÜ, bei M0 > 90 % 5-JÜ, N+ hat keinen Einfluss auf Überleben, aber hier 3-mal mehr Lokalrezidive.
Prognose besser für Patienten < 55 Jahre als > 55 Jahre.

Histologie

AFIP-Klassifikation
  • AFIP-KlassifikationSchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomAFIP-KlassifikationSchilddrüsenkarzinomHistologieDifferenziertes (follikuläres, papilläres) Karzinom

  • Mäßig differenziertes Karzinom

  • Undifferenziertes Karzinom

  • C-Zell-Karzinom

90 % differenzierte Histologie (follikulär und papillär), ausgehend von Thyreozyten.
Von diesen (WHO-Klassifikation):
  • 25 % follikulär (minimalinvasiv, grob invasiv, hellzellig; aggressive Varianten: oxyphil [Hürthle-Tumor] und insulär)

  • 65 % papillär (papilläres Mikrokarzinom, gekapselt, follikuläre Variante des papillären Karzinoms; aggressive Varianten [machen ca. 5–10 % aus]: diffus sklerosierend, diffus follikulär, hochzellig, Säulenzellenvariante, oxyphil).

Je nach Region jedoch auch umgekehrtes Inzidenzverhältnis der differenzierten Karzinome (z. B. in deutschen Jodmangelgebieten).
Ansonsten:
  • Medullär (5 % = C-Zell-KarzinomC-Zell-Karzinom): rein medulläres Karzinom und medullär-follikuläre Variante. 25 % sind vererbt im Rahmen von MEN IIa mit Phäochromozytom/Hyperparathyreoidismus oder MEN IIb mit Phäochromozytom/marfanoidem Habitus, dann meist bilateral. Merkmal: Produktion von Calcitonin. Familiäre Form: bilateral + multizentrisch. Sporadische Form: unilokulär. Bei Diagnose 40 % T4, 50 % LK + , 15 % M + .

  • Undifferenziert (2 % = anaplastisch): 3 Varianten (spindelzellig, riesenzellig und squamoid). Ältere Literatur ist kritisch zu beurteilen, da dort noch die „kleinzellige“ Variante dazugerechnet wurde, die jetzt als kleinzelliges Karzinom gewertet wird.

  • Lymphome (1 %): überwiegend B-zellig, 80 % hochmaligne (meist großzellig diffus), 5–10 % intermediär, 10–12 % niedergradig (meist kleinzellig); bei 70 % MALT-Charakteristik.

  • Seltene Tumoren: Angiosarkome und Hämangioendotheliom (beide aggressiv), thyreoidale Thymome.

Staging

UICCUICC-KlassifikationAnalkanalkarzinomAJCC-KlassifikationAnalkanalkarzinomAnalkanalkarzinomUICC-KlassifikationAnalkanalkarzinomAJCC-Klassifikation/AJCC 2002SchilddrüsenkarzinomStaging.
Primärtumor
Einteilung nach TNMTNM-KlassifikationSchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomTNM-Klassifikation (TNM Classification, 8th Edition, 2016):
  • Tis: Tumor in situ

  • T1: Tumor < 2 cm, auf die Schilddrüse beschränkt

  • T2: Tumor 2 – 4 cm, auf die Schilddrüse beschränkt

  • T3a: Tumor > 4 cm, auf Schilddrüse begrenzt

  • T3b: Tumor jeder Größe mit Kapsel und Infiltration von M. sternocleidomastoideus, M. sternothyroideus oder M. omohyoideus bzw. des perithyreoidalen Weichgewebes

  • T4a: Invasion folgender Strukturen: subkutanes Weichgewebe, Larynx, Trachea, Ösophagus, N. laryngeus recurrens

  • T4b: Tumorinvasion in die prävertebrale Faszie, mediastinale Gefäße oder Einschluss der A. carotis

Bis zur 7. Auflage der TNM-Klassifikation waren undifferenzierte/anaplastische Karzinome per definitionem mindestens T4a. In der aktuellen TNM-Klassifikation werden diese Tumoren analog zu den anderen Schilddrüsenkarzinome in T1–T4b unterteilt.
Lymphknoten
N1: Regionäre LK (prognostisch geringe Bedeutung; regionäre LK sind die zervikalen und oberen mediastinalen LK):
  • N1a: LK-Metastasen in Level VI (paratracheal, prätracheal, prälaryngeal)

  • N1b: LK-Metastasen außerhalb Level VI.

Klinische Stadien
Es gelten – für das Schilddrüsenkarzinom als einzigem Tumor – unterschiedliche Klassifizierungen für Patienten < 55 Jahre und Patienten ≥ 55 Jahre (TNM Classification, 8th Edition). Diese Einteilung vernachlässigt aber die schlechte Prognose bei Kindern < 15 Jahren.

Therapie

Abklärung eines fraglichen Knotens
SchilddrüsenkarzinomTherapieRichtlinienEin Karzinom präsentiert sich im Szintigramm als kalter KnotenSchilddrüseKnotenkalter, in der Sonografie echoarm, nicht echoleer. Diese Knoten sind prinzipiell suspekt. Allerdings müssen sich Karzinome nicht als kalte Knoten präsentieren, bez. der Dignität eines heißen KnotensSchilddrüseKnotenheißer lässt sich daher über das Szintigramm bei nicht thyreotoxischen Patienten keine Aussage treffen. Daher wird bei Verdacht generell die Feinnadelbiopsie empfohlen, falls ein Knoten zwar primär benigne anmutet, aber nach 8 Monaten nicht kleiner ist.
TumormarkerTumormarkerSchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomTumormarker: Thyreoglobulin für differenzierte Karzinome (sollte nach OP neg. sein), Calcitonin für medulläres Karzinom.

Cave

Kein CT mit Kontrastmittel, da ansonsten die Radiojodtherapie (➤ Kap. 4.5) für mehrere Monate nicht möglich ist.

Vorgehen bei weiterhin suspektem Knoten
Ipsilaterale HemithyreoidektomieHemithyreoidektomieipsilaterale inklusive Isthmus. Suffiziente Therapie für okkultes papilläres Mikrokarzinom (< 1 cm), ansonsten schließt sich bei pos. Befund obligat die vollständige Thyreoidektomie und LK-Resektion an (+ TRH-supprimierende Levothyroxintherapie). Eine LK-Dissektion über zentrale Kompartimente hinaus wird nur bei klinisch pos. LK durchgeführt.
  • Medulläres Karzinom: ThyreoidektomieThyroidektomie + aggressive LK-Resektion im Sinne einer LK-Kompartmentresektion. Systemische Metastasierung: ablative Verfahren im Einzelfall (Resektion, EBRT, Radiofrequenzablation), bei symptomatischer oder großvolumiger Metastasierung Tyrosinkinaseinhibitoren (Vandetanib, Cabozantinib, Sorafenib, Sunitinib). Medulläre Karzinome sind mäßig chemosensibel gegenüber Dacarbazin-basierten Regimes, ggf. Therapieversuch.

  • Follikuläres/papilläres Karzinom: Thyreoidektomie + LK-Dissektion (außer papilläres Karzinom < 1 cm, hier kann Hemithyreoidektomie reichen).

  • Anaplastisches Karzinom: möglichst vollständige Resektion und aggressive RT von Hals und oberem Mediastinum für lokale Erkrankung. Fraglicher Vorteil von Hyperfraktionierung bzw. RChT mit niedrig dosiertem Doxorubicin. ChT für systemische Metastasen: Doxorubicin, Carboplatin oder Cisplatin, Docetaxel oder Paclitaxel haben geringe Effektivität, keine größere Studie mit Vorteil für Gesamtüberleben verfügbar. Versuch mit Vemurafenib bei BRAF-mutierten Karzinomen.

  • Lymphom: Keine OP, stattdessen ChT und RT, nahezu 100 % 8-JÜ (Matsuzuka, Thyroid, 1993), alleinige RT bei MALT-Lymphom (Tsang, JCO, 2003; ➤ Kap. 27).

Radiojodtherapie
SchilddrüsenkarzinomfollikuläresRadiojodtherapieRadiojodtherapieBei allen Patienten mit papillärem oder follikulärem Schilddrüsenkarzinom (außer papillärem T1, s. o.). 131J (überwiegend β-Strahler, Halbwertschichtdicke 5 mm, max. 2 mm, HWZ 8 Tage), Dosis ca. 500 Gy.
Kontraindikation: Schwangerschaft.
Sinnlos bei medullärem, anaplastischem oder onkozytärem Karzinom.
Vorbereitung für Radiojodtherapie: kein Kontrastmittel, keine jodhaltigen Medikamente (können Radiojodtherapie für bis zu 10 Monate verhindern). 3 Wochen Litothyronin 25 μg 2-mal tgl., dann Absetzen für 2 Wochen zusammen mit jodarmer Diät. TSH erreicht dann > 30 mU/l. Dann (also 6 Wochen nach OP) Scan zur Therapieplanung.
Radiojoddosis: 2–6 GBq (ca. 100–150 mCi) für lokoregionäre Tumormanifestation, 2–6 GBq für Fernmetastasen (kann dosimetriegesteuert bis auf 8 bis max. 20 GBq [d. h. 200–600 mCi] erhöht werden, allerdings in Europa selten in dieser hohen Dosierung durchgeführt). Kontroll-Scan nach jeder Therapie, d. h. alle 6 Monate, bis negativ, dann jährlich, dann alle 2, 3, 4 Jahre lebenslänglich (chronische Erkrankung).
Nebenwirkungen: Thyreoiditis bei ca. 20 %, Gastritis 30 %, Hirnödem bei Hirnmetastasen (prophylaktische Kortisongabe!), 30 % verzögerte Sialadenitis, 25 % Leuko-/Thrombopenie, Thyroid Storm (Hormonausschüttung bei Zellzerfall, β-Blocker), 1 % Leukämie (relatives Risiko 15), Lungenfibrose bei Lungenmetastasen. Keine Infertilität, da nur 0,5 Gy Gonadendosis, allerdings 15 % mehr Erbschäden zu erwarten (d. h. 7 % statt 6 % absolut).
Bei Lungen- oder Knochenfiliae ggf. zuerst OP, 70 % Erfolg bei pos. LK, 50 % bei Metastasen, nur 10 % bei Knochenmetastasen.
Hormontherapie
SchilddrüsenkarzinomHormontherapieTSH wirkt als Wachstumsfaktor, daher für differenzierte Karzinome nach Radiojodtherapie lebenslang TSH-Suppression (Ziel < 0,1 U/l) für T3/T4 (gewöhnlich 2 g/kg/d Levothyroxin), für andere Tumoren nur physiologische Substitution nach Thyreoidektomie.
Langsame Tumorrückbildung über 6–12 Monate bei makroskopischen Tumoren.

Radiotherapie

Indikation
SchilddrüsenkarzinomRadiotherapieIndikation für externe Therapie (EBRT) insgesamt eingeschränkt, da nur 60–70 Gy gegenüber ≥ 300 Gy mittels Radiojodtherapie appliziert werden können. Allerdings bleibt zu bedenken, dass trotz gutem Überleben in bestimmten Untergruppen hohe Rezidivraten beobachtet werden. Problem bei der Beurteilung der adjuvanten EBRT: „Qualitatives Paradoxon“, denn je länger die Nachbeobachtungszeit (nötig beim Schilddrüsenkarzinom), desto inhomogener sind die Kollektive. Eine randomisierte Studie wurde wegen mangelnder Rekrutierung eingestellt (Biermann et al., Nuklearmedizin, 2003).
Wichtigste Indikationen: Lokale oder systemische Manifestationen, die kein Jod speichern.
Weitere Indikationen:
Papilläres/follikuläres T1–3 N0 M0: Keine RT-Indikation, da 80 – 95 % 10-JÜ und 80 % der Rezidive durch OP + Radiojod + RT über 10 Jahre kontrollierbar.
T4: 65 % LK pos., 10 % M1, 40–80 % Lokalrezidive nach OP in 10 Jahren, daher hier RT potenziell sinnvoll, aber keine randomisierten Studien.
(Brierley et al. 2005): signifikante Verbesserung des tumorspezifischen (absolut 20 %) und lokalrezidivfreien (absolut 15 %) Überlebens bei Patienten > 60 Jahren mit T4-Tumoren nach R0/R1-Resektion (n = 70).
(Simpson et al. 1988): ca. 1.500 Patienten: R0 > 2 mm Margin, kein Benefit durch EBRT oder Radiojod. R1: Benefit durch Kombination EBRT + Radiojod, lokale Kontrolle 55 – 85 % statt 30–40 %, für papilläres Karzinom auch Überlebensvorteil (Tubiana et al., Cancer, 1985).
Sonderfall: follikuläres T4: viele Fernmetastasen, weniger LK + , daher kaum Benefit durch Lokaltherapie zu erwarten, da 85 % der Todesfälle durch Fernmetastasen. Weitere, spezielle Daten dazu liegen jedoch nicht vor.
R1: kontrovers. Mehrere retrospektive Studien zeigten verbesserte lokale Kontrolle durch postop. RT. Allerdings erhielten in vielen dieser Analysen nicht alle Patienten eine Radiojodtherapie. Daher kein Standard.
LK + : kontrovers. LK+ geht mit erhöhtem Lokalrezidivrisiko einher, wenn auch das Überleben kaum negativ beeinflusst wird. Metaanalyse von 12 Studien zeigte 3-fach höheres Rezidivrisiko in LK-pos. Patienten, aber keinen Einfluss aufs Überleben (Goretzki, Exip Clin Endocrinol, 1993). RT kann insbesondere bei Massivbefall oder Kapselüberschreitung erwogen werden.

Info

Indikationen zur externen Bestrahlung bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen

Lokale Manifestation (primär und Rezidiv), die kein Jod speichert, T4-Tumoren (unabhängig vom Resektionsstatus, ggf. erst bei Pat. > 45 J.), Fernmetastasen (v. a. ZNS und Knochen). Nach altem Freiburger Konsensus (Reinhard, Radiologe, 1995) auch LK+ je nach individuellen Risikofaktoren (z. B. Alter > 45 J.). Dies entspricht auch den aktuellen Empfehlungen der NCCN (2016).

Medulläres Karzinom: OP + LK-Dissektion erzielen 70 – 90 % 5-JÜ. EBRT umstritten, Indikation bei T4, LK-Kapseldurchbruch, Dosis ca. 50 Gy + 10–20 Gy Boost.
Anaplastisches Karzinom: Immer RT auch bei R0, 85 % M1, OP: 5-JÜ 15 %. Low-dose-Doxorubicin (10 mg/m2 1 x/Wo. für die Dauer der RT, hyperfraktionierte RT möglicherweise von Vorteil). Medianes Überleben 12 Monate (Rao et al., Thyroid, 2017). Vor allem bei unresektablen anaplastischen Karzinomen korreliert die RT-Dosis > 60 Gy mit besserem Gesamtüberleben (Pezzi et al., Cancer, 2016).
Technik
Wie bei anderen Tumoren im Kopf-Hals-Bereich Bestrahlung heute fast ausschließlich mittels IMRT. Primäres Zielvolumen inklusive regionärer und ggf. oberer mediastinaler Lymphabflusswege (Level VII) mit Dosen von ca. 50 Gy, Boost auf Tumorvolumen (zusätzliche Dosis abhängig vom Resektionsstatus 10–20 Gy).
Bei anaplastischen Karzinomen ggf. Hyperfraktionierung (tgl. 2  ×  1,0–1,3 Gy; Tenvall et al., Cancer, 1994) oder Kombination mit Doxorubicin (10 mg/m2 KOF/Wo.; Sherman et al., Radiother Oncol, 2011).

Ergebnisse

SchilddrüsenkarzinomTherapieErgebnis10-JÜ: papilläres Karzinom 85–95 %, follikuläres Karzinom 60 – 90 %, medulläres Karzinom 60 %, anaplastisches Karzinom 0 %.
Junges Alter (zwischen 15 und 55 Jahren) zieht eine günstigere Prognose nach sich.
Bei papillären und follikulären Kazinomen ca. 40 % Fernmetastasen nach 10 Jahren.
Für positive LK bei papillären und follikulären Karzinomen ist keine schlechtere Prognose nachgewiesen als für negative LK. Entsprechend ist die UICC-Stadieneinteilung weitgehend unabhängig vom N-Status.

Nachsorge

In der NachsorgeSchilddrüsenkarzinomNachsorge Ganzkörperszintigramm mit 200–400 MBq 131J, bei nicht speichernden Karzinomen alternativ Technetium-Methoxyisobutylisonitril (Tc-99 m-MIBI).

Weiterführende Literatur

Pezzi et al., 2017

T.A. Pezzi A.S.R. Mohamed T. Sheu Radiation therapy dose is associated with improved survival for unresected anaplastic thyroid carcinoma: Outcomes from the National Cancer Data Base’ Cancer 123 2017 1653 1661

Tubiana et al., 1985

M. Tubiana M. Schlumberger P. Rougier Long-term results and prognostic factors in patients with differentiated thyroid carcinoma Cancer 55 1985 794 804

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