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B978-3-437-23292-3.00002-7

10.1016/B978-3-437-23292-3.00002-7

978-3-437-23292-3

Klinische Stadien des nicht kleinzelligen LungenkarzinomsBronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)Stadien

Tab. 2.1
Stadium TNM Charakteristik 5-JÜ
IA T1 N0 N0 M0 Kleiner Primärtumor, keine LK 75 – 80 %
IA1 T1mi N0 M0
T1a N0 M0
75 – 80 %
IA2 T1b N0 M0 75 – 80 %
IA3 T1c N0 M0 75 – 80 %
IB T2a N0 M0 55 – 60 %
IIA T2b N0 M0 Kleiner Primärtumor mit hilären LK und T3 N0 45 – 55 %
IIB T1a-c, T2a, b N1 M0
T3 N0 M0
35 – 45 %
IIIA T1a–c, T2a, b N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0,1 M0
Operables Stadium III, N2-Stadien und T3/T4 N0/1 15 – 40 %
IIIB T1a-c, T2a,b N3 M0
T3, T4 N2 M0
Inoperables Stadium III, alle T4, alle N3 5 – 10 %
IIIC T3, T4 N3 M0 5 – 10 %
IV Jedes T, jedes N M1 Fernmetastasen < 5 %
IVA Jedes T, jedes N M1a, M1b < 5 %
IVB Jedes T, jedes N M1c < 5 %

Masaoka-Staging von ThymomenThymomMasaoka-Staging

Tab. 2.2
Stadium Charakteristika
I Tumor vollständig verkapselt, keine Kapselinvasion (< 1 % Rezidivrisiko)
II Makroskopische Infiltration von Fettgewebe oder mediastinaler Pleura (~ 5 % Rezidivrisiko) oder mikroskopische Kapselinvasion
III Makroskopische Invasion der umgebenden Organe (nur 50 % R0-Resektion möglich) oder intrathorakale Metastasen oder beides (~ 30 % Rezidivrisiko)
IVa Pleurale oder perikardiale Impfmetastasen (~ 35 % Rezidivrisiko)
IVb N+, M+

Thorakale Tumoren

Anna Simeonova-Chergou

Frank Giordano

Allgemeines

Vorkommen

Altersgipfel: 55 Jahre, gegenwärtig 25 % jenseits des 70. Lebensjahres (Tendenz steigend). Inzidenz: 88/105 für Männer (sinkend), 23/105 für Frauen (steigend, vor allem Adenokarzinome, auch bei nicht rauchenden Frauen), geschlechtsbezogen jeweils zweithäufigster nach Prostata- bzw. Mammakarzinom, jedoch führende Krebstodesursache (Mortalität Männer 60–70/105, Frauen ca. 15–20/105). Inzidenz für Nichtraucher oder Raucher, die vor > 15 Jahren aufgehört haben, beträgt 3/105 (d. h. ca. 5 %). Männer : Frauen 4 : 1. Gegenwärtig rauchen in der EU 40 % der Männer und ca. 20 % der Frauen.

Risikofaktoren

Rauchen (relatives Risiko für leichte Raucher 3–4, für schwere 10–12). Dieses Risiko ist seit den 1940er-Jahren bekannt, große Studien in den 1950er-Jahren. Exponentieller Risikoanstieg mit Rauchdauer, auch höheres Risiko bei frühem Rauchbeginn. Neuere Studien zeigen entgegen früheren Daten prinzipiell ähnliches Bronchialkarzinomrisiko für Zigarren- und Pfeifenrauchen wie für Zigarettenrauchen.
Passivrauchen: relatives Risiko ca. 1,3, wobei 95 %-Konfidenzintervall in den meisten Untersuchungen um 1 liegt und die europäische Multicenterstudie keine signifikanten Ergebnisse brachte (Boffeta, JNCI, 1998).
Relatives Risiko ca. 1,5–2,5 gegenüber alleinigem Rauchen: Nickel, Chromat, niedrige Radon- und Asbestbelastung.
Relatives Risiko 10 gegenüber alleinigem Rauchen: hohe Asbest- und Radonbelastung, z. B. im Uranbergbau.
Bis zu 40 % der Inzidenz kann je nach Gegend relevant berufsbedingt sein (Simonato, Carcinogenesis, 1988). Risiko durch Luftverschmutzung statistisch kaum erfassbar.
Natürliche Radonbelastung: Relatives Risiko 1,5–2,5, meist jedoch nicht signifikant, allerdings wohl synergistisch mit Rauchen.
Die initiale Hoffnung, bei Risikopatienten eine Prophylaxe mit Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) betreiben zu können, erfüllte sich nicht; eine solche Intervention ist sogar kontraproduktiv (Lippman, JNCI, 2001).

Prognostische Faktoren

  • Bronchialkarzinomprognostische FaktorenTumorstadium

  • Histologie

  • Allgemeinzustand

  • Prätherapeutischer Gewichtsverlust (> 5 %),

  • Molekular-pathologischer Status (EGFR, ROS1, ALK, PD-L1)

Diagnose

BronchialkarzinomDiagnoseCT-Genauigkeit des LK-Stagings nur 50 %.
Positronenemissionstomografie (PET):
  • Sensitivität und Spezifität betragen verglichen mit Mediastinoskopie als Goldstandard ≈ 90 % (Pietermann, NEJM, 2000), was sich im letzten systematischen Review auch bestätigte (80 % Sensitivität, 88 % Spezifität; Liam 2015).

  • PET-CT besser als PET (De Wever, NEJM, 2007).

Hohe SUV-Werte vor Therapie sind verbunden mit einer schlechteren Prognose (Paesmans, J Thorac Oncol, 2010), sinkende SUV-Werte nach einer durchgeführten Therapie, korrelieren dagegen mit einer besseren Prognose (Hoekstra, JCO, 2005). Screening: Mit der Verfügbarkeit leistungsfähiger, schneller Low-dose-Spiral-CT-Scanner wurden zahlreiche Screening-Studien aufgelegt, die aktuell publiziert werden. Eine der wesentlichen Studien, das International Early Lung Cancer Action Program (Henschke, NEJM, 2006), das seit 1993 fast 32.000 asymptomatische Hochrisikopatienten untersuchte, fand Lungenkarzinome bei 484 Teilnehmern. Von diesen waren 412 (85 %) im Stadium I, die geschätzte 10-JÜ dieser Patienten nach Behandlung betrug 88 %, während alle 8 Patienten, die sich nicht behandeln ließen, nach 5 Jahren verstarben. Auf der Basis dieser Daten scheint die Niedrigdosis-CT geeignet, bei einer Hochrisikopopulation das tumorspezifische Überleben zu verbessern. Inwieweit diese Schlussfolgerung auf breiter Basis getragen wird und welche Problematik (Überdiagnose anderer inzidenteller Krankheiten etc.) damit einhergeht, müssen die Ergebnisse der ausstehenden Studien zeigen.
Die Langzeitergebnisse der DANTE-Studie zeigten eine Inzidenz von 8,2 % neu diagnostiziertern Lungenkarzinomen, bei 1.264 untersuchten Personen, wobei 45 % im Stadium I waren (Infante, Am J Respir Crit Care Med, 2015).
Alleinige Bestimmung der Tumormarker nicht unbedingt sinnvoll, da wenig Spezifität.
Bei Adenokarzinomen soll zwingend eine erweiterte Molekulardiagnostik durchgeführt werden (EGFR, EML4-ALK, ROS 1 sowie PDL-1).
Aktuell wird der Stellenwert der „Liquid Biopsy“ untersucht (Detektion und Quantifizierung zirkulierender Tumor-DNA im Blut).

Ausbreitung

  • BronchialkarzinomAusbreitungRechte Lunge häufiger betroffen als linke Lunge.

  • Kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC) und Adenokarzinome weisen mehr Fernmetastasen auf als die anderen, die Inzidenz der SCLC ist aber abnehmend.

  • Bei Erstdiagnose haben 50 % der Patienten pos. mediastinale LK und 50 % der Patienten M1 (Stadium IV; sogar ca. 80 % bei SCLC).

  • Weitere 30 % beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) sind bei Erstdiagnose lokal fortgeschritten (Stadium IIIA oder B). Damit werden nur etwa 20 % der Tumoren in Frühstadien (I + II) diagnostiziert. Selbst für diese Gruppe beträgt das 5-JÜ nur insgesamt 40 %, für alle Lungenkarzinome ernüchternde 10 – 15 %.

  • 5-JÜ bei singulärem N2-Befall 57 %, bei multiplem N2-Befall jedoch nur 5 % (Suzuki, Thorac Cardiovasc Surg, 1999).

Lymphknotenbefall
BronchialkarzinomLymphknotenmetastasenPrinzipiell gilt: auch in Frühstadien bis zu 20 % LK-Befall (Cortese, Thorac Cardiovasc Surg, 1983). Übersicht über LK-Stationen und Befallsmuster bei (Kiricuta, Strahlenther Onkol, 2001).
LK-Stationen: intrapulmonal (entlang der Sekundärbronchien), bronchopulmonal (entlang des Hauptbronchus [hilär] oder in der Hauptbronchienbifurkation [interlobär]), mediastinal (subkarinal, paraösophageal, para-/prä-/retrotracheal).
Die Unterlappen drainieren ins untere Mediastinum und nach retroperitoneal über das Lig. pulmonale, der linke Oberlappen drainiert in rechte und linke mediastinale LK, alle anderen Bezirke drainieren ungekreuzt. Sind jedoch hiläre oder mediastinale LK involviert, ändert sich das Muster und das gesamte Mediastinum drainiert für alle Lokalisationen.
Erste LK-Station sind praktisch immer die hilären LK. Insgesamt allerdings 30 % mit irregulärem N2-Befall (Ichinose 2001).
Befall der Supragruben
  • Oberlappentumor: BronchialkarzinomSupragrubenbefall

    • Rechte Lunge: 30 % ipsilaterale, 9 % kontralaterale supraklavikuläre LK

    • Linke Lunge: 17 % ipsilaterale, 2 % kontralaterale supraklavikuläre LK

  • Mittel- und Unterlappentumoren: < 10 % Befallswahrscheinlichkeit supraklavikulär (nach Emami, Front Radiat Ther Oncol, 1994)

Weitere LK-Regionen
Wahrscheinlichkeit des Befalls von LK des Lig. pulmonale (also nach kaudal): 5 – 10 %.
Beim kleinzellig undifferenzierten Karzinom bis zu 50 % abdominelle LK-Metastasen.

Info

Elektive nodale RT

Historisches Konzept – heutzutage überwiegend keine elektiv-nodale RT, sondern nur noch Involved-Node-RT nach PET-CT.
Organbefall/paraneoplastische Syndrome
  • Nebennierenmetastasen in 30 – 40 % der FälleBronchialkarzinomOrganbefallParaneoplastisches SyndromBronchialkarzinomBronchialkarzinomparaneoplastische Syndrome

  • 10 % paraneoplastische Syndrome (hypertrophe pulmonale OsteoarthropathieOsteoarthropathie, hypertrophe pulmonale mit Trommelschlägelfingern, Uhrglasnägel, Lambert-Eaton-Syndrom [generalisierte Muskelschwäche, die mit zunehmender Kontraktion/Aktivität jedoch abnimmt]Lambert-Eaton-Syndrom, Thrombozytose, Cushing-SyndromCushing-Syndrom, Schwartz-Bartter-Syndrom [SIADH = Syndrom der inadäquat [hohen] Sekretion des antidiuretischen Hormons [ADH], hypotone Hyperhydratation, Verdünnungs-Hyponatriämie, hypertoner Urin],Schwartz-Bartter-Syndrom (SIADH) Hyperkalzämie, Gynäkomastie)

Histologie

  • BronchialkarzinomHistologiePlattenepithelkarzinomPlattenepithelkarzinomBronchialkarzinom (40 %)

  • Adenokarzinom (30 %)

  • Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC; 20 %),

  • Großzellig-anaplastisches Karzinom (10 %)

  • Karzinoid (Metastasen nur in 2 – 5 %)

  • Gemischte Histologie (20 – 30 %)

Prognose: Plattenepithelkarzinom > Adenokarzinom > großzelliges Karzinom > kleinzelliges Karzinom.

Karzinomtypen

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)

Staging
Gemäß AJCC 8., 2018. Bronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)Bronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)Staging
Primärtumor
  • Tis: Tumor in situ

  • T1: Tumor ≤ 3 cm, Hauptbronchus frei

    • T1mi minimalinvasives Adenokarzinom

    • T1a Tumor ≤ 1 cm

    • T1b Tumor > 1 cm, aber ≤ 2 cm

    • T1c Tumor > 2 cm, aber ≤ 3 cm

      T2: Tumor > 3 cm, aber < 5 cm, oder Tumor mit mind. einem der folgenden Merkmale: involviert max. Hauptbronchus, nicht näher als 2 cm zur Carina oder involviert viszerale Pleura oder Atelektase bzw. obstruktive Entzündung bis zum Hilum, die entweder Teile oder die ganze Lunge betrifft.

    • T2a: Tumor > 3 cm, aber < 4 cm

    • T2b: Tumor > 4 cm, aber < 5 cm

  • T3: Tumor > 5 cm, aber < 7 cm oder Tumor infiltriert Brustwand (inklusive Sulc. superior =  Pancoast-Tumor), parietales Perikard, Pleura parietalis, Nervus phrenicus oder separate(r) Tumorknoten im selben Lappen wie der Primärtumor

  • T4: Tumor jeder Größe mit Infiltration wenigstens einer der folgenden Strukturen: Zwerchfell, Mediastinum, großen Gefäßen, Herz, Trachea, Ösophagus, N. laryngealis recurrens, Wirbelkörper, Carina; separate Tumorknoten in einem anderen Lappen derselben Seite

Lymphknoten
  • N0: kein Befall in 10 oder mehr entnommenen LK

  • N1: LK ipsilateral peribronchial und/oder ipsilateral hilär oder intrapulmonale Lymphknoten (einschließlich eines Befalls durch direkte Ausbreitung des Primärtumors)

  • N2: LK ipsilateral mediastinal und/oder subkarinal

  • N3: LK kontralateral hilär, kontralateral mediastinal, ipsi- und kontralateral supraklavikulär und Scalenus-LK

Metastasen
M0: keine Fernmetastasen
M1: Fernmetastasen
  • M1a: separate Tumorknoten in einem kontralateralen Lungenlappen; Tumor mit Pleura- oder Perikardmetastasen oder malignem Pleura- oder Perikarderguss

  • M1b: eine extrathorakale Metastase in einem Organ

  • M1c: multiple extrathorakale Metastasen in einem Organ oder multiplen Organen

Klinische Stadien
Einen Überblick gibt ➤ Tab. 2.1.
Therapie
Stadien I + II
Bronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)TherapieWenn internistisch operabel, dann OP, aber nur 20 – 25 % der Patienten in diesen Stadien sind operabel!
OP-Techniken
Primär anatomisch orientierte Verfahren: Bronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)Operation
  • Lobektomie (Standard)

  • Videoassistierte thorakoskopische Lobektomie (nur im Stadium I)

  • Bilobektomie (zentralere Tumoren)

  • Manschettenresektion (Hauptbronchusbefall)

  • Pneumonektomie (Hauptbronchusbefall, wenn mehr als ein Lobus oder das Hilum involviert sind)

  • Keilexzision

  • Segmentresektion (bei peripheren Tumoren, gilt als onkologisch insuffizient, wird daher nur bei marginal operablen Patienten durchgeführt)

Immer systematische mediastinale Lymphadenektomie, um N2/3-Situation auszuschließen. Bei präop. fraglicher LK-Situation oder zytologisch negativem Pleuraerguss (50 % falsch neg.): Video-assisted Thoracoscopy (VATS). Diese ist insbesondere im kaudalen Mediastinum sensitiver als die herkömmliche Mediastinoskopie und kann verdächtige Pleurabefunde (mit ~ 95 % Sicherheit) abklären.
Solitäre Metastasierung ist keine OP-Kontraindikation, da bei günstigem lokalem Befund immer noch 13 – 50 % 5-JÜ (Ashworth, Clin Lung Cancer, 2014).
Bei frühem endobronchialem, röntgenologisch okkultem Karzinom gute Ergebnisse mit Kombination von externer Bestrahlung (EBRT) und endoluminaler Brachytherapie (krankheitsfreies 5-JÜ 87 %), daher in diesem Fall Brachytherapie erwägen (Saito, IJROBP, 2000). Keine pos. randomisierten Studien zur Brachytherapie, eine negative (Huber, IJROBP, 1997).
Definitive Radiotherapie
Bronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)adjuvante RadiotherapieBei N0 gleichwertige Therapieoption (evtl. sogar überlegen hinsichtlich OS) zur OP, siehe gepoolte Analyse der STARS- und ROSEL-Studien (Chang, Lancet Oncol, 2015); cave: niedrige Patientenzahlen, „alte“ OP-Technik. Lokale Kontrolle 86 % mit SBRT vs. 80 % nach OP.
SBRT-Konzepte:
  • Bei peripheren Tumoren: 3 × 18 Gy (STARS) oder 5 × 12 Gy (ROSEL); allerdings sind 4-D-CT und Atemgating zwingende Vorrausetzungen, da PTV = GTV + 3 – 5 mm Margin

  • Bei zentralen Tumoren („No fly zone“ < 2 cm zum Hilum/Bronchialbaum): 12 × 5 Gy oder 4 × 12,5 Gy (STARS) aufgrund erhöhter Gefahr von Grad 3–5 Toxizitäten (Timmerman, JCO, 2006)

Info

Hypofraktionierte stereotaktische Bestrahlung (SBRT)

Die hypofraktionierte stereotaktische Bestrahlung (SBRT) mit Dosen von 5 × 12 Gy oder 3 × 18 Gy ist eine kurative Therapiemöglichkeit für frühe Lungentumoren ohne Nodalbefall mit lokalen Kontrollraten von ca. 90 %.
Adjuvante Radiotherapie
Bronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)adjuvante RadiotherapieDie adjuvante RT im Stadium I und II kann die Lokalrezidivrate senken (Trodella, Radiother Oncol, 2002), hat aber keinen Einfluss auf das Überleben (Burdett, Cochrane Database Syst Rev, 2015). Empfohlen wird daher allgemein nur eine postop. RT bei R1-/R2-Situation mit 60 – 66 Gy.
Ein genereller Vorteil der RT bei N1 wurde in der ANITA-Studie nur in der Gruppe ohne ChT gezeigt (bei N2 in beiden Gruppen – mit und ohne ChT). Mit den in der ANITA-Studie eingesetzten modernen RT-Techniken scheint also die Toxizität geringer zu sein als in der klassischen PORT-Analyse (PORT, Lancet, 1998), sodass in Zukunft evtl. auch randomisiert an eine RT bei N1 gedacht werden kann.
Vor diesem Hintergrund kann, zumindest wenn keine ChT gegeben werden kann, bei N1 eine mediastinale RT erwogen werden.
Adjuvante Chemotherapie
Bronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)adjuvante ChemotherapieGenerell keine adjuvante ChT im Stadium IA (Pignon, JCO, 2008). Bei Risikofaktoren kann bei Patienten im Stadium IB jedoch eine adjuvante ChT empfohlen werden (NCCN Guideline 2017).
Die aktuellsten Metaanalysen zeigen aber generell einen Vorteil der adjuvanten ChT für Patienten mit operablem/lokal begrenztem NSCLC (Burdett, Cochrane Database Syst Rev, 2015; Arriagada, Lancet, 2010).
Die wichtigsten Studien hierzu sind:
  • IALT war die größte der adjuvanten Studien: Bei 1.867 Patienten mit reseziertem NSCLC in den Stadien IA–IIIA Randomisierung zwischen platinbasierter ChT vs. Beobachtung. Die Auswahl des zweiten Agens (z. B. Etoposid, Vinorelbin, Vinblastin oder Vindesin) und der Einsatz der RT waren erlaubt. Nach median 56 Monaten wurde ein Überlebensbenefit von 4 % nach 5 Jahren detektiert. Ein positiver Einfluss einer RT konnte nicht festgestellt werden, was angesichts des Studiendesigns nicht erstaunt (IALT Group, NEJM, 2004).

  • Die NCIC-Studie JBR 10 (482 Patienten mit vollständig reseziertem NSCLC Stadien IB und II [außer T3 N0]) randomisierte zwischen 4 Zyklen Vinorelbin/Cisplatin und Beobachtung, RT war nicht erlaubt. Absoluter Überlebensvorteil von 15 % nach 5 Jahren für ChT (Winton, NEJM, 2005).

  • CALGB Trial 9633 (344 Patienten mit reseziertem NSCLC im Stadium IB, Randomisierung zwischen 4 Zyklen ChT und Beobachtung). Nach 34 Monaten medianer Nachbeobachtung wurde ein absoluter Überlebensvorteil von 12 % nach 4 Jahren zugunsten der ChT beobachtet. In einem Update nach 5 Jahren medianer Nachbeobachtung war dieser Unterschied nicht mehr signifikant (Strauss, JCO, 2008). Dies wird darauf zurückgeführt, dass nur IB-Tumoren zugelassen waren und die Studie als einzige nur Carboplatin verwendete.

  • Die ANITA-Studie (randomisiert zwischen Navelbine/Cisplatin und Beobachtung bei 840 Patienten mit vollständig reseziertem NSCLC in den Stadien IB, II oder IIIA). RT war erlaubt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 70 Monaten wurde ein absoluter Überlebensvorteil von 8,6 % nach 5 Jahren detektiert (Douillard, Lancet Oncol, 2006). Die Analyse der RT-Daten weist auch auf einen Vorteil der RT im Stadium N2 hin (s. o.).

  • Eine japanische Studie mit UFT (Kato, NEJM, 2004) zeigte ebenfalls einen Vorteil für Stadium IB vs. Beobachtung. Die Daten sind jedoch aufgrund der Histologien nicht vollständig übertragbar.

Die adjuvante ChT soll mit einer cisplatinbasierten Kombinations-ChT erfolgen (Pemetrexed für Adeno-Ca und Vinorelbine/Gemcitabine/Docetaxel für PEC).
Carboplatin hat keinen Überlebensvorteil gezeigt, kann aber bei Patienten mit Risikofaktoren (Hörminderung, Neuropathie) anstatt Cisplatin gegeben werden.

Info

Auf Basis der kürzlich veröffentlichten modernen Studien mit cisplatinhaltigen Zweierkombinationen kann die adjuvante postop. ChT zumindest für die Stadien IB–IIIA als indiziert gelten. Die Indikation zur zusätzlichen RT besteht im Stadium N2 und implizit auch für N3.

Neoadjuvante Chemotherapie
Valides Therapiekonzept im Stadium IB–IIIA. Die EORTC 08012 zeigte einen 5-prozentigen Überlebensvorteil nach einer platinbasierten neoadjuvanten ChT (Gilligan, Lancet, 2007).
Auch die letzte Metaanalyse der NSCLC Collaborative Group zeigte einen Vorteil im Überleben bei Patienten im Stadium IB (NSCLC Meta-analysis Collaborative Group, Lancet, 2014).
Stadien IIIA + B
Ergebnisse in diesen Stadien sind generell limitiert durch die Tatsache, dass diese Patienten bis zu 80 % Mikrofernmetastasen haben.
Stadium IIIA (operabel)
Der weitaus bedeutendste prognostische Faktor ist der LK-Status!
Therapiekonzepte:
  • Allgemein OP bis N2 sinnvoll (30 % 5-JÜ gegenüber 5 % bei bulky N2, auch mit postop. RT). Oft OP und postop. RT, da insgesamt doch selten R0-resezierbar. Wenn eine N0- oder N1-Situation vorliegt, ist durchaus auch eine Resektion von T3- oder T4-Tumoren durchführbar (insbesondere Thoraxwand-Infiltrationen sind mit gutem Erfolg resektabel).

  • Die letzte Metaanalyse zeigte, dass Patienten in einem operablen Stadium III von einer neoadjuvanten Chemotherapie profitieren können (s. o.).

  • Die neoadjuvante Radiochemotherapie (50,4 Gy + 10,8 Gy Boost, parallel Carbo/Paclitaxel) kann die R0-Raten erhöhen (Suntharalingam, IJROPB, 2012).

  • Die postoperative RT ist empfohlen (Subgruppenanalyse der ANITA-Studie; Douillard, IJROPB, 2008) bei:

    • pN1 ohne Möglichkeit der adjuvanten Chemotherapie (cave: bei pN1 mit ChT hat die postop. RT vermutlich einen negativen Einfluss auf das OS!)

    • pN2–3, insbesondere bei bulky N2

    • Inkompletter Resektion

  • Die adjuvante ChT sollte bei positivem Lymphknotenstatus und im T3 Stadium angeboten werden (IALT, ANITA).

Stadium IIIB (bis auf Ausnahmen inoperabel)
Häufigeres Stadium III. Konventionelle RT unbefriedigend, daher hier wesentliche Forschungsanstrengungen. Spezifische Ansätze s. u.
Im Stadium IIIB konkurrieren prinzipiell 6 Strategien, da die Ergebnisse mit RT allein unbefriedigend sind und die alleinige ChT zu keinen lang anhaltenden Remissionen führt:
  • Induktions-ChT + OP vs. Induktions-RChT + OP: Die Induktions-RChT scheint der Induktions-ChT nur hinsichtlich R0-Rate überlegen zu sein, nicht jedoch OS (Thomas, Lancet Oncol, 2008; Pless, Lancet Oncol, 2016).

  • Induktions-ChT + OP vs. RChT: vergleichbare Ergebnisse in der Phase-III-ESPATUE zwischen Induktions-ChT (Cisplatin/Paclitaxel) und OP oder alleiniger RChT (45 Gy, 2 × 1,5 Gy/d und Cisplatin/Vinorelbine; Eberhardt, JCO, 2015).

  • Simultane vs. sequenzielle RChT: deutlicher Vorteil hinsichtlich Lokalrezidivrate (−6 %) und OS (+6 %) nach simultaner Therapie (RTOG 94–10 [Curran, JCNI, 2011; Auperin, JCO, 2010]).

  • RChT vs. RT: RChT verbessert die lokale Kontrolle und das Überleben: In der EORTC-Studie 08844 (Schaake-Koning, NEJM, 1992) wurden 55 Gy allein (10 × 3 Gy – 3 Wo. Split – 10 ×  2,5 Gy) vs. simultan Cisplatin untersucht (6 mg/m2/d oder 30 mg/m2/Wo. bis zu Gesamtdosis von 120 mg/m2). 3-JÜ 2 % (RT) vs. 13 % (weekly Cisplatin) vs. 16 % (daily Cisplatin). Ähnliche Ergebnisse bei einer kleineren Studie mit besserer RT (hyperfraktioniert bis 69,9 Gy), die ebenfalls einen Vorteil der zusätzlichen ChT zeigte (Jeremic, JCO, 1996).

  • Induktions-CT + RChT vs RChT: kein Benefit von Indkutions-CT (Vokes, JCO, 2007).

  • RChT + konsolidierende ChT: Die initial positiven Ergebnisse konnten in neueren Studien nicht bestätigt werden (Hanna, JCO, 2008; Ahn, JCO, 2015).

  • Dosiseskalation: Die 60 Gy, die auf der Basis von RTOG 7301 lange Zeit den Standard in der RT des Lungenkarzinoms bildeten, wurde in der RTOG 0617 infrage gestellt (60 vs. 74 Gy). Hierbei zeigte sich jedoch ein signifikanter Nachteil hinsichtlich OS (20 vs. 29 Mon. OS; Bradley, Lancet Oncol, 2015) und Lebensqualität (Movsas, JAMA Oncol, 2016) bei höherer Dosis. Aber: In der multivariaten Analyse wurde das schlechtere Überleben in der Gruppe mit Dosiseskalation mit einer erhöhten Kardiotoxizität erklärt, eine IMRT führte zu einer Reduktion der Toxizität (Chun, JCO, 2017).

  • Hyperfraktionierte Dosiseskalation: 2 Metaanalysen zeigen moderat bessere Ergebnisse der hyperfraktionierten RT, jedoch mit erhöhten Toxizitätsraten (v.a. Ösophagus; Mauguen, JCO, 2012)

  • Akzelerierte/hyperfraktionierte Bestrahlung:

    • CHART (Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy): 54 Gy in 12 d, 3 × 1,5 Gy/d mit 6 h Abstand, 42 Gy am Mediastinum, 30 % 2-JÜ, besser als 60 Gy konventionell (20 % 2-JÜ; Saunders, Lancet, 1997; Saunders, Radiother Oncol, 1999).

Cave

In CHART hoher Prozentsatz an Plattenepithelkarzinomen (geringe Metastasenfrequenz; der Unterschied manifestierte sich auch hauptsächlich für Plattenepithelkarzinome) und niedrigen Stadien (hauptsächlich I–IIIA), daher nicht direkt mit RChT bzw. neoadjuvanter ChT + RT zu vergleichen. Zwei weitere randomisierte Studien waren zu klein und eine nur auf Palliation ausgerichtet, daher sind deren neg. Ergebnisse irrelevant (Ball Radioth Oncol, 1999; Nestle, IJROBP, 2000).

    • CHARTWEL (ARO 97–01): Phase III, Randomisierung zwischen 60 Gy hyperfraktioniert (3 × 1,5 Gy/d über 2,5 Wo.) vs. 66 Gy konventionell über 6,5 Wo. (beide Arme ohne ChT). Ergebnis: höhere Toxizität im akzelerierten Arm bei identischen Überlebensdaten (31 % vs. 29 %), sodass dieser Ansatz offenbar keinen Vorteil bringt (Baumann, Radiother Oncol, 2011).

  • Protonentherapie: keine prospektiven, randomisierte Studien. Frühe Ergebnisse einer einarmigen Studie (60 Gy Protonen + Carboplatin/Paclitaxel) zeigen ein medianes Überleben von 26,5 Mon. und ein 5-JÜ von 29 % bei akzeptabler Toxizität (Chang, JAMA, 2017).

  • Erhaltungstherapie nach RChT: deutlicher Vorteil einer Erhaltungstherapie nach RChT mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab (Imfinzi®) in einer prospektiven Phase-III-Studie (PACIFIC)-PFS 23,2 vs 14,6 Mon. mit Placebo (p < 0,001; Antonia, NEJM, 2017). (Vermutlich Zulassung in Deutschland Mitte/Ende 2018.)

Fazit

Die simultane RChT scheint einen Überlebensvorteil gegenüber der sequenziellen RChT zu bringen. Die höhere Toxizität kann mit der Anwendung einer IMRT-Technik reduziert werden.

Ansonsten: Induktions-ChT (mit Cisplatin) und darauffolgend RT mit 60–65 Gy auf Primärtumor + pos. LK. Die alleinige ChT ohne RT ist unzureichend.

Stadium IV
Generelle Orientierungshilfe: ASCO Clinical Practice Guidelines, 2017.
Generell ist bei Patienten im Stadium IV die Kombinationssystemtherapie indiziert:
  • Platinhaltige Kombinations-ChT: verlängert das Überleben im ersten Jahr von 20 % auf 29 %; erhöht die Lebensqualität gegenüber Best Supportive Care (BSC) bei Patienten mit einem nicht-PEC (NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group 2008 [JCO, 2008]). Kombinations-ChT ist auch einer Platinmonotherapie überlegen (z. B. Wozniak [SWOG], JCO, 1998). Daher betrachtet man gegenwärtig Cisplatin/Etoposid als Standard bei gutem AZ.

  • Therapie früh beginnen, nicht mehr als 8 Zyklen durchführen, da kein zusätzlicher Benefit (ASCO Guidelines), ggf. zusätzlich palliative RT.

  • Eine Metaanalyse (D’Addario, JCO, 2005) auf Basis der Daten mehrerer randomisierter Studien etablierte auch die modernen nicht platinhaltigen Doublets als Äquivalent zu platinhaltigen Doublets.

  • Die Überlegenheit auch einer Monotherapie insbesondere mit neueren Agenzien gegenüber Best Supportive Care bei Patienten, denen keine Kombinations-ChT zugemutet werden kann, scheint sich abzuzeichnen (z. B. Anderson 1997; Roszkowski, Lung Cancer, 2000). Gängige MonotherapieschemataBronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)ChT-Monotherapieschemata:

    • Vinorelbin 30 mg/m2 i. v., Tage 1 und 8; 3-wöchtl.

    • Gemcitabin 1000 mg/m2 i. v., Tage 1, 8 und 15; 4-wöchtl.

    • Docetaxel 100 mg/m2 i. v., Tag 1; 3-wöchtl.

  • Sonderfall oligometastasierte Patienten: verlängertes progressionsfreies Überleben bei Patienten mit limitierter Metastasierung. Hier kann eine lokal-ablative Therapie (z. B. SBRT) angeboten werden, wobei die Anzahl der Metastasen in den verschiedenen Studien zwischen 1 und 10 variiert (Parikh, IJROBP, 2014; Torok, Clin Lung Can, 2017). Generell kann bei dieser Gruppe von Patienten zunächst mit einer Systemtherapie begonnen werden, wenn kein Progress darunter, dann lokal-ablatives Verfahren für die Metastasen (Gomez, Lancet Oncol, 2016; Iyengar, JAMA, 2017).

Info

Quintessenz

Kombinations-ChT mit 2 Agenzien > Monotherapie > Best Supportive Care. Kein Vorteil durch > 2 Agenzien.
Prophylaktische Ganzhirnbestrahlung (PCI):
  • Nach trimodaler Therapie von NSCLC treten bei 25 – 50 % der Patienten Hirnfiliae als erste und bei 20 – 30 % als einzige metastatische Manifestation auf. Mehr ZNS-Filiae bei Adenokarzinomen als bei den anderen NSCLC (Mamon, JCO, 2005).

  • Zahlreiche randomisierte Einzelstudien (z. B. VA-Trial, RTOG 8403) existieren zu diesem Thema, wobei ähnlich wie beim SCLC eine drastische Reduktion der ZNS-Metastaseninzidenz im gleichen Dosisbereich (meist 10 × 3 Gy) erreicht wird:

    • RTOG L-0214 (Beobachtung vs. 15 × 2 Gy PCI) zeigt, dass bei Patienten im Stadium II ohne Progress nach einer Therapie die PCI die Inzidenz der Hirnfiliae um 10 % reduziert, ohne aber einen Vorteil hinsichtlich Gesamtüberleben oder progressionsfreiem Überleben (Gore, JCO, 2011).

    • Allerdings Vorteil hinsichtlich progressionsfreiem Überleben (28,5 vs. 21,2 Mon.) und Tendenz zum besseren Gesamtüberleben (31,2 vs. 27,4 Mon.) in einer neueren randomisierten Phase-II-Studie (Li, Ann Oncol, 2015).

  • Nebenwirkungen etc. gelten wie bei SCLC.

Generelles zur Radiotherapie
  • Wenn möglich 4-D-CT zur PlanungBronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)Radiotherapie.

  • IMRT-Planung zur Schonung der Risikoorgane.

  • IGRT (Cone-Beam-CT) soll bei Verfügbarkeit angewendet werden.

  • Historisches Konzept: 3-D konventionelle Planung, ap/pa bis ca. 30 Gy, dann gleiches Volumen rückenmarksparend 3-D planen (z. B. 2- oder 3-Felder-Technik) bis 50 Gy, dann 3-D-Konformations-Boost. Bei Kombination aller Pläne sollte Rückenmarkdosis < 45 – 50 Gy bleiben.

  • Richtwerte: V20 ≤ 30 %; mittlere Ösophagusdosis ≤ 34 Gy und ösophageale V55 ≤ 30 %.

  • Wenn IMRT Planung, dann Zielvolumen: Nach den Daten von der RTOG 0515 ist die PET-CT-basierte Planung (PET-positive Regionen + 1,5–2 cm) mittlerweile Standardtherapie; elektive RT der LK ist heutzutage kein Standard mehr, da keine erhöhten Lokalrezidivraten nach einer Involved-Field- verglichen zu Elective-Nodal-RT, aber dafür mehr Tox (Bradley, IJROBP, 2012; Fernandes, Radiother Oncol, 2010; Belderbos, IJROBP, 2008). Das kontralaterale Hilum ist bei < 5 % der Patienten befallen, dann liegt ohnehin eine inkurable Erkrankung vor, daher wird er nicht routinemäßig bestrahlt.

  • Bei SBRT sollen Techniken zur Reduktion der Atembeweglichkeit angewendet werden (Boda-Heggemann, IJROBP, 2016).

Besonderheiten
Pancoast-Tumor
Pancoast-TumorEs liegen keine randomisierten Studien bzgl. der Therapiereihenfolge vor, es existiert darüber hinaus eine große Selektionsproblematik. Insgesamt beträgt die R0-Resektionsrate 50 % und das 5-JÜ 30 %.
Induktions-RChT und OP: Eine große Analyse der vorhandene Daten aus 2016 zeigte einen Vorteil der trimodalen Therapie (RChT und OP) verglichen mit anderen Therapiestrategien (Buderi 2016). Gängiges Konzept: 2 × Cis/Eto + RT bis 45 Gy, danach OP bei gutem Ansprechen (analog INT 0160/SWOG 9416; Rusch, JCO, 2007).
Zielvolumen: PET-CT! Primärtumor inkl 2 – 3 cm Margin (Rusch, JCO, 2007). Keine elektive RT der LK – nur befallene LK einschließen (PET-CT!).

Merke

Trotz fehlender randomisierter Daten sollte aufgrund der guten Ergebnisse für potenziell operable fortgeschrittene Superior-Sulcus-Tumoren eine trimodale Therapie (präop. RChT + OP) angestrebt werden.

Obere Einflussstauung
Bronchialkarzinomnicht kleinzelliges (NSCLC)EinflussstauungMit hohen ED (4 Gy) für 2–3 Tage beginnen, dann Dosis reduzieren. Großzügig mit Kortikoiden abschwellend behandeln. Gegebenenfalls intravaskulären Stent erwägen (cave: Stentdislokation bei Tumorregress!).
Neue Entwicklungen
Targeted Therapy:
  • EGFR wird in 40 – 80 % der NSCLC überexprimiert. Diese Überexpression ist mit einer schlechten Prognose verbunden. Über die letzten Jahre wurden zahlreiche EGFR-Inhibitoren entwickelt:

    • Osimertinib: In der FLAURA-Studie (Osmertinib vs. Gefitinib oder Erlotinib in der First-Line-Therapie) verbesserte Osimertinib das progressionsfreie Überleben mit Tendenz zu besserem Überleben, gleichzeitig auch weniger Tox (Ramalingam, ESMO, 2018).

    • Gefinitib (Iressa®) war die erste FDA-zugelassene Targeted Therapy beim NSCLC. Zwei Phase-II-Studien, IDEAL-1 und IDEAL-2, zeigten objektives Ansprechen und ließen einen klinischen Nutzen dieses Ansprechens vermuten. Ähnliches zeigte sich im angeschlossenen Expanded Access Program. Der IPASS Trial zeigte ein verbessertes progressionsfreie Überleben bei Patienten, die mit Gefitinib behandelt wurden, verglichen zur einer cisplatinbasierten ChT (Fukuoka, JCO, 2011).

    • Erlotinib: insgesamt drei große randomisierte Studien (OPTIMAL, EURTAC und ENSURE). Alle drei zeigten ein verbessertes progressionsfreies Überleben verglichen zur cisplatinbasierten ChT (Zhou, Lancet Oncol, 2011; Rosell, Lancet Oncol, 2012; Wu, Ann Oncol, 2015).

  • ALK-Translokation: in ca. 4 % aller NSCLC Patienten, häufiger bei Nichtrauchern als bei (Ex-)Rauchern.

    • Alectinib (Peters, NEJM, 2017). V. a. bei Patienten mit Hirnmetastasen soll eine Therapie mit Alectinib eingeleitet werden. Therapie bis zum Progress, danach Umstellung mit einem alternativen ALK-Inhibitor, bei Reistenzentwicklung Umstellung auf klassische ChT.

    • Crizotinib (Solomon, NEJM, 2014).

    • Ceritinib (Soria, Lancet, 2017).

  • ROS 1: in 1 – 2 % der Patienten, hauptsächlich bei Nichtrauchern, junges Alter und Adenokarzinome. Gute Ansprechraten mit Crizotinib von ca. 70 % bei Patienten, die mit einer ChT vorbehandelt wurden (Shaw, NEJM, 2014; Mezieres, JCO, 2015).

  • BRAF: in 1 – 3 % der Patienten, assoziiert meist mit Rauchen.

    • Kombinationstherapie von Dabrafenib und Trametinib mit 63 % Ansprechraten (Planchard, Lancet Oncol, 2017)

    • Alternativ Vemurafenib (Hyman, NEJM, 2015)

    Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) aktiviert über seinen Rezeptor die Angioneogenese. Gegen diesen Mechanismus sind neue Strategien gerichtet: Bevacizumab zeigte in der letzten Metaanalyse von randomiserten Phase-II- und Phase-III-Studien ein verbessertes Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben (Soria, Ann Oncol, 2013).

  • Immuntherapie: vielversprechende Ergebnisse v. a. bei Patienten mit PD-L1-Expression: Bei einer Expression > 50 %, soll eine alleinige Therapie mit Pembrolizumab, bei einer Expression < 50 % in Kombination mit einer cisplatinbasierten ChT oder in Kombination mit Bavacizumab angeboten werden

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

Bronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)Unbehandelt medianes Überleben 2–3 Monate, frühe Metastasierung. Fast ausschließlich bei Rauchern.
Staging
Bronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)StagingHistologisch werden aktuell drei Typen unterschieden: SCLC, SCLC kombiniert mit NSCLC und LCNEC (großzelliges neuroendokrines Karzinom).
Generell gilt für das kleinzellige Bronchialkarzinom die gleiche TNM-Klassifikation wie für das nicht kleinzellige (➤ Kap. 2.3.1). Darüber hinaus wird eine zweistufige Klassifikation in „Limited Disease“ und „Extensive Disease“ verwendet. Vor dem Hintergrund der sich immer mehr angleichenden Behandlungskonzepte zwischen nicht kleinzelligem (NSCLC) und kleinzelligem (SCLC) Bronchialkarzinom wird allerdings zunehmend die Verwendung der TNM-Klassifikation empfohlen.
VALG (VA Lung Cancer Study Group)-Einteilung
  • Limited Disease (Stadien I–III): Ausdehnung im ipsilateralen Hemithorax ± Befall ipsi- und kontralateraler mediastinaler und supraklavikulärer LK ± maligner Erguss.

  • Extensive Disease (Stadium IV): Jede Ausdehnung, die über Limited Disease (LD) hinausgeht.

Modifikationen nach Wolf/Havemann
  • Limited Disease :

    • Primärtumor

    • Ipsilaterale hiläre, mediastinale und supraklavikuläre LK

    • Kontralaterale mediastinale LK

    • Atelektase

    • Rekurrens- oder Phrenikusparese

    • Kleiner Erguss ohne maligne Zellen

  • Extensive Disease

    • Kontralaterale hiläre LK, kontralaterale supraklavikuläre LK, LK Thoraxwand, Pleuritis carcinomatosa

    • Lymphangitis carcinomatosa, V.-cava-Syndrom, Einbruch in große Gefäße

  • Extensive Disease II: Fernmetastasen (auch kontralaterale Lunge)

Merke

Limited disease kann in ein Bestrahlungsfeld gefasst werden.

Therapie
Therapieprinzipien
Bronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)TherapiePrinzipiell ist im Stadium LD ein – geringer – Anteil der Patienten heilbar, im Stadium ED ist lediglich das mediane Überleben verlängerbar.
  • Patienten im Stadium I (nodal-negativ und nicht metastasiert) sollen mittels Lobektomie und mediastinaler Lymphadenektomie behandelt werden. Bei Lymphknotenmetastasierung im Schnellschnitt oder Präparat soll eine postoperative RChT erfolgen.

  • Patienten mit mediastinalem/hilärem LK-Befall ohne Fernmetastasen sollen eine kombinierte RChT erhalten. Eine alleinige ChT führt zu höheren Lokalrezidivraten.

  • Prophylaktische Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit einem Ansprechen („Any Response“) auf die Therapie.

  • Patienten mit einer symptomatischen oberen Einflussstauung sollen systemisch behandelt werden, RT nur bei sehr ausgeprägten Symptomen oder fehlendem Ansprechen auf die ChT.

  • Patienten mit ED sollen systemisch behandelt werden; wenn eine RT ohne zu große Tox erfolgen kann, soll diese eingeleitet werden.

  • Chemotherapie: 4–6 Zyklen ChT, keine Erhaltungstherapie. Wegen genetischer Instabilität der Tumorzellen ChT früh anfangen und ausreichend hoch dosieren, da sonst chemoresistente Klone selektioniert werden. Wenn RT und ChT simultan durchgeführt werden sollen, wird für Cisplatin/Etoposid (PE) die Dosis gegenüber der Induktions-ChT um ca. 30 % gesenkt. Cisplatin kann mit Carboplatin ausgetauscht werden (v. a. bei Patienten mit Neuropathie, Hörminderung, Niereninsuffizienz oder Herzproblemen), dazu aber vergleichbar weniger Daten.

  • Ältere Patienten: volle ChT anstreben (Corso, JCO, 2015), orale Monotherapie mit Etoposid reicht nicht aus. Von den Kombinationsschemata ist PE besonders geeignet.

Limited Disease
Radiotherapie:
  • RChT vs. RT: Die RChT erhöht die lokale Kontrolle um 23 % (Warde, JCO, 1992) und das 3- und 5-JÜ um 5 bzw. 10 % (Pignon, NEJM, 1992; Gaspar, Clin Lung Cancer, 2005) verglichen mit der alleinigen ChT.

  • Sequenziell vs. simultan: Obwohl die Ergebnisse inkonsistent sind (Gregor [EORTC], 1997), sind simultane und alternierende Schemata der sequenziellen Therapie möglicherweise durch Senkung der Metastasenfrequenz überlegen (obwohl die kombinierte RChT mit höherer Tox verbunden ist). Zwei randomisierte Studien konnten eine Tendenz zum besseren Überleben in der Gruppe mit kombinierter RChT detektieren (Greogor, JCO, 1997; Takada, JCO, 2002).

  • Timing: Vorteil für die frühe Therapie im kanadischen NCI Trial (Murray und Coy, JCO, 1993) und zwei Metaanalysen (Fried, JCO, 2004; De Ruysscher, JCO, 2006). Jede Verlängerung der Gesamtbehandlungszeit um 1 Wo. reduziert das 5-JÜ um 1,8 %.

  • Optimale Fraktionierung: Die hyperfraktionierte RT analog der Intergroup-Studie (Turrisi, NEJM, 1999, s. o.) mit 2 × RT/d mit 1,5 Gy/Fraktion bis 45 Gy ist momentan der Standard bei der Behandlung beim LD-SCLC (Vorteil im Vergleich zur damaligen Standardbestrahlung [25 × 1,8 Gy] simultan zur ChT war 26 % vs. 16 % 5-JÜ, allerdings hohe Toxizität).

    Eine aktuellere Phase-III-Studie (CONVERT) zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich OS und Tox zwischen Turrisi-Schema und „modern dosierter“ (bis 66 Gy Gesamtdosis) Normofraktionierung (Faivre-Finn, Lancet Oncol, 2017).

  • Optimales Zielvolumen: Das PET-CT gilt als diagnostischer Standard zur Zielvolumendefinition (van Loon, IJROBP, 2010).

Info

Die Frage des Timings von ChT und RT beim kleinzelligen Bronchialkarzinom ist nicht sicher geklärt, aber ein früher Beginn und eine Reduktion der Gesamtbehandlungszeit scheint angezeigt.

Extensive Disease

Merke

StandardBronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)Extensive Disease: ChT mit PE oder PE/CAV, 4–6 Zyklen.

Thorakale Radiotherapie: Patienten mit einem Residualtumor nach einer ChT profitieren von einer thorakalen RT (ca. 10 % Überlebensvorteil nach einer thorakalen RT mit 30 Gy bei Patienten mit einem Residualtumor nach der ChT; Slotman, Lancet, 2015). Ähnliche Ergebnisse in einer älteren randomisierten Studie mit ED-Patienten mit M0 und einem Ansprechen thorakal nach ChT (5 % Überlebensvorteil nach 5 Jahren; Jeremic, JCO, 1999).
Prophylaktische Ganzhirnbestrahlung (PCI)
Ganzhirnbestrahlungprophylaktische (PCI)BronchialkarzinomGanzhirnbestrahlungprophylaktische (PCI)Das Hirnmetastasenrisiko steigt pro Monat um 2 – 3 % (bei Diagnosestellung haben 10 % der Patienten Hirnmetastasen, letztendlich Gesamtinzidenz im Verlauf der Erkrankung 50 %).
  • Generell gilt: PCI nur bei Ansprechen („Any Response“) auf CT/RCT.

  • PCI bei Limited Disease: reduziert die Inzidenz von Hirnmetastasen von 22 % auf 6 %. Nachweis eines Überlebensvorteils in einer Metaanalyse (Auperin, NEJM, 1999) von 5 Prozentpunkten (Erhöhung der 3-JÜ von 15 auf 20 %, gleiche Größenordnung wie thorakale RT). Keine sichere Aussage bzgl. der Toxizität aufgrund der heterogenen Behandlungsschemata.

  • PCI bei Extensive Disease: Reduktion der Inzidenz von 40% auf 15 %. Auch hier Überlebensvorteil (1-Jahres-ÜL-Rate 27% vs 13 %; Slotman, NEJM, 2007). Gegensätzliche Daten aber aus einer neuen japanischen Studie (Takahashi, Lancet Oncol, 2017).

  • Die optimale PCI-Dosis wurde in mehreren großen randomisierten Studien untersucht. Generell gilt, dass höhere Dosen zu einer höheren Kontrollrate führen, wobei dann aber vermutlich mit höherer Tox zu rechnen ist. Die RT soll auch nicht verzögert werden, da es dadurch zu früher Metastasierung kommen kann. RTOG 0212 und PCI99–01 verglichen 36 Gy mit 25 Gy und fanden keine signifikanten Unterschiede bei der Metastaseninzidenz. Es zeigte sich lediglich eine erhöhte Mortalität in der PCI99–01, die aber nicht erklärt werden konnte (Le Pechoux, Lancet Oncol, 2009; Wolfson, IJROBP, 2011).

Merke

Standard für Patienten mit CR oder PR (nach heutigen CT-Kriterien) daher gegenwärtig 25 – 30 Gy (bei 2 Gy ED).

Cave: PCI nicht parallel zur ChT, aber früh danach beginnen.

RT-Technik
  • Bronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)RadiotherapieZielvolumen: Involved-Field-RT nach PET-CT.

    RT in DIBH-Technik kann das Lungenvolumen erhöhen, was zu einer Reduktion der Lungendosis führen kann, dadurch ist eine Dosiseskalation möglich.

  • Die Anwendung von modernen Strahlentherapietechniken (IMRT/VMAT) wird empfohlen.

  • IGRT-Techniken (Cone-Beam-CT) sollen angewendet werden.

Ergebnisse
  • Vor ChT-Ära: medianes Überleben ext dz 12–15 Wo., lim dz 6 Mon.

  • Mit ChT: Medianes Überleben ext dz 9 Mon., lim dz 12 Mon.

  • Insgesamt: 15 – 20 % 5-JÜ

  • lim dz: 35 % 2-JÜ, 15 % 5-JÜ

  • ext dz: 5 % 5-JÜ

  • Very Limited Disease mit OP, RT und ChT: bis zu 55 % 5-JÜ

Besonderheiten der Lungenbestrahlung

Pneumonitis
PneumonitisBronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)Bronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)PneumonitisSchwelle bei 20 – 23 Gy, volumenabhängig.
V 20 Gy :
  • V20 < 22 % → < 1 % Risiko einer Pneumonitis

  • V20 25 % → ~ 10 % Risiko

  • V20 40 % → ~ 50 % Risiko

MLD: Ein alternativer Parameter ist die Mean Lung Dose (mittlere Lungendosis bezogen auf das Volumen der Gesamtlunge, d. h. beide Flügel; Marks, IJROBP, 2009):
  • 5 % Risiko bei < 7 Gy

  • 10 % Risiko bei 13 Gy

  • 20 % Risiko bei 20 Gy

  • 40 % Risiko bei 27Gy

Bei simultaner ChT ist eine Linksverschiebung der Dosis-Effekt-Kurve zu erwarten.

Merke

MLD für die Lunge sollte bei alleiniger RT < 20 Gy liegen; V20 sollte < 25 – 30 % sein. Dosisreduktion bei simultaner RChT.

Therapie der symptomatischen Pneumonitis:
Aktuell werden keine Antibiotika bei der Behandlung der Pneumonitis angewendet, nur noch Kortikoide (z. B. Prednisolon/Decortin H®). Exemplarisches Schema mit Prednisolon (50-mg-Tabletten):
  • Tag 1 + 2: 100 mg (1–0–1)

  • Tag 3 + 4: 75 mg (1–0–0,5)

  • Tag 5 + 6: 50 mg (1–0–0)

  • Tag 7–14: 25 mg (0,5–0–0)

Dann Prednisolon 5 mg (Tabletten):
  • Woche 3: 15 mg

  • Woche 4: 10 mg

  • Woche 5: 5 mg

  • Woche 6: 2,5 mg

Cave

Schwer zu beherrschender Rebound bei zu frühem Absetzen des Kortikoids!

Funktionelles Risiko
Ein recht gutes Maß für die funktionelle Reserve eines Patienten ist die forcierte Einsekundenkapazität (FEV1). Unterhalb einer FEV1 von ca. 0,8 l droht unmittelbar die Sauerstoffpflichtigkeit.
Bei der Abschätzung des funktionellen Risikos einer Strahlentherapie kann daher errechnet werden, wie viel Lungenvolumen abladiert werden kann, ohne die Funktionalität zu beeinträchtigen. Ausgangswerte vor RT von > 1,5–1,7 l sind bei üblichen Bestrahlungsvolumina unproblematisch, Volumina von 1,2–1,5 l ziehen ein mäßiges und Werte < 1,2 l ein hohes funktionelles Risiko nach sich.

Thymome und Thymuskarzinome

Allgemeines
ThymomThymome sind seltene epitheliale Tumoren, die bei Männern und Frauen gleichmäßig auftreten und etwa 20 % aller mediastinalen Tumoren ausmachen. Der Altersgipfel liegt zwischen 40 und 60 Jahren, die Inzidenz ist 0,05 auf 100.000 Einwohner.
Die PrognoseThymomPrognose der Thymome hängt von der Invasionstiefe ab: Invasive vs. nichtinvasive Thymome haben 50 % vs. 100 % 10-JÜ.
ThymuskarzinomeThymuskarzinom sind aggressiver. Die meisten Patienten haben bereits bei der Erstdiagnose eine lokalfortgeschrittene Erkrankung.
Staging
Neben dem Staging nach Masaoka (➤ Tab. 2.2) ist das histologische Grading nach der WHO-Klassifikation (Grad A bis C, wobei C einem Thymuskarzinom entspricht) für die Prognose wesentlich.
Therapie
Thymome: ThymomTherapie
  • Stadium I (Masaoka-Stadium I und II): Wenn der Tumor vollständig resektabel und keine extrakapsuläre Invasion nachweisbar ist, alleinige OP ohne postop. RT (Venuta 2010; Singhal 2003; Forquer 2010). Bei großen Tumoren und nach einer unvollständigen Resektion kann eine RT zur Reduktion des Lokalrezidivrisikos angeboten werden.

  • Stadium II und III (Masaoka-Stadium III): Beim invassiven Typ immer postop. RT auch bei R0, Dosis 45 – 50 Gy, bei R1-Situation Dosiseskalation bis 60 Gy (NCCN Guideline 2012), da dadurch nicht nur verbesserte lokale Kontrolle, sondern auch verbessertes Überleben (Korst, J Thorac Cardiovasc Surg, 2014; Jackson, J Thorac Oncol, 2017; Omasa, Cancer, 2015; Rimner, J Thorac Oncol, 2016).

  • Stadium IV (Masaoka-Stadium IV): ausgedehnte OP ± RT (v. a. bei oligometastasierter Erkrankung). Überleben nur 35 – 54 % nach 10 Jahren (Venuta, Ann Thorac Surg, 2003).

Thymuskarzinome:
  • Stadium I–III: Generell ist immer einer posto. RT indiziert. Bei R+ zusätzlich ChT (z. B. Cisplatin) wegen des hohen Fernmetastasenrisikos. Gegebenenfalls neoadjuvante Durchführung bei primärer Inoperabilität.

  • RT-Dosen: bei R0 50 – 54 Gy (1,8 – 2 Gy ED). Bei inoperablem Tumor bzw. R1- oder R2-Resektion höhere Dosen (R1: 60 Gy, R2/primäre RT: 60 – 66 Gy). Resultiert immer noch in 70 % 7-JÜ (Urgesi, Radiother Oncol, 1992). Wenn R1- oder R2-Resektion nach einer neoadjuvanten Therapie, dann auch postop. ChT anbieten.

  • Stadium IV: RT zur Palliation.

Pleuramesotheliom

Allgemeines
Vorkommen
Inzidenz 1/105. 90 % der Fälle hängen mit beruflicher Asbestexposition zusammen (Schiff- und Kesselbau, Bremsenherstellung etc.). Daher Männer : Frauen 9 : 1, aber auch Angehörige von Asbestarbeitern können erkranken. Das mediane Überleben liegt zwischen 6 und 18 Monaten.
Lokalisation
Knotige/verkalkte pleurale Verdickungen, Wachstum oft entlang von vorbestehenden Thorakotomienarben. Insbesondere bei Durchbrechen der Thoraxwand, axilläre und supraklavikuläre LK-Metastasen.
Therapie
OP:
  • Initial war die Pleurektomie/DekortikationPleuramesotheliomPleurektomie die Standard-OP für das limitierte Pleuramesotheliom. Diese OP ist zwar auch bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion durchführbar, geht aber mit > 90 % Lokalrezidiven einher.

  • Deutlich bessere Ergebnisse bringt die extrapleurale Pneumonektomie, die zwar nur bei ausreichender Funktion der kontralateralen Lunge durchführbar ist (geschätzte postop. FEV1 von > 0,8 l), dann aber besser (Lunge als Risikoorgan wurde entfernt) mit hoch dosierter ipsilateraler RT und ggf. ChT kombiniert werden kann. Während die Lokalrezidivraten ohne adjuvante Therapie > 80 % betragen, sind mit der Kombinationstherapie extrapleurale Pneumonektomie + RT ± ChT lokale Kontrollraten von 70 – 90 % mit einem medianen Überleben von 18 Mon. zu erreichen (Spaggiari, Ann Thorac Surg, 2014).

Chemotherapie: Mit verbesserter Lokalkontrolle wird die Metastasierung wieder zum führenden klinischen Problem. Eine zusätzliche Kombinationstherapie aus Pemetrexed und Cisplatin führt zu einer Verlängerung des medianen Überlebens in operablen und nicht operablen Patienten (Krug, JCO, 2009). Die MARS-Studie konnte keinen Vorteil der kombinierten Therapie (ChT und Operation vs. ChT und RT) zeigen, wobei die Studie underpowert war und die perioperative Morbidität deutlich höher lag (Treasure, Lancet Oncol, 2011). Aktuell sind mehrere randomisierte Studien in Planung.
Radiatio: aktuelle Übersicht über Stellenwert und Indikationen: de Perrot, Lancet Oncol, 2017. Gängige Konzepte sind:
  • Neoadjuvant (Prohpoylaxe von „Port-Site“-Metastasen): Halbierung der Frequenz von Implantationsmetastasen (~ 20 % vs ~ 10 %) – allerdings war die SMART-Studie underpowert und dadurch der Unterschied nicht signifikant (Clive, Lancet Oncol, 2016). Dosis analog SMART-Studie 3 × 7 Gy. Eine neue randomisierte Studie hierzu läuft (Bayman, BMJ Open, 2016).

  • Adjuvant: hemithorakale IMPRINT (= Intensity-modulated Pleural Radiation Therapy). Vollständige Erfassung des Zielvolumens mit IMRT bei vertretbarer Normalgewebsbelastung. Dosis analog IMPRINT-Studie 50,4 Gy in 1,8 Gy ED (Rimner 2016). Bei R2 ggf. PET/CT-basierte IMRT (Feigen, J Med Imaging Radiat Oncol, 2011).

  • Bei alleiniger RT: mittlere Lungendosis der kontralateralen Lunge < 10 Gy, das V20 < 10 % und V5 < 80 %. Wird zusätzlich eine ChT gegeben, sollte insbesondere die V5 < 50 % betragen, da sonst mit potenziell letalen Nebenwirkungen zu rechnen ist (Allen, IJROBP, 2006; Komaki, IJROBP, 2006). Dosiskonzept: IMRT 50,4 Gy in 1,8 Gy ED (Rosenzweig, IJROBP, 2012).

Neuroendokrine Tumoren: pulmonales Blastom

Allgemeines
Sehr seltener Lungentumor.
  • Kinder: pleuropulmonales BlastomBlastompleuropulmonales (PPB) (PPB), sehr schlechte Prognose

  • Erwachsene: häufig: klassisch-biphasisches pulmonales BlastomBlastomklassisch-biphasisches pulmonales (CBPB) (CBPB, schlechte Prognose, nur 33 % 2-JÜ), selten: gut differenziertes fetales Adenokarzinom (WDFA, günstigere Prognose, bis zu 50 % 5-JÜ)

Therapie
Resektabel: OP wie bei anderen pulmonalen Tumoren inklusive mediastinaler LK-Resektion.
Nicht resektabel: neoadjuvante (R)ChT, Evidenz nur aus schwachen Case Reports (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid, Bevacizumab, Sorafenib), dann OP.
Adjuvante Therapie: Für adulte Tumoren ist zwar der Wert einer adjuvanten RT und ChT ungeklärt, jedoch wird die adjuvante Therapie in Anlehnung an andere NSCLC empfohlen (Welter, Chirurg, 2001; Bini, Surg Today, 2001). Lediglich bei pleuropulmonalem Blastom ist aufgrund der extrem hohen Aggressivität mit vielen Fernmetastasen in jedem Fall eine ChT empfohlen.

Nebenwirkungen/Aufklärung

BronchialkarzinomTherapieNebenwirkungenBronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)AufklärungÜber folgende Nebenwirkungen der RT muss aufgeklärt werden:
  • Haut: Hauterythem, Hyperpigmentierung, Fibrose.

  • Ösophagus: Ösophagitis (setzt nach 3 Wo., also nach 30 Gy ein; lässt unter RT wegen Repopulierung wieder nach). Ösophagusspätschäden: TD5/5 63 Gy, TD50/5 66,5 Gy (Fisteln, Strikturen).

  • Lunge: Pneumonitis: s. o. Schwelle 20 – 25 Gy, je nach Volumen und Fraktionierung (➤ Kap. 2.3.3). Lungenfibrose in Volumina, die mit mehr als 30 – 40 Gy belastet wurden.

  • Herz: Perikarditis.

  • Muskulatur: Myelopathie.

  • Nervensystem: Plexusläsion, Lhermitte-Syndrom.

  • Gefäße: Blutung bei Befall der großen Gefäße.

  • Skelett: Rippennekrosen (insbesondere bei hypofraktionierter oder Einzeittherapie).

Weiterführende Literatur

Herbst et al., 2018

R.S. Herbst D. Morgensztern C. Boshoff The biology and management of non-small cell lung cancer Nature 553 2018 446 454

Gazdar et al., 2017

A.F. Gazdar P.A. Bunn J.D. Minna Small-cell lung cancer: what we need to know and the path forward Nat Rev Cancer 17 2017 725 737

Yap et al., 2017

T.T.A. Yap J.G. Aerts S. Popat D.A. Fennell Novel insights into mesothelioma biology and implications for therapy Nat Rev Cancer 2017 17475 17488

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