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B978-3-437-23292-3.00013-1

10.1016/B978-3-437-23292-3.00013-1

978-3-437-23292-3

Urothelkarzinom/Harnblasenkarzinom

Philipp Nuhn

Frank A. Giordano

Allgemeines

Vorkommen

UrothelkarzinomHarnblasenkarzinom95 % der Urothelkarzinome finden sich in der Blase.
Altersgipfel: > 70 Jahre, sehr selten vor dem 45. Lebensjahr (< 1 %). Inzidenz: Männer: 18/105; Frauen: 5/105 (ohne pTa und CIS, Anteil ca. 70 %), 2–3 % aller malignen Tumoren, Mortalität 5,4 : 1, spiegelt den hohen Anteil an Frühstadien wider. Männer : Frauen 3 : 1 (höherer Tabakkonsum, höhere berufliche Exposition gegenüber Karzinogenen bei Männern).

Risikofaktoren

  • HarnblasenkarzinomRisikofaktorenUrothelkarzinomRisikofaktorenZigarettenrauchen (relatives Risiko 2–10)

  • Aromatische Amine

  • Berufliche Exposition gegenüber Azofarbstoffen (Freisetzung von aromatischen Aminen)

  • Cyclophosphamid (Zytostatikum; relatives Risiko 9)

  • Chlornaphazin (Medikament zur Therapie der Polyzythämie)

  • Phenazetin (Aminophenol-Derivat zur Schmerzbehandlung und Fiebersenkung, relatives Risiko 2)

  • Aristolochiasäure (chin. Medizin)

  • Chronische Entzündungen

  • Vorangegangene RT im kleinen Becken (relatives Risiko 2)

  • Bilharziose (Plattenepithelkarzinom)

Keine validierten Empfehlungen zur Primär- oder Tertiärprävention des Harnblasenkarzinoms abgesehen von der Vermeidung einer Exposition gegenüber nachgewiesenen Harnblasenkarzinogenen.
Bisher keine generellen Zusammenhänge zwischen Entwicklung eines Harnblasenkarzinoms und genetischer Prädisposition bekannt.

Lokalisation

UrothelkarzinomLokalisationHarnblasenkarzinomLokalisationLokalisation meist im Bereich der Seiten- und der Hinterwand (70 %), aber auch im Trigonum (20 %). Insgesamt sind 30 % der Befunde multifokal.
Bei 75 % aller Patienten sind die Tumoren bei Diagnosestellung organbeschränkt, 19 % sind regional ausgedehnt.

Ausbreitung

UrothelkarzinomMetastasenHarnblasenkarzinomMetastasenEtwa 75 – 85 % sind auf die Mukosa (Ta, Tis) oder Submukosa (T1) begrenzt.
Ab T2 sind > 10 % der Patienten LK-pos., v. a. LK am N. obturatorius + iliakal (70 %), selten paravesikal + präsakral (15 %).
Etwa 3 % sind primär fernmetastasiert: Dann beträgt die 5-JÜ 5 % und das mediane Überleben 6 – 9 Monate.

Prognose

Urothelkarzinomprognostische FaktorenHarnblasenkarzinomprognostische FaktorenPrognostisch ungünstig:
  • Hohes Tumorstadium

  • Positiver Lymphknotenstatus

  • Tumorlokalisation im Trigonum (mehr LK-Metastasen, schlechteres Überleben)

  • Assoziiertes Cis

  • R1-/R2-Resektion bzw. eingeschränkte Resektionsradikalität der TUR vor RT

  • Lymphovaskuläre Invasion

  • Hydronephrose

  • Alter > 70 Jahre

  • Reduzierter Karnofsky-Index (< 70 %)

  • Niedriger Hb ungünstig für RT, daher korrigieren

Histologie

UrothelkarzinomHistologieHarnblasenkarzinomHistologieTumorklassifikation nach der 2016 aktualisierten Fassung der WHO-Klassifikation von 2004.
  • > 95 % Urothelkarzinome (veraltet: Übergangszellkarzinom = Transitionalzellkarzinom)

  • < 5 % Plattenepithelkarzinome (geringfügig schlechtere Prognose, aber gleiche kurative Therapiestrategie wie bei Urothelkarzinom; Pat. aus arabischen/afrikanischen Ländern [Bilharziose], DK/SPK-Dauerversorgung)

  • < 1 % Adenokarzinome (schlechte Prognose, nur OP), Sonderform Urachuskarzinom (sehr selten), Sarkome (Therapie ➤ Kap. 21).

Staging

UrothelkarzinomStagingHarnblasenkarzinomStagingZystoskopische Biopsien unterschätzen das pathologische Staging in 30 – 50 % der Fälle (Cummings, Urol Clin North Am, 1992).

Primärtumor

  • Ta: nicht muskelinvasives papilläres Karzinom

  • Tis: Carcinoma in situ („flache Neoplasie“, hohes Progressionsrisiko)

  • T1: Infiltration des subepithelialen Bindegwebes; 15 % LK pos.

  • T2: muskelinvasiv

    • A: infiltriert obere Muskularis propria (innere Hälfte); 30 % LK pos.

    • B: infiltriert tiefe Muskularis propria (äußere Hälfte); > 40 % LK pos.

  • T3: infiltriert perivesikales Fettgewebe; > 50 % LK pos.

    • A: mikroskopisch

    • B: makroskopisch

  • T4: organinfiltrierend

    • A: Prostata, Samenblasen, Uterus oder Vagina

    • B: Becken- oder Abdominalwand

Lymphknoten

  • N0: keine regionalen Lymphknotenmetastasen

  • N1: Metastase in einem Lymphknoten des wirklichen Beckenbereichs (ein hypogastrischer, obturatorischer oder präsakraler Lymphknoten)

  • N2: Metastase in mehreren Lymphknoten des wirklichen Beckenbereichs (ein hypogastrischer, obturatorischer oder präsakraler Lymphknoten)

  • N3: Metastase in einem Lymphknoten an den Aa. iliacae communes

LK-Status ist prognostisch signifikant über alle Stadien: N0 ca. 69 % 5-JÜ, N + ca. 30 % (N1 45 % 5-JÜ, N2 – 3 10 % 5-JÜ; Stein, JCO, 2001).
Paraaortale LK entsprechen M1.

Grading

Dreistufiges Gradingsystem G1–G3 (WHO, 1973) und Unterteilung in zwei histomorphologische Tumorgrade low-grade und high grade (WHO 2004/2016).

Therapierichtlinien

UrothelkarzinomTherapiePrimär: immer Zystoskopie und PE, am ehesten als transurethrale Resektion der Harnblase (TUR-B). Bei muskelinvasivem Befund (mind. T2) CT Thorax/Abdomen/Becken mit CT-Urografie. Statt CT Becken kann auch MRT des Beckens erfolgen. Schädel-CT oder Knochenszintigrafie nur bei Symptomatik oder auffälligem diagnostischem Befund.
Bei nicht muskelinvasiven Tumoren transurethrale Resektion der Tumoren (TUR-B), ggf. Frühinstillation (innerhalb 24 h nach TUR-B) oder adjuvante Instillationsbehandlung mit Chemoinstillation oder BCG-Instillation.
Bei refraktären Tumoren, High-risk- bzw. muskelinvasiven Befunden besteht die Indikation zur radikalen Zystektomie mit Resektion der gesamten Blase und der unmittelbaren Nachbarorgane (Mann: Prostata und Samenblasen; Frau: Uterus, Adnexe, Anteile der vorderen Vaginalwand).
Beidseitige pelvine Lymphadenektomie (mind. 10 – 16 LK) im Rahmen der radikalen Zystektomie verbessert das progressionsfreie, das tumorspezifische und das Gesamtüberleben. Extendierte pelvine Lymphadenektomie führt zu einer höheren Anzahl an Lymphknoten und auch Detektion von Lymphknotenmetastasen. Einfluss auf das krebsspezifische Überleben bisher nicht abschließend geklärt.
In Abhängigkeit von der Lokalisation und Ausdehnung des Tumors kann bei der Frau auf die Resektion der vorderen Vaginalwand verzichtet werden, ggf. auch Belassen der Adnexe vor Menopause.
Eingriff i. d. R. offen, laparoskopische Ansätze möglich. Nerve-sparing in Analogie zur radikalen Prostatektomie möglich. Partielle Zystektomie bei Urachuskarzinom möglich, beim Urothelkarzinom nicht empfohlen.
Bei positivem urethralem Absetzungsrand besteht die Indikation zur Urethrektomie.
Positive LK schließen kurativen Ansatz nicht aus.
Gegebenenfalls neoadjuvante oder adjuvante (N+, T3/4) Chemotherapie (Cisplatin entscheidend!) bei Durchführung einer radikalen Zystektomie.
Grading spielt v. a. bei nichtinvasiven, weniger bei muskelinvasiven Tumoren eine Rolle.
Basierend auf den initialen Studien von Housset (Housset, JCO, 1993), Shipley (Shipley, JAMA, 1987) und Sauer (Sauer, IJROBP, 1990), in denen nach als präop. geplanter RChT mit Cisplatin/5-FU zu 100 % komplette Remissionen gesehen wurden, wurde die primäre RChT nach möglichst radikaler TUR als alternative Option zur Zystektomie etabliert (Review: Rödel, JCO, 2006).

Oberflächliche Manifestation

UrothelkarzinomoberflächlichesHarnblasenkarzinomoberflächliches30 – 80 % der nicht muskelinvasiven („oberflächlichen“) Tumoren rezidivieren. Regelmäßige zystoskopische Kontrollen erforderlich.
Konzept der Frühinstillation eines Chemotherapeutikums (z. B. Mitomycin) nach TUR-B bei Low-risk-Tumoren (solitäre Tumoren, < 3 cm) zur Rezidivprophylaxe. Bei Intermediate-risk- und High-risk (T1, G3/High-grade, Cis etc.)-Tumoren Indikation zur längeren adjuvanten Instillationsbehandlung mit Chemotherapeutikum oder BCG (Immuntherapie mit Bacillus Calmette-Guérin) über 12 – 36 Monate. Nur BCG führt in randomisierten Studien zu einer geringeren Progressionsrate (Herr, JCO, 1995). Bei BCG-Versagen Indikation zur radikalen Zystektomie.
Low-risk: pTa, Low-grade (solitär, < 3 cm)
TUR, ggf. Frühinstillation und Nachsorge. Keine weitere adj. Chemotherapie-Instillation nach TUR-B und Frühinstillation.
Intermediate-risk: pTa, Low-grade (multifokal, > 3 cm, G2/high-grade etc.)
TUR und adj. Instilllationsbehandlung: entweder eine Chemotherapie-Instillation oder eine Instillations-Therapie mit Bacille-Calmette-Guérin (BCG)
  • Bei Rezidiv nach oder unter Chemotherapie-Instillation: BCG für mind. 12 Mon.

  • Erhaltungstherapie nach Chemotherapie-Instillation kann Rezidivrisiko senken.

High-risk: T1 G3/High-grade, Cis, rezidivierend, aggressive Histologie
TUR und adj. Instilllationsbehandlung mit BCG (wenn keine Frühzystektomie):
  • Bei Komplettremission nach Induktionsphase Erhaltungstherapie für mind. 12 Mon., höchsten 36 Mon.

  • Frühzystektomie bei nicht muskelinvasivem Urothelkarzinom mit hohem Progressionsrisiko:

    • Strenge Empfehlung: BCG-refraktäre Tumoren: Frührezidiv oder Tumorpersistenz

    • Empfehlung:

      • T1 G3/High-grade mit konkomitantem CIS in Blase oder prostatischer Harnröhre

      • Multiple und/oder große (> 3 cm) T1 G3/High-grade-Tumoren und/oder rezidivierend T1 G3/High-grade

      • Ungewöhnliche Histologien

      • Lymphovaskuläre Invasion

Muskelinvasion

T2, T3a, T4 ohne Metatasennachweis
UrothelkarzinomMuskelinvasionRadikale ZystektomieHarnblasenkarzinomZystektomie mit Harnableitung (orthotope Neoblase, heterotoper katheterisierbarer Nabelpouch, Ileumconduit, Ureterocutaneostomie etc.).
Alternativ für alle cT2 – 4 cN0/Nx M0
Multimodale, primär organerhaltende Therapie mit kurativer Zielsetzung: TUR + RChT: Für Patienten sinnvoll, die sich nicht für eine radikale Zystektomie eignen oder nach Alternative zur radikalen Operation suchen. Beste Ergebnisse für Patienten mit cT2 N0 ohne Hydronephrosen oder Nachweis von Cis mit kompletter Tumorentfernung in der initialen TUR.
Etwa 4 – 6 Wochen nach Abschluss der RChT Salvage-Zystektomie bei invasivem Rest- oder Rezidivtumor.

Metastatische Erkrankung

UrothelkarzinommetastasierendesHarnblasenkarzinommetastasierendesPrinzipiell chemosensitiver Tumor. CisplatinCisplatinUrothelkarzinom CisplatinHarnblasenkarzinomist das aktivste Medikament, dennoch unter Monotherapie nur 12 % Ansprechen. Standard-Erstlinienchemotherapie Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin (Gesamtansprechen ca. 36 – 71 %), alternativ Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin (MVAC) mit höherer Toxizität.
Unter Erstlinienchemotherapie regelmäßiges Staging alle 2 – 3 Zyklen. Carboplatin als Ersatz für Cisplatin nur bei Patienten, die für Cisplatin nicht geeignet sind. Falls keine platinbasierte Chemotherapie möglich ist, ggf. Monotherapie mit Gemcitabin oder Checkpoint-Inhibitoren (Atezolizumab und Pembrolizumab, PD-L1-Expression beachten).
In der Zweitlinie Chemotherapie mit Vinflunin oder Immuntherapie mit PD1-/PDL1-Inhibitoren Nivolumab, Atezolizumab oder Pembrolizumab.

Karzinom von Nierenbecken/Ureter

NierenbeckenkarzinomUreterkarzinomMax. 5 % der Urothelkarzinome.
Therapie:
  • Low-risk-Tumoren: Uretersegmentresektion und Ureterneuimplantation, ggf. End-zu-End-Anastomose.

  • High risk-Tumoren: Nephroureterektomie.

  • Bisher Therapiestandard nach Nephroureterektomie ist die Nachsorge. Daten der Phase-III-Studie POUT zeigen potenziellen Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie; Langzeitergebnisse ausstehend.

Radiotherapie

Indikation

Blasentumor
Alleinige Radiotherapie vs. Zystektomie
HarnblasenkarzinomRadiotherapiealleinigeHarnblasenkarzinomZystektomieHarnblasenkarzinomRadiotherapiepräoperativeUrothelkarzinomRadiotherapieKeine randomisierte Studie, die dieser Frage nachgeht, aber 4 randomisierte Studien präop. RT + OP vs. alleinige RT (Sell [DAVECA], Scand J Urol Nephrol, 1991; Horwich, Eur J Cancer, 1995; Miller, Cancer, 1977; sowie unveröffentlichte Daten der National Bladder Cancer Group) und eine kontrollierte Studie (Bloom, Br J Urol, 1982), die Äquivalenz zeigten.
In einer Cochrane-Metaanalyse ist die alleinige RT (ggf. gefolgt von einer Salvage-Zystektomie) der Zystektomie hinsichtlich Gesamtüberleben unterlegen (Shelley, Cochrane Database Syst Rev, 2002).
Radiotherapie nach Zystektomie
Nach radikaler Zystektomie kein Benefit, hohe Komplikationsrate mit bis zu 30 % Dünndarmstenosen, wenn mehr als 50 Gy postop. appliziert wurden (Shipley, J Urol, 1985; Kantoff in: Holland, Bladder Cancer, 1997].
Die Situation stellt sich ähnlich wie bei den Bronchialkarzinomen dar: T2 GI–II haben auch ohne adj. Therapie eine gute Prognose, während Patienten mit T4 N+ primär an Fernmetastasen sterben und daher nicht von einer lokalen Therapie profitieren. Ein Benefit durch adj. Therapie kann daher nur für T2 GIII bzw. T3a/b N0 erwartet werden.
Potenzielle Indikation daher lediglich bei R1/R2 nach versuchter radikaler Zystektomie, wobei die Datenlage spärlich ist. Keine postop. RT-Indikation bei N+ . Wenn RT durchgeführt wird, dann max. 40 – 45 Gy auf Neoblase, ggf. Boost bis zu 50 – 55 Gy auf makroskopischen Rest. Eventuell auch Vorteil für adj. RT bei T3-/T4-Tumoren in Bilharziose-Blase.
Radiochemotherapie nach TUR
HarnblasenkarzinomRadiochemotherapiedefinitiveBis heute keine randomisierten Daten zu TUR + RCT vs. Zystektomie. Die einzige Studie hierzu (Selective Bladder Preservation Against Radical Excision-SPARE) wurde aufgrund mangelnder Rekrutierung geschlossen.
Allgemeine Therapieprinzipien:
  • Die trimodale Therapie ist ein sehr aggressives Schema – und daher nur bei gutem AZ und geringer Komorbidität durchführbar (Mortalität der RCT bis 5 %, bei Zystektomie <2 %).

  • Die Radikalität der TUR ist wichtigster prognostischer Faktor (5-JÜ: 80 % nach R0-TUR vs. 53 % nach R1-TUR in Erlanger Serie). Daher: kombiniertes Vorgehen bei unifokalen Tumoren bis zu cT3a sinnvoll. Ab cT3b und T4 sollte eine neoadj. Chemotherapie, gefolgt von einer Zystektomie, durchgeführt werden.

  • Die RT sollte 4 – 6 Wo. nach TUR beginnen (je weniger radikal die TUR, desto früher).

Probleme/Kontraindikationen:
  • Bei Hydronephrose deutlich schlechteres Outcome (MGH-Analyse).

  • Nicht-Urothel-Histologien (Adeno!) sprechen schlechter auf RT an (hier eher Zystektomie, Arslan, Urol Ann, 2015)

  • Bei Niereninsuffizienz Mito/FU statt Cisplatin.

Evidenz und Ergebnisse:
  • Randomisiert RT vs. RChT nach TUR-B:

    • BC2001 (James, NEJM, 2012): RT vs. RChT.

      Einschluss von T2–T4a.

      RT: Erlaubte Fraktionierungen waren entweder 20 × 2,75 Gy (GD 55 Gy) oder 32 × 2 Gy (GD 64 Gy).

      Chemo: 5-FU/Mitomycin C. Signifikant besseres lokales DFS mit RCT (67 vs. 54 % nach 2 J., p = 0,03). Trend zu verbessertem 5-Jahres-OS (48 vs. 35 %, p = 0,16). Trend zu Reduktion der Salvalge-Zystektomierate (11,4 vs 16,8 % nach 2 J., p = 0,07). Toxizität nicht signifikant erhöht unter RCT.

    • NCIC (Coppin, JCO, 1996): RT vs. RChT (beides entweder definitiv oder neoadj.). Einschluss von T2–T4.

      RT: 40 Gy in 2 Gy ED, dann entweder Zystektomie oder Boost bis 60 Gy.

      Chemo: Cisplatin q2w. Signifikant verbesserte Lokalkontrolle, kein Effekt auf OS.

  • Nicht randomisiert RChT/RT nach TURB:

    • Erlangen 1 (Rödel, JCO, 2002): RT/RChT nach TUR-B von High-risk T1, T2–T4.

      RT: Dosis 45 – 69,4 Gy (ED 1,8 – 2 Gy).

      Chemo: Cisplatin mono, Carboplatin mono oder Cis/FU in w1 und w5. Complete Response (Re-Staging TUR-B) 72 % (RChT mit FU/Cis) versus 61 % (RT). Gutes Langzeitergebnis mit 5- und 10-Jahres-OS-Raten von 51 und 31 % – damit vergleichbare Ergebnisse mit Zystektomie, allerdings konnte bei 80 % aller Patienten die Blase erhalten bleiben.

    • Erlangen 2 (Weiss, JCO, 2006): RChT nach TUR-B von High-risk T1.

      RT: median 55,8 Gy (45 – 61,4 Gy) in 1,8 – 2 Gy ED.

      Chemo: Cis/FU in w1 und w5. Complete Response in 88 %, krankheitsspezifisches ÜL nach 10-Jahren 73 %. Erneut vergleichbare Ergebnisse mit Zystektomie, auch hier konnte bei 80 % aller Patienten die Blase erhalten bleiben.

  • RTOG: Metaanalyse von 6 Studien (Mak, J Clin Oncol, 2014) mit T2-T4a. 70 % Complete Response, 60 % 5-Jahres-Überleben.

  • Boston (MGH; Efstathiou, Eur Urol, 2012): Gepoolte Analyse von In-house-Studienpatienten mit T2-T4a. 72 % Complete Response, 52 % 5-Jahres-Überleben, 35 % 10-Jahres-Überleben.

RT-Konzept:
Die Konzepte sind stark landes- und ortsspezifisch, z. B. RT bis 40 – 45 Gy mit Erfolgskontrolle und dann Boost bis 60 – 64 Gy (USA, D) oder „durchbestrahlen“ der gesamten Blase bis 64 Gy (UK).
ZV: Planungs-CT mit „komfortabel“ und reproduzierbar gefüllter Blase bei IGRT oder mit leerer Blase falls keine IGRT möglich. Zunächst 40  45 Gy (5 × 1,8 Gy/Wo.) auf die ganze Blase + Tumorausläufer (denn 20 – 30 % sind multifokal) + prostatische Urethra + regionäre LK bis auf Höhe der Aortenbifurkation (obwohl kein sicherer Benefit, daher nicht bei internistischen Risikofaktoren wie Mehrfach-OP, Kolitis oder hohem Alter).
Nach 40 – 45 Gy Zystoskopie und Re-Staging-TUR-B:
  • Falls CR in der Re-Staging-TUR-B: 1.Blasen-Boost (ganze Blase + tumortragender Bezirk + prostatische Urethra) bis 54 Gy bei R0. Bei R1/2 noch 2. Blasen-Boost bis 60  64 Gy anschließen (dann aber nicht auf die ganze Blase). LK-Boost auf makroskopisch vergrößerte regionäre LK bis 55 – 60 Gy (50 Gy sollten für mikroskopischen Befall reichen).

  • Falls keine CR: Zystektomie

Konzept bei Uretertumoren (nur bei lokal fortgeschrittenen Tumoren oder R1/2) ist die RT des gesamten Ureters bis 45 Gy, dann Boost bis 50 – 54 Gy auf das Tumorbett sowie paraaortale und ipsilateral iliakale LK. Bei proximal und distal gelegenen Tumoren ggf. auch nur RT des entsprechenden Teilvolumens.
Vorteile durch hyperfraktionierte (v. a. in USA – dort bei vielen RTOG-Protokollen angewandt) oder normofraktionierte Dosiserhöhung sind nicht zweifelsfrei nachgewiesen; entsprechende Schemata sollten insbesondere zusammen mit ChT vermieden werden (Roedel, JCO, 2006).

Merke

Kombinierte TUR-B/RChT sinnvoll bei:

  • Wunsch des Patienten nach Blasenerhalt

  • Guter AZ, gute Blasenfunktion und -kapazität

  • Urothelhistologie

  • Alle T2–T3a

  • T1 mit Risikofaktor (T1 GIII, R1/R2 nach TUR, Rezidivtumor > 5 cm, assoziiertes CIS)

Simultane Chemotherapie:
Sollte prinzipiell bei kurativer Intention verabreicht werden.HarnblasenkarzinomChemotherapie Wirksame Agenzien sind Cisplatin, Carboplatin, 5-FU und Mitomycin C.
  • Erlanger Schema: Cisplatin 5 × 25 mg/m2 30 min vor RT in Wo. 1 und 5, ED 1,8 Gy, GD 55,4 – 59,8 Gy. Kontrolle 6 – 8 Wo. nach Ende der RT, bei Residualtumor Zystektomie.

    Alternativ: Carboplatin 5 × 60 – 70 mg/m2, Effektivität unklar.

    Aktuelles Schema: Cisplatin 5 × 20 mg/m2 30 min vor RT in Wo. 1 und 5, zusätzlich 5-FU 600 mg/m2 als Continuous Infusion über 120 h in W. 1 und 5, ED 1,8 Gy, GD 55,4 – 59,8 Gy, damit bisher im Vergleich die besten Ergebnisse.

  • Bostoner Schema (RTOG): Cisplatin 70 mg/m2 alle 3 Wo., insgesamt 3-mal (hochemetogen). Kontrolle nach 40 Gy. Bei CR RT bis max. 64 Gy (inklusive Boost, hohe Dosis nur auf Teil der Blase), ansonsten Zystektomie.

    Wenn paraaortale LK im CT pos., diese bis 45 Gy mitbestrahlen.

  • James-Schema (James, NEJM, 2012): FU (kontinuierlich 500 mg/m2/d) in Wo. 1 und 3, kombiniert mit Mitomycin C (12 mg/m2 Bolus an d 1).

Adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie

HarnblasenkarzinomChemotherapieadjuvanteNeoadjuvante Kombinationschemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin vor Zystektomie führt zur einer Reduktion der Gesamtmortalität von ca. 14 % (95 % CI, 2 – 25 %) in einem medianen Follow-up von ca. 6,4 Jahren. Damit profitiert jeder 13. Patient. Sinnvoll ist ein Staging nach 2 Zyklen Chemotherapie, um bei fehlendem bildmorphologischem Ansprechen die Inoperabilität nicht zu riskieren. Die meisten Studien applizierten 3 – 4 Zyklen Chemotherapie. Aktuell laufen verschiedene Studien zum Einsatz der Checkpoint-Inhibitoren im neoadjuvanten Setting.
Eine adjuvante Chemotherapie kann bei Patienten mit ≥ pT3 und/oder pN+ durchgeführt werden. Die adjuvanten Kombinationschemotherapie (3 – 4 Zyklen) soll Cisplatin-basiert sein. Die relative Risikoreduktion der Gesamtmortalität liegt bei 26 % bei einem medianen Follow-up von 2,5 – 5,75 Jahren. Es profitiert ca. jeder 9. Patient.
Die meisten Studien zur adjuvanten ChT hatten eine zu niedrige Power oder methodische Probleme (Sternberg 1996; ABCOC 2000). Die adjuvante ChT nach radikaler Zystektomie soll den Erfolg der lokalen Maßnahme konsolidieren. Randomisierte Phase-III-Prüfungen zeigen für bestimmte Subgruppen (N1) einen Vorteil der adjuvanten ChT. Aufgrund kleiner Fallzahlen wird der Stellenwert der adjuvanten ChT jedoch weiterhin kontrovers bewertet. Auch im adjuvanten Setting wird der Nutzen von Checkpoint-Inhibitoren untersucht. Bei Urothelkarzinomen des oberern Harntrakts und Z.n. Nephroureterektomie zeigen aktuelle Daten der Phase-III-Studie POUT einen potentiellen Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie mit Gem/Cis. Langzeitergebnisse ausstehend.

Nachsorge

UrothelkarzinomNachsorgeHarnblasenkarzinomNachsorgeBei Blasenerhalt konsequent lebenslang zystoskopische Kontrollen, da im Gegensatz zum Rezidiv nach radikaler Zystektomie eine kurative Chance bei Rezidiv in der erhaltenen Blase besteht. Wichtig ist zudem die Abklärung des restlichen Harntrakts (CT-Urogramm, Urethroskopie), da auch dort Urothelkarzinome entstehen können.
Zystoskopie 6 – 8 Wochen, spätestens nach 12 Wochen nach RT mit Probeentnahme aus dem ehemaligen Resektionsgrund (außer wenn keine Therapiekonsequenz, wie z. B. bei inoperablen T4-Tumoren ohne wesentliche Response oder bei hohem Alter), dann vierteljährlich für 2 Jahre, dann halbjährlich.
Gegebenenfalls Entnahme einer Urinzytologie.
Bei fehlender kompletter histologischer Remission Indikation zur Salvage-Zystektomie.
Gegebenenfalls Durchführung einer adj. Instillationsbehandlung.

Besonderheiten

Bei Makrohämaturie Spülkatheter, damit keine Tamponade durch Koagel entsteht. Bei erhöhter Miktionsfrequenz Spasmolytika (cave: Restharn und HWI) und Schmerzmittel (Paracetamol, Novaminsulfon etc.).
Cisplatin wirkt supraadditiv, wenn es weniger als 24 h vor RT appliziert wird, wird aber noch Tage bis Wochen im Urin nachgewiesen.
Urothel zeigt langsamen Turnover; daher Akutreaktionen oft erst nach Ende der RT. Im Anschluss daran kommt dann eine zweite, chronische Welle der Nebenwirkungen (Fibrose, Fistelung, Kontraktur, Atrophie). Radiozystitis in 50 % der Fälle, chronische Zystitis in 5 %, zystektomiepflichtige Schrumpfblase selten, gelegentlich als Kombinationsschaden mit ChT mit einer Inzidenz von ca. 2 %.
Pelvine LK: Da kein sicherer Benefit durch RT, sollten diese bei Begleiterkrankung (Morbus Crohn, Kolitis) nicht mitbestrahlt werden.

Weiterführende Literatur

Felsenstein and Theodorescu, 2018

K.M. Felsenstein D. Theodorescu Precision medicine for urothelial bladder cancer: update on tumour genomics and immunotherapy Nat Rev Urol 15 2 2018 Feb 92 111

Rödel et al., 2002

C. Rödel G.G. Grabenbauer R. Kühn Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results J Clin Oncol 20 14 2002 Jul 15 3061 3071

Kozak et al., 2012

K.R. Kozak M. Hamidi M. Manning J.S. Moody Bladder preservation for localized muscle-invasive bladder cancer: the survival impact of local utilization rates of definitive radiotherapy Int J Radiat Oncol Biol Phys 83 2 2012 Jun 1 e197 204

Pos et al., 2006

F.J. Pos G. Hart C. Schneider P. Sminia Radical radiotherapy for invasive bladder cancer: What dose and fractionation schedule to choose? Int J Radiat Oncol Biol Phys 64 4 2006 Mar 15 1168 1173

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