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B978-3-437-23292-3.00018-0

10.1016/B978-3-437-23292-3.00018-0

978-3-437-23292-3

Klassifikation des ZervixkarzinomsTNM-KlassifikationZervixkarzinom FIGO-KlassifikationZervixkarzinomZervixkarzinomTNM-Klassifikation ZervixkarzinomFIGO-Klassifikationnach TNM und FIGO

Tab. 18.1
TNM FIGO Charakteristika
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
Tis * Carcinoma in situ (CIS, präinvasives Karzinom) entspricht der hochgradigen plattenepithelialen Dysplasie (CIN 3)
T1 I Auf Zervix begrenzt
T1a IA Karzinom ausschließlich durch Mikroskopie diagnostiziert, Stromainvasion bis max. 5,0 mm Tiefe, gemessen von der Basis des Epithels und einer horizontalen Ausbreitung von 7,0 mm oder weniger
  • IA1

Minimale mikroskopische Stromainvasion (< 3 mm tief, < 7 mm breit)
  • IA2

Invasion > 3 mm, aber < 5 mm tief, < 7 mm horizontal
T1b IB Klinisch oder mikroskopisch größer als IA2
  • IB1

≤ 4 cm
  • IB2

> 4 cm
T2
T2a1
T2a2
T2b
II Jenseits des Uterus, nicht bis Beckenwand, nicht bis unteres Drittel der Vagina
  • IIA

Ohne Infiltration des Parametriums, d. h. obere Vagina infiltriert
  • IIA1

Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, ≤ 4,0 cm in größter Ausdehnung
  • IIA2

Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, ≥ 4,0 cm in größter Ausdehnung
  • IIB

Mit Infiltration des Parametriums
T3 III Bis Beckenwand oder unteres Drittel der Vagina oder Hydronephrose oder stumme Niere
  • IIIA

Unteres Drittel der Vagina, nicht Beckenwand
  • IIIB

Bis Beckenwand oder Hydronephrose oder stumme Niere
T4 IV Außerhalb des Beckens
  • IVA

Infiltration der Schleimhaut der Blase, Rektum, über das kleine Becken hinaus
  • IVB

Fernmetastasen oder keine Beurteilung der Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
1a Metastasen in nicht regionären Lymphknoten (z. B. paraaortal)
1b Metastasen in Knochen
1c Metastasen in anderen Organen oder Strukturen
N-Status NX = regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 = keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 = regionäre Lymphknotenmetastasen

Zervixkarzinom

Katja Lindel

Allgemeines

Vorkommen

Altersgipfel: Die Altersverteilung zeigt einen Gipfel zwischen 40 und 59 Jahren. Das mittlere Alter bei der Erstdiagnose des Zervixkarzinoms mit derzeit 53 Jahren hat sich in den letzten 25 Jahren um 15 Jahre verringert. Das mittlere Erkrankungsalter für präinvasive Vorstufen liegt bei 34 Jahren. Inzidenz: Nach Mamma-, Endometrium- und Ovarialkarzinom ist das Zervixkarzinom das vierthäufigste frauenspezifische Karzinom. Die Daten des Robert Koch-Instituts und des GEKID von 2013 geben für das Jahr 2010 eine Zahl von 4.660 neu an einem Zervixkarzinom erkrankten Frauen an sowie 1.524 Sterbefälle. Somit ist die Inzidenz im Vergleich zu 2002 (n = 6.500 : 4.660) weiter deutlich und die Zahl der Sterbefälle (n = 1.700 : 1.524) beim Zervixkarzinom gering gesunken.
Die 5-Jahresprävalenz lag 2010 bei 17.800 Frauen. 2009–2010 waren 62 % der Zervixkarzinome bei Erstdiagnose im Stadium T1, 25 % im Stadium T2, 8 % im Stadium T3 und 6 % im Stadium T4.

Risikofaktoren

  • ZervixkarzinomRisikofaktorenInfektion mit HPV (hauptsächlich Typen 16, 18)

  • Sexualverhalten

  • Rauchen (> 15 Zigaretten pro Tag)

  • Immunsuppression

  • Hormonelle Kontrazeption (Östrogen/Gestagen-Kombination) mehr als 5 J.

Prophylaxe

Impfung: Die Empfehlungen zur Primärprävention des Zervixkarzinoms durch die Impfung gegen die Hochrisikogenotypen des humanen Papillomvirus (HR-HPV) 16 und 18 werden in Deutschland durch die S3-Leitlinie „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“ (AWMF-Registernummer 082/002) sowie durch die Empfehlungen der Ständigen Impfkommission des Robert Koch-Instituts (STIKO) ausgesprochen. Die beiden HPV-Impfstoffe Gardasil® und Cervarix® enthalten nichtinfektiöse „virusähnliche Partikel (VLP)“ ohne virale DNA, die gegen HPV 16 und 18 bzw. bei Gardasil® zusätzlich gegen HPV 6/11 gerichtet sind. Diese VLP stimulieren hochwirksam das humorale und zelluläre Immunsystem (Frazer, Annu Rev Immunol, 2011).
Protektion vor weiteren HPV-assoziierten Erkrankungen: In einigen Ländern mit hoher Durchimpfungsrate wurde schon ein signifikanter Rückgang von Genitalwarzen (> 90 %) und eine langsame Reduktion von intraepithelialen Neoplasien bei jungen Frauen registriert. In einer anderen Studie (Future II) konnte auch eine Protektion gegenüber Vaginal- und Vulvakarzinomen nachgewiesen werden. Darüber hinaus ist auch eine Protektion gegenüber Analkarzinomen (gleiche Genese) zu erwarten.
Impfung auch der Männer: Viele Studien belegen mittlerweile eine bemerkenswerte prophylaktische Effektivität bei jungen Frauen, Frauen im Alter zwischen 25–45 Jahren, aber auch bei Männern und bei Kindern hinsichtlich impftypspezifischer anogenitaler Erkrankungen. Das Sicherheitsprofil für beide Vakzine ist nach über einem Jahrzehnt der Anwendung sehr gut belegt (Arbyn, Ann Oncol, 2010).

Metastasierung

ZervixkarzinomMetastasenAm häufigsten befallene LK-Stationen: Parazervikal, obturatorisch, iliakal extern + hypogastrisch.
Zusammenhang zwischen FIGO-Stadium und Befall pelviner LK
  • IA1: 1 % pos. LK

  • IA2: 5–8 % pos. LK

  • IB/IIA: 11–14 % pos. LK

  • IIB: 20–30 % pos. LK

  • III: 40–50 % pos. LK

Paraaortale LK

Merke

Ohne pelvinen Befall finden sich max. 10 % paraaortale LK, bei befallenen pelvinen LK sind zu 30 % auch die paraaortalen befallen.

Zusammenhang zwischen FIGO-Stadium und Befall paraaortaler LK

  • I/IIA: 3 % pos. paraaortale LK

  • IIB/III: 13 % pos. paraaortale LK

Inguinale LK
Erhöhte Wahrscheinlichkeit bei Befall des unteren Vaginadrittels und des äußeren Genitales, aber auch bei Fundustumor über Ligamentum rotundum.

Prognostische Faktoren

N-Status: N+ hat gegenüber N0 ca. 20–30 % schlechteres 5-JÜ.
Prognostische Faktoren bei N0:
  • Tumorgröße.

  • Resektionsränder.

  • Histologischer Tumortyp: neuroendokrin differenziertes Karzinom hat eine schlechtere Prognose. Es wird nicht mehr zwischen Adeno- und Plattenepithelkarzinom unterschieden.

  • G3, L1, Invasionstiefe in das zervikale Stroma (> 66 % = tiefe Stromainvasion) sind keine eigenständigen Prognosefaktoren. Nur in der Kombination von mindestens zwei weiteren Faktoren haben sie Auswirkung auf die Therapieentscheidung.

  • Für V1 und Pn1 liegen keine ausreichenden Daten vor.

  • Rauchen (Radioresistenz?).

  • Anämie: Hb ist ein prognostischer Faktor. Während der Radio(chemo)therapie sollte der Hämoglobinwert überwacht werden und bei Werten < 12 g/dl (7,452 mmol/l) mittels Transfusionen korrigiert werden. Keine Korrektur durch Erythropoetin, da vermehrt thromboembolische Ereignisse und kein positiver Effekt auf Gesamtüberleben (Dunst, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003; Thomas, Gynecol Oncol, 2008).

  • pO2 (Höckel, 1996).

  • Appliziertes Gesamtdosisäquivalent am Primärtumor (< 80 vs. > 80 Gy).

  • Gesamtbehandlungszeit bei primärer RT (möglichst < 70 d).

Histologie

  • 90 % Plattenepithelkarzinome am Übergang Plattenepithel zu Zylinderepithel (bei jungen Patientinnen eher ektozervikal, bei älteren eher endozervikal)

  • 5–8 % adeno-/adenosquamöse Karzinome (10–15 % schlechtere Prognose durch etwas höhere Stadien bei Diagnosestellung, hat jedoch keinen Einfluss auf Therapieentscheidung)

  • 1–2 % seltene Histologien, z B. neuroendokrin oder endometrioid

  • Dysplasie und Cis = CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie, CIN I–III).

Papanicolaou-Klassifikation

  • Papanicolaou-KlassifikationZervixkarzinomI: normal

  • II: entzündlich, degenerativ, metaplastisch

  • III: schwer entzündlich, Dysplasie, Cis oder invasives Karzinom nicht sicher auszuschließen

  • IIID: Dysplasie

  • IVA: schwere Dysplasie

  • IVB: invasives Karzinom nicht sicher auszuschließen

  • V: invasives Karzinom

Ab Stadium III je nach HPV-Status und ab IVA sicher Konisation notwendig.

Staging

ZervixkarzinomStagingEs werden vorzugsweise die Staging-Systeme der TNM, UICC und der Fédération Internationale de Gynécologie et d‘Obstétrique (FIGO) verwendet.
Klinisches Staging: berücksichtigt LK-Status nicht. Zudem breite Streuung der Stadienverteilung in verschiedenen Institutionen.Chirurgisches Staging daher empfohlen.

Primärtumor

➤ Tab. 18.1 zeigt die TNM-Klassifikation (Wittekind, 2017) im Vergleich zur FIGO-Klassifikation.

Grading

  • GI: gut differenziert

  • GII: mäßig differenziert

  • GIII: schlecht differenziert

  • GIV: undifferenziert

Therapie

Generelles

OP = RChT: Die primäre Therapie besteht entweder aus einer Operation oder einer Radio(chemo)therapie. In Deutschland werden im Vergleich zum ängelsächsichen und internationalen Raum mehr operative Verfahren bei der Therapie des Zervixkarzinoms angewandt. Operative Verfahren finden in Deutschland hauptsächlich in den Frühstadien IA bis IIA bzw. beim lokal begrenzten Zervixkarzinom Anwendung. Dies ist ein Unterschied zur internationalen v. a. angelsächsischen Literatur, wo ab Stadium IB2 die primäre Radio(chemo)therapie eingesetzt wird (NCCN Guideline 2017).
Im Stadium IIB wird in der aktuellen S3-Leitlinie (2014) im Gegensatz zur Vorläufer-Leitlinie auch für Deutschland erstmals die primäre R(Ch)T nach einem operativen Staging präferiert.Da über 70 % der Studien Patientinnen der FIGO-Stadien ≥ II und III einschlossen, ist die kombinierte Radio(chemo)therapie für Tumoren (≥ FIGO-Stadium IIB) Therapiestandard.
Bei Patientinnen der Stadien IIA, IIB ohne Risikofaktoren besteht die Möglichkeit der primären Operation oder der primären Radio(chemo)therapie. Eine randomisierte Studie aus der Ära der alleinigen Strahlentherapie belegte gleichwertige onkologische Ergebnisse für die radikale Hysterektomie sowie die Radiatio im FIGO-Stadium IB–IIA, allerdings bei unterschiedlichem Nebenwirkungsprofil (Landoni, Lancet, 1997).
Aus der Ära der kombinierten Radio(chemo)therapie liegt für kein FIGO-Stadium ein prospektiv randomisierter Vergleich zwischen radikaler HE mit Lymphonodektomie und kombinierter Radio(chemo)therapie mit bzw. ohne paraaortalem Feld vor.
Für Patientinnen mit FIGO-Stadium III gilt die Radio(chemo)therapie als Standardtherapie. Für Patientinnen im FIGO-Stadium IVA sollte eine individuelle Entscheidung nach interdisziplinärer Beratung der Patientin getroffen werden. Die Strahlentherapie im Stadium IVA ist mit einem hohen Fistelrisiko verbunden (Moore, Gynecol Oncol, 2007).

Lokal begrenztes Zervixkarzinom (≤ Stadium IIA)

Zervixkarzinomlokal begrenztesIn den Stadien ≤ FIGO-Stadium IIA sollte bei nicht zu erwartender adjuvanter Therapie (fehlende präoperative Risikofaktoren) die primär operative Therapie erfolgen.
Die radikale Hysterektomie wird durch PIVER I (extrafasziale Hysterektomie) bis PIVER V (Resektion umliegender Strukturen) klassifiziert und in ihrer Radikalität an die Tumorausdehnung angepasst. PIVER III entspricht der klassischen radikalen Hysterektomie. Diese Operation kann laparoskopisch alternativ zur abdominalen offenen Hysterektomie durchgeführt werden.
  • Carcinoma in situ

    • CINI kann beobachtet werden, bei Persistenz oder höheren Stadien Konisation Therapie der Wahl bei Kinderwunsch. Bei R1 oder abgeschlossener Familienplanung Hysterektomie (PIVER I).

    • RT bei OP-Verweigerern, medizinisch inoperablen Patientinnen und multifokalem Befall. Nur Brachytherapie (Dosierung: GD 45 Gy am Punkt A)

  • Stadium IB1 (kleiner Tumor, < 4 cm)/IIA1: Radikale Hysterektomie Piver II mit LK-Resektion, bei N1 + RT bzw. bevorzugt RChT. Bei Adenokarzinom und auch bei jungen Frauen eher OP (Ovarialerhalt in 50–60 %, keine Vaginalschrumpfung, bei OP evtl. Verlagerung der Ovarien und Clipmarkierung für postop. RT möglich). Bei kleinen IB1 (< 2 cm) evtl. organerhaltende OP möglich (Dargent, Cancer, 2000).

  • IB2, IIA2 und IIB: Operation nach PIVER III.

  • Bei Inoperabilität kann eine kurative Strahlentherapie durchgeführt werden: FIGO IA: alleinige Brachytherapie (60–75 Gy EQD2) äquivalent zu Hysterektomie (pos. LK in < 1 % der Fälle).

  • FIGO IB/IIA: < 4 cm: RChT als hoch dosierte Brachytherapie + Teletherapie (EBRT) der LK (11–14 % der Patientinnen sind LK-pos.).

Lymphonodektomie
ZervixkarzinomLymphonodektomiePelvine und paraaortale Lymphonodektomie: essenzieller Bestandteil des operativen Vorgehens ab Stadium IA2. Eine radikale Lymphnodektomie zeichnet sich durch die Entfernung von 15–20 pelvinen und 8–10 paraaortalen Lymphknoten aus.
Selektives Lymphknotenstaging: histologische Diagnostik (außerhalb der FIGO-Klassifikation). Es wird versucht eine repräsentative Anzahl von Lymphknoten der entsprechenden Lymphabflussgebiete zur Stadiendefinition zu entfernen. Eine Beurteilung der parametranen und der vesikouterinen sowie peritonealen Ausbreitung ist im Rahmen einer Staginglaparoskopie oder -laparotomie möglich.
Lymphknotendebulking: Lymphknotendebulking ist in der fortgeschrittenen Situation (≥ FIGO-Stadium IIB) der Versuch, zumindest die makroskopisch befallenen Lymphknoten im Sinne einer Tumorreduktion vor primärer Radio(chemo)therapie zu entfernen.
Therapeutische Lymphonodektomie: Nur in Verbindung mit der totalen mesometrialen Resektion (TMMR). Hier wird eine systematische radikale Lymphonodektomie in anatomisch-embryonalen Entwicklungsgrenzen zur Vermeidung einer adjuvanten Radio(chemo)therapie trotz befallener Lymphknoten durchgeführt. Aufgrund lediglich unizentrischer Daten kann dieses Vorgehen derzeit nicht als Standardverfahren angesehen werden.
Sentinel-Lymphonodektomie: Aufgrund der geringen Datenlage aktuell kein Standardverfahren (S3-Leitlinie 2014).
Indikation zur adjuvanten Radiochemotherapie
ZervixkarzinomRadiochemotherapieDie Indikation zur adjuvanten RChT nach aktueller Leitlinie ist gegeben bei:
  • Parametrieninfiltration

  • pN1 (cave: paraaortale LK zählen als M1, dann RT auch der paraaortalen LK-Region)

  • R1

  • ≥ 3 Risikofaktoren (L1, V1, tiefe Stromainvasion, Tumor > 4 cm, G3)

Bei 2 Risikofaktoren und pNx sollte eine individuelle Beratung erfolgen.
Historischer Kontext: International besteht seit Publikation der GOG 109-Studie Konsens, dass mehrere Lymphknotenmetastasen, ausgedehnte Parametrieninfiltration (schlechte pathologische Reproduzierbarkeit) und/oder positive Resektionsränder als sog. high-risk allein oder in Kombination eine Indikation zur adjuvanten Radio(chemo)therapie darstellen (Peters, JCO, 2000).
Weitere Kriterien (intermediate risk) definierten die GOG 92-Studie und weitere Publikationen, wobei diese sehr heterogen sind (Rotman, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006; Sedlis, Gynecol Oncol, 1999). Hier ist bei Vorliegen der Kombination aus mindestens zwei der folgenden Parameter eine Indikation zur adjuvanten Radio(chemo)therapie gegeben: Lymphgefäßinvasion (L1), die tiefe Stromainvasion der Zervix (mind. 60 % des Stroma) und eine Tumorgröße > 4 cm (Tonnenkarzinom).
Die Leitliniengruppe entfernt sich von den Daten der GOG 92-Studie und setzt den Cut-off bei ≥ 3 Risikofaktoren. Die Begründung hierfür ist, dass z. B. das Grading nur in Kombination mit 2 weiteren Risikofaktoren relevant wird, die klinische Relevanz einiger Risikofaktoren (V1-, Pn1-Parametrieninfiltration) unklar ist und für die tiefe Stromainvasion international unterschiedliche Definitionen gelten (S3-Leitlinie, 2014).

Fortgeschrittenes Zervixkarzinom

ZervixkarzinofortgeschrittenesIn den Stadien IIb–IVa oder IB2/IIA2 und histologisch nachgewiesenen Risikofaktoren oder cN1 oder pN1 (chirurgisches Staging paraaortal bei cN1):definitive RChT.
Bei IVA: ggf. pelvine Exenteration, da relative Kontraindikation gegen Brachytherapie.
Bei IVB: symptomorientierte Therapie.
Neoadjuvante Therapie
Neoadjuvante Radiochemotherapie: Kein Vorteil, sogar u. U. von Nachteil (10 randomisierte Studien, siehe insbesondere Shueng, IJROBP, 1998), wenn auch eine aktuellere Studie eine Äquivalenz von neoadjuvanter ChT und OP verglichen mit primärer RT zeigte (Benedetti-Panici, JCO, 2002). Diese Aussage gilt aber nur eingeschränkt (s.u.). Zwei Metaanalysen von 2012 und 2013 spiegeln die unklare Datenlage wider (Kim, Eur J Surg Oncol, 2013; Rydzewsk, Cochr Dat Syst Rev, 2012). Unterschiedlichste operative Konzepte erschweren zusätzlich die Vergleichbarkeit. Aufgrund der ca. 10-prozentigen Rate schwerer postoperativer Komplikationen ohne erwiesenen Benefit sollte dieses Therapiekonzept außerhalb klinischer Studien nicht angewendet werden (Ferrandina, Gynecol Oncol, 2007; Wen, Int J Gynecol Cancer, 2010).
Neoadjuvante Chemotherapie: keine randomisierten Studien zur Effektivität, kann jedoch in Einzelfällen sinnvoll sein, z. B. bei ausgedehnten inoperablen Tumoren, die ein großes RT Volumen erfordern würden. In einer japanischen Studie wurden 134 Patientinnen, Stadien IB2, IIA2 oder IIB, randomisiert und erhielten entweder zunächst eine neoadjuvante Chemotherapie (NaChT) mit Vincristin, Mitomycin, Cisplatin und Bleomycin 5 Tage in 2–4 Zyklen und anschließend eine radikale HE oder wurden primär operiert (RS). Von den primär operierten Patientinnen erhielten 53 Frauen eine postoperative Strahlentherapie im NaChT-Arm wurden nur 39 Patientinnen nachbestrahlt. Vorzeitiger Studienabbruch, da bei der ersten Interimsanalyse das OAS im NaChT-Arm schlechter war. Nach NaChT zeigte sich in 13 % der Fälle eine komplette und in 57 % der Fälle eine partielle Remission. Keine signifikanten Unterschiede im 5-J-OAS: 74,4 % bei RS und 70,0 % bei NaChT. Auch im progressionsfreien 5-JÜ bestanden keine signifikanten Unterschiede. Die NaChT bewirkte keine Verbesserung des Überlebens, verminderte jedoch durch lokale Remission die Zahl der Patientinnen, bei denen eine adjuvante Strahlentherapie erforderlich war (Katsumata, Br J Cancer, 2013).
Adjuvante Chemotherapie
ZervixkarzinomChemotherapieadjuvanteDie alleinige ChT nach Operation oder konsolidierend nach RChT ist aufgrund der großen Heterogenität der Studien und der insgesamt unzureichenden Fallzahlen nicht empfohlen.
Indikationen zur adjuvanten Hysterektomie (nach definitiver RChT)
ZervixkarzinomHysterektomieadjuvanteWertigkeit bezogen auf die Lokalrezidivrate, das krankheitsfreie Überleben, das metastasenfreie Überleben oder das Gesamtüberleben unklar. Eine Hysterektomie nach primärer Radio(chemo)therapie bei klinischer und bildgebender Komplettremission hat eine höhere Morbidität im Vergleich zur alleinigen primären Radio(chemo)therapie.
Es existiert nur eine kleine und vorzeitig abgebrochene randomisierte Studie (n = 61), die eine alleinige Radio(chemo)therapie mit einer R(Ch)T, gefolgt von einer einfachen Hysterektomie untersuchte. Diese zeigte für die Stadien IB2/II in der kombinierten Gruppe (R[Ch]T + OP) eher ein schlechteres Ergebnis im Vergleich zur alleinigen Radio(chemo)therapie (ereignisfreies Überleben nach 3 J. 72 % vs. 89 %) und Gesamtüberleben nach 3 J. 86 % vs. 97 % (Morice, Oncologist, 2012). Auch die wenigen anderen Studien zeigten keinen Überlebensvorteil durch die sekundäre Hysterektomie nach Radio(chemo)therapie (Chereau, Anticancer Res, 2013; Colombo, Gynecol Oncol, 2009).
Definitive Radiochemotherapie

Merke

ZervixkarzinomRadiochemotherapieSignifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens um 10 %, des progressionsfreien Überlebens und der lokalen Kontrolle durch die Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen RT. Cisplatinbasierte Regimes zeigen einen nicht signifikanten Vorteil (Green, 2005).

Seit Publikation der prospektiven randomisierten Studien zur Radiatio versus RChT bei Patientinnen mit Zervixkarzinom hat die simultane RChT die alleinige Radiatio als Therapie abgelöst (Studien s. u.).
Insgesamt wurden 25 randomisierte Studien zu dem Thema publiziert, von denen 18 für eine Metaanalyse ausgewählt wurden (JCO, 2008). Es wurden 44.926 Patientinnen in den Jahren 1987–2006 in die Studien eingebracht. Dabei wurden verschiedene Chemotherapieregimes eingesetzt (Cisplatin mono in 3 Studien, Cisplatin in Kombination in 8 Studien sowie andere Substanzen [5-FU, Mitomycin C u. a.] in 3weiteren Studien).
Drei systematische Reviews haben die signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens und der lokalen Kontrolle durch die RChT im Vergleich zur alleinigen Radiatio bestätigen können.
Laut einer Cochrane-Analyse von 2005 (24 eingeschlossene RChTs, n = 4.921) entspricht die HR von 0,69 gepoolt über alle Studien (95 % KI: 0,61–0,77, p < 0,00001) einer Risikoreduktion des Sterberisikos um 31 % oder einer absoluten Überlebensverbesserung um 10 % (95 % KI: 7–13 %) von 60 % auf 70 %. Die kombinierte platinbasierte RChT mit einer absoluten Überlebensverbesserung um 13 % (Green, Cochrane Database Syst Rev, 2005) ist diesbezüglich besser (allerdings nicht signifikant) als die nicht platinbasierte RChT (Lukka, Clin Oncol [R Coll Radiol)] 2002).
Schlüsselpublikationen zur definitiven RChT:
  • Keys, NEJM, 1999

  • Morris, NEJM, 1999

  • Peters, Soc Gynecol Oncol, 1999

  • GOG (Rose, NEJM, 1999)

  • GOG/SWOG (Whitney, JCO, 1999)

Untersuchte Modifikation am Cisplatin-Schema:
  • Weekly vs. low-dose continuous Woche 1 und 5: In einer randomisierten Phase-3-Studie (Cisplatin weekly 40 mg/m2 vs low-dose Cisplatin 20 mg/m2 d 1–5 der 1. und 5. Wo.) war die 5-Jahres-Lokalrezidivrate signifikant besser im 5-Tagesarm (87 %) vs. Cisplatin weekly (77 %, p = 0,01), bei Fernmetastasierung und OS zeigte sich jedoch kein Unterschied (Nagy, Int J Gynecol Cancer, 2012). Aber: Ein zeitgemäßes LK-Staging erfolgte nicht, die OP-Indikation war ebenfalls nicht standardisiert und erfolgte optional ohne Definition der Remissionskriterien. Trotz der signifikant besseren Ergebnisse hat diese Therapievariante bislang keinen Eingang in die LL-Empfehlungen gefunden. Daher aktuell Standard: Cisplatin weekly 40 mg/m2.

Adjuvante Radiochemotherapie
Zwei Cochrane-Reviews von 2012 untersuchten den Nutzen der adjuvanten RChT. Der eine konnte zeigen, dass die adjuvante Radiotherapie im Vergleich zu keiner adjuvanten Radiotherapie keinen signifikanten Einfluss auf das 5-Jahres-Gesamtüberleben hat, aber das rezidivfreie Überleben signifikant verlängert (RR 0,6; 95 % KI: 0,4–0,9; Rogers, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012). Aufgrund der geringen Fallzahl von 397 Patientinnen aus zwei eingeschlossenen RChT konnte keine Aussage zum Überleben gemacht werden.Ein Vergleich zwischen RChT vs. keine Therapie konnte nicht gemacht werden.
In einer weiteren Metaanalyse von drei randomisierten Studien (n = 368) konnte gezeigt werden, dass für frühe Zervixkarzinome (Stadium I–IIA) mit Risikofaktoren durch eine zusätzliche platinhaltige Chemotherapie zu einer Strahlentherapie das Todesfallrisiko reduziert (2 Studien: HR = 0,56, 95 % KI: 0,36–0,87) und das progressionsfreie Intervall (2 Studien: HR = 0,47, 95 % KI: 0,3–0,74) signifikant verlängert sowie eine Erhöhung der lokalen Kontrolle bei einer Erhöhung der Toxizität (akute Grad-IV-Toxizität: RR 5,66; 95 % KI: 2,14–14,98) erreicht wird (Rosa-Daniela, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010). Die Daten sind durch die geringe Fallzahl und methodische Schwächen derEinzelstudien in ihrer Aussagekraft limitiert (S3-Leitlinie 2014).
Schlüsselpublikationen zur adjuvanten Radiochemotherapie:
  • Peters, JCO, 2000

  • Rotman, IJROBP, 2006

  • Sedlis, Gynecol Oncol, 1999

  • Ryu, IJROBP, 2011

Merke

Generell gilt:

  • Die Kombination von OP und RT hat die höchsten Nebenwirkungsraten (Landoni, 1997), sie sollte daher vermieden werden!

  • Die platinhaltige Radiochemotherapie reduziert das Todesfallrisiko in der adjuvanten Situation, verlängert das progressionsfreie Überleben und verbessert die lokale Kontrolle.

Vorgehen bei paraaortalen LK-Metastasen
Bei Indikation für eine paraaortale Bestrahlung der histologisch gesicherten paraaortalen Lymphknotenmetastasen erfolgt diese zeitgleich mit der Beckenbestrahlung. Bei einer isolierten sekundären paraaortalen Metastasierung sollte die Option einer operativen Resektion bildgebend, ggf. im Rahmen einer Laparoskopie oder explorativen Laparotomie, überprüft werden. Falls eine operative Resektion nicht möglich ist, besteht hier die Option einer isolierten paraaortalen Radio(chemo)therapie (S3-Leitlinie 2014).
Extended-Field-Radiochemotherapie mit kurativer Intention auf Basis einer retrospektiven Analyse eines Kollektivs von 44 Patientinnen mit Plattenepithel- (82 %) und Adenokarzinomen (18 %) und histologisch gesicherten paraaortalen Metastasen.
Bei allen Patientinen wurden die LK-Metastasen histologisch gesichert, im Mittel wurden 17 LK entfernt bei 40 Patientinnen erfolgte die LAE laparoskopisch. Therapie: EBRT 50,4 Gy für die paraaortalen und pelvinen Lymphabflüsse und den Tumor, überwiegend als IMRT, plus MRT-geplante Brachytherapie mit 5–6 Einzeldosen von 5 Gy bis 25–30 Gy. Resultate: 83 % lokoregionäre Kontrolle nach 5. J. OS nach 5 J. 54 %. Todesursache überwiegend Metastasen. Insgesamt blieben 43/44 Patientinnen paraaortal tumorfrei.
Schlussfolgerung: zwar kleine Fallzahl, aber exzellente pelvine und paraaortale Kontrolle und Langzeitüberlebensraten von über 50 % (Marnitz, Strahlentherapie Onkol, 2015).
Chemotherapie
Alleinige Chemotherapie
ZervixkarzinomChemotherapieDie alleinige medikamentöse Therapie spielt nur eine untergeordnete Rolle in der Primärsituation. Hier sind verschiedene Cisplatin-Kombinationen mit Paclitaxel, Vinorelbin, und Topotecan getestet worden (Monk, JCO, 2009). Die Kombinationstherapien unterscheiden sich nicht wesentlich in ihrer Wirksamkeit, wobei nur die Kombination aus Cisplatin mit Topotecan einen Überlebensvorteil gegenüber der Cisplatin-Monotherapie gezeigt hat (Long, JCO, 2005). Die Ergänzung zur Kombinationstherapie mit Cisplatin und Paclitaxel mit der gerichteten Antikörpertherapie mit Bevacizumab in der metastasierten beziehungsweise Rezidivsituation zeigte einen statistisch signifikanten aber geringen Überlebensvorteil (13,3 Mon. vs. 17 Mon.; HR 0,71) bei erhöhtem Nebenwirkungsspektrum in der metastasierten Situation.
Chemotherapie im Rahmen der definitiven Radiochemotherapie
ZervixkarzinomRadiochemotherapiedefinitive40 mg/m2/d CisplatinCisplatinZervixkarzinom, 1-mal wöchentlich über 5 Wo.
Chemotherapie im Rahmen der adjuvanten Radiochemotherapie
ZervixkarzinomRadiochemotherapieadjuvantePlatinhaltige Chemotherapie z. B: analog definitiver Radiochemotherapie oder z. B. bei Adenokarzinom: Empfehlung nach Dunst, 2001: jeweils in Wo. 1 und 5 der RT an d 1–5 20 mg/m2/d Cisplatin und kontinuierlich 5-FU 4.000 mg/m2/120 h. Entspricht aber nicht dem original Peters-Schema. Das wäre: 1  ×  70 mg/m2/d Bolus-Cisplatin an d 1 und 5-FU 4.000 mg/m2 über 96 h alle 3 Wo., insgesamt 4 Zyklen, wobei der 1. und der 2. Zyklus parallel zur RT gegeben werden (cave: erhöhte Toxizität!).
Ob nun 5-FU in der adjuvanten Situation notwendig ist, ist noch nicht untersucht, bei Adenokarzinomen könnte 5-FU aber evtl. wichtig sein!
Auf der Basis einer 4-armigen randomisierten Studie in den Stadien IIB–IVA (Lorvidhaya, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003) ist auch der Einsatz von Mitomycin C und oralem 5-FU-Pro-Drug möglich. Die Ergebnisse waren den bisherigen mit Cisplatin hinsichtlich Kontrolle und Toxizität vergleichbar, die simultane RChT war der alleinig adjuvanten ChT nach RT überlegen.
Carboplatin kann ggf. als Alternative bei Kontraindikation gegen Cisplatin eingesetzt werden. Es gibt keinen systematischen Vergleich Cisplatin/Carboplatin, allerdings scheint Carboplatin in der metastasierten Situation weniger effektiv als Cisplatin, die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin (Hämatotoxizität!) und großvolumiger Beckenbestrahlung dürfte problematisch sein!

Merke

Bei HDR-Brachytherapie keine ChT an Brachytherapie-Tagen.

Rezidive
ZervixkarzinomRezidivKleine zentrale Rezidive bis 2–3 cm ohne vorherige RT: definitive RT, resultiert in 40 % 5-JÜ.
Rezidiv nach RT: ggf. Exenteration, aber auch dann selbst bei LK-neg. Patientinnen nur ca. 30 % 5-JÜ; ggf. Chemotherapie und Reevaluation lokaler Therapieoptionen (OP-oder RE-RT). Patienten entwickeln meist in kurzer Zeit Fernmetastasen.

Radiotherapie

Technik

Teletherapie (EBRT) Becken
ZervixkarzinomRadiotherapieTechnikZervixkarzinomEBRTBecken Generell: IMRT/VMAT/IGRT – mit gefüllter Blase, insbesondere bei primärer RT. Signifikant reduzierte Toxizitätsraten im Vergleich zur 3-D-Mehrfeldertechnik (Qiao, Oncol Lett, 2016); diese wird daher nur ausnahmsweise eingesetzt, falls IMRT/VMAT nicht machbar.
Dosis EBRT (gilt für postop. und primäre): 45–50,4 Gy in 1,8 Gy Einzeldosis, evtl. Aufsättigung der Parametrien je nach Befall, ggf. Boost kleinvolumig auf R1- oder Resttumorregion. Bei interstitieller Brachytherapie, kein parametraner Boost durch EBRT.
Zielvolumen bei primärer RT (Lim, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011):
  • Zervix, Uterus je nach Abgrenzbarkeit des Tumors

  • Parametrien

  • LK der Iliaca communis, externa und interna sowie präsakrale LK

  • Vagina: oberes Drittel bis obere Hälfte, falls kein oder minimaler Befall

  • Bei Befall des oberen Drittels: ⅔ der Vagina, bei ausgedehntem Vaginalbefall: ganze Vagina

Zielvolumen EBRT bei adjuvanter RT (Small, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008):
  • Vagina bis 3 cm unterhalb der Vaginalmanschette (Vaginalmarkierung, s. o.)

  • Paravaginale/parametrane Region

  • LK der Iliaca communis, externa und interna

Risikostrukturen:
  • Bowel Bag: lateral: Knochen und Muskulatur; ventral: Bauchwand; dorsal: Knochen; kaudal: ca. 2 cm unterhalb der letzten sichtbaren Darmschlinge; kranial: 1–1,5 cm oberhalb (Dominello, Practical radation oncology, 2014)

  • PTV, je nach Einschätzung der Motilität

  • Sigma: vom anorektalem Übergang bis Colon ascendens

  • Rektum: Analrand bis zum sigmoidalen Übergang Anus

  • Dünndarm: Einzelschlingen (ca. 30 min nach KM-Gabe)

  • Blase: Ganzes Organ, auch außerhalb PTV

  • Vagina: dto., nach Markierung

  • Ovarien falls sichtbar

Dose-Constraints-EBRT:
  • Dünndarm-Einzelschlingen:V15 Gy < 120 m3 (Marks, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010)

  • Bowel Bag:

    • V40 Gy < 170 m3 [Marks, IJROBP, 2010]

    • V45 Gy < 100 m3 ideal, wohl bis < 195 m3 (Marks, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010)

    • V50 Gy < 5 %

    • Dmean < 30 Gy, Dmax < 50 Gy (Simpson, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012)

  • Rektum/Sigma: V40 Gy < 70 %

  • Blase: V30 Gy < 60 %, V50 Gy < 30 %

  • Vagina und Ovarien: ALARA

Brachytherapie
ZervixkarzinomBrachytherapie1913 erste Radiumeinlagen durch Döderlein, dann Entwicklung der Stockholmer Methode, 1919 Etablierung des Pariser Systems, 1938 des Manchester-Systems.
Dosierung nach ICRU-Report 38 von 1985 und gemäß DIN 6827-3.
Isotope mit verschiedenen Dosisraten werden verwendet; diese unterscheiden sich stark in der biologischen Wirkung und erfordern daher unterschiedliche Applikationsmodi:
  • Low Dose Rate (LDR): 0,4–0,8 Gy/h, Cs-137 (früher Ra-226), 2 Fraktionen, Abstand 10 d.

  • High Dose Rate (HDR) > 0,2 Gy/min, d. h. > 12 Gy/h, Ir-192, 10–15 min./Applikation (Vorteil gegenüber LDR: geringere Gefahr des Verrutschens, Dosisoptimierung bei schrittbewegter Quelle), 4–7 Applikationen à 5–8 Gy (Nachteil gegenüber LDR: geplante Bestrahlungsgeometrie muss öfter reproduziert werden), u. U. mehrfache Narkose notwendig. Alternativ Einbringung einer Zervixhülse, dann sind mehrere Applikationen unproblematischer.

  • Spezialtechnik: Pulsed Dose Rate (PDR). Hier handelt es sich um eine gepulste HDR-Bestrahlung mit Pulsen von 0,5 Gy, 1-mal pro Stunde. Die biologische Wirkung der PDR-Therapie ist bei gleichen Nominaldosen etwa vergleichbar der LDR-Bestrahlung. PDR verbindet damit die biologische Charakteristik von LDR mit deutlich erleichterter Pflegearbeit, da die Strahlung nur 1-mal kurz pro Stunde aktiviert wird und die Patientin dazwischen zugänglich ist.

Merke

Als Faustregel gilt: Im typischen LDR-Bereich mit 0,5 Gy/h sind die kontinuierlich applizierten Nominaldosen in etwa biologisch äquivalent zu den applizierten Nominaldosen einer konventionellen Fraktionierung mit 2 Gy/d.

Dies gilt bei höheren Dosisleistungen nicht mehr! Da die HDR-Dosisleistung dem 100-Fachen der Radiumdosisleistung entspricht, ist die HDR-Dosis relativ 1,3- bis 1,6-mal wirksamer als LDR, da die Zellen nicht mehr wie bei LDR den subletalen Strahlenschaden reparieren können. Daher ist im Allgemeinen die applizierte HDR-Dosis 0,5- bis 0,6-mal die applizierte LDR-Dosis!

Ausnahme ist PDR (gepulste HDR-Bestrahlung): Bei Pulsen von 0,5 Gy/h sind die nominalen PDR-Summendosen äquivalent zur nominalen LDR-Dosis.

Historische Entwicklung der Brachytherapie und der Dosimetriesysteme
Da zurzeit der Entwicklung der Brachytherapie keine rechnergestützte dreidimensionale Bestrahlungsplanung zur Verfügung stand, wurden unterschiedliche Dosimetriesysteme entwickelt, die durch Anwendung fester, geometrisch definierter Applikationssysteme bei Einhaltung dieser Vorschriften die einfache Bestimmung der räumlichen Dosisverteilung aus der verwendeten Geometrie und Primäraktivität der Strahler für die LDR-Brachytherapie ermöglichten. Dazu gehörten die Pariser Technik (Regaud), die Manchester-Technik (Tod, Paterson, Raumausnutzungsmethode) sowie die Stockholm-Technik (Forsett, Heymann, Raumanpassungsmethode).
Heute setzt sich aufgrund der kürzeren Behandlungszeit mehr die HDR-Afterloading-Brachytherapie durch. Verschiedene Applikatoren, wie z. B. Mehrweg-Applikatoren, teilweise mit Abschirmungen, sowie Ring- bzw. Zylinder-Stift-Applikatoren, werden verwendet. Der Einsatz einer Zervixhülse unter Narkose bei der ersten Brachytherapie ermöglicht dann die weiteren Brachytherapien ohne Vollnarkose.
Charakteristika der verschiedenen Systeme in der gynäkologischen Brachytherapie:
  • Pariser Technik: Quelle rechts und links vaginal, jeweils laterokranial und intrauterine Quelle.

  • Manchester-Technik: Verwendung zweier spreizbarer Ovoide für das Scheidengewölbe ursprünglich zur Dosiserhöhung an der Beckenwand wegen Orthovolttechnik, keine RT der restlichen Vagina. Problem: HDR mit Ovoiden kann Dosisspitzen in der Blase erzeugen; zudem gibt es heute durch die Megavolttherapie kein Problem mit der Tiefendosis. Bei Verwendung von Ovoiden gilt: immer größtmögliche Ovoide benutzen.

  • Essener Methode: Zylinder-Stift-Applikator, Dosierung nach Risikoorganen, nicht nach Rezidivrisiko. Der Abstand Rektummukosa zu Applikator beträgt ca. 2 cm bei intakter Zervix (daher entspricht die Dosis dort auch der an Punkt A bei symmetrischer Applikation). Eine Belastung von 5 ml Rektummukosa mit 3  ×  6,5–7 Gy in wöchentlichen Abständen ist tolerabel (+ 36 Gy Teletherapie-Box ergibt nämlich eine resultierende Gesamtdosis am Rektum von ca. 60 Gy). Bei Tumorbefall der Zervix oder Infektion kann der Abstand zum Rektum u. U. geringer sein, daher ggf. Dosisreduktion notwendig.

Angestrebte Tumordosis 80 Gy, max. tolerable Blasen-/Rektumdosis < 60–70 Gy.
Zielvolumen der Brachytherapie: Zervix, benachbartes Korpus, kraniale Vagina, Parametrien.
Risikoorgane der Brachytherapie: Sigma, Rektum, Zäkum, Dünndarm, Blase, Ureter, Urethra, kaudale Vagina.
Die Dosierung wurde früher gemäß ICRU 38 vorgenommen, aber die Dosis an Risikoorganen wurde auf diese Weise unterschätzt. Daher wird diese Methode heute eigentlich nicht mehr benutzt.
Verbreitet ist die Dosierung nach Referenzpunkten A + B (Manchester, Tod und Meredith, 1938) und VA 1–5 (Rotte, 1980):
Punkt A repräsentiert die Tumor-Minimaldosis in der Parazervikalregion, Ureterdosis (ursprünglicher Zweck von Punkt A) und außerdem die Rektum-/Blasenmaximaldosis bei Essener Methode. Lokalisation: 2 cm kranial und 2 cm lateral der Portio (Abstand Septum zur Blase 5–20 mm, zum Rektum 10–16 mm).
Punkt B: Lokalisation: 5 cm lateral der Mittellinie bzw. 3 cm lateral von Punkt A. Gibt die Dosis an der Beckenwand und mittlere Belastung der Risikoorgane wieder.
Wenn Uterus verkippt, wandert Punkt A mit, wohingegen Punkt B von der Körpermitte aus gemessen wird und daher relativ zur Beckenwand stabil bleibt. Bis zu 20 % der Brachytherapie-Dosis von Punkt A kommen an der Beckenwand an.
Bei einer Dosis von 7 Gy/Fraktion in Punkt A beträgt die Dosis in Punkt B etwa 2 Gy/Fraktion → Im Bereich der meisten Normalgewebe herrscht also konventionelle Fraktionierung. Wird mit einem Zylinder-Stift-Applikator gearbeitet, dann ist die Dosierung im vaginalen Anteil so zu wählen, dass 5 Gy in 5 mm Gewebstiefe ankommen (d. h. bei 3-Wege-Applikator 5 mm vor der Applikatoroberfläche; bei Ring-Stift-System ist durch Packung die Vaginalschleimhaut weiter distanziert, prinzipiell gilt aber das Gleiche).
Es können Messsonden in Rektum und Blase eingebracht werden, im Rektum maximal 40–60 % der Maximaldosis. Durch die 3-D-geplante Brachyhterapie ist die Notwendigkeit unklar. Kann noch zur Qualitätssicherung genutzt werden, allerdings ist die stabile Positionierung aufgrund der Organmotilität unsicher.
Dosierung exemplarisch
  • IB1, IIA, IIB (< 4 cm):

    • Die Brachytherapie-Dosis (HDR) sollte 35–45 Gy in 5–6 Fraktionen (ED an Punkt A ca. 7 Gy) betragen! Früher (und in den USA): 2  ×  20 Gy LDR, wohl angesichts o. g. Faktors zwischen LDR und HDR weniger radikal.

      Beispiel: 4er-Box 20 Gy, dann ap/pa mit Mittelblock (MB) 20 Gy, parallel zur Bestrahlung mit Mittelblock (1-mal/Wo., jeweils zur Wochenmitte) 5  ×  7,5 Gy Brachytherapie (= 37,5 Gy an Punkt A, entspricht 5  ×  1,6 Gy = 8 Gy an Punkt B).

    • Gesamtdosis daher ca. 57 Gy nominal (biologisch 75 Gy) an Punkt A sowie ca. 45–50 Gy (physikalisch = biolologisch) an Punkt B.

Merke

An Brachytherapietagen keine EBRT!

  • IB2 und IIB (> 4 cm), IIIA, IIIB

    • Die Brachytherapie-Dosis (HDR) sollte 20–30 Gy in 3–4 Fraktionen (ED an Punkt A ca. 7 Gy) betragen.

      Beispiel: 40 Gy perkutan, dann ap/pa mit MB („Parametrien-Boost“) 10 Gy (also bis 50 Gy, wenn Parametrien nicht befallen) bzw. 20 Gy (also bis 60 Gy bei Befall der Parametrien), parallel zum Parametrien-Boost (1-mal/Wo., jeweils Wochenmitte) 3  ×  7,5 Gy Brachytherapie an Punkt A (= 22,5 Gy an Punkt A, entspricht 3  ×  1,6 bzw. GD 4,8 Gy an Punkt B).

    • Gesamtdosis daher ca. 62 Gy (biologisch 75 Gy) an Punkt A und 55 bzw. 65 Gy (physikalisch = biologisch) an Punkt B.

  • Postop. RT nach Wertheim-Meigs-OP: 50,4 Gy, bei Vaginalbefall (R1) 1  ×  7,5 Gy mit Kolpostat (Dosierung auf 5 mm Entfernung von Applikatoroberfläche) ergibt ca. 65 Gy biologisch äquivalente Dosis am Scheidenstumpf.

  • Präop. RT bei IB2: 50,4 Gy, Box bis L5, anschließend 1  ×  5 Gy (Punkt A) intrazervikale Brachytherapie ergibt ca. 57 Gy biologisch äquivalente Dosis am Tumor und ca. 52 Gy im Bereich der LK-Stationen.

Bildgestützte Brachytherapie
Durch die modernen Bestrahlungstechniken werden die o. g. Verfahren zunehmend abgelöst. Auch bei der Brachytherapie sollte sich die Planung nach der Zielvolumendefintion (GTV und CTV) und Dosistoleranzen der Risikostrukturen richten. Durch die GEC-ESTRO wurde eine dementsprechende Richtlinie entwickelt und soll der neue Therapiestandard für die kurative Strahlentherapie des Zervixkarzinoms werden. Dies führt zu einer Vereinheitlichung der Dosisverschreibung und ermöglicht die bessere Abschätzung der applizierten Gesamtdosis durch EBRT und Brachytherapie. Der zeitliche und logistische Aufwand ist erheblich größer. Die bisher publizierten Daten zeigen eine deutlich besserer lokale Kontrolle (> 90 % nach 3 J. IB2-IIIB; Pötter, 2011).
Medizinsich-physikalische Bestrahlungsplanung:
Neben der klinischen Untersuchung und Dokumentation der makroskopischen Tumorausdehnung vor und während der Bestrahlung, sind bildgebende Verfahren insbesondere das MRT durchzuführen. Das MRT ist das Verfahren der Wahl, um die Tumorausdehnung zu bestimmen. Im CT lassen sich Infiltrationen nur schlecht abgrenzen. Es eignet sich aber gut, um Risikostrukturen zu definieren. In der Regel werden beide Verfahren kombiniert. Bisheriger Standard war die röntgengestütze Rechnerplanung, nun sollte eine schnittbildgestützte 3 D-Rechnerplanung erfolgen.
Hier stellte die Entwicklung von MR-gängigen Applikatoren einen entscheidenden Fortschritt dar, da auch die Brachytherapie auf Basis des MRT geplant werden kann. Hinzu kommt die Anwendung von interstitiellen Applikatoren, die bei ausgedehnten Tumoren in das befallene Parametrium zusätzlich eingebracht werden können und damit eine bessere Dosisabdeckung unter Schonung der Risikostrukturen ermöglichen.
Zielvolumen:
Definiert wird ein Hochrisikobereich (HR), der das GTV erfasst ohne Sicherheitssäumen (HR-CTV = GTV). Hier werden Dosen von 75–90 Gy angestrebt.
Der intermediäre Risikobereich (IR) schließt das HR-CT mit Sicherheitssäumen von 10–15 mm ein (Richtung Parametrien, Vagina und Corpus). Es werden Dosen von 60 Gy angestrebt.
Bei kleinen Tumoren (2–3 cm) inkludiert das HR-CTV immer die gesamte Zervix, die Definition des IR-CTV bleibt identisch.
Die ZV-Definition orientiert sich an der aktuellen Tumorausdehnung zum Zeitpunkt der Brachytherapie. Es soll aber auch bei Komplettremission immer die gesamte Zervix behandelt werden. Für die ZV-Definition orientiert man sich am MRT, d. h. pathologische Veränderungen, sogenannte Grey Zones werden in das HR-CTV eingeschlossen.
Bei schlechtem Ansprechen und verbleibenden Parametranen-Befall kommt eine zusätzliche interstitielle Brachytherapie der Parametrien zum Einsatz, da durch die konventionellen Applikatoren das ZV unter Einhaltung der Dose Constraints nicht ausreichend möglich ist.
Dosierung:
  • Die Dosierung der Brachytherapie sollte so geplant werden, dass die Summe von EBRT und BT am Tumor als EQD2 (bei α/β = 10 Gy) berechnet wird.

  • ≥ 80–85 Gyα/β 10 bei Resttumor < 4 cm (zum Zeitpunkt des BT-Beginns).

  • ≥ 85–90 Gyα/β 10 bei Resttumor > 4 cm.

  • Wenn möglich sollte bei der Brachytherapie die Dosierung so erfolgen, dass mind. 90 % des GTVs die Verschreibungsdosis erhalten (D90). Falls technisch nicht machbar, kann ersatzweise auf Punkt A dosiert werden. In jedem Fall soll die Dosis am Punkt A dokumentiert werden.

Gängige Fraktionierungsschemata sind (Viswanathan, Brachytherapy, 2012):
  • 5  ×  5 Gy bei EQD2 31 Gyα/β 10

  • 6  ×  5 Gy bei EQD2 38 Gyα/β 10

  • 4  ×  7 Gy bei EQD2 40 Gyα/β 10

Dose Constraints bei primärer kombinierter RT (EBRT + BT) (Viswanathan, Brachytherapy, 2012; bei α/β  =  3, D2cc = bezogen auf 2 m3 Organvolumen):
  • Blase: EQD2 ≤ 90 Gy3

  • Rektum: EQD2 ≤ 75 Gy3

  • Sigma: EQD2 ≤ 75 Gy3

Diese Art der Dosisberechnung ist approximativ (Worst Case) und nur bedingt realistisch, da die „volle“ Nominaldosis im PTV der EBRT als Additionsparameter für die OAR zugrunde gelegt wird.

Ergebnisse

Primäre RT: FIGO-Stadien I/IIA 82 % 5-JÜ, Stadien IIB/III 56 % 5-JÜ.
Alleinige OP: FIGO-Stadien I/IIA 85–93 % 5-JÜ (aber mehr pelvine Rezidive, daher Rationale für postop. RChT in Hochrisikosituation, detaillierte Diskussion s. o.)
5-JÜ
  • IA: 95–100 %

  • IB: 70–80 %

  • IIA: 60–70 %

  • IIB: 60–65 %

  • IIIB: 25–48 %

  • IVA: 18–34 %

Alleinige EBRT ergibt ⅔ der Überlebensraten von EBRT in Kombination mit Brachytherapie.
Prognose sehr schlecht bei HIV-Assoziation.

Nebenwirkungen/Aufklärung

ZervixkarzinomRadiotherapieNebenwirkungenPotenzielle KomplikationenZervixkarzinomRadiotherapieKomplikationen: 2 % Perforationen, 25 % Fieber, Diarrhö.
Ansonsten Bauchkrämpfe, ProktitisProktitisradiogene, ZystourethritisZystourethritisradiogene, Hämaturie, Vaginitis (Spülung mit 1 : 5 H2O2 : H2O, Östrogencreme), Rektumstenose, Ulkus, Darmverschluss, chronische ZystitisZystitischronischeradiogene, Inkontinenz, Urethralstriktur, Vaginalstenose, Beinödem, Fistelung, Dyspareunie (30 %), Störung der Hormonproduktion/Ovarfunktion.
Inzidenz der Spätfolgen:
  • Stadien FIGO I/IIA: 3–5 %

  • Stadien FIGO IIB/III 10–15 %

Besonderheiten

  • Kleinzelliges KarzinomZervixkarzinomkleinzelliges: Behandlung wie Lunge (SCLC), häufig LK pos. (50–65 %) und M + , daher 2- bis 3-mal ChT (Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin), dann RT entsprechend FIGO-Stadium, ggf. prophylaktische Ganzhirn-RT.

  • Zervixkarzinom ZervixkarzinomSchwangerschaftund Schwangerschaft: Konisation möglich, aber 20 % Blutungen, 20 % Aborte, 20 % Frühgeburten. Alternativ Punch-Biopsie (weniger invasiv, weniger zuverlässig). Im letzten Trimenon vorgezogene Sectio, z. B. 34.–35. Schwangerschaftswoche, vorher besser Abbruch und schnelle Therapie.

  • Nach pelviner RT seltener Mammakarzinom wegen Ovarialablation (Storm, 1988).

  • Nach Brachytherapie allein mehr Leukämien als nach Brachytherapie + EBRT (Erklärungsansatz: geringere Dosis am Knochenmark, daher mehr Mutationen, Zelltod seltener).

  • Einfluss der Gesamtbehandlungszeit auf das Ergebnis: 1 % Verlust von Tumorkontrolle pro Tag, um den sich die Therapie jenseits von 30 Tagen Gesamtbehandlungsdauer noch verlängert.

  • Lokale Kontrolle wesentlich für Überleben, kaum suffiziente Salvage möglich, max. 20 % 5-JÜ bei Rezidiv.

  • Bei Blutungen ist die Brachytherapie nur sinnvoll und indiziert, wenn es sich um eine kapilläre Blutung handelt, bei arteriellen Blutungen wird Leck u. U. eher größer.

Literatur

Dimopoulos et al., 2012

J. Dimopoulos P. Petrow K. Tanderup Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group (IV): basic principles and parameters for MR imaging within the frame of image based adaptive cervix cancer brachytherapy Radiother Oncol 103 2012 113 122

Haie-Meder et al., 2005

C. Haie-Meder R. Pötter E. van Limbergen Recommendations from the gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group: concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV Radiother Oncol 74 2005 235 245

Hellebust et al., 2010

T.P. Hellebust C. Kirisits D. Berger Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group: considerations and pitfalls in commissioning and applicator reconstruction in 3D image-based treatment planning of cervix cancer brachytherapy Radiother Oncol 96 2010 153 160

NCCN, 2018

NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology (NCCN Guidelines) 1.2018 Cervical Cancer.pdf. 2018 25.10.2017]; Available from: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Pötter et al., 2006

R. Pötter C. Haie-Meder E. van Limbergen Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose – volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology Radiother Oncol 78 2006 67 77

S3-Leitlinie Diagnostik, 2014

S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom Version 1.0 – September 2014. AWMF-Registernummer 032/033OL.

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