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B978-3-437-23292-3.00023-4

10.1016/B978-3-437-23292-3.00023-4

978-3-437-23292-3

ZNS-Tumoren

Frank A. Giordano

Allgemeines

Altersgipfel: 1. sowie 6.–7. Dekade. Inzidenz: 10/105, bei Erwachsenen 1 % aller Tumoren, bei Kindern 20 % aller Tumoren (zweithäufigste nach Leukämien, meist infratentoriell). Glioblastome und Meningeome sind die häufigsten primären Hirntumoren, Metastasen sind die häufigsten sekundären Hirntumoren.
Ätiologie allgemein:
  • Keine Korrelation von Inzidenz jeglicher primärer Hirntumoren und Handynutzung (Little, BMJ, 2012).

  • Es besteht eine inverse Korrelation zwischen Allergien und Gliomen (Linos, JNCI, 2007).

  • Deutlicher Zusammenhang zwischen Exposition gegenüber ionisierender Strahlung im Kindesalter.

  • Überzufällig häufig wird CMV in Glioblastomen nachgewiesen (kein onkogenes Virus, vermutlich eher Konsequenz der Immunsuppression).

Prognose: Je nach Tumorentität wird die Prognose von multiplen Faktoren beeinflusst. Es empfiehlt sich die Verwendung von Scoring-Tools wie z. B. http://brainmetgpa.com für Gehirnmetastasen oder www.eortc.be/tools/gbmcalculator für Glioblastome.

Klassifikation

ZNS-TumorKlassifikationKlassifikation nach WHO (Louis, Acta Neuropathol, 2016) mit Grading in vier Stufen (I–IV):
  • MeningeomeMeningeom

  • Diffuse astrozytäre und oligodendrogliale Tumoren (z. B. diffuses und anaplastisches AstrozytomAstrozytom, Glioblastom mit und ohne IDH-MutationGlioblastoma multiforme, OligodendrogliomOligodendrogliom)

  • Andere Gliome (z. B. Chordoides Gliom des 3. VentrikelsOligoastrozytom)

  • Andere astrozytäre Tumoren (z. B. pilozytisches Astrozytom, PXA)

  • Ependymale Tumoren

  • Plexustumoren (z. B. PlexuspapillomPlexuspapillom, -karzinomPlexuskarzinom)

  • Lymphome

  • Epiphysentumoren (PineozytomPineozytomPineoblastom, -blastom)

  • Keimzelltumoren (z. B. GerminomGerminomZNS-Tumoren, Dottersackkarzinom, ChorionkarzinomChorionkarzinomZNS-TumorenTeratokarzinomZNS-Tumoren)

  • Embryonale Tumoren (z. B. Medulloblastom, NeuroblastomNeuroblastomMedulloblastom)

  • Tumoren der kranialen und paraspinalen Nerven (z. B. SchwannomSchwannom, NeurofibromNeurofibrom, NervenscheidentumorNervenscheidentumor)

  • Tumoren der Sellaregion (z. B. Kraniopharyngeom)

  • Neuronale und neuronal-gliale Tumoren (z. B. GangliozytomGangliozytom, GangliogliomGangliogliom)

  • Mesenchymale Tumoren (z. b. HämangioperizytomHämangioperizytom, Hämangioblastom, SarkomeSarkomZNS-Tumoren, ChordomeHistiozytose, maligne familiäreZNS-Tumoren)

  • Melanozytische Tumoren (z. B. meningeales Melanom, meningeale Melanozytose)

  • Histiozytische Tumoren (z. B. Langerhans-Zell-Histiozytose)LymphomZNS-Tumoren

  • Metastasen

Meningeome

Allgemeines

Inzidenz: 6/105, machen 20 % der primären intrakraniellen Tumoren aus. 8 % sind maligne. Männer: Frauen ca. 1 : 2, maligne (höhergradige) Meningeome sind jedoch häufiger bei Männern als bei Frauen. Multiple MeningeomeMeningeommultiple werden bei 2 % der Patienten beobachtet (zu 90 % Frauen).
Ätiologie: meist idiopathisch, selten mit Neurofibromatose Typ 2 vergesellschaftet. Fast alle Meningeome haben Östrogenrezeptoren, 50 % auch Progesteronrezeptoren. Vielleicht daher oft rasches, symptomatisches Wachstum während der Schwangerschaft (wird kontrovers diskutiert). Weder für Chemotherapie noch für Antiprogesterontherapie ist allerdings ein Benefit nachgewiesen.
Symptome: bei ca. 40 % der Patienten initial Anfälle (v. a. bei Konvexitätsmeningeomen). Bei Schädelbasismeningeomen Symptome je nach Lokalisation (Optikusschädigung, Augenmuskellähmungen etc.).

Therapie

Benigne Meningeome (WHO Grad I)
MeningeombenigneTherapieMeningeomTherapieMehr als 50 % der Tumoren sind an der Schädelbasis lokalisiert. Bei kompletter Resektion inklusive Dura und hyperostotischem Knochen werden 90 % Tumorkontrolle erreicht, daher keine Indikation zur RT (McCutcheon, J Neurooncol, 1996; Mirimanoff, J Neurosurg, 1985), auch wenn in manchen Serien Rezidivraten bis zu 20 % nach 15 Jahren berichtet werden. Komplette Entfernung mit mikrochirurgischen Mitteln auch in der mittleren Schädelgrube möglich, ohne Folgen nicht möglich im Sinus cavernosus und in den hinteren ⅔ des Sinus sagittalis (dort keine Ligation möglich). Komplikationen bei mikrochirurgischem Vorgehen (Grumme, 1995): Letalität meist < 2–5 %, bei suprasellären und Clivustumoren jedoch höher (Letalität dann 6,1 %, hier Nachblutungen bei 8,2 % der Patienten, neurologische Verschlechterung bei 10,2 %). Neuere Daten weisen auch auf eine hohe Inzidenz (40 %) postoperativer Kognitionsstörungen hin (Van der Vossen, J Rehabil Med, 2014).
Postoperative Radiotherapie
Aktuelle Leitlinie (EANO/Goldbrunner 2016):
  • Asymptomatische WHO-Grad-I-Meningeome können verlaufskontrolliert werden.

  • Die Operation ist die Therapie der Wahl bei symptomatischen WHO-Grad-I-Meningeomen.

  • Bei lokaler oder funktioneller Inoperabilität sowie bei inkompletter Resektion sollte eine fraktionierte Bestrahlung oder eine Radiochirurgie erwogen werden.

  • Empfohlenes Nachsorgeintervall: jährlich, nach 5 J. alle 2 J.

Der Benefit gegenüber alleiniger OP bei subtotaler Resektion wurde in zahlreichen retrospektiven Studien nachgewiesen (Barbaro, Neurosurg, 1987; Condra, IJROBP, 1997; Soyuer, Radiother Oncol, 2004). Lange Nachbeobachtungszeiten sind nötig, da die Volumenverdopplungszeit im Mittel 8 Jahre beträgt (Jung, Neurosurgery, 2000).
R + -Situation ohne postop. RT: 30–60 % (teils sogar 80 %) Rezidive innerhalb von 5 Jahren (vs. 7 % nach 5 J., 32 % nach 15 J. bei primärer R0-Resektion). Medianes krankheitsfreies Überleben beträgt ca. 4 Jahre (Soyuer, Radiother Oncol, 2004).
OP + SRS Dosis üblicherweise 14–16 Gy auf die tumorumschließende (50 %-)Isodose. Rezidivraten nach OP + SRS ca. 10 % (dos Santos, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011). Mögliche Risikoreduktion der OP durch Kombination von geplanter R + -Operation und anschließender SRS (Jung, Neurosurgery, 2000).
OP + FSRT (50–54 Gy): Reduktion des Rezidivrisikos bei R + auf < 10 %, Toxizitätsraten < 3 %, 5-JÜ ca. 90 % (Soldà, Radiother Oncol, 2013). Aber: Wie oben bereits angedeutet existieren nur retrospektive Daten, keine randomisierten Studien. Dabei scheint bei R + -Resektion die sofortige RT äquivalent zur RT erst bei Progress zu sein.
Zielvolumen: Bei Gammaknife-basierter SRS gilt GTV = PTV. Bei FSRT mit präziser Fixierung des Patienten reichen 2 mm Sicherheitsabstand zum Hirnparenchym aus, bei Fixierung mit geringerer Präzision sollten 3–5 mm gewählt werden.
Häufig wird eine Ausbreitung entlang der Dura beobachtet (sog. Dural Tail). Die Relevanz dieses Phänomens wird kontrovers diskutiert, da es sich vermutlich um hypervaskularisierte Meningen handelt, in denen sich nur selten Meningeomzellen finden und ein Vorteil des Einschlusses dieser Region in das Zielvolumen bisher nicht eindeutig nachgewiesen wurde (DiBiase, IJROBP, 2004; Bulthuis, Surg Neurol Int, 2014). In aktuell laufenden Studien (z. B. RTOG 0539) wird der Dural Tail ausdrücklich nicht zum GTV gezählt, wenn aber keine wesentliche Morbiditätserhöhung zu erwarten ist, kann der Dural Tail eingeschlossen werden.
Insbesondere bei Schädelbasismeningeomen sollte der Sicherheitsabstand nach kaudal (v. a. im Bereich der Neuroforamina) ebenfalls mit mindestens 10 mm großzügig gewählt werden, da oft eine Infiltration und ein Durchbrechen der Schädelbasis entlang nervaler Strukturen beobachtet wird. Die fettunterdrückte MRT bringt hier Vorteile für die Definition des Zielvolumens.
Die EORTC 26021-Studie wurde 2012 aufgrund schlechter Rekrutierung vorzeitig beendet. Somit existieren bis heute keine prospektiven Daten welche Technik hinsichtlich des Outcomes überlegen ist (SRS vs. FSRT).
Primäre Radiotherapie bei inoperablen WHO-Grad-I-Meningeomen
MeningeombenigneRadiotherapieprimäreSRS: bis 3 cm Größe tolerable Nebenwirkungen, 90 % mehrjährige Kontrolle; bei Tumorgröße > 3 cm können die Nebenwirkungen ggf. zu hoch sein (Pollock, IJROBP, 2003; Flickinger, IJROBP, 2003).
Multisession-SRS: meist 5 × 5 Gy, Option bei größeren inoperablen Tumoren oder perioptischer Lokalisation (Nguyen, World Neurosurg. 2014; Adler, Neurosurgery, 2008).
FSRT meist mit Dosen um 57,6 Gy in ED von 1,8 Gy, Dosis sollte in jedem Fall > 52 Gy sein (Goldsmith, J Neurosurg, 1994):
  • 80 % lokale Kontrolle nach 10 Jahren (Condra, IJROBP, 1997)

  • Lokale Kontrolle nach median 3 J. und 6,5 J. 100 %, progressionsfreies Überleben nach 5 und 10 J. > 95 %. Volumenreduktion um > 50 % bei 14 % (Debus, JCO, 2001). Bei 1,6 % klinisch signifikante Nebenwirkungen (Literatur: 3,6 % bis max. 12 %, Goldsmith, 1994; Miralbell, 1992]).

Maligne Meningeome (WHO Grad II und III)
MeningeommaligneTherapieRezidivraten ca. 40–50 % bei Grad II und bis zu 80 % bei Grad III auch nach Komplettresektion (Jääskeläinen, Surg Neurol, 1986). Trotzdem wird die postoperative RT bei Komplettresektion kontrovers diskutiert, da prospektive Daten fehlen. Aktuell rekrutiert die ROAM/EORTC 1308-Studie (postoperative RT bis 60 Gy mit 2 Gy ED vs. Beobachtung; Jenkinson, Trials, 2015).
Bei der Wahl der RT-Technik sollte FSRT einer SRS bevorzugt werden (gleiche Ergebnisse vermutlich nur bei kleinen Tumorresten). Wie bei malignen Gliomen sollte mit 2–3 cm Sicherheitssaum bestrahlt werden. Die Dosis sollte analog zum Vorgehen in der aktuell laufenden RTOG 0539-Studie bei mindestens 54 Gy (komplett resezierte WHO Grad II) bzw. 60 Gy (WHO Grad III, inkomplett resezierte oder rezidivierte WHO Grad II) liegen.
Aktuelle Leitlinie (EANO/Goldbrunner, Lancet Oncol, 2016):
  • Die Operation ist die Therapie der Wahl bei WHO-Grad-II- und -Grad-III-Meningeomen.

  • Bei inkompletter Resektion von WHO-Grad-II-Meningeomen soll eine fraktionierte Bestrahlung durchgeführt werden.

  • Nach Resektion (komplett oder inkomplett) von WHO-Grad-III-Meningeomen soll eine adjuvante fraktionierte Bestrahlung durchgeführt werden.

  • Empfohlene Nachsorgeintervalle: Grad II: halbjährlich, nach 5 J. jährlich. Grad III: 3–6 Mon. (unbegrenzt)

Hormontherapie/ChT
MeningeommaligneHormontherapieMeningeommaligneChemotherapieKeine Indikation in der Erstlinie. Schwache Datenlage für WHO-Grad-II-Meningeome, einzig kleinere Fallserien mit Bevacizumab und Trabectidin (Preusser, Cancer, 2012; Lou, J Neurooncol, 2012). Keine Daten zu Grad-III-Meningeomen.
Die Wirksamkeit einer systemischen Therapie mit Trabectidin bei Grad-II- und -III-Rezidiven wird aktuell in einer randomisierten Phase-II-Studie (EORTC 1320, NCT02234050) untersucht.

Gliome

Allgemeines

Einteilung nach neuer WHO-Klassifikation: Molekulare Marker (z. B. IDH1, 1p/19q, TERT) sind nun stärker gewichtet als klassische histologische Charakteristika (Louis, Acta Neuropathol, 2016).

Cave

Die neue WHO-Klassifikation vermeidet die Einteilung in Low- und High-grade-Gliome. Vielmehr ist die Kombination aus histologischer Einordnung, WHO Gradierung und molekularen Markern („integrierte Diagnose“) entscheidend. So ist beispielsweise das Vorliegen einer 1p/19q-Kodeletion ein Hinweis auf eine oligodendrogliale Komponente.

Stärkster prognostischer Faktor ist vermutl. die IDH1-Mutation (medianes Überleben mutiert vs. Wildtyp bei Grad II: 12 vs. 5 J., bei Grad III: 6,5 vs. 1,5 J., bei Grad IV 2 vs. 1 J.; Sanson, JCO, 2009).
Symptome: 50 % Kopfschmerzen, 50 % Anfälle (partiell/generalisiert), 20 % neurologische Ausfälle. Selten kognitive Veränderungen, hier aber v. a. Gefahr der Fehldiagnose bei älteren Patienten (Überschneidung der Symptome bei Demenz).

Therapie

Grad-I-Gliome
Beispiele: pilozytische Astrozytome, subependymales Riesenzellastrozytom (sehr selten).
Die Wahrscheinlichkeit einer malignen Transformation liegt vermutlich unter 1 % (Dirks, Neurosurgery, 1994).
Gegenwärtig gilt:
  • OP in kurativer Intention (auch beim Rezidiv); bei kompletter Entfernung keine adj. Therapie

  • Primäre RT nur bei inoperablen Tumoren oder bei progredienter, symptomatischer Erkrankung (v. a. bei ausgedehntem Resttumor zu erwarten)

RT: Dosis 54 Gy bei 1,8 Gy ED. Da in fast 90 % eine langfristige Stabilität erzielt werden kann (selbst bei R+ beträgt die 10-JÜ 70–80 %), muss besonders auf Langzeit-Toxizitäten geachtet werden (je nach Lokalisation, z. B. Endokrinopathien bei Bezug zum Hypothalamus/Hypophyse, Neurokognition bei Bezug zum Hippocampus etc.).
Aktuelle Leitlinie (S2k, DGN 2015): Die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (54 Gy) soll nur bei fehlenden chirurgischen Optionen erwogen werden.
Grad-II-Gliome
Beispiele: diffuse Astrozytome (IDH1-mutiert und 1p/19q intakt), Oligodendrogliome Grad II (IDH1-mutiert und 1p/19q kodeletiert), pleomorphe Xanthoastrozytome (BRAF V600E mutiert).
Insgesamt malignisieren 70–80 % der Grad-II-Astrozytome und 40 % der Oligodendrogliome. Der Einfluss der ChT und der RT auf die Konversion ist unklar.
Gegenwärtig gilt:
  • OP wichtigste Komponente des kurativen Konzepts

  • Wichtigste Risikofaktoren:

    • Alter ≥ 40 J.

    • Fehlende 1p/19q-Kodeletion/astrozytäre Histologie

    • Inkomplette Resektion

    • (Hoch) Symptomatischer oder großer präoperativer Tumor (≥ 5 cm)

    • MIB-1 > 3 %

  • Weglassen/Verzögern der adju. Therapie (bei engmaschiger Kontrolle) bei niedrigerem Risiko gerechtfertigt (z. B. bei Patienten < 40 J. ohne RF)

  • Ansonsten adj. Therapie indiziert (v. a. bei hohem Rezidivrisiko, z. B. bei Patienten < 40 J. und inkompletter Resektion oder Patienten ≥ 40 J. und einem weiterem RF).

Therapieschema: Nach OP sequenzielle Kombination (RT → CT oder CT → RT). V. a. bei oligodendroglialer Komponente (1p/19q-Kodeletion) kann die Vorschaltung der CT sinnvoll sein. Bei inoperablen oder grenzwertig operablen Tumoren ist die primäre Chemotherapie zur Tumorverkleinerung möglich.
RT: Dosis klassischerweise 50–54 Gy (1,8 Gy ED). RT-Feld analog RTOG 9802: CTV = präoperative Hyperintensität in T2-gewichteter MRT + 2 cm (niedergradige Gliome nehmen meist kein KM auf). RT verbessert nur PFS (von 3,7 auf 5,4 J.), nicht OS (ca. 7 J.; van den Bent MJ, Lancet, 2005). Eine Dosiseskalation auf 59,4 bzw. 64,8 Gy war in randomisierten Studien nicht von Nutzen (Karim, IJROBP, 1996; Shaw, JCO, 2002).
Chemotherapie: deutliche Verbesserung des OS von 8 auf 13 J.(!) durch adj. Chemotherapie mit 6 Zyklen Procarbazin, CCNU (=Lomustin) und Vincristin (PCV; Buckner, N Engl J Med, 2016). Bei Vorliegen einer oligodendroglialen Komponente (bzw. 1p/19q-Kodeletion) scheint der Benefit noch größer zu sein. Alternativ zu PCV ist die dosisdichte Therapie mit 12 Zyklen Temozolomid (75 mg/m2/d für 21 d, dann 7 d Pause) möglich (Baumert, Lancet Oncol, 2016).
Aktuelle Leitlinie (S2k, DGN 2015):
  • Bioptisch/operativ gesicherte diffuse, kleinere, nicht komprimierend wachsende WHO-Grad-II-Gliome, die klinisch bis auf epileptische Anfälle asymptomatisch und bildgebend stabil sind, können insbesondere bei jüngeren Patienten (< 40 J.) beobachtet werden.

  • Sollte bei oligodendroglialen Tumoren des WHO-Grads II eine über operative Maßnahmen hinausgehende Therapie indiziert sein, so sind alkylierende Chemotherapie, am ehesten Temozolomid, und Strahlentherapie als ähnlich wirksam einzuschätzen

Grad-III- und -IV-Gliome
Beispiele: Grad III: anaplastische Astrozytome (IDH1-mutiert oder IDH1-Wildtyp, 1p/19q intakt), anaplastische Oligodendrogliome (IDH1-mutiert und 1p/19q kodeletiert). Grad VI: Glioblastom (primäres GB: IDH1-Wildtyp, sekundäres GB: IDH1-mutiert, ca. 5 %), Gliosarkom (sehr selten, histologische Variante des Glioblastoms).

Cave

Grad III ist nicht mehr automatisch „high grade“ (s. o., dieser Begriff wird von der WHO vermieden). IDH1-mutierte Grad-III-Oligodendrogliome haben vermutlich eine bessere Prognose als Grad-II-Astrozytome mit IDH1-Wildtyp.

Gegenwärtig gilt:
  • Immer OP mit maximalem Resektionsausmaß hinsichtlich des Erhalts neurologischer Funktionen anstreben (Maximum Safe Resection); hierdurch auch Erhalt suffizienter Mengen an Gewebe zur verlässlichen Ermittlung der molekularen Prognosefaktoren

  • Wichtigste allgemeine prognostische Faktoren

    • Alter

    • Allgemeinzustand (KPS)

    • Resektionsausmaß (OP vs. Biopsie)

  • Molekulare prognostische und prädiktive Faktoren:

    • IDH1/IDH2-Mutation

    • 1p/19q-Kodeletion (oligodendrogliale Differenzierung)

    • Methylierung des MGMT-Promoters (hypermethyliert oder nicht methyliert) als prädiktiver Marker für ein Ansprechen auf die Chemotherapie

  • Die adjuvante Therapie ist immer indiziert:

    • Adjuvante Radiochemotherapie gefolgt von

    • Erhaltungschemotherapie

    • Elektrische Wechselfelder (aktuell noch kontrovers diskutiert)

Therapieschema: nach OP 3–5 Wo. Pause, danach adjuvante kombinierte Radiochemotherapie gefolgt von Erhaltungschemotherapie.
RT:
  • Es gibt bis heute keine optimierten Fraktionierungsschemata für Grad-III-Gliome. Gängiges Schema: Gesamtdosis 59,4 Gy in 33 Fraktionen (1,8 Gy/Fraktion; CATNON, van den Bent, ASCO, 2017).

  • Bei Grad-IV-Gliomen (Glioblastom/Gliosarkom) ist die in vielen Phase-III-Studien gefestigte Gesamtdosis von 60 Gy in 30 Fraktionen (2 Gy/ Fraktion) anzuwenden (Stupp, NEJM, 2005). Zielvolumenkonzept nach RTOG: zunächst 46 Gy auf Ödemzone (T2-FLAIR) plus 2 cm (muss immer die Tumorhöhle einschließen; wenn kein T2- Signal sichtbar ist: Tumorhöhle + 2,5 cm). Danach 14 Gy Boost auf T1-KM-aufnehmenden Läsionen + 2 cm (wenn keine T1-Läsion sichtbar ist Tumorhöhle + 2 cm). Nach EORTC: GTV =  Resektionshöhle + T1-KM-anreichernde Läsionen, CTV = GTV + 1,5–2 cm, PTV = CTV + 0,5–0,7 mm.

    Eine Serienbiopsie-Studie ergab eine Tumorzellausbreitung bis ins Ödem (T2-hyperintense Zone im MRT; Kelly, Mayo Clin Proc, 1987), daher wird das Ödem immer eingeschlossen. Allerdings finden sich nach OP und RT > 80 % der Rezidive innerhalb von 2 cm um das Tumorbett (KM-Aufnahme im CT; Petrecca, J Neurooncol, 2013).

    Für die RT existiert eine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung (Walker, IJROBP, 1979), allerdings beobachtete man auch bei höheren Dosen (selbst bei 90 Gy) hauptsächlich lokale Rezidive (Chan, JCO, 2002), wobei hier mit noch unbekannter Inzidenz vermehrt posttherapeutische Schrankenstörungen auftreten („Pseudoprogress“), die fälschlicherweise als Rezidiv gewertet wurden.

    Es wurden bereits diverse Boostkonzepte geprüft, ein Nutzen konnte allerdings bisher nicht gezeigt werden (Souhami, IJROBP, 2004; Selker, Neurosurgery, 2002).

    Ein Vorteil hyperfraktionierter Konzepte ist bisher ebenfalls nicht nachgewiesen (Khan, Cochr Dat Syst Rev, 2016).

Chemotherapie:
  • Während der RT: täglich (auch am Wochenende) Temozolomid 75 mg/m2KOF/d (Stupp, NEJM, 2005). Neue Daten zu anaplastischen Grad-III-Gliomen mit intaktem 1p/19q-Status (CATNON-Studie) zeigen ebenfalls einen deutlichen Vorteil (PFS steigt von 19 auf 43 Mon.) der kombinierten Radiochemotherapie (van den Bent, ASCO, 2017).

  • Nach der RT: 4 Wo. Pause, danach Beginn der Erhaltungsc-ChT mit Temozolomid: 150 mg/m2/d (ein Zyklus: 5 d ChT, 23 d Pause). Bei guter Verträglichkeit: Steigerung auf 200 mg/m2/d ab dem 2. Zyklus möglich. Die Gesamtzahl der Zyklen sollte 6 nicht überschreiten.

Tumortherapiefelder: Schnell wechselnde (200 kHz) elektrische Felder, die über auf die (rasierte) Kopfhaut aufgeklebte Arrays appliziert werden, sollen die Zellteilung unterbrechen. Neue Daten aus einer multizentrischen Phase-III-Studie zeigen dadurch eine signifikante Verbesserung des OS von 16 auf 21 Monate (Stupp, 2017). Sie wird allerdings aktuell kontrovers diskutiert, denn es wurde gegen eine Gruppe ohne Sham-Device (also gleiches Gerät ohne Funktion) geprüft.
Supportivtherapie: Jede symptomatische Epilepsie muss behandelt werden. Antiödematöse Therapie mit Dexamethason 4–20 mg/d, aber keine generell prophylaktische Gabe von Dexamethason oder Antiepileptika. Bei symptomatischen Radionekrosen kann die Gabe von Bevacizumab (zwei Zyklen 7,5 mg/kg alle 3 Wo.) erwogen werden (Levin, IJROBP, 2014). Bei symptomatischer Epilepsie gilt weiterhin die Indiaktion zur dauerhaften antikonvulsiven Therapie (cave: Fahrverbot).
Sonderfälle:
  • Kinder: prinzipiell immer Studieneinschluss, ansonsten Therapie analog „deutscher“ HIT-GBM-C-Studie mit RCT und Erhaltungschemotherapie (Cisplatin, Etoposid und Vincristin bzw. Ifosfamid); hierdurch dramatische Verbesserung des 5-JÜ auf 63 % (historische Kontrolle 17 %, Wolff, Cancer, 2010)

  • Der geriatrische Patient:

    • ≥ 65 J. und guter AZ (KI ≥ 70 %): hypofraktionierte RChT nach NCIC (Perry, ASCO, 2017): EBRT bis 40,05 Gy in 15 Fraktionen und parallel Temozolomid 75 mg/m2KOF/d; danach Erhaltungs-ChT wie oben beschrieben.

    • ≥ 65 J. und schlechter AZ (KI < 70): hypofraktionierte Behandlung nach IAEA-Protokoll (Roa, JCO, 2015): Gesamtdosis 25 Gy in 5 Gy Einzeldosis. Alternative falls der MGMT-Promoter methyliert ist: alleinige ChT mit Temozolomid dosisdicht nach NOA-08 („Methvsalem-Studie“): 100 mg/m2/d für 1 Wo., dann 1 Wo. Pause (Wick, Lancet Oncol, 2012).

  • Das Glioblastom-Rezidiv:

    • Es existiert kein genereller Standard beim Glioblastom-Rezidiv. Generell sollte daher angestrebt werden, den Patienten die Teilnahme in klinischen Studien anzubieten.

    • Rezidiv-OP: Sofern technisch machbar ist die OP die vermutlich beste Option, jedoch läuft aktuell eine randomisierte Phase-II-Studie („RESURGE“), die eine Rezidiv-OP gegen andere Alternativen testet (NCT02394626). Intraoperativ können WaferGliadel Wafer eingebracht werden (GlioblastomGliadel WaferBCNU-imprägnierte biodegradierbare Implantate), die das Überleben gegenüber Placebo verlängern (Brem, Lancet, 1995). Wafer haben jedoch keinen Vorteil gegenüber systemischer Chemotherapie bei gleichzeitig hoher Nebenwirkungsrate (Westphal, Neuro Oncol, 2003).

    • Rezdivbestrahlung: Bei kleinem Rezidiv verlängert ein Einzeit-Boost (SRS) das mediane Überleben um weitere 9–10 Mon. (Combs, Cancer, 2005), ebenso wie eine hypofraktionierte RT (Sheperd, IJROBP, 1997; Combs, JCO, 2005), wobei die maximale Verträglichkeit je nach Größe des Rezidivs bei 13–20 Gy (Einzeit) und 40 Gy (hypofraktioniert 5 Gy ED) liegen dürfte. Bei 13 Gy Einzeit muss mit bis zu 22 % Nekrosen (je nach Behandlungsvolumen) gerechnet werden, die unter Bevacizumab jedoch meist unproblematisch verlaufen.

    • Die Zielvolumina in der Rezidivsituation sind noch nicht einheitlich vorgegeben. Aktuell untersucht die deutsche GLIAA-Studie die Re-Bestrahlung mit GTV-Definition nach FET-PET gegenüber der Re-Bestrahlung mit GTV-Definition nach MRT mit KM (Oehlke, Cancer, 2016).

    • Chemotherapie: Als Therapeutikum beim Rezidiv kann CCNU (Lomustin) mono versucht werden. Eine Kombination von CCNU mit Bevacizumab ergab keine Vorteile (Wick, ASCO, 2016). Alternativ existieren schwache Phase-II-Daten zu Irinotecan + Bevacizumab, das mediane OS lag hier bei ca. 10 Mon. (Vredenburgh, JCO, 2007).

Aktuelle Leitlinie (S2k, DGN 2015):
  • Grad III:

    • Standardtherapie des anaplastischen Astrozytoms sind Resektion oder Biopsie, gefolgt von der Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (cave: Neue Daten zeigen den Vorteil der kombinierten Therapie.).

    • Anaplastische Oligoastrozytome werden analog zu den Strategien bei anaplastischen Oligodendrogliomen des WHO-Grads III behandelt.

  • Grad IV:

    • Standardtherapie des Glioblastoms sind weitestmögliche Resektion oder Biopsie, gefolgt von der Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion und der begleitenden sowie erhaltenden (adj.) Chemotherapie mit Temozolomid mit 6 Zyklen.

    • Bei älteren Patienten mit Tumoren mit MGMT-Promoter-Methylierung sollten mit Temozolomid allein oder ggf. mit Temozolomid plus Strahlentherapie behandelt werden. (cave: Neuere Daten zeigen den Vorteil der kombinierten Therapie auch bei geriatrischen Patienten.)

    • Im Rezidiv ist keine Standardtherapie definiert.

Optikusgliome
OptikusgliomkindlicheBesonders bei Morbus von Recklinghausen. Sind histologisch gewöhnlich pilozytische Gliome (Grad I). Die Therapie sollte altersabhängig erfolgen, wobei allerdings bei raschem zunehmendem Visusverlust zunächst die schonende/wenig radikale OP sinnvoll sein kann (bei radikaler OP droht kompletter Visusverlust).
RT:
  • Kinder < 5 J.: prinzipiell zunächst ChT zur Verzögerung der RT, z. B. Carboplatin/Vincristin, hier gutes Ansprechen v. a. bei Kindern < 5 J. (3-Jahres-PFS 75 %; Packer, J Neurosurg, 1997)

  • Kinder > 5 J.:

    • Primäre RT möglich. Dosis 54 Gy, ED 1,6–1,8 Gy, hier Tumorkontrolle bis zu 100 % erreichbar bei 80 % Visuserhalt (Tao, IJROBP, 1997).

    • Cave 1: Radiografisches Tumoransprechen wird gewöhnlich sehr spät beobachtet (im Median 5–6 J. post RT).

    • Cave 2: höchste Rate an Spättoxizitäten der RT (kognitive und endokrine NW) in dieser Patientengruppe zu erwarten.

Hirnstammgliome
HirnstammgliomInzidenzpeak bei Kindern (5–9 J.). Meistens WHO-Grad I/II, selten WHO-Grad III/IV (z. B. diffuses intrinsisches pontines Gliom [DIPG] oder H3.3/K27M-mutantes diffuses Mittelliniengliom). Als Initialtherapie sofort Kortison und falls nötig Shuntanlage.
Therapieschema: Nur selten ist die OP möglich (zwingend unter Einsatz des intraoperativen Neuromonitorings). Die primäre bzw. adjuvante kombinierte Radiochemotherapie wird analog zu den supratentoriellen Tumoren gleichen WHO-Grades durchgeführt.
RT:
  • Bei diffuser Ausbreitung im MRT ist das Zielvolumen der ganze Hirnstamm von Diencephalon bis C2 (ggf. auch mit Kleinhirnteilen).

  • Bei fokalen Tumoren ist eine kleinvolumige RT (2 cm Margin) oder sogar eine SRS (15–18 Gy) möglich (Yen, J Neurosurg, 2007). Dosis: 45–59,4 Gy bei 1,8 Gy EDs (abhängig vom WHO-Grad).

  • Bei DIPG empfiehlt sich aufgrund der kurzen Überlebenszeit ein hypofraktioniertes Schema in 3-Gy-ED bis 39 Gy (Zaghloul, Radiother Oncol, 2014).

  • Bisher kein Vorteil durch hyperfraktionierte RT oder ChT (z. B. Fallai, Radiother Oncol, 1997; Jennings, JCO, 2002).

Chemotherapie: Für Grad II/III/IV wird die ChT prinzipiell analog zu den supratentoriellen Tumoren durchgeführt. In DIPG-Studien wurde bisher kein Benefit für die ChT nachgewiesen. Medianes krankheitsfreies Überleben 9 Mon., 40 % 2-JÜ.
Beim Rezidiv kann bei Vorliegen einer BRAF V600E-Mutation (20–60 %, v. a. low-grade) ein Therapieversuch mit BRAF-Inhibitoren (z. B. Vemurafenib oder Dabrafenib) sinnvoll sein.
Neue Therapieansätze mit CAR-T-Zellen (T-Lymphozyten mit chimeren Antigenrezeptoren) scheinen bei der H3.3/K27-Mutation Erfolg versprechend zu sein (Mount, Nature Medicine, 2018).

Gliomatosis cerebri

Allgemeines

Gliomatosis cerebriDiffuses Wachstum astro- oder oligodendroglialer Zellen, histologisch meist von niedriger Malignität, jedoch dennoch Areale mit Nekrosen und anderen Kriterien hochmaligner Gliome. Betroffen sind meist ältere Erwachsene, selten Kinder. Die PrognoseGliomatosis cerebriPrognose variiert: Das mittlere Überleben nach Diagnose liegt bei 10–34 Monaten.

Therapie

Gliomatosis cerebriTherapieGanzhirn-RTGliomatosis cerebriGanzhirnbestrahlung+Boost + Boost mit resultierender Gesamtdosis von 46–60 Gy, ED 1,8 Gy (z. B. Ganzhirn-RT 45 Gy + 15 Gy Boost). Selten Remissionen. Anekdotisch Ansprechen auf Chemotherapie beschrieben. Stellenwert der Kombination mit Temozolomid bisher unklar.

Ependymome

Allgemeines

EpendymomErwachsene30 % der kindlichen ZNS-Tumoren, 70 % infratentoriell. Entstehung entlang der Ventrikelränder, meist am Boden des IV. Ventrikels. Formal besteht die Einteilung in Grad I–IV, für die Praxis spielt aber nur die Unterscheidung zwischen Grad II (Ependymom) und Grad III (anaplastisches EpendymomEpendymomkindlicheanaplastische) eine Rolle. Die meisten Ependymome der Erwachsenen (< 5 % der Hirntumoren) treten mit einem Altersgipfel von 30–40 Jahren auf, sind niedergradig und ⅔ befinden sich in der hinteren Schädelgrube.
Prognose: ohne RT insgesamt 20–30 % 5-JÜ, mit RT 70 % 5-JÜ bei Grad II, 30 % bei Grad III.

Therapie

Gegenwärtig gilt: EpendymomErwachseneTherapie
  • WHO-Grad, Resektionsausmaß, Karnofsky-Index und Tumorlokalisation sind die wichtigsten prognostischen Faktoren. Besonders ungünstig ist der Befall des zervikalen Rückenmarks (Shu, Cancer, 2007).

  • Es sollte immer die Komplettresektion angestrebt werden, eventuell sogar als Second-Look-OP wenn postoperativ noch Tumoranteile erkennbar sind.

  • Prinzipiell ist eine adj. Therapie immer indiziert, jedoch sollte immer beachtet werden: Viele Kinder überleben diese Erkrankung und werden mit (teilweise schweren) Nebenwirkungen der RT leben müssen (je nach Lage Gehörverlust, endokrine Störungen, neurokognitive Beeinträchtigungen, Wachstumsverzögerung, Zweitkarzinome).

  • Für Grad-I/II-Tumoren: Nach Komplettresektion ist die alleinige Verlaufskontrolle möglich, da die meisten Tumoren lokal rezidivieren.

  • Bei Grad-III-Tumoren besteht ein Invasions- und Disseminierungsrisiko (spinale Abklärung mit Liquorpunktion und MRT der gesamten Wirbelsäule vor RT). Daher immer OP und adj. RT (auch bei Komplettresektion).

  • Die Rolle der adj. ChT ist kontrovers. Neue Studien prüfen zuerst Chemotherapie (ggf. mit Stammzell-Rescue, Sung, J Neurooncol, 2012) und dann (verzögert) die Salvage-RT (50 % der Patienten brauchen im Verlauf eine Salvage-RT; Grill, JCO, 2001).

RT: Es existiert vermutlich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung (Taylor, Pediatr Blood Cancer, 2004). Daher ab Grad II in jedem Fall postop. RT mit mind. 54 Gy (1,8 Gy ED) und bei postop. Resttumor Boost bis 59,4 Gy.
Klinisches Zielvolumen (CTV) bei supratentoriellen Tumoren ist die Tumorregion/-höhle + 1–1,5 cm. Es ist noch unklar, ob bei Ventrikeleinbruch der gesamte Ventrikel bestrahlt werden sollte.
Feldgrenzen für den Boost bei infratentorieller Manifestation: Unterkante HWK 2, da sich 10–30 % der Tumoren ins obere Zervikalmark ausdehnen. Ansonsten Technik/Dosierung wie Medulloblastom.
Die kraniospinale Bestrahlung wird in erster Linie bei bildgebendem Nachweis einer spinalen Aussaat durchgeführt: Dosis 36 Gy, ggf. bis zu 39,6 Gy bei diffuser leptomeningealer Aussaat plus Aufsättigung der lokalen Tumorregion bis 50,4 Gy empfohlen, wenn auch keine eindeutigen Daten.
Bei fehlendem bildgebenden Nachweis und alleinigem positivem Liquorbefund (2–3 % aller supratentoriellen und 20 % aller infratentoriellen Grad-III-Ependymome) relativiert sich allerdings die Indikation.
Sonderfälle:
  • Spinale Ependymome:

    • Grad I/II: Bei vollständiger Resektion keine weitere Therapie (Wachstumsstörungen nach RT!). Bei R+ oder Inoperabilität RT der erweiterten Tumorregion.

    • Bei anaplastischen Ependymomen (Grad III)EpendymomanaplastischeTherapie: Neigung zur Liquoraussaat. Daher wird von einigen Autoren eine kraniospinale RT (s. o.) mit Aufsättigung der Tumorregion empfohlen. Ein Vorteil dieses Vorgehens ist jedoch nicht nachgewiesen, auch die alleinige lokale RT ist daher eine Option.

  • Rezidiv:

    • Re-OP immer erste Wahl.

    • Bei gut abgrenzbaren Rezidiven auch SRS (Stafford, Cancer, 2000).

    • Ansonsten sind die Re-EBRT (Bouffet 2012) oder Temozolomid im klassischen Glioblastom-Schema (5/28) Optionen (Rudà, Nauro Oncol, 2016).

Plexustumoren

Allgemeines

PlexustumorSeltene Tumoren, 70 % treten innerhalb der ersten 2 Lebensjahre auf. 50 % wachsen im Seitenventrikel, 40 % im 4. Ventrikel. Histologische Subtypen sind das Plexuspapillom (80 %, WHO-Grad I), das atypische Plexupapillom (< 1 %, WHO-Grad II) und das Plexuskarzinom (20 %, WHO-Grad III).
Spinale Aussaat (Lumbalpunktion positiv) in 0 % beim Papillom, jedoch in > 40 % beim Karzinom.

Therapie

Gegenwärtig gilt: PlexustumorTherapie
  • Resektionsausmaß wichtigster prognostischer Faktor (80 % vs. 40 % 5-J-ÜL), besonders ungünstig ist der Befall des zervikalen Rückenmarks (Shu, Cancer, 2007).

  • Das PlexuspapillomPlexuspapillomTherapie ist in > 95 % der Fälle komplett resezierbar. Hier ist keine adj. Therapie notwendig (bei R + unbedingt Nachresektion).

  • Adjuvante RT nur beim Plexuskarzinom (nur in ca. 60 % der Fälle R0-Resektion möglich), hier auch hohe Rate an Langzeit-Tox zu erwarten (Wachstumsstörungen, neurokognitive Störungen, Endokrinopathien).

RT: adj. RT der erweiterten Tumorregion bei lokalisiertem Tumor. Dosiskonzept 50 Gy (ggf. Dosisaufsättigung bis 59,4 Gy).
Die (prophylaktische) RT der kraniospinalen Achse (36–46 Gy) scheint das PFS deutlich zu verbessern (5y-PFS 44 vs 15 %; Mazloom, IJROBP, 2010).

Primäre ZNS-Lymphome

LymphomZNS (PCNSL)Kap. 27.

Pinealis-Tumore

Allgemeines

Pinealis-TumorSehr seltene Tumoren (< 1 % der Hirntumoren) mit Altersgipfel bei 20–30 Jahren. Die histologische Sicherung (stereotaktische Biopsie: Letalität 1 % aufgrund der tiefen zerebralen Venen, daher meist offene Biopsie unter Sicht) muss bei nicht sezernierenden Tumoren durchgeführt werden, da die Differenzialdiagnosen vielfältig sind. Die histologische Sicherung ist nicht unbedingt nötig bei sezernierenden Tumoren (bei entsprechendem Liquorbefund).
Die klassische Symptomatik ist bedingt durch den Hydrozephalus und den Hirndruck, d. h. Kopfschmerz (70 %), Schwindel, Übelkeit und Sehstörungen (50 %) wie z. B. Parinaud-Syndrom mit vertikaler Blickparese und „dissoziierter“ Akkommodation (für Nähe, aber nicht für Licht).
Einteilung:
  • Keimzelltumoren:

    • 85 % der Pinealis-Tumoren; meist mittelliniennah in der Pinealis-Region (50 %), seltener suprasellär (30 %) oder im 3. Ventrikel, oft assoziiert mit suprasellären Tumoren (Multiple Midline Tumors), spinale Aussaat in 57 % der Fälle

    • Unterscheidung in nicht sezernierende und sezernierende Tumoren:

      • Germinome: nicht sezernierend, Biopsie obligat.

      • Nichtgerminome (NGGCT, Non-Germinomatous Germ Cell Tumors)NGGCT (Non-Germinomatous Germ Cell Tumors): sezernieren AFP und/oder β-HCG, eine Biopsie ist daher meist nicht nötig.

  • Pineozytome (Grad I)

  • Pineale Parenchymtumoren (Grad II oder III)

  • Papilläre Tumoren (Grad II oder III)

  • Pineoblastome (Grad IV)

Therapie

Germinome (nicht sezernierende Keimzelltumoren)
GerminomBeispiele: Dysgerminom, Seminom. AFP immer negativ, β-HCG meist negativ. Prognose sehr günstig. 5-Jahres-PFS bei lokalisierter oder metastasierter Erkrankung 95–97 % und 10-Jahres-OS ca. 90 %.
Gegenwärtig gilt:
  • Germinome sind sehr radiosensitive Tumoren und prinzipiell mit einer alleinigen RT heilbar (Wolden, IJROBP, 1995).

  • Es gibt zwei etablierte Konzepte für unifokale Tumoren:

    • „Deutsches Konzept“ (MAKEI 89, Bamberg, JCO, 1999): RT der kraniospinalen Achse + Boost auf den Primärtumor.

    • „Französisches Konzept “ (SIOP 9; Neuro Oncol, 2013): 4 Zyklen ChT (Carbo/Eto und Ifo/Eto im Wechsel), gefolgt von lokaler RT.

  • Bei multifokaler/metastasierter Erkrankung: Therapie nach SIOP 96: 4 Zyklen ChT (Carbo/Eto und Ifo/Eto im Wechsel), gefolgt von RT der kraniospinalen Achse + Boost auf den Primärtumor.

RT: bei unifokaler Erkrankung und alleiniger oder postoperativer RT: kraniospinale Achse 30 Gy mit 1,5 Gy/Fraktion ED + 15 Gy Boost auf den Primärtumor (MAKEI 89). Alternativ (v. a. in USA): 24 Gy Whole-ventricular Irradiation (CTV = I.–IV. Ventrikel sowie supraselläre und pineale Zisterne, am besten im T2-MRT konturieren) mit Boost bis 45 Gy.

Merke

Soll die Whole-ventricular Irradiation erfolgen, empfiehlt es sich immer das Boost-CTV zusammen mit dem WVI-CTV zu konturieren, um eine Unterdosierung zu vermeiden.

Kombiniertes Konzept bei unifokaler Erkrankung: ChT gefolgt von 40 Gy fokal (1,6 Gy/Fraktion), wobei sich das CTV am ursprünglichen Tumor orientiert. Bei Multifokalität erst ChT, dann 24 Gy kraniospinal und 16 Gy Boost mit jeweils 1,6 Gy/Fraktion (SIOP 96/Calaminus 2013).
Nichtgerminome (sezernierende Keimzelltumoren)
NichtgerminomBeispiele: reifes Teratom (beste Prognose, 10-J-ÜL ca. 95 %), unreifes Teratom (intermediäre Prognose, 10-J-ÜL ca. 70 %), embryonales Karzinom, Dottersackkarzinom, Chorionkarzinom (schlechteste Prognose, 10-J-ÜL ca. 10 %).
In 90–95 % der Fälle unifokale Mittellinientumoren (45 % pineal, 40 % suprasellär, 10 % kombiniert), 5–10 % multifokal (Symptomatik aber meist nur von einem Herd). Marker: AFPAFPNichtgerminomAFPKeimzelltumorensezernierende (S-KZT) und β-hCGβ-HCGNichtgerminomβ-HCGKeimzelltumorensezernierende (S-KZT).
Gegenwärtig gilt:
  • OP vor oder nach Radio- und Chemotherapie, optimale Sequenz aktuell kontrovers diskutiert.

  • Die RT + platinhaltige Chemotherapie erzielt unabhängig von der Histologie das beste Outcome, optimale RT-Dosis und Zielvolumen sind nicht definiert.

  • Aktuell gebräuchlichstes Vorgehen analog zu ACNS-0122 (Goldman, JCO, 2015): 6 Zyklen ChT (Carbo/Eto und Ifo/Eto im Wechsel). Bei CR nach ChT: RT. Wird nach ChT nur SD oder PR erreicht: Second-Look-OP. Wenn danach Markernormalisierung: RT; wenn keine Markernormalisierung: ChT gefolgt von RT.

RT: Analog zu ACNS-0122 (Sequenz s. o.): 36 Gy kraniospinale Achse (1,8 Gy/Fraktion), dann Boost bis 54 Gy auf den Primärtumor bzw. bis 45 Gy auf spinale Metastasen.
Eine Dosis- und Volumenreduktion untersucht die ACNS-1123-Studie (NCT01602666): 6 Zyklen Chemotherapie (Analog ACNS-0122), dann RT-Dosis und -Volumen je nach Ansprechen auf ChT: 30,6 Gy Whole-ventricular Irradiation“ (➤ Kap. 23.9.2) mit Boost bis 54 Gy bei Patienten mit unifokaler Erkrankung und partial oder CR nach Chemotherapie.
Pineozytome
PineozytomTherapieBildmorphologisch unterscheidbar von Pineoblastomen durch gute Abgrenzbarkeit in der T2-Wichtung (hyperintens), homogene KM-Aufnahme in der T1-Wichtung und Kalzifikationen (50 % der Fälle).
Wie niedergradige Astrozytome des WHO-Grades I werden Pineozytome primär operiert, eine adj. RT ist i. d. R. nicht notwendig. Bei ausgeprägtem, nicht in einer zweiten OP resektablem Resttumor oder (multiplem) Rezidiv kann eine RT angeboten werden, hier sollte die Dosis jedoch > 50 Gy sein (Schild, Cancer, 1996). Das CTV ist der residuale Tumor plus 1–2 cm.
Pineoblastome
PineoblastomTherapie50 % der Fälle Kinder < 1 Jahr. Pinealer Parenchymtumor vom WHO-Grad IV, Variante von primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNET), oft assoziiert mit Retinoblastom („trilaterales“ RB = PB + beidseitiges RB).
Im Verlauf bis zu 50 % leptomeningeale Aussaat, dann Klassifikation wie Medulloblastome nach Chang in M1 (mikroskopische Aussaat), M2 (supratentoriell), M3 (Spinalkanal), M4 (extraneurale Metastasen).
Gegenwärtig gilt:
  • Trimodales Konzept: OP (meist inkomplett), RT, ChT.

  • Die RT ist essenzieller Bestandteil der Therapie. Alle Versuche, die RT zu verzögern oder wegzulassen, resultierten in deutlich schlechterem Outcome (Jakacki RI, J Clin Oncol. 1995; Duffner PK, Med Pediatr Oncol, 1995). Sogar im Vergleich von Prä-RChT zu Post-RChT (HIT 91-Studie) zeigte sich ein Vorteil der frühen RT (Timmermann, JCO, 2002).

  • Bei Kindern < 3 Jahren sollte die RT allerdings bis zum Erreichen des 3. Lebensjahres verzögert werden.

  • Sequenzvarianten:

    • HIT-Protokoll: zunächst RT, danach 8 Zyklen ChT mit Cisplatin, Lomustin, Vincristin (Timmermann, JCO, 2002)

    • Packer-Protokoll: RT + Vincristin weekly, danach 8 Zyklen ChT wie in HIT (Packer, JCO, 2006)

RT: zunächst 36 Gy kraniospinal mit 1,8 Gy/Fraktion (HIT: 35,2 in 1,6 Gy ED), dann Boost bis 54 Gy (HIT: 55,2 Gy) auf den Primärtumor.
Rezidive sollten analog HIT-REZ 2005 (NCT00749723, u. a. mit oralem Temozolomid oder intraventrikulärem Etoposid) und nicht mit einer Re-RT behandelt werden.

Vestibularisschwannom

Allgemeines

VestibularisschwannomSeltener Tumor (Inzidenz: ca. 1 : 100.000), medianes Alter ca. 50 Jahre. Klassisch ist der sehr langsam fortschreitende Gehörverlust, der langsam progrediente Tinnitus und (später) eine Gangunsicherheit (Vestibularisausfall). Bei 95 % der Patienten besteht ein messbarer Gehörverlust.
Ätiologie: Bei bilateralem Auftreten sehr wahrscheinlich assoziiert mit NeurofibromatoseNeurofibromatoseAkustikusneurinome Typ II. Zusammenhang zwischen Strahlenexopsition im Kindesalter und VS (Schneider, Neuro Oncol, 2008).

Info

Der Term „Akustikusneurinom“ sollte nicht mehr verwendet werden.

Therapie

Gegenwärtig gilt: VestibularisschwannomTherapie
  • Die Wachstumsgeschwindigkeit liegt bei ca. 4 mm/J., aber der Gehörverlust schreitet auch ohne sichtbares Tumorwachstum voran (Hajioff, Clin Otolaryngol, 2008), Patienten mit erhaltenem, alltagstauglichem Gehör (Useful Hearing) sollten daher behandelt werden.

  • Bei vollständigem Gehörverlaust, ausgeprägter Komorbidität oder hohem Alter ist die Verlaufskontrolle möglich. Die lokale Kontrolle ohne Therapie liegt nach 4 J. nur bei ca. 25 %. Bei 40 % der Patienten müssen Salvage-RT/-OP durchgeführt werden.

  • Therapieoptionen:

    • FSRT: 95 % lokale Kontrolle; Größenreduktion bei 45 %; Gehör: 85–95 % Erhalt des Status quo; 95–98 % Erhalt der Trigeminus- und Fazialisfunktionen (Murphy, IJROBP, 2011)

    • SRS: 90 % lokale Tumorkontrolle (Kondziolka, NEJM, 1998), Volumenabnahme ca. 30 %, Trigeminus-/Fazialisschädigung bei 15–20 % der Patienten, Hörerhalt (Useful Hearing) bei 70 % (Flickinger 1996)

    • OP: 90 % lokale Kontrolle, 30–50 % mit Erhalt von nützlichem Gehör, 20 % befriedigendes Gehör; bei großen Tumoren nahe 100 % Hörverlust; 45 % Fazialisfunktionsstörungen, 4 % kompletter Fazialisausfall, 1,7 % dauerhafter Fazialisausfall (Samii, Neurosurgery, 1997; Pollock, Neurosurg, 1995)

RT: Es gibt keine randomisierten Vergleiche zwischen den Modalitäten. Die Entscheidung wird meist individuell nach Patientenpräferenz (und nach lokaler Verfügbarkeit einer Technik) getroffen.
  • FSRT: CTV ist die T1-KM-aufnehmende Läsion + 1–2 mm Margin; Gesamtdosis meist 57,6 Gy (1,8 Gy/Fraktion).

  • SRS: 12–14 Gy auf 50 % Isodose (PTV = GTV am Gammaknife). In der Literatur geringfügig niedrigere lokale Kontrolle und Nebenwirkungsraten bei SRS am LINAC bei gleicher Nominaldosis, da historisch nicht auf die 50 %, sondern auf die 60–80 % (meist 80 %) Isodose dosiert wurde. Wird de facto aber die gleiche Dosis verabreicht, sind die Kontroll- und Nebenwirkungsraten gleich (Suh, Int J Cancer, 2000).

  • Salvage-RT: bei Progress nach stattgehabter Resektion FSRT mit 50–55 Gy bei 1,8 Gy ED.

Hypophysenadenome

Allgemeines

HypophysenadenomInzidenz (klinisch) 2/100.000, 10 % der intrakraniellen Tumoren, aus dem Hypophysenvorderlappen. 80 % davon sind hormonaktiv, ca. 20 % sind hormoninaktiv. Hormonaktive Tumoren sezernieren zu 50 % Prolaktin (Hypogonadismus), 20 % GH (Akromegalie) und 5 % ACTH (Cushing).
Mikroadenome sind Tumoren < 1 cm, Makroadenome sind > 1 cm. Makroadenome verursachen gelegentlich eine Begleithyperprolaktinämie (v. a. bei großen, nicht sezernierenden Tumoren).
Cave: Nicht jeder Vergrößerung der Hypophyse liegt ein Adenom zugrunde. Vor allem die immer weiter verbreitete Therapie mit Anti-CTLA-4-Antikörpern (Ipilimumab, Tremelimumab) kann eine Hypophysitis verursachen.

Therapie

Gegenwärtig gilt: HypophysenadenomTherapie
  • Etwa 90 % der Hypophysenadenome können ohne Schädelöffnung transsphenoidal operiert werden (Letalität < 1 %). Nur bei großen, unregelmäßigen Tumoren transkranielle OP (Letalität > 5 %). Bei Einbruch des Tumors in den Sinus cavernosus ist dieser sicher nicht komplett operabel. Die OP ist dringlich indiziert bei sich akut verschlechternder Visusminderung und Apoplexieerscheinungen.

  • Eine RT kann zwar 90–100 % der Tumoren hinsichtlich des Wachstums kontrollieren, die Hormonspiegel sinken allerdings nur sehr langsam (ca. 50 % der Patienten haben 10 Jahre nach der RT normalisierte Spiegel).

    • ACTH wird zu 50–80 % und im Vergleich zu GH nach kurzer Zeit kontrolliert (in 3–12 Mon.).

    • GH wird zu 80 % innerhalb von Monaten bis Jahren kontrolliert (max. kumulativer Effekt nach 5 J., GH von < 10 ng/ml gilt als erfolgreiche Therapie). Das Erreichen des Normalwerts für GH hängt ausschließlich von der Größe des Ausgangsbefunds ab. Berichte über schnelleres Absinken nach Einzeit-RT (Landolt, J Neurosurg, 1998) beruhen daher auf der Selektion kleiner Größen.

    • Prolaktin wird zu 30 % kontrolliert (Ziel: Normalbereich).

  • Hauptnebenwirkung der RT (egal ob FSRT oder SRS) ist die schleichend progrediente Hypophyseninsuffizienz (80 % der Patienten innerhalb von 10 J., GH sinkt als erstes ab). Das Risiko der Beeinträchtigung der Sehfähigkeit liegt bei 45 Gy < 1 % (Jiang, Radiother Oncol, 1994).

  • Bei der Wahl der RT-Technik (FSRT oder SRS) spielen Tumorgröße und Abstand zum Optikus/Chiasma eine Rolle:

    • SRS bei Tumoren ≤ 3 cm und/oder > 3–5 mm Abstand zum Chiasma/Opticus

    • FSRT bei Tumoren > 3 cm und/oder < 3–5 mm Abstand zum Chiasma/Opticus

  • Nicht sezernierende Tumoren sind strahlenempfindlicher als sezernierende Tumoren.

  • Bei Prolaktinomen steht die medikamentöse Therapie im Vordergrund:

    • Mikroadenome: Bromocriptin (Pravidel®) oder Lisurid (Dopergin®) oder Cabergolin (Dostinex®), reduzieren nicht nur die Hormonproduktion, sondern auch das Tumorvolumen. Wenn der Tumor nicht mehr nachweisbar ist, kann ein Absetzversuch unternommen werden (meist nach 3–5 J.). Intervention mit OP oder RT nur falls der Tumor unter medikamentöser Therapie nicht kontrollierbar ist.

    • Makroadenome: Zügige OP, wenn sich Sehstörungen auf medikamentöse Therapie(n) nicht zurückbilden. OP immer bei zystischen und bei eingebluteten Tumoren.

  • Bei anderen hormonaktiven Tumoren ist die medikamentöse Therapie (Bromocriptin, Octreotid) möglich, aber meist erfolglos, daher hier vordringlich OP und/oder RT:

    • Mikroadenome: OP und RT führen zu dem gleichen Ergebnis.

    • Makroadenome: Ein großer Teil der Makroadenome kann nicht komplett reseziert werden, es resultieren 50 % Rezidive nach inkompletter Resektion. Daher postoperative RT bei R + , persistierenden Hormonspiegeln oder invasivem Wachstum.

  • Bei nicht sezernierenden Tumoren ist bei Komplettresektion (MRT) mit einer Rezidivrate < 10 % zu rechnen, was ein Zuwarten rechtfertigt. Bei Tumorrest kann mit einer Rezidivrate von 50 % gerechnet werden, hier ist die postoperative RT indiziert (O’Sullivan, Clin Endocrinol, 2009; Brochier, Eur J Endocrinol, 2010).

RT: Es wird ein Zeitraum von 3–4 Wochen zwischen dem Absetzen der medikamentösen Therapie und Beginn der RT empfohlen, da die Medikamente den Zellzyklus beeinflussen, was die Strahlenempfindlichkeit senken kann (Sheehan, J Neurosurg, 2011).
  • SRS: Generell immer dann machbar, wenn die Maximaldosis von 8–10 Gy auf Opticus oder Chiasma unterschritten wird. Am Gammaknife ist PTV = GTV (im MRT sichtbarer Tumor).

    • Bei nicht sezernierenden Adenomen sind 15–20 Gy Margin Dose (Gammaknife: 50 % Isodose) ausreichend.

    • Bei sezernierenden Adenomen 20–25 Gy Margin Dose.

  • FSRT: Es existiert eine Dosis-Wirkungs-Beziehung (< 40 Gy: 30–70 % lokale Kontrolle, > 45 Gy: 99 % lokale Kontrolle). Das CTV ist klassischerweise das GTV + 2–3 mm.

    • Bei nicht sezernierenden Adenomen 45–50,4 Gy mit 1,8 Gy/Fraktion (54 Gy bei Tumoren > 2 cm)

    • Bei sezernierenden Adenomen 50,4–54 Gy

Arteriovenöse Malformation (AVM)

Allgemeines

Arteriovenöse Malformation (AVM)Betrifft v. a. jüngere Erwachsene (20–40 Jahre). Initialsymptomatik Blutung (60–80 %) oder Krampfanfall (20–40 %, meist fokal). Blutungsrisiko ca. 3–4 % pro Jahr (im 1. Jahr nach einer Blutung höher), durchschnittliche Mortalität 1 % pro Jahr.
Die Blutung hat ihren Ursprung oft aus einer varikös erweiterten drainierenden Vene und aus intranidalen Aneurysmen.

Therapie

Gegenwärtig gilt: Arteriovenöse Malformation (AVM)Therapie
  • Die offene OP ist die Methode der ersten Wahl, insbesondere nach stattgehabter Blutung. In 10 % der operierten AVM verbleiben allerdings Reste.

  • Bei multiplen Läsionen, eloquenter Lage oder tiefer venöser Drainage ist die OP jedoch sehr risikobehaftet und eine SRS die vermutlich bessere Option. Sie erzielt bei AVM < 3 cm eine Verschlussrate von ca. 80 %, wobei Verschlüsse verzögert (ca. 1–2 J.) einsetzen. Bei größeren AVM sind 50–70 % Verschlussraten zu erreichen, hier ist ggf. ein kombiniertes Konzept mit vorgeschalteter Embolisation sinnvoll.

  • Die Embolisation ist als definitive Therapie ineffizientArteriovenöse Malformation (AVM)Embolisation (vollständiger Verschluss gelingt nur in 10 % der Fälle). Allerdings kann sie in „neoadjuvanter“ Intention die Nidusgröße reduzieren, was die Komplikationsrate von OP und SRS senken kann (Krings, Eur Radiol, 2010).

RT: Es besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bei der SRS (16 Gy – Verschlussrate 70 %, 18 Gy – 80 %, 20 Gy – 90 %; Flickinger, IJROBP, 1996), Gesamtdosis daher 20 Gy tumorumschließend (Gammknife: 50 % Isodose). Zielvolumen ist der Nidus, Feeder oder Drainage müssen nicht bestrahlt werden.
Die Auswertung einer größeren Serie von fraktioniert behandelten, größeren AVM ließ erstmals die Berechnung eines α/β-Werts für AVM zu, der zwischen 3 und 6 Gy abgeschätzt werden konnte. Ein Vorteil der Fraktionierung ist in dieser Situation daher nicht anzunehmen, die fraktionierte Therapie großer AVM ging dementsprechend mit geringen Obliterationsraten einher (Kocher, Radiother Oncol, 2004).

Hirnmetastasen

Allgemeines

Inzidenz: 50–60 % aller intrakraniellen Tumoren, klinisch manifest in ca. 20–30 % aller Tumorpatienten mit systemischer Erkrankung, autoptisch bei ca. 50 %. Hirnmetastasen treten im Verlauf bei 70–80 % der Patienten mit metastasiertem malignem MelanomMelanom, malignesHirnmetastasen, bei 50 % der Patienten mit BronchialkarzinomBronchialkarzinomHirnmetastasen (v. a. SCLC und Adeno-NSCLC) und bei 20–40 % der Patientinnen mit MammakarzinomMammakarzinomHirnmetastasen (v. a. HER2-positiv) auf.
Begrifflichkeiten: Solitär = die Hirnmetastase ist die einzige Metastase im ganzen Körper (20–30 % der Fälle), singulär = nur eine Metastase im Gehirn (30–40 % der aller Hirnmetastasen).
Lokalisation: 80 % hemispährisch, 20 % infratentoriell, selten Hirnstamm.

Info

Symptomatik

Die 5 Leitsymptome der Hirnmetastasen sind persistierende Kopfschmerzen (50 % der Fälle, meist verstärkbar durch Husten/Vorbeugen/Valsalva – im Gegensatz zu Spannungskopfschmerz), Übelkeit (40 %), fokal-neurologische Defizite (ca. 40 %, v. a. Paresen), kognitive Störungen (ca. 30 %, v. a. Stimmungsschwankungen) und Anfälle (ca. 20 %, nur bei supratentoriellen Metastasen).
Prognose und prognostische Faktoren: Unbedingt vor Therapie abschätzen, um die geeignete Therapiemodalität zu identifizieren (generell sollte bei vergleichsweise hoher Lebenserwartung die Therapie mit der geringsten Langzeit-Toxizität gewählt werden).
Prognose allgemein:
  • Ohne Therapie letal in < 2 Mon.

  • Mit Therapie stark abhängig von der Biologie und der Ausbreitung des Primärtumors. Meist bestimmt die extrakranielle Tumoraktivität die Gesamtprognose (80–90 % der Patienten mit Hirnmetastasen versterben heute an systemischer/ extrakranieller Progression; Yamamoto, Lancet Oncol, 2014).

Prognosemodelle:
Es gibt 2 Modelle: das veraltete rekursive Partitionieren (RPA) und das neuere (diagnosespezifische) graduierte prognostische Assessment (GPA). Letzteres gewichtet je nach Histologie des Primarius unterschiedliche Faktoren (Sperduto, JCO, 2012). Minimal sind 0 (schlechteste Prognose), maximal 4 Punkte erreichbar (beste Prognose).
  • SCLC/NSCLC: zusätzlich zu Alter und KPS noch die Zahl der Hirnmetastasen und das Vorliegen extrakranieller Metastasen

  • Melanom und Nierenzell-Ca: zusätzlich zu KPS noch die Zahl der Hirnmetastasen (keine Berücksichtigung von extrakraniellen Metastasen oder Alter!)

  • Mamma-Ca: zusätzlich zu Alter und KPS histologischer Subtyp (Basal, Luminal A/B oder Her2)

  • GI-Tumoren: ausschließlich KPS entscheidend

Therapie

HirnmetastasenTherapieDie Wahl der Therapie ist im Wesentlichen abhängig von der Zahl der Hirnmetastasen und der Prognose (s. o.). Therapieoptionen sind die OP, SRS und die Ganzhirn-RT. Die Systemtherapie spielt keine Rolle.
Solitäre und singuläre Metastasen:
  • OP und SRS sind gleichwertig. Der Benefit hinsichtlich Gesamtüberleben ist jedoch nur für die OP in randomisierten Studien nachgewiesen worden (Patchell, NEJM, 1990; Nordiijk, IJROBP, 1994).

  • Symptomatische oder raumfordernde Metastasen (z. B. mit Mittellinienverlagerung > 1 cm) sollten eher operiert werden, da die SRS das Ödem vergrößern und die Symptome verstärken kann.

  • Bei großen Metastasen kann eine hypofraktionierte RT sinnvoll sei, um das Risiko für Radionekrosen zu senken.

  • Die Lokalrezidivrate liegt bei alleiniger OP bei ca. 60 %, nach alleiniger SRS bei 10–20 % daher ist eine adjuvante Therapie nach der OP indiziert:

    • Die adjuvante Ganzhirn-RT nach SRS oder OP hat in einer Vielzahl von Phase-III-Studien zwar eine Reduktion des intrazerebralen Progresses aber keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben gezeigt und sollte daher auch bei solitären und singulären Metastasen aufgrund signifikanter Toxizität (Neurokognition!) nicht durchgeführt werden (z. B. Aoyama H, JAMA, 2006; Chang EL, Lancet Oncol, 2009; Kocher M, JCO, 2011; Brown PD, JAMA, 2016).

    • Aufgrund der hohen Lokalrezidivrate nach alleiniger OP ist jedoch eine Tumorbettbestrahlung als Alternative zur Ganzhirn-RT sinnvoll. Hierzu liegen zwar aktuell nur retrospektive Daten vor, diese deuten aber sehr hohe lokale Kontrollraten (80–95 %) und minimale Toxizitätsraten hin (Soltys SG, IJROBP, 2008; Kelly PJ, IJROBP, 2012). Aktuell testen zwei randomisierte Studien den Tumorbettboost gegen Beobachtung (MD Anderson/NCT00950001) bzw. gegen die adj. Ganzhirn-RT (Alliance for Clinical Trials in Oncology/NCT01372774).

    • Neue Trends:

      • Eine neoadjuvante SRS soll das Risiko der leptomeningealen Aussaat verringern (Patel, Neurosurgery, 2016).

      • Ein intraoperativer Tumorbettboost mittels IORT (Weil. J Neurosurg, 2015) oder Cäsium-Seeds (Wernicke, J Neurooncol, 2016) soll im Sinne eines One-Stop-Shops die Zeit bis zur Einleitung der Systemtherapie verkürzen.

Multiple Hirnmetastasen
  • Bei multiplen Hirnmetastasen ist die OP nur dann indiziert wenn eine „führende“ Metastase Symptome verursacht. Ansonsten sind SRS oder Ganzhirnbestrahlung primäre Therapieoptionen.

  • Es gibt keinen Konsensus, bis zu welcher Zahl an Hirnmetastasen die alleinige Lokaltherapie (SRS) sinnvoll ist. Im Allgemeinen gilt die alleinige SRS bei ≤ 3 Metastasen (jeweils < 3 cm) noch als vertretbar. Bei günstiger Prognose (GPA ➤ Kap. 23.13.1) kann im Einzelfall auch bei > 3 Metastasen die alleinige SRS sinnvoll sein, um neurokognitive Funktionen zu schonen (Chang, Lancet Oncol, 2000; Brown, JAMA, 2016).

  • Ab 4 Metastasen: primäre Ganzhirn-RTHirnmetastasenmultipleGanzhirnbestrahlung (Ausnahme: symptomatische/führende Metastase: OP).

    • Radiografische Ansprechraten bis zu 60 % bei SCLC und Mamma-Ca, ca. 20–30 % bei Melanomen und NCC. Insbesondere schlechtes Ansprechen von großen, zystischen/nekrotischen Metastasen.

    • Klinische Verbesserung nach Ganzhirn-RT in nur 20–30 % der Fälle.

    • Vom Boost nach Ganzhirn-RT profitierte in der RTOG 9508-Studie nur die Subgruppe mit 1–3 Metastasen (Andrews, Lancet, 2004).

  • Neue Trends:

    • Ursache des Verlustes von neurokognitiven Funktionen ist vermutlich die Schädigung von neuronalen Stammzellen in der Hippocampusformation. Der Hippocampus ist nur sehr selten von Hirnmetastasen betroffen (Harth, Radiother Oncol, 2013) und das Aussparen des Hippocampus bei der Ganzhirn-RT (Hippocampal-avoidance Whole Brain Radiotherapy) zeigte in einer einarmigen Phase-II-Studie den Erhalt der neurokognitiven Funktionen in > 90 % der Patienten (nach Ganzhirn-RT sonst ca. 50–70 %; Gondi, JCO, 2014). In Konsequenz sind zwei randomisierte Studien aufgelegt worden.

    • Best Supportive Care: Große Aufmerksamkeit erregte die randomisierte QUARTZ-Studie, die eine alleinige Supportivtherapie gegen die Ganzhirn-RT (5 × 4 Gy) in einem Kollektiv mit Hirnmetastasen bei NSCLC untersuchte und keinen Unterschied im Outcome gesehen hat (Mulvenna, Lancet, 2016). Die enormen methodischen Mängel (Studie war gepowert auf 1.000 Patienten, es wurden aber nur 538 Patienten rekrutiert, 40 % der Patienten hatten einen KPS < 70 %, das OS betrug nur 2 Mon. in beiden Armen – in fast allen Ganzhirn-RT-Studien liegt es bei > 5 Mon.) lassen aktuell keinerlei Schlussfolgerungen für den Stellenwert der Ganzhirn-RT zu.

    • Bei hoch palliativen Situationen oder schlechtem AZ (KPS < 70) wird zunehmend die SRS eingesetzt, um lange Therapieschemata zu vermeiden (Kubicek, IJROBP, 2016).

  • Radiosensibilisierende Substanzen wie Efaproxiral, Motexafingadolinium oder Misonidazol haben sich in Studien nicht durchgesetzt und sollten daher nicht parallel zur Radiatio gegeben werden.

RT :
  • SRS:

    • Option nur bei ausreichendem Abstand zu Hirnstamm (DMax für die SRS 12 Gy) und Hirnnerven (DMax generell 15 Gy, bei Hör- und Sehnerven jedoch 12 Gy).

    • Technik je nach Verfügbarkeit (LINAC, Gammaknife, Cyberknife etc.). Bisher gibt es keinen nachgewiesenen Einfluss der Technik auf Effizienz oder Toxizität.

    • Grobes Größenlimit: ca. 4 cm Durchmesser der Läsion, da größere Metastasen nur unter Inkaufnahme hoher Toxizitäten radiochirurgisch kontrollierbar sind.

    • Verschreibung generell auf die umschließende Isodose (beim Gammaknife z. B. 50 %, beim LINAC 90 %).

    • Generell sind die Invasionszonen um die Metastasen sehr klein, sodass ein GTV-CTV-Margin von max. 1 mm ausreicht (plus je nach Lagerungsgenauigkeit noch ein 0–2 mm CTV- PTV-Margin; Kocher, Strahlenther Onkol, 2014).

    • Dosis nach RTOG 90–05 je nach Durchmesser (Shaw, IJROBP, 2000): ≤ 2 cm: 24 Gy, 2–3 cm: 18 Gy, 3–4 cm: 15 Gy.

    • Neuere Konzepte schlagen die Ermittlung der V10 Gy und V12 Gy vor. Bei einem V10 Gy > 10,5 cm3 oder einem V12 Gy > 7,9 cm3 sollte ein hypofraktioniertes Schema bevorzugt werden, um das Risiko einer symptomatischen Radionekrosen zu senken (Blonigen, IJROBP, 2010).

  • Hypofraktionierte RT:

    • Keine prospektiven Daten zur optimalen Fraktionierung. Weitläufig werden Einzeldosen von 5–10 Gy und Gesamtdosen von 18–35 Gy auf die umschließende Isodose (LINAC: 90 %) eingesetzt.

    • Die Lokalkontrollraten liegen bei 60–85 % und „gefühlt“ liegt ein Trend zu besserer Lokalkontrolle bei höherer Einzeldosis vor, allerdings sind die Daten aufgrund methodischer Schwächen der wenigen retrospektiven Studien nur sehr schwach aussagekräftig (Aoyama, IJROBP, 2003; Aoki, IJROBP, 2006).

  • Tumorbettbestrahlung:

    • Keine prospektiven Daten zu SRS vs. FSRT. Die Hinzunahme eines 2 mm Margins um die Tumorhöhle verdreifacht jedoch die Kontrollrate (Choi, IJROBP, 2012)

    • SRS-Höhlenboost: Dosis analog RTOG 90–05 ans Volumen angepasst (≤ 2 cm: 24 Gy, 2–3 cm: 18 Gy, 3–4 cm: 15 Gy)

    • Hypofraktionierter Höhlenboost: Dosiskonzept z. B. 3 × 8–10 Gy

    • Lokale Kontrolle (mit Margin) 90–98 %, Komplikationsrate < 2 % (Kellogg, Surg Neurol Int, 2013)

  • Ganzhirn-RT:

    • Standardkonzepte sind 10 × 3 Gy oder 5 × 4 Gy über laterale opponierende Felder („Helmfeld“). CTV ist das gesamte Neurokranium plus ca. 1 cm Flash Margin um die Kalotte (obere Feldgrenze) und die Gerade vom Supraorbitalwulst bis zum Mastoid (untere Feldgrenze). Vereinzelt wird die Unterkante von HWK 2 bei infratentorieller Metastasierung als untere Feldgrenze definiert.

Aktuelle Leitlinie (Auszug; S2k, DGN 2015):
  • Singuläre oder solitäre Hirnmetastasen solider Tumoren sollten bei günstiger prognostischer Konstellation reseziert werden.

  • Die Radiochirurgie ist für viele Patienten mit singulären Metastasen eine Alternative zur Operation, wenn die Metastasen nicht größer als 3 cm sind und keine Mittellinienverlagerung vorliegt.

  • Für die meisten Patienten mit multiplen Hirnmetastasen ist die Ganzhirnbestrahlung eine wirksame palliative Therapiemaßnahme. Bei Vorliegen von 2–4 Hirnmetastasen, die nicht größer als 2,5 cm sind, ist die Radiochirurgie wegen der geringeren Neurotoxizität, der kürzeren Behandlungsdauer und der höheren lokalen Kontrollrate zu bevorzugen.

  • Bei der Auswahl der spezifischen Therapie von Hirnmetastasen (Operation, Radiochirurgie, fraktionierte Strahlentherapie, medikamentöse Tumortherapie) müssen die wichtigsten prognostischen Faktoren (Alter, Karnofsky-Index, Anzahl der Metastasen, extrazerebrale Tumormanifestationen) berücksichtigt werden.

Meningeosis carcinomatosa

Allgemeines

Vorkommen
Meningiosis carcinomatosaBei systemischer Tumorerkrankung ca. 5 % Risiko. Häufigster Tumortyp mit leptomeningealem Befall ist das Mammakarzinom (ca. 10 % bei Her2neu-positivem Karzinom, < 0,5 % beim Luminal-A-Typ).
Diagnostik
Meningiosis carcinomatosaDiagnostikDie Liquorzytologie ist der diagnostische Goldstandard. Es findet sich in 54 % ein pos. Befund bei der 1. Punktion, in 82 % bei der 2., also 10–15 % falsch neg., aber nur 2–4 % falsch pos. Befunde. MR-Tomografie liefert in 33 % falsch neg. Befunde (nach Lumbalpunktion finden sich andererseits bis zu 25 % meningeale Kontrastmittelanreicherungen ohne Tumorbefall; wenn daher MR-Tomografie z. B. für die Suche nach knolligem Befall nötig ist, sollte sie – wenn möglich – vor geplanter LP durchgeführt werden).

Therapie

Meningiosis carcinomatosaTherapie60–80 % Response auf intrathekales MTXMethotrexatMeningiosis carcinomatosa. Bei Respondern nach intrathekaler ChT medianes Überleben 4–15 Monate, bei Non-Respondern 1–3 Monate, d. h. wenn Zellzahl nach ChT nicht sinkt, ist keine weitere ChT sinnvoll. Meistens ist dann auch eine RT erfolglos und daher kaum mehr sinnvoll.
Bei gutem AZ „kombiniertes Konzept“:
  • Zunächst intrathekale ChT (ITC, meist Methotrexat, liposomales Cytarabin oder Thiotepa)

  • Nach ITC Ganzhirn-RT (30 Gy), v. a. bei zerebraler oder Hirnnervensymptomatik (cave: Retinopathie, da Retina im Feld); RT prinzipiell nach MTX; wenn parallel, dann mit zeitlichem Abstand wegen Nebenwirkungen (Leukenzephalopathie); zumindest für Mammakarzinom kein Vorteil durch Kombinations-ChT gegenüber Monotherapie

  • Keine routinemäßige kraniospinale RT, allerdings bei spinalem knotigem Befall oder spinalem segmental symptomatischem Befall (Lähmungen, Kauda-Symptomatik) an diesen Stellen zusätzlich lokale RT (30 Gy)

Bei schlechtem AZ: BSC oder alleinige GH-RT.

Spinale Tumoren

Intramedulläre Tumoren: Spinaler TumorTumorspinalerTumorspinalerTherapie
  • Staging: MRT vor LP (➤ Kap. 23.17).

  • Bei primären/hirneigenen Tumoren ist meist keine vollständige Entfernung möglich. Falls doch, dann bei niedriggradigen Tumoren keine weitere Therapie. Ansonsten und immer bei hochgradigen Tumoren oder bei Piecemeal-Resektion 50,4–54 Gy/1,8 Gy ED auf erweiterte Tumorregion. 5-JÜ bei niedergradigen Gliomen zwischen 60 und 91 %, bei hochgradigen medianes Überleben von nur 6 Mon.

Extramedulläre Tumoren: Meningeome/Schwannom: RT nur bei R + , Rezidiv oder maligner Histologie; bei vollständiger Resektion nur 7 % Rezidive. GD: 50,4 Gy/1,8 Gy ED.
RT:
  • Klassische Technik: dorsales Stehfeld (7–8 cm breit, für Kinder ca. 5–6 cm), jeweils 2 Wirbelkörper über und unter den Tumorrändern, ggf. Boost auf Tumor + 2 cm. Bei starker Lordose ggf. ap/pa. Zervikal: seitliche Gegenfelder.

  • Moderne Technik: typischerweise als Rotations-IMRT. Bei Einsatz der bildgeführten Radiotherapie (IGRT) kann der Sicherheitsabstand deutlich reduziert werden.

  • Nicht mehr als die Hälfte des Rückenmarks höher als 45 Gy belasten, kleine Abschnitte können mit geringem Risiko bis max. 55 Gy bestrahlt werden.

  • Dosis für Kinder auf jeden Fall auf 45 Gy limitieren (1,6 Gy ED). Bei Kauda-Ependymomen bis Iliosakralfugen inklusive Sakralwirbel 2 bestrahlen.

Medulloblastome

Allgemeines

Altersgipfel: 5–9 Jahre, Erwachsene 20–25 Jahre, Jungen häufiger als Mädchen betroffen. Inzidenz: 20 % der kindlichen Hirntumoren. Nicht selten (4–5 %) genetische Disposition (Gorlin- oder Turcot-Syndrom; bei Letzterem auch Assoziation mit FAP, d. h. häufig Darmkrebs in der Familienanamnese).
Begrifflichkeiten: Früher als PNET der hinteren Schädelgrube bezeichnet, mittels Expressionsanalysen jedoch klar vom PNET abgrenzbare Tumorentität (Pomeroy, 2002).
Einteilung: Nach neuer WHO-Klassifikation gibt es neben dem NOS (Not Otherwise Specified) noch vier histologische Subgruppen und vier genetische Subgruppen.
  • Histologische Subgruppen:

    • Desmoplastisches/noduläres MB (bessere Prognose)

    • MB mit extensiver Nodularität (bessere Prognose)

    • Klassisches MB (schlechtere Prognose)

    • Großzelliges/anaplastisches MB (schlechtere Prognose)

  • Genetische Subgruppen:

    • MB mit WNT-Aktivierung (beste Prognose)

    • MB mit SHH-Aktivierung und TP53-Wildtyp (intermediäre Prognose)

    • MB mit SHH-Aktivierung und TP53-Mutation (schlechtere Prognose)

    • Non-WNT/SHH-MB

      • Ohne Myc-Amplifikation („Gruppe 4“ – intermediäre Prognose)

      • Mit Myc-Amplifikation („Gruppe 3“ – schlechteste Prognose)

Klinisch-prognostische Faktoren:
  • Alter (bessere Prognose > 3 J.)

  • Metastasen (M0-keine, M1-Liquor, M2-supratentoriell, M3-spinal, M4-außerhalb des ZNS)

  • Molekulare Marker: β-Catenin-Expression, WNT- oder SHH-Aktivierung (günstig), MYC-Aktivierung oder TP53-Mutation (ungünstig)

  • Resektionsausmaß (inkomplett – ungünstige Prognose)

Bei Diagnosestellung haben 10–15 %, im weiteren Verlauf 25–26 % einen positiven Liquorbefund. Im Liquor finden sich erhöhtes Spermidin oder Putrescin. 5 % metastasieren systemisch (LK, Knochen).
Anekdotisch kann die Zeit, nach der ein Rezidiv unwahrscheinlich ist, nach der „Collins-Formel“ errechnet werden (Alter in J. bei Erstdiagnose + 9 Mon.), d. h. ein 4-jähriges Kind gilt 4 Jahre und 9 Monate nach Diagnosestellung mit 99 % Wahrscheinlichkeit als geheilt, wenn bis dahin kein Rezidiv aufgetreten ist. Hintergrund des kuriosen Gesetzes ist die Annahme, dass der Tumor bereits im Embryo entstanden ist und fortan in utero (9 Monate) und ex utero (Lebensalter) bis zur initialen Symptomatik gewachsen ist.

Therapie

MedulloblastomkindlichesTherapiePrinzipiell sollten alle Patienten mit Medulloblastom in Studien behandelt werden. Kommt eine Studienteilnahme nicht infrage, sollten Patienten zumindest an das I-HIT-MED-Register gemeldet werden, um einen individuellen Therapievorschlag zu erhalten.
Gegenwärtig gilt:
  • Zunächst OP mit Maximum-Safe-Resection-Strategie (d. h. nicht um jeden Preis die Komplettresektion anstreben), da insbesondere bei Kindern ein Syndrom aus Mutismus und Verhaltensänderungen (zerebellärer Mutismus) auftreten kann.

  • Vor OP sollte keine voreilige Shuntanlage wegen des Risikos einer peritonealen Streuung erfolgen.

  • Bei lokalisierter Erkrankung wird (falls kein Studieneinschluss möglich ist) nach OP prinzipiell altersadaptiert Behandelt:

    • Kinder > 3 J.: Therapieschema nach COG: kombinierte RChT mit kraniospinaler RT plus Dosisaufsättigung auf hintere Schädelgrube/Tumorbett und wöchentliche Gabe von Vincristin. Danach 8 Zyklen adj. Dreierkombination (Cisplatin, Vincristin und Cyclophosphamid oder CCNU; Jakacki, JCO, 2012). Aktuell prüft die SIOP PNET 5 MB-Studie, ob bei niedrigem Risiko auf die konkomitante ChT verzichtet werden kann (NCT02066220).

    • Kinder ≤ 3 J.: zunächst Chemotherapie. Ziel: Risiko für neurokognitive Spättoxizitäten senken. Das Outcome (v. a. bei inkompletter Resektion) ist hier jedoch folglich am schlechtesten (5-JÜ ohne RT nur 26 % bei M0 und 17 % bei ≥ M1; Geyer, JCO, 2005). Als sehr wirksam v. a. bei M0- und nodulären Tumoren hat sich das Konzept nach HIT-SKK92 mit intraventrikulärer MTX-ChT erwiesen (Rutkowski, NEJM, 2005).

  • Bei metastasierter Erkrankung gibt es kein Standardkonzept. Ein Individualkonzept aus RT (36–39,6 Gy) gefolgt von Hochdosis-ChT mit Stammzell-Rescue (Transplantation) kann eine 5-Jahres-PFS von 70 % erreichen (Gajjar 2006).

RT:
  • Es besteht eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung mit besserem Ergebnis bei Verwendung höherer Dosen (Thomas, JCO, 2000). Außerhalb von Studien ist aber ein risikoadaptiertes Vorgehen üblich:

    • Bei niedrigem und intermediärem Risiko sind Konzepte mit reduzierten Dosen vertretbar, z. B. 23,4 Gy (1,8 Gy ED) kraniospinale Achse, 36 Gy hintere Schädelgrube und 55,8 Gy (bzw. 54 Gy analog SIOP PENT 5 MB) auf das Tumorbett (GTV = Tumorhöhle, CTV = GTV + 2 cm, PTV = GTV + 0,2–0,5 cm; Merchant, IJROBP, 2008). Der Boost ist auch bei Niedrigrisiko obligat, da bis zu 70 % der Lokalrezidive im Bereich des Primarius auftreten (Wolden, JCO, 2003).

    • Bei hohem Risiko und/oder makroskopischem Tumorrest: RT mit 36 Gy kraniospinal und Boost bis 57,6–59,4 Gy.

  • Vorsicht bei der Zielvolumendefinition: bei versehentlicher Unterdosierung der Lamina cribrosa finden sich dort oft Rezidive.

  • Bei kraniospinaler RT muss im Gegensatz zur ALL der hintere Bulbusabschnitt nicht mitbestrahlt werden.

  • Bei Therapieversagen oder Rezidiv: HIT-REZ-Register: hier gibt eine zuständige Studienzentrale Therapieempfehlungen.

Kraniopharyngeome

Allgemeines

Kraniopharyngeomkindliche6–9 % der Tumoren. Gehen von Rathke-Tasche aus.
Histologische Typen: Adamantinöse (90 %) und papilläre (10 %) Tumoren.
Klassische Symptome:
  • Endokrine Störungen (Wachstumsverzögerung, Hypothyreoidismus etc)

  • Visuelle Störungen durch Kompression des Chiasmas/N. Opticus

  • Kopfschmerzen

Therapie

KraniopharyngeomkindlicheTherapieDank moderner OP-Techniken ist die Mortalität und Morbidität deutlich gesunken.
Gegenwärtig gilt:
  • OP v. a. bei raumfordernden oder zystischen Tumoren mit maximaler Zytoreduktion gefolgt von engmaschiger Kontrolle (R0) oder adj. RT.

  • Adjuvante/postoperative RT: Es existiert eine Dosis-Wirkungs-Kurve, wobei Strahlendosen von mind. 54 Gy erreicht werden sollen, da die Rezidivraten sonst dramatisch steigen (15 % bei D > 54 Gy, 50 % bei D < 54 Gy, Regine, IJROBP, 1992).

  • SRS bei residualen Tumoranteilen nach OP oder bei kleinen Rezidiven: Dosis 13–15 Gy tumorumschließend. 5-Jahres-Tumorkontrolle > 90 % (Niranjan, IJROBP, 2010).

Ästhesioneuroblastom

Syn: Ästhesioblastom, OlfaktoriusneuroblastomÄsthesioneuroblastomÄsthesioneuroblastom \t Siehe auch NasennebenhöhlenkarzinomKap. 3.6.4. 20 % LK-Befall.
Gängigstes Konzept: OP + RTÄsthesioneuroblastomRadiotherapie, Dosis auf Tumorbett mind. 50–54 Gy, bei residuellen Tumoranteilen ggf. bis zu 20 Gy Boost.
Bei N + -Situation RT der zervikalen Lymphabflusswege, bei klinischer N0-Situation 50 Gy auf zervikale Lymphabflusswege ab Stadium Kadish C des Primärtumors (wenn dieser also nicht mehr auf Nasenhaupt- und -nebenhöhlen begrenzt ist).

Chordome/kraniale Chondrosarkome

ChondrosarkomkranialeChordomLangsam wachsende, lokal destruierende Tumoren von Schädelbasis/Klivus oder Os sacrum. Gehen von der embryonalen Corda dorsalis aus. Im Gegensatz zu den Chondrosarkomen der Schädelbasis immer von der Mittellinie ausgehend. Histologische Differenzierung: Beide exprimieren S100, aber nur Chordome exprimieren Zytokeratine und epitheliale Marker. Diese Unterscheidung ist relevant, da kraniale Chondrosarkome eine bessere Prognose haben.
R0-Resektion anstreben (was selten möglich ist). Selbst dann allerdings 50 % Rezidive. Insgesamt gilt OP + RT als der alleinigen OP überlegen.
RT:
  • Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung wird postuliert, allerdings gibt es widersprüchliche Daten (vermutlich von vielen Feldrandrezidiven aufgrund schlechter Zielvolumendefinition).

  • Nach konventioneller RT insgesamt ca. 20–30 % lokale Kontrolle (z. B. Romero, Radiother Oncol, 1993). Nach hoch dosierter Photonen-RT mit 66 Gy insgesamt ca. 50 % lokale Kontrolle nach 5 J. (schließt R0- und R + -operierte Patienten ein; Debus, IJROBP, 2000). Beste Ergebnisse mit Protonen bzw. schweren Ionen: lokale Kontrolle nach 5 J. 63 % (Chordome; Castro, IJROBP, 1994) bzw. 73 % (Chordome; Munzenrider, Strahlenther, 1999) bzw. nach 3 J. 71 % (Chordome) und 85 % (Chondrosarkome; Schulz-Ertner, IJROBP, 2002).

Nebenwirkungen der ZNS-Bestrahlung

Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen am ZNS ist stark Abhängig von der Einzel- und der Gesamtdosis sowie dem Volumen (Flickinger, IJROBP, 1989).
Nebenwirkungen
Zerebral: ZNS-TumorRadiotherapieNebenwirkungen
  • Akute Nebenwirkungen: Hautreizung, Haarausfall, Paukenerguss, peritumorales Ödem (insbesondere bei Tumorpatienten, bei nicht vorgeschädigtem Hirngewebe erst bei sehr hohen ED), konsekutiv Hirndruck, ggf. KrampfanfälleKrampfanfallradiogene.

    Therapie des Hirndrucks: Steroide.

  • Subakute Nebenwirkungen: nach 2–4 Monaten in Form einer transienten Demyelinisierung. Am Zerebrum unspezifische Symptome, z. B. Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörung, Somnolenz-Syndrom (bei zusätzlicher ChT, verzögert, v. a. bei Kindern), am Myelon Lhermitte-Syndrom (selbstlimitierend). Selten ist eine Steroidtherapie nötig.

  • Späte Nebenwirkungen: mittlere Latenz 1–2 J., können auch noch nach mehreren Jahren auftreten.

    • Diffus: diffuse LeukenzephalopathieLeukenzephalopathiediffuseradiogene (meist in Kombination mit ChT), Gliose, konsekutiv neuropsychiatrische Veränderungen bis zur Demenz.

    • Fokal: v. a. Radionekrose mit klarer Dosis-Wirkungs-Beziehung (ca. 5 % Risiko bei 74 Gy EQD2):

      • Aktuell größte Herausforderung ist die Differenzierung der RN vom Tumorprogress (Progress: im MRT erhöhte Perfusion/CBV und Diffusionsrestriktion, RN: niedriger CBV, Lipidpeak in der Spektroskopie).

      • Bei Symptomatik Gabe von Bevacizumab (2 Zyklen 7,5 mg/kg alle 3 Wo.; Levin, IJROBP, 2011), dann in 70–90 % Besserung zu erwarten.

    • Neuropsychiatrische Veränderungen: nicht < 20 Gy, Grauzone zwischen 20 und 40 Gy, eindeutig funktionell relevante Defizite zwischen 40 und 60 Gy (Sheline, IJROBP, 1980).

    • Sekundärtumoren: 14 ± 9 J. nach RT am ZNS. 1–3 % der Langzeitüberlebenden nach prophylaktischer Ganzhirn-RT für akute Leukämie entwickeln zweiten Hirntumor.

  • Spezialfall kindliches ZNS: wesentliche Hirnentwicklung in ersten 3 J., daher nur sehr zurückhaltende Indikationsstellung (s. o.). Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern: Otitis, Hypophyseninsuffizienz (meist hypothalamisch bedingt, Reduktion des Wachstumshormons ab 18 Gy, Reduktion der übrigen Hormone ab 30 Gy).

  • Myelon: Inzidenz der Myelopathie (Marcus und Million, IJROBP, 1990): 0,2–0,5 % nach 50 Gy, 1–5 % nach 60 Gy, 50 % nach 68–73 Gy (Baumann, Strahlenther Onkol, 1996): 1 % bei 50–55 Gy, 5 % bei 55–60 Gy, 25 % bei 70–75 Gy. Allgemein anerkannte Toleranzdosis: 45 Gy/ED 2 Gy.

  • Schädelbasis: Hautreizung, Haarausfall, Hyperpigmentierung, Mukositis, Behinderung der Nasenatmung, Otitis, Konjunktivitis, Keratitis, trockenes Auge, Hirnnervenschädigung, Lhermitte-Syndrom, Hypophyseninsuffizienz, Sehverschlechterung, Retinitis (bei > 55 Gy), Katarakt (bei > 2 Gy), trockenes Auge (bei > 30 Gy), Trismus (bei > 55 Gy).

Besonderheiten

  • HirnbestrahlungSchwangerschaftHirnbestrahlung in der Schwangerschaft: Gemäß In-vivo-Messungen mit Thermolumineszenzdosimetern und Phantommessungen kommen ca. 0,05–0,1 % der Zielvolumen-Dosis am Fetus an, d. h. Bestrahlung des Hirns mit 60 Gy ergibt << 0,1 Gy Fetaldosis, d. h. erhöhtes Risiko für Leukämie (14 %/Gy), sonst keine Folgen zu erwarten (Sneed, IJROBP, 1995). Damit ist eine Hirnbestrahlung in der Schwangerschaft bei alleiniger Verwendung von koplanaren Feldern prinzipiell möglich.

  • Hämangioblastome: treten beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom auf, sind benigne Gefäßfehlbildungen (sonstige Manifestationen des Von-Hippel-Lindau-Syndroms: Pankreaszysten + Nierenzysten, Nierenzellkarzinom). Therapie: OP, alternativ Radiochirurgie.

  • Hämangioperizytome: sarkomatös, kommen hauptsächlich an der Schädelbasis vor, Therapie: OP + > 60 Gy, wenn möglich. Häufig systemische Metastasen, 40 % 10-JÜ.

Weiterführende Literatur

Andrews et al., 2004

D.W. Andrews C.B. Scott P.W. Sperduto Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial Lancet 363 9422 2004 May 22 1665 1672

Aoyama et al., 2006

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