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B978-3-437-21161-4.00004-3

10.1016/B978-3-437-21161-4.00004-3

978-3-437-21161-4

Abb. 4.1

Therapie beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom

Abb. 4.2

Therapie beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom

TNM-Klassifikation für Karzinome der Harnblase

Tab. 4.1
TNM-Klassifikation Definition
T Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 kein Anhalt für Primärtumor
Ta nichtinvasives papilläres Karzinom
Tis In-situ-Karzinom („flache Neoplasie“)
T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
T2 Tumor infiltriert Muskularis propria
T2a Tumor infiltriert oberflächliche Muskularis propria (innere Hälfte)
T2b Tumor infiltriert tiefe Muskularis propria (äußere Hälfte)
T3 Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe
T3a Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe mikroskopisch
T3b Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe makroskopisch (extravesikaler Tumor)
T4 Tumor infiltriert Prostatastoma oder Samenbläschen oder Uterus oder Vagina oder Beckenwand
T4a Tumor infiltriert Prostata, Samenbläschen oder Uterus oder Vagina
T4b Tumor infiltriert Becken- oder Abdominalwand
N regionäre Lymphknoten
NX regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Metastase in solitärem Lymphknoten des wirklichen Beckenbereiches (hypogastrischer, obturatorischer oder präsakraler Lymphknoten oder ein Lymphknoten aus dem Bereich der Arteria iliaca externa)
N2 Metastase(n) in multiplen Lymphknoten des wirklichen Beckenbereiches (hypogastrischer, obturatorischer oder präsakraler Lymphknoten oder ein Lymphknoten aus dem Bereich der Arteria iliaca externa)
N3 Metastasen in Lymphknoten an der Arteria iliacae communis
M Fernmetastasen
M0 keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

Stadiengruppierung der UICC für Harnblasenkarzinome

Tab. 4.2
Stadium TNM-Klassifikation
0a Ta N0 M0
0is Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2a, T2b N0 M0
III T3a, T3b, T4a N0 M0
IV T4b
jedes T
jedes T
N0
N1, N2, N3
jedes N
M0
M0
M1

Vor- und Nachteile der Harnableitungsformen nach S3-Leitlinie

Tab. 4.3
Ureterokutaneostomie Konduit Ureterosimoidostomie Neoblase Pouch
Vorteile operativ einfachste Form der Harnableitung sichere Form der Harnableitung kontinente Harnableitung
  • kontinente Harnableitung

  • gute Lebensqualität

  • kontinente Harnableitung

  • gute Lebensqualität

Nachteile
  • inkontinente Harnableitung

  • Notwendigkeit der Schienung

  • aszendierende Harnweginfekte

  • inkontinente Harnableitung

  • Stomakom-plikationen

  • funktionelle Veränderungen des oberen Harntrakts

  • Notwendigkeit der Schienung

  • Möglichkeit der Inkontinenzstörung (Kloake)

  • Infektionen des oberen Harntrakts

  • Adenokarzinome an der Implantationsstelle

  • erhöhte Stuhlfrequenz

  • Möglichkeit der Inkontinenzstörung

  • metabolische Veränderungen

  • Funktionsstörung der Pouch-Kontinenz

  • Reflux/Obstruktion des oberen Harntrakts

  • hohe Rate an Revisionsoperationen

Clavien-KlassifikationClavien-Klassifikation der Komplikationen nach radikaler Zystektomie mit Harnableitung

Tab. 4.4
Grad I
  • Abweichung vom normalen postoperativen Verlauf ohne die Notwendigkeit einer Intervention (medikamentös, radiologisch, chirurgisch)

Grad II
  • leichte Komplikationen, die einer medikamentösen Intervention, Bluttransfusion oder parenteralen Ernährung bedürfen

Grad III
IIIa
IIIb
  • Komplikationen, bei denen eine chirurgische, endoskopische oder radiologische Intervention notwendig ist

  • wie zuvor jedoch ohne Vollnarkose

  • wie zuvor jedoch mit Vollnarkose

Grad IV
IVa
IVb
  • lebensbedrohliche Komplikationen, die eine intensivmedizinische Behandlung erfordern

  • Versagen eines Organs

  • Versagen mehrerer Organe

Grad V
  • Tod durch Komplikation hervorgerufen

Berechnung des Rezidiv- und Prognose-Scores nach SylvesterSylvester-Risikoklassifikation et al. 2006 (EORTC)

Tab. 4.5
Aspekt Rezidiv-Score Progressions-Score
Anzahl der Tumoren
1 0 0
2–7 3 3
≥ 8 6 3
Tumorgröße
< 3 cm 0 0
≥ 3 cm 3 3
Vorhergehende Rezidivfrequenz
Primärer Tumor 0 0
≤ 1 Rezidiv/Jahr 2 2
> 1 Rezidiv/Jahr 4 2
T-Kategorie
Ta 0 0
T1 1 4
Begleitendes In-situ-Karzinom (pTis)
Nein 0 0
Ja 1 6
Grading (WHO 1973)
G1 0 0
G2 1 0
G3 2 5
Anzahl Gesamtpunkte 0–17 0–23

EORTC-Risikoklassifizierung nach Sylvester

Tab. 4.6
Rezidivrisiko Rezidiv-Wahrscheinlichkeit nach 1 Jahr in % Rezidiv-Wahrscheinlichkeit nach 5 Jahren in %
Low-risk (0 Punkte) 15 31
Intermediate-risk (1–4-Punkte) 24 46
Intermediate-risk (5–9 Punkte) 38 62
High-risk (10–17 Punkte) 61 78
Progressionsrisiko Progressions-Wahrscheinlichkeit nach 1 Jahr in % Rezidiv-Wahrscheinlichkeit nach 5 Jahren in %
Low-risk (0 Punkte) 0,2 0,8
Intermediate-risk (2–6 Punkte) 1 6
High-risk (7–13 Punkte) 5 17
High-risk (14–23 Punkte) 17 45

Weiterbehandlung des NMIBC nach initialer TURB (S3-Leitlinie) in Adaption an die NICE-Leitlinie

Tab. 4.7
Risikogruppe Definition Behandlungsempfehlung
Low-risk
  • solitär pTa G1 < 3 cm

  • solitär pTa G2 (low grade) < 3 cm

  • PUNLMP (papillary urothelial neoplasm of low malignant potential)

eine sofortige Instillationschemotherapie (Frühinstillation)
Intermediate-risk
  • solitär pTa G1 ≥ 3 cm

  • multifokal pTa G1

  • solitär pTa G2 (low grade) ≥ 3 cm

  • multifokal pTa G2 (low grade)

  • pTa G2 (high grade)

  • jeder pTa G2 (bei unbekanntem Grading)

  • jedes Low-risk-Karzinom, das innerhalb von 12 Monaten rezidiviert

eine sofortige Instillationschemotherapie (Frühinstillation) gefolgt von weiteren Instillationen entweder mit einem Zytostatikum oder mit BCG
High-risk
  • pTa G3

  • pT1 G2

  • pT1 G3 (high grade)

  • pTis (In-situ-Karzinom)

  • aggressive histologische Varianten des Urothelkarzinoms mit lymphoepithelialer, plasmazytoider, plattenepithelialer, mikropapillärer und/oder kleinzelliger Komponente sowie nested Variante

BCG-Instillation für 1–3 Jahre oder Zystektomie (bei Highest-risk-Tumoren)
  • BCG-Versagen

radikale Zystektomie wird empfohlen

Prognose des Gesamtüberlebens anhand der Anzahl der Risikofaktoren von Zweitlinientherapie

Tab. 4.8
Anzahl Risikofaktoren Gesamtüberleben
0 14,2
1 7,3
2 3,8
3 1,7

Nachsorgeuntersuchungen beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom nach S3-Leitlinie

Tab. 4.9
Risikogruppe/Untersuchung Zeitpunkt nach TURB/Erstdiagnose
3 Monate 6 Monate 9 Monate 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre 4 Jahre 5 Jahre > 5 Jahre Folgejahre
Low-risk
Zystoskopie x - - x x x x x -
Urinzytologie - - - - - - - - -
Bildgebung bei multifokalen oder das Trigonum befallenden Tumoren - - - - - - - -
Intermediate-risk
Zystoskopie x x x x 2x 2x 1x 1x 1x
Urinzytologie x x x x 2x 2x 1x 1x 1x
Bildgebung - - - - - - - - -
High-risk
Zystoskopie x x x x 4x 2x 2x 1x 1x
Urinzytologie x x x x 4x 2x 2x 1x 1x
Bildgebung x - - - x x x x x

Nachsorge beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom für lokal begrenzte Blasentumoren im Stadium ≤ pT2 pN0 cM0 nach S3-Leitlinie

Tab. 4.10
Diagnostik Zeit nach Zystektomie in Monaten
3 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Kontrollen jährlich
Labor und Blutgasanalyse x x x x x x x x x x x x
Urinkultur x x x x x x x x x x x x
Urinzytologie x x x x x x x x
Spülzytologie Urethraa x x x x x
Vitamin B12c x x x x
Sonographie x x x x x x x x x x x x
CT Thorax/Abdomen inkl. Urographie (x) x x x x x x x xb
Stomakontrolle x x x x x x x x x x x x
Anamnese Kontinenz und Sexualfunktion x x x x x x x x x x x x
Anamnese Psychoonkologischer Sozialstatus x x x x x x x x x x x x

a = defunktionalisierte Urethra; b = bei Rezidivverdacht (Schmerzen, Hydronephrose und positiver Zytologie); c = nur bei kontinenter Ableitung

Nachsorge beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom für lokal fortgeschrittene Blasentumoren im Stadium ≥ pT3 und/oder pN1 nach S3-Leitlinie

Tab. 4.11
Diagnostik Zeit nach Zystektomie in Monaten
3 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Kontrollen jährlich
Labor und Blutgasanalyse x x x x x x x x x x x x
Urinkultur x x x x x x x x x x x x
Urinzytologie x x x x x x x x
Spülzytologie Urethraa x x x x x x x x x x x
Vitamin B12c x x x x
Sonographie x x x x x x x x x x x x
CT Thorax/Abdomen inkl. Urographie (x) x x x x x x x x xb
Stomakontrolle x x x x x x x x x x x x
Anamnese Kontinenz und Sexualfunktion x x x x x x x x x x x x
Anamnese Psychoonkologischer Sozialstatus x x x x x x x x x x x x

a = defunktionalisierte Urethra und Tumorinfiltration Blasenhals/Prostata; b = bei Rezidivverdacht (Schmerzen, Hydronephrose und positiver Zytologie); c = nur bei kontinenter Ableitung

Harnblasenkarzinom

  • 4.1

    Grundlagen1

    • 4.1.1

      Häufigkeiten und Arten1

    • 4.1.2

      Differenzialdiagnosen1

    • 4.1.3

      Symptome1

  • 4.2

    Risikofaktoren und Prävention1

    • 4.2.1

      Lebensstilfaktoren1

    • 4.2.2

      Einfluss der Gene1

    • 4.2.3

      Erkrankungen1

    • 4.2.4

      Medikamente und Therapien1

    • 4.2.5

      Arbeitsplatz und Umwelt1

  • 4.3

    Diagnostik1

    • 4.3.1

      Screening und Früherkennung1

    • 4.3.2

      Urindiagnostik1

    • 4.3.3

      Primärdiagnostik1

    • 4.3.4

      Staging und Grading1

  • 4.4

    Tumortherapie1

    • 4.4.1

      Allgemeines zur Operation1

    • 4.4.2

      Allgemeines zur Radio- und Radiochemotherapie1

    • 4.4.3

      Allgemeines zur medikamentösen Therapie1

    • 4.4.4

      Therapie beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom1

    • 4.4.5

      Therapie beim In-situ-Karzinom1

    • 4.4.6

      Therapie beim lokalisierten muskelinvasiven Harnblasenkarzinom1

    • 4.4.7

      Therapie beim lokalen Rezidiv1

    • 4.4.8

      Therapie beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten Blasenkarzinom1

    • 4.4.9

      Therapie bei Metastasen1

    • 4.4.10

      Prognose1

  • 4.5

    Beschwerden, Symptome, Folgen1

    • 4.5.1

      Beeinträchtigungen der Sexualität1

    • 4.5.2

      Urogenitale Nebenwirkungen1

    • 4.5.3

      Verdauungsstörungen1

  • 4.6

    Nachsorge1

    • 4.6.1

      Nachsorgeempfehlungen bei nicht-muskelinvasiven Tumoren1

    • 4.6.2

      Nachsorgeempfehlungen bei muskelinvasiven Tumoren1

Bei den UrothelkarzinomenHarnblasenkarzinom (Tumoren des Harntrakts) wird differenziert zwischen Karzinomen des unteren (Harnblase und Harnröhre) und des oberen Harntraktes (Nierenbecken und Harnleiter). Harnblasenkarzinome sind maligne Tumoren, die von der Blasenwand ausgehen.

Grundlagen

Häufigkeiten und Arten

Im Jahr 2012 erkrankten in Deutschland 11.270 Männer und 4.140 Frauen neu an einem invasiven Harnblasenkarzinom. Im selben Jahr verstarben 3.791 Männer und 1.826 Frauen an ihrer Erkrankung. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei Männern bei 74 und bei Frauen bei 76 Jahren. Die absoluten 5- und 10-Jahres-Überlebensraten betrugen für Frauen 39 % bzw. 28 % und für Männer 46 % bzw. 32 %. Die relativen Überlebensraten lagen für Frauen nach 5 und 10 Jahren bei 48 % und 44 %. Für Männer liegen die relativen Überlebensraten nach 5 und 10 Jahren bei 58 % bzw. 52 %.
Zusätzlich erkrankten im Jahr 2012 etwa 13.500 Personen an nichtinvasiven papillären Karzinomen und In-situ-Tumoren der Blase. Das pTa high-grade Karzinom und besonders das In-situ-Karzinom (Cis) zeigen ein hohes Progressions- und Rezidivrisiko und haben eine hohe klinische Relevanz. Sie gehören jedoch nach ICD-10 nicht zu den bösartigen Tumoren und sind daher bei den Sterbe- und Überlebensraten nicht berücksichtigt. Von den primär diagnostizierten Urothelkarzinomen handelt es sich in 70 % der Fälle um nichtinvasive Tumoren (pTa und Cis). Das Harnblasenkarzinom tritt typischerweise in höherem Alter auf. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt bei Männern 74 Jahre und bei Frauen 76 Jahre. Harnblasenkarzinome kommen generell extrem selten vor dem 20. Lebensjahr und nur in Ausnahmefällen bei Kindern (≤ 10 Jahre) vor. Malignome der Harnblase im Kindes- und Jugendalter sind meist mesenchymale TumormesenchymalerTumoren, vor allem Rhabdomyosarkome. Es gibt Hinweise auf molekularbiologische und prognostische Unterschiede der Blasentumoren bei jungen und älteren Patienten.
Bei Männern ist die Inzidenz für Harnblasenkarzinome ab dem 25. Lebensjahr höher als bei Frauen. Mit steigendem Lebensalter nimmt sie bei beiden Geschlechtern beständig zu, bei Männern wiederum stärker als bei Frauen. Mögliche biologische Mechanismen, die einem geschlechtsspezifischen Blasenkrebs-Risiko zugrunde liegen könnten, sind ein unterschiedlicher Metabolismus von Karzinogenen bei Männern und Frauen, der in einem unterschiedlichen Kontakt des Urothels mit diesen Karzinogenen resultiert.
Die Inzidenz für Harnblasenkarzinome variiert zwischen den Regionen und Ländern und ist zum Teil sehr unterschiedlich. In südeuropäischen Ländern zeigt sich die höchste populationsbasierte Inzidenzrate der Welt mit mehr als 20 Fällen pro 100.000 Einwohner/Jahr, gefolgt von Nordamerika sowie West- und Nordeuropa.
Unterteilung nach Histologie
Der weitaus größte Teil der Karzinome des Harntrakts und auch der Harnblase sind Urothelkarzinome, alle anderen können als Nicht-Urothelkarzinome zusammengefasst werden. Dabei kann es sich z. B. um reine Plattenepithel-, Adenokarzinome oder neuroendokrine Karzinome handeln, vor allem aber auch um urotheliale Karzinome mit gemischter Histologie.
Urothelkarzinom
UrothelkarzinomeUrothelkarzinom (auch Transitional- oder Übergangszellkarzinome genannt) können überall dort entstehen, wo Übergangsepithel vorhanden ist, also vom Nierenbecken über die Ureteren und die Harnblase bis zu den oberen zwei Dritteln der Urethra.
Die Klassifikation der WHO nimmt eine Einteilung in invasive Urothelkarzinome und nichtinvasive urotheliale Läsionen vor.
Invasives Urothelkarzinom:
  • Nested, einschließlich großzellig nested

  • Mikrozystisch

  • Mikropapillär

  • Lymphoepitheliom-artig

  • Plasmazytoid/Siegelringzellig/Diffus

  • Sakromatoid

  • Riesenzellig

  • Gering differenziert

  • Lipid-reich

  • Klarzellig

Nichtinvasive urotheliale Läsionen:
  • Urotheliales In-situ-KarzinomIn-situ-Karzinomurotheliales

  • Nichtinvasives papilläres Urothelkarzinom, niedriggradig (low-grade)

  • Nichtinvasives papilläres Urothelkarzinom, hochgradig (high-grade)

  • Papilläre urotheliale NeoplasieNeoplasieurotheliale mit geringem malignem Potential (PUNLMP)

  • Urotheliales Papillom

  • Invertiertes urotheliales Papillom

  • Urotheliale Proliferation mit unklarem malignem Potential

  • Urotheliale Dysplasie

Differenzialdiagnosen

Bei vorliegender Mikro- bzw. Makrohämaturie und Ausschluss eines Harnblasentumors mittels Zystoskopie erfolgt die Abklärung des oberen Harntraktes. Ursachen für eine asymptomatische Mikrohämaturie können der S3-Leitlinie zufolge neben einem Harnblasenkarzinom folgende Erkrankungen sein:
  • Harnwegsinfektionen 4–22 %

  • Benigne Prostatahyperplasie 10–13 %

  • Urolithiasis 4–5 %

  • Zystische Nierenerkrankungen 2–3 %

  • Sonstige benigne Nierenerkrankungen 2–3 %

  • Nierentumoren < 1 %

  • Prostatakarzinome < 1 %

  • Harnröhrenstrikturen < 1 %

Symptome

Harnblasenkarzinome können klinisch durch verschiedene Anzeichen auffällig werden. Dazu gehören eine MikrohämaturieMikrohämaturie, eine schmerzlose MakrohämaturieMakrohämaturie, eine positive Urinzytologie sowie unspezifische Reizsymptome wie Pollakisurie, eine Drangsymptomatik oder Dysurie. Laut S3-Leitlinie ist das häufigste Symptom eine Makrohämaturie. Sie tritt bei 68–97,5 % der Blasenkarzinompatienten auf. Dagegen wird bei 11,3–22 % der Patienten mit Makrohämaturie ein Tumor der ableitenden Harnwege diagnostiziert. Patienten mit einer asymptomatischen Mikrohämaturie weisen in 10–15 % der Fälle ein Harnblasenkarzinom oder einen Tumor der ableitenden Harnwege auf. Bei vorliegendem Urothelkarzinom kann die asymptomatische Mikrohämaturie intermittierend oder ständig auftreten. Insbesondere bei Patienten mit einem In-situ-Karzinom liegt sowohl häufiger eine Mikrohämaturie als auch eine postive Urinzytologie vor. Unspezifische Symptome (Pollakisurie, Drangsymptomatik, Dysurie) haben etwa 20–25 % der Blasenkarzinompatienten. Sie beruhen in 40 % der Fälle auf begleitenden Harnwegsinfektionen und darüber hinaus auf Blasenhalsobstruktion aufgrund lokalen Tumorwachstums, auf reduzierter Blasenkapazität, tumorbedingten Schmerzen, Tumornekrose oder einem In-situ-Karzinom. Weitere mögliche Symptome eines Blasenkarzinoms sind Abdominalbeschwerden, Obstipation, erhöhte Entzündungsparameter, erhöhtes Serum-Kreatinin sowie eine Leukozytose.

Checkliste
Patientengespräch

Allgemeine Fragen zu Blasenkrebs

  • Was genau ist Blasenkrebs?

  • Was ist „oberflächlicher“ Blasenkrebs? Was ist muskelinvasiver Blasenkrebs?

  • Gibt es erste Anzeichen und welche Symptome sind verdächtig?

  • Warum habe ich Blasenkrebs bekommen?

  • Wie hoch ist das Risiko, an Blasenkrebs zu erkranken?

Risikofaktoren und Prävention

HarnblasenkarzinomRisikofaktorenDieses Kapitel bezieht sich insbesondere auf Risikofaktoren und Präventionsmöglichkeiten beim Harnblasenkarzinom. Im allgemeinen Teil (Kap. 1.2) sind grundlegende Faktoren besprochen, die Einfluss auf die Krebsentstehung und speziell die Entstehung urologischer Tumoren ausüben können.
Zu den bekannten Risikofaktoren für ein Blasenkarzinom gehören das Rauchen von Zigaretten, chronische Zystitiden, chemische Karzinogene wie z. B. die aromatischen Amine sowie genetische Prädispositionen. Bezüglich der chemischen Karzinogene ist eine Berufsanamnese wichtig, da das Harnblasenkarzinom als Berufserkrankung unter bestimmten Voraussetzungen anerkannt wird.
Zur Primär- oder Tertiärprävention eines Blasenkarzinoms gibt es neben dem Meiden einer Karzinogenexposition keine bestätigten Maßnahmen.

Lebensstilfaktoren

Ernährung
Für verschiedene Nahrungsmittel wurde in Studien untersucht, ob ein Zusammenhang in Bezug auf das Blasenkarzinomrisiko besteht. Trotz zahlreicher Untersuchungen mit hohen Patientenzahlen können der S3-Leitlinie zufolge keine Empfehlungen zur Prävention durch ein spezifisches Ernährungs- oder Trinkverhalten ausgesprochen werden.
Die Studienlage hinsichtlich der Beeinflussung des Blasenkrebs-Risikos durch die Ernährung ist uneinheitlich. Es konnte zumindest festgestellt werden, dass durch diätetische Ernährungsumstellungen der schädliche Effekt des Rauchens nicht kompensiert werden kann.
Ein erhöhter Obst- und Gemüsekonsum ist einigen Arbeiten zufolge mit einem niedrigeren Risiko für ein Harnblasenkarzinom assoziiert, andere Arbeiten können jedoch keinen Zusammenhang nachweisen. Eine obstarme Ernährung stellt dagegen aber ein erhöhtes Risiko für ein Harnblasenkarzinom dar (RR 1,40, 95 % KI 1,08–1,83). Für eine Retinol-arme Ernährung gilt das nicht (RR = 1,01, 95 % KI: 0,83–1,23). Ein hoher Fleischkonsum ist nicht mit einem erhöhten Blasenkarzinom-Risiko assoziiert (RR = 1,08, 95 % KI: 0,82–1,42). In Bezug auf rotes und prozessiertes Fleisch ist das Risiko nicht eindeutig geklärt. Empfehlungen zu einer Ernährungsumstellung können auf Basis der vorliegenden Daten nicht gegeben werden. Für Menschen mit hoher Gesamtfettaufnahme wird ein erhöhtes Risiko, an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken, beschrieben (RR 1,37; 95 % CI: 1,16–1,62).
Ob eine erhöhte Flüssigkeitszufuhr das Risiko für ein Harnblasenkarzinom beeinflusst, ist nicht abschließend geklärt. Mehrere Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten Flüssigkeitsaufnahme und einem erhöhten Blasenkarzinomrisiko bei Männern und einem verringerten Risiko bei Frauen hin.
Ob der Konsum von Kaffee Einfluss auf das Harnblasenkarzinomrisiko hat, kann bisher nicht eindeutig bestätigt werden.
Eine Metaanalyse weist in Fall-Kontroll-Studien eine dosisabhängige Risikoerhöhung für Kaffeekonsum nach. Nach Raucher-Adjustierung liegt das relative Risiko bei einer Tasse Kaffee pro Tag im Vergleich zu nicht Kaffeetrinkern bei 1,07 (95 % CI: 1,02–1,13), bei 4 Tassen steigt es auf 1,29 (95 % CI: 1,12–1,48) an. In den untersuchten Kohortenstudien konnte dagegen keine Risikoerhöhung nachgewiesen werden.
Ebenfalls unklar ist der Einfluss eines hohen Tee- oder Softdrinkkonsums auf das Blasenkarzinomrisiko, da die Datenlage widersprüchlich ist.
Zahlreiche Mikronährstoffe wurden in Studien hinsichtlich ihres Einflusses auf das Blasenkarzinom-Risiko untersucht, u. a. Vitamin C, D, E, BetacarotinBetacarotin, Alpha-Tocopherol, Vitamin-Kombinationen, Selen, Kalzium, Phosphor. Eine Empfehlung zur präventiven Supplementierung von Antioxidantien und anderen Nahrungsergänzungsmitteln ist auf Basis der verfügbaren Daten nicht möglich. Auch für Grünen Tee konnte ein Cochrane Review keinen positiven Effekt auf das Blasenkarzinomrisiko nachweisen.
Risikoverhalten: Rauchen
Das RauchenRauchen von Zigaretten erhöht das Risiko, an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken.
Das Risiko steigt mit der Dauer des Rauchens und der Anzahl der gerauchten Zigaretten. Die genauen Angaben zu Dauer und Zigarettenmenge schwanken je nach Studie. Durch das Beenden des Rauchens kann der weitere Risikoanstieg vermieden werden.

Einfluss der Gene

Es gibt eine Reihe spezieller genetischer Syndrome, die mit einem erhöhten Harnblasenkrebsrisiko verbunden sind. Zu weiteren möglichen genetischen Prädispositionen unabhängig spezifischer Syndrome können laut S3-Leitlinie keine Aussagen gemacht werden. Menschen mit Lynchsyndrom (HNPCCHNPCC; hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom) haben neben dem hohen Risiko für ein koloerektales Karzinom auch ein erhöhtes Risiko, an einem Karzinom des oberen Harntrakts zu erkranken. Auch das Risiko für ein Harnblasenkarzinom ist erhöht. Dies steht im Zusammenhang mit einer Mutation im Mismatch-Repair-Gen MSH2. Mutationen in anderen MMR-Genen haben keinen Einfluss auf das Blasenkarzinom-Risiko.
Ein Screening auf ein genetisches Syndrom ist der S3-Leitlinie zufolge bei Patienten mit Harnblasenkarzinom nicht angezeigt.

Erkrankungen

Für eine Reihe von Erkrankungen wurde untersucht, ob sie einen Einfluss auf das Harnblasenkarzinomrisiko haben.
Chronische Entzündungen der HarnblaseHarnblasenentzündung erhöhen das Blasenkarzinom-Risiko. Insbesondere eine Bilharzioseinfektion oder eine Blasenentzündung, induziert durch Langzeitkatheterismus, erhöhen das Risiko. In den 1960er Jahren wurde eine starke Assoziation zwischen RückenmarksverletzungenRückenmarksverletzung und Harnblasenkarzinomen nachgewiesen. Ursache für das erhöhte Risiko bei Querschnittgelähmten ist die mehrjährige Harnableitung mittels Dauerkatheter.
Eine BilharzioseBilharziose (SchistosomiasisSchistosomiasissiehe Bilharziose) erhöht deutlich das Risiko, ein Harnblasenkarzinom zu entwickeln. Bei der Bilharziose handelt es sich um eine parasitäre Infektionserkrankung mit Plattwürmern (Schistosoma), die von Süßwasser-Schnecken ausgeschieden werden. Die Bilharziose tritt gehäuft in afrikanischen und arabischen Ländern auf. Infolge einer Infektion können über Dysplasien Plattenepithelkarzinome entstehen. Dies betrifft 59–81 % der an Bilharziose erkrankten Patienten.

Medikamente und Therapien

Die S3-Leitlinie nennt verschiedene Substanzen sowie eine Radiotherapie als mögliche Risikofaktoren für Blasenkrebs. So führt das Chemotherapeutikum CyclophosphamidCyclophosphamid zu vermehrtem Auftreten von Harnblasenkarzinomen. Zu diesem Ergebnis kommen Studien aus den Jahren 1979 und 1995. Neuere größere Untersuchungen zu Cyclophophamid und dem Blasenkarzinom-Risiko liegen nicht vor. Auch die seit einiger Zeit nicht mehr zugelassenen Arzneimittel Chlornaphazin und Phenazetin erhöhen das Risiko für die Entstehung von Urothelkarzinomen. Zudem sind durch die in Deutschland verbotene Substanz AristolochiasäureAristolochiasäure vermehrt Urothelkarzinome im oberen Harntrakt sowie seltener in der Harnblase beschrieben. Ein Harnblasenkarzinom kann als Spätfolge einer Radiotherapie bei Patienten auftreten, die vor Jahrzehnten aufgrund einer Tumorerkrankung im kleinen Becken (gynäkologische Tumoren oder Prostatakarzinome) kurativ bestrahlt wurden. Aus heutiger Sicht handelte es sich um veraltete Technik, mit der keine so präzise Bestrahlung möglich war wie heutzutage. Die Risikoerhöhung nimmt über die Jahre kontinuierlich zu.

Arbeitsplatz und Umwelt

Einflussfaktor auf das Blasenkarzinomrisiko kann die Exposition gegenüber verschiedenen chemischen Substanzen am Arbeitsplatz und in der Umwelt sein.
Berufliche Exposition
Der KontaktBerufskrankheit mit bestimmten chemischen Stoffen im beruflichen Umfeld erhöht das Blasenkrebsrisiko. So sind Schleimhautveränderungen, Krebs oder andere Neubildungen der Harnwege, die durch aromatische Amine (siehe unten) hervorgerufen wurden, als Berufskrankheit anerkannt. Patienten mit einem Harnblasenkarzinom werden grundsätzlich einer Berufsanamnese unterzogen. Betroffene Wirtschaftszweige mit von den Berufsgenossenschaften anerkannten Fällen einer Berufskrankheit sind: Chemie, Bau, Gesundheitsdienst, Feinmechanik und Elektrotechnik, Metall, Bergbau, Handel und Verwaltung, Textil und Leder, Holz, Verkehr, sowie Gas, Fernwärme und Wasser. Auch für Beschäftigte in der Gummiindustrie wird ein erhöhtes Blasenkarzinomrisiko beschrieben.
Inzwischen sind zwar die gefährlichsten Stoffe aus der Produktion der chemischen Industrie sowie der Gummi-, Leder-, Textil- und Farbstoffverarbeitung entfernt worden (z. B. Verbot von 2-Naphtylamin in der Gummiindustrie) und Farben enthalten heute weniger Lösungsmittel als noch vor 10 Jahren, wodurch das Risiko sinkt. Aber auch heute noch werden berufsbedingte Urothelkarzinome festgestellt. Das liegt teilweise daran, dass sich die Tumorentwicklung über einen sehr langen Zeitraum von Jahren bis Jahrzehnten vollzieht. Laut S3-Leitlinie betrug der Mittelwert für die Latenzzeit bei den im Zeitraum 1978–2010 durch die gewerblichen Berufsgenossenschaften anerkannten Fällen 37,9 Jahre.
Gefährdete Berufsgruppen
Bei Malern ist das Risiko, an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken, erhöht. Laut IARC (International Agency for Research on Cancer) zeigen verschiedene Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien eine erhöhte Mortalität durch Blasenkarzinome für Maler. Die Expositionen gegenüber harnblasenkarzinogenen Stoffen können von Maler zu Maler und auch regional erheblich schwanken. Das Blasenkarzinomrisiko steigt mit Dauer der beruflichen Tätigkeit an.
Hinsichtlich des Risikos für Friseure sind die Daten widersprüchlich. Eine Metaanalyse berichtet ein erhöhtes Blasenkarzinomrisiko. Der IARC zufolge haben männliche Friseure ein mäßig erhöhtes Risiko für ein Harnblasenkarzinom, die Risiken für Friseurinnen scheinen geringer zu sein. Es fehlen jedoch verlässliche Daten in Bezug auf die Dauer und den Zeitraum der Exposition. Daher resümiert die IARC, dass nur eine limitierte Evidenz für ein erhöhtes Harnblasenkarzinomrisiko bei Friseuren vorliegt.
Verschiedene Publikationen befassen sich mit einer starken berufsbedingten Exposition gegenüber Verbrennungsprodukten. Die meisten kommen zu dem Ergebnis, dass das Blasenkrebsrisiko von Arbeitern in der Metall-und Kohleindustrie erhöht ist. Laut S3-Leitlinie berichtet eine Gesamtauswertung folgende Ergebnisse aufgrund der Exposition gegenüber polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAK): Aluminiumproduktion (gepooltes RR 1,29; 95 % CI: 1,12–1,49), Eisen- und Stahlgießereien (gepooltes RR 1,29; 95 % CI: 1,06–1,57) sowie Kohlevergasung (gepooltes RR 2,39; 95 % CI: 1,36–4,21). Des Weiteren wurden der S3-Leitlinie zufolge erhöhte Blasenkarzinom-Inzidenzen bei Ofenblockarbeitern und Rohrnetzarbeitern in einem deutschen Gaswerk sowie bei Arbeitern in einem Betrieb der Teerchemie berichtet.
Bergbau-Arbeiter haben einer Metaanalyse zufolge ein erhöhtes Blasenkrebs-Risiko. Auch eine deutsche Studie stellte ein erhöhtes Risiko für Steinkohlenbergleute fest (OR 2,5 95 % CI 1,64–3,93). Die Metaanalyse beschreibt zudem erhöhte Risiken für ein Harnblasenkarzinom bei Lederarbeitern, Schmieden, Maschineneinrichtern, Mechanikern und Busfahrern. Ebenso ist die Tätigkeit als Fahrzeugführer, Auto-, Taxi- und Lieferwagenfahrer sowie LKW-Fahrer mit einem höheren Blasenkrebs-Risiko assoziiert.
Karzinogene am Arbeitsplatz
KarzinogeneBestimmte aromatische AmineAminearomatische erhöhen laut S3-Leitlinie das Risiko, an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken. In Bezug auf die krebsauslösende Wirkung unterscheiden sich die verschiedenen aromatischen Amine ganz erheblich. Die DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft) stuft die Vertreter dieser Stoffgruppe hinsichtlich ihres karzinogenen Potentials in verschiedene Kategorien ein. Vor allem aromatische Amine der Kategorie 1 haben einen negativen Einfluss auf das Blasenkarzinom-Risiko, teilweise auch Amine der Kategorie 2.
Eine berufliche Exposition gegenüber reinen karzinogenen aromatischen Aminen spielt der S3-Leitlinie zufolge heutzutage kaum noch eine Rolle. Von Bedeutung ist hingegen die Exposition gegenüber Azofarbstoffen, welche im Körper zu aromatischen Aminen verstoffwechselt werden. Des Weiteren sind Arbeitsstoffe relevant, die karzinogene aromatische Amine enthalten (z. B. als Antioxidantien).
Die S3-Leitlinie nennt des Weiteren Nitroaromaten (z. B. der Sprengstoff Dinitrotoluol) als Stoffe, die in der Diskussion stehen, das Blasenkrebsrisiko zu erhöhen. Sie werden im Körper zu aromatischen Aminen verstoffwechselt. Gemische von Dinitrotoluolen werden in Deutschland in die Kategorie 2 als kanzerogen eingruppiert. Auch wird ein Harnblasenkarzinom bei Arbeitern, die aufgrund von Industrieunfällen stark mit Dibenzodioxinen und Dibenzofuranen belastet sind, als berufsbedingte Erkrankung anerkannt. Die Betroffenen haben insgesamt ein erhöhtes Tumorrisiko – unabhängig von der Organlokalisation. Für N-Nitrosoverbindungen wurde der S3-Leitlinie zufolge ebenfalls der Einfluss auf das Blasenkrebsrisiko untersucht. In 3 Fall-Kontroll-Studien konnte eine Assoziation zwischen der vermehrten Zufuhr von prozessierten Fleisch- und Wurstwaren (durch Nitirtpökelsalz) und dem Blasenkarzinom-Risiko festgestellt werden. Zwei andere Studien fanden keinen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Acrylamidverbindungen und Nitrat im Trinkwasser sowie dem Blasenkarzinom-Risiko.
Umweltexposition
Studien aus Ländern, in denen das Trinkwasser eine sehr hohe Konzentration an ArsenArsen aufweist, konnten einen Zusammenhang zur Harnblasenkarzinom-Inzidenz und -Mortalität belegen. Ob diese Ergebnisse übertragbar sind auf Belastungen mit niedriger Arsenkonzentration ist jedoch unklar. Zudem ist die Qualität der Auswertung relevanter Einflussfaktoren (insbesondere des Rauchens) in den Studien sehr heterogen.

Checkliste
Patientengespräch

Blasenkrebs: Risikofaktoren und Prävention

  • Welche Faktoren haben Einfluss auf das Risiko, an Blasenkrebs zu erkranken?

  • Wie kann ich das Risiko für Blasenkrebs senken?

  • Handelt es sich um eine Berufskrankheit?

  • Wie kann ich den Blasenkrebs als Berufskrankheit anerkennen lassen?

  • Kann Blasenkrebs aufgrund von falscher Ernährung auftreten? Was darf ich nicht mehr essen?

  • Ein Familienmitglied ist an Blasenkrebs erkrankt? Besteht ein erhöhtes Risiko für Verwandte, ebenfalls Krebs zu bekommen?

Diagnostik

Screening und Früherkennung

HarnblasenkarzinomDiagnostikDie S3-Leitlinie empfiehlt weder für die Allgemeinbevölkerung noch für Risikogruppen einen diagnostischen Marker zum ScreeningHarnblasenkarzinomScreening oder zur Früherkennung eines Harnblasenkarzinoms. Ein Screening bei unselektierten Patienten auf asymptomatische Mikrohämaturie ist aufgrund einer zu geringen Detektionsrate in der Gesamtbevölkerung nicht sinnvoll. Die Untersuchung hat zwar vermutlich eine gute Sensitivität, jedoch eine schlechte Spezifität. Bei Hochrisikopatienten (z. B. starke Raucher, berufsbedingte Risikogruppen) kann möglicherweise durch Screening mit verschiedenen urinbasierten Markern (Mikrohämaturie, BTA, Urovysion-FISH, Immunocyt, Zytokeratine) ein höherer Anteil an Blasenkarzinomen diagnostiziert werden. Die Ergebnisse verschiedener Studien dazu stehen noch aus. Mittels Urinuntersuchung auf Mikrohämaturie kann bei Hochrisikogruppen ein Blasenkarzinom früher erkannt werden als bei Patienten mit Symptomen.
Blut- und Urintests werden der S3-Leitlinie zufolge nicht außerhalb von Studien zur Früherkennung von Blasenkarzinomen oder zum Screening empfohlen.
Bei mehrfach diagnostizierter Mikrohämaturie ist eine urologische Evaluation angezeigt.

Urindiagnostik

Die Urindiagnostik spielt bei Harnblasenkarzinomen eine wesentliche Rolle, da häufig eine Mikrohämaturie vorliegt sowie abgeschilferte maligne Urothelzellen in den Urin geschwemmt werden.
Zur Diagnostik können zellbasierte Verfahren zum Nachweis einer Hämaturie oder von malignen Urothelzellen sowie markerbasierte Verfahren zum Nachweis von molekularen Komponenten der malignen Urothelzellen eingesetzt werden.
Bei der Abklärung einer Mikrohämaturie wird das Urinsediment mikroskopiert, um die Erythrozytenmorphologie zu beurteilen.
Die S3-Leitlinie nennt verschiedene zellbasierte VerfahrenUrindiagnostikzellbasierte: den Nachweis einer Mikrohämaturie (Erythrozytennachweis) oder den Nachweis maligner Urothelzellen durch die Urinzytologie, die Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung (FISH) oder die Immunzytologie (Immunocyt-Verfahren). Sie beruhen entweder auf dem mikroskopischen Nachweis von Erythrozyten (Nativmikroskopie) oder dem Nachweis von malignen Urothelzellen durch Färbung oder Fluoreszenzmarkierung und dem anschließenden Auszählen der markierten Zellen im Urinausstrich. Der direkte Nachweis von malignen Zellen stellt ein spezifisches Anzeichen für das Vorliegen eines Urothelkarzinoms dar, während der Nachweis einer Mikrohämaturie ein indirektes und nicht spezifisches Anzeichen für ein Urothelkarzinom ist.
Die Verfahren zum Nachweis von malignen Urothelzellen sind zeit- und kostenintensiv, da zum Ausschluss eines Urothelkarzinoms eine große Anzahl von Zellen ausgezählt werden muss.
Einer Metaanalyse zufolge ist Immunocyt das Verfahren mit der höchsten Sensitivität (84 %, 95 % CI: 77–91 %). Während FISH (76 % 95 % CI: 65–84 %) und die Zytologie (44 %, 95 % CI: 38–51 %) geringere Sensitivitäten zeigen. Die höchste Spezifität wird für die Urinzytologie berechnet (96 %, 95 % CI: 94–98 %). Die Spezifität der FISH liegt bei 85 % (95 % CI: 78–92 %) und die des Immunocyt-Verfahrens bei 75 % (95 % CI: 68–83 %).
Außerdem stehen Tumormarkersysteme als mögliche diagnostische Maßnahme in der Diskussion (markerbasierte UrindiagnostikUrindiagnostikmarkerbasierte). Sie beruhen auf dem Nachweis von Zellkomponenten von Urothelkarzinomen im Urin. Die Marker können einerseits spezifisch für maligne Zellen sein (z. B. Telomerase, Survivin) oder unspezifisch einen erhöhten Zellumsatz anzeigen (z. B. NMP22, BTA). Eine Zulassung für die klinische Anwendung haben die Testverfahren NMP22®, BTA Stat®/BTA TRAK® und UBC® (siehe unten). Zu den weiteren Markern ist die Datenlage laut S3-Leitlinie sehr heterogen. Bislang wird die Bestimmung von Tumormarkern nicht routinemäßig in der Diagnostik von Blasenkarzinomen eingesetzt. Auch zur Früherkennung eines Harnblasenkarzinoms werden sie nicht angewendet.
Verfahren
Urinzytologie
In der UrinzytologieUrinzytologie erfolgt die mikroskopische Beurteilung von Urothelzellen hinsichtlich ihrer Differenzierung. Sie dient dem Nachweis abgeschilferter maligner Urothelzellen und stellt ein sehr spezifisches, nichtinvasives Diagnoseverfahren dar. Die diagnostische Genauigkeit ist abhängig von der Urinqualität, der Erfahrung des Untersuchers, dem Tumorgrading und dem Ausmaß der Zellabschilferung. Letztere hängt ab von der Größe und der Ausdehnung des Tumors.
Für die Untersuchung wird frischer Urin oder Morgenurin verwendet. Nach Zellanreicherung durch Zentrifugation wird der Urinausstrich gefärbt und anschließend mikroskopisch untersucht. Merkmale für maligne Urothelzellen sind Kernveränderungen wie z. B. vergrößerte Nukleoli, eine verdickte Kernmembran, veränderte Kerngröße und -form, Hyperchromasie. Für High-grade-Urothelkarzinome oder In-situ-KarzinomurothelialesIn-situ-Karzinome bietet die Zytologie eine höhere Sensitivität, für Low-grade-Tumoren besteht nur eine geringe Sensitivität. Bei negativer Zytologie ist zwar ein Low-grade-Tumor nicht ausgeschlossen, allerdings ein high-grade Tumor oder In-situ-Karzinom sehr unwahrscheinlich. Bei positiver Zytologie liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Urothelkarzinom im Harntrakt vor. Die Sensitivität ist abhängig von der Erfahrung des Untersuchers. Eine große retrospektive Untersuchung kommt auf eine Übereinstimmung der urinzytologischen und histologischen Diagnose in 92 % der Fälle. Im Vergleich zu Urinmarkern zeigt die Zytologie in den Studien meist eine niedrigere Sensitivität und eine höhere Spezifität. Verschiedene Metaanalysen und systematische Reviews geben für die Urinzytologie Sensitivitäten zwischen 34 und 55 % und Spezifitäten zwischen 94 und 99 % an. Insgesamt ergibt sich nur eine geringe Vorhersagegenauigkeit der Urinzytologie. Zudem ist die Datenlage für ein Screening asymptomatischer Patienten unzureichend, so dass ein Screening-Programm mittels Urinzytologie für die Gesamtbevölkerung oder für bestimmte Risikogruppen nicht empfohlen wird.
Eine Unterscheidung, ob die Tumorzellen aus der Blase oder den oberen Harnwege stammen, ist laut S3-Leitlinie mit der Methode nicht möglich. Bei unauffälliger Zystoskopie der Blase und Ausschluss eines In-situ-Karzinoms der Harnröhre ist eine positive Zytologie ein hohes Indiz für das Vorliegen eines Urothelkarzinoms der oberen Harnwege. Die S3-Leitlinie empfiehlt eine umfassende diagnostische Abklärung des oberen Harntraktes. Zusätzlich zur Weißlicht-Zystoskopie kann bei positiver Urinzytologie ohne Nachweis eines In-situ-Karzinoms eine photodynamische Diagnostik in TUR-Bereitschaft erfolgen.
Erythrozytennachweis
ErythrozytennachweisDie S3-Leitlinie nennt zwei Methoden zum Nachweis einer asymptomatischen Mikrohämaturie: mittels Urin-Teststreifen (Dipstick) oder durch Nativmikroskopie des ungefärbten Urins. Eine definierte Nachweisgrenze existiert nicht, da häufig individuelle Schwankungen bestehen. Als Richtwert kann der mikroskopische Nachweis von 3 oder mehr Erythrozyten pro Gesichtsfeld in 2 von 3 Gesichtsfeldern bei 400-facher Vergrößerung dienen. Je älter der Patient, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit einer urologischen Erkrankung bei vorliegender Mikrohämaturie. Neben dem reinen Nachweis von Erythrozyten im Urin ermöglicht die Beurteilung der Erythrozytenmorphologie die Abgrenzung einer glomerulären Hämaturie. Urin-Teststreifen nutzen die peroxidaseähnliche katalytische Aktivität von Hämoglobin. Mit einem positiven Befund wird eine Mikrohämaturie, eine Hämoglobinurie oder eine Myoglobinurie nachgewiesen. Die weitere Diagnostik beinhaltet eine mikroskopische Untersuchung des Urins. Falsch-positive Ergebnisse entstehen häufig bei Frauen während der Menstruation. Die UrinmikroskopieUrinmikroskopie kann mit konventioneller Mikroskopie bei niedriger Beleuchtungsstärke oder mit Phasenkontrastmikroskopie bei 400-facher Vergrößerung durchgeführt werden. Bei Mikrohämaturie aufgrund nephrologischer Ursache ist ein hoher Anteil (ca. 80 %) an dysmorphen Erythrozyten im Mikroskop zu sehen.
Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung (FISH)
Fluoreszenz-in-situ-HybridisierungFISH siehe Fluoreszenz-in-Situ-HybridisierungDie Urindiagnostik durch die Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung (FISH) basiert auf dem intrazellulären Nachweis von chromosomalen Veränderungen, die oft in Tumorzellen von Urothelkarzinomen zu finden sind. In den USA ist der Test bei Verdacht auf ein Blasenkarzinom zur Diagnostik bei Hämaturie sowie zur Nachsorge bei einem nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom. Die Sensitivität für FISH liegt laut S3-Leitlinie bei 75 %, die Spezifität zwischen 65 und 96 %. Studien zufolge sind mit FISH ähnliche Detektionsraten wie mit der konventionellen Zytologie erreichbar. Die Kosten sind jedoch deutlich höher. Möglicherweise kann nach unklarer Zytologie der FISH-Test zu einem eindeutigeren Ergebnis in Bezug auf ein vorliegendes Blasenkarzinom führen. Zum Screening kommt er nicht infrage. Zur Durchführung des Tests sollten mindestens 25 suspekte Zellen aus dem Urin gewonnen werden.
ImmunoCyt/uCyt+
ImmunoCyt-VerfahrenDie Urindiagnostik mittels ImmunoCyt/uCyt+ ermöglicht den Nachweis von Muzin-Glykoproteinen und CEA (carcinoembryonales Antigen), die häufig auf malignen Urothelzellen vorkommen. In den USA ist der Test zur Nachsorge bei Blasenkarzinom-Patienten zugelassen in Kombination mit einer Zytologie und einer Zystoskopie. Die Kombination aus Immunocyt und konventioneller Zytologie zeigt laut S3-Leitlinie eine Sensitivität von 81–89 % und eine Spezifität von 61–78 %. Durch die Kombination kann insbesondere zur Detektion von In-situ-Karzinomen und niedriggradigen Tumoren eine Verbesserung der Genauigkeit im Vergleich zur alleinigen Zytologie erreicht werden. Vorteil des Immunocyt-Verfahrens ist, dass es im Gegensatz zu anderen molekularen Verfahren weniger abhängig von der Hämaturie oder von entzündlichen Einflüssen ist. Unvorteilhaft sind unter anderem die Untersucherabhängigkeit, Aufbewahrung und Lebenszeit der Zellproben. Hinsichtlich der Anwendung für Screening und Früherkennung existieren nicht genügend Daten.
BTA-Tests (Bladder Tumour Antigen)
BTA-TestDie Blasen-Tumor-Antigen-Tests BTA stat und BTA TRAK weisen das Protein hCFHrp (human complement factor H-related protein) nach, welches das Wachstum von malignen Urothelzellen fördert. In den USA sind die Tests zur Primärdiagnostik von Blasenkarzinomen in Verbindung mit einer Zystoskopie zugelassen. Nachteilig ist, dass der Nachweis von BTA abhängig ist von einer Hämaturie (bis zu 80 % falsch-positive Ergebnisse), von entzündlichen Einflüssen oder Infektionen. Die S3-Leitlinie beschreibt im direkten Vergleich zur Urinzytologie eine ähnliche Sensitivität von 63 % vs. 68 % und Spezifität von 63 % vs. 73 %. Bei BTA stat handelt es sich um ein schnelles immunochromatographisches Verfahren. BTA-TRAK ist ein aufwändiger antikörperbasierter Sandwich-Immunoassay. Es scheint eine Korrelation zwischen der Testgenauigkeit und der Anzahl und Größe der Blasentumoren zu geben.
NMP22
DasNMP22-Test nukleäre Matrix Protein 22 (NMP22) kommt häufiger in malignen als in gesunden Urothelzellen vor und ist auch bei Patienten mit Harnblasenkarzinom vermehrt im Urin nachweisbar. Der Nachweis erfolgt als Enzym-Immunoassay oder als Schnelltest. Allerdings ist er nicht spezifisch für ein Urothelkarzinom, da nur apoptotische Zellbestandteile im Urin nachgewiesen werden. In den USA ist der Test für Screening und Diagnose des Urothelkarzinoms zugelassen. Die Sensitivität liegt laut S3-Leitlinie zwischen 54 und 100 % und die Spezifität zwischen 28 und 90 %. Metaanalysen und systematische Reviews ermittelten für den NMP22-Test im Vergleich zur konventionellen Zytologie eine höhere Sensitivität, jedoch eine niedrigere Spezifität. Eine Hämaturie oder entzündliche Erkrankungen können das Ergebnis beeinflussen. Die Rate an falsch-positiven Ergebnissen liegt bei etwa 80 %. Die S3-Leitlinie empfiehlt, weder den Test noch die Kombination von NMP22 mit anderen molekularen Tests im Screening oder zur Früherkennung des Blasenkarzinoms einzusetzen und begründet dies mit der niedrigen Spezifität sowie den hohen Kosten pro zusätzlich detektiertem Fall.
Zytokeratine
Bei ZytokeratinenZytokeratine handelt es sich um Intermediärfilamente des Zytoskeletts epithelialer Zellen. Bei Patienten mit Harnblasenkarzinom ist die Expression dieser Proteine höher als bei gesunden Personen. Der Nachweis von Zytokeratinen im Urin zeigt im Vergleich zum Nachweis anderer molekularer Marker eine niedrigere Sensitivität. Auch hinsichtlich der Spezifität ist die Urinzytologie überlegen. Für Screening und Früherkennung des Harnblasenkarzinoms hat der Zytokeratinnachweis keine Bedeutung.
Der Urinary Bladder Cancer Antigen (Rapid) Test ist ein immunchemischer Assay, der die Zytokeratinfragmente 8 und 18 nachweist. Diese liegen bei Zelluntergang im Urin vor. Laut einer Metaanalyse beträgt die Sensitivität des Schnelltests 59 %, die Spezifität liegt bei 86 %.
Weitere Urinmarker und Markerpanels
Es gibt verschiedeneUrinmarker weitere Urinmarker, für die jedoch bislang keine ausreichende Testqualität für einen klinischen Einsatz nachgewiesen wurde. Zu den Markersystemen gehören u. a. Fibrinspaltprodukte, Telomerase, CK20, CD4, Hyaluronsäure/Hyaluronidase, Survivin.
Des Weiteren wurden mehrere Marker gleichzeitig (Markerpanels) analysiert, um die prädiktive Aussage zu verbessern. Für die Kombinationen NMP22/EGFR sowie BTA/CEA konnten laut S3-Leitlinie eine hohe Sensitivität (90 %) und Spezifität ermittelt werden. Diese Panels wurden eingesetzt bei Patienten mit Hämaturie, die aufgrund des Alters und Raucherstatus einer Hochrisikogruppe zugeordnet wurden. Generell konnte in verschiedenen Untersuchungen gezeigt werden, dass durch Risikostratifizierung der Einsatz urinbasierten Diagnostik verbessert werden kann.

Primärdiagnostik

Die Primärdiagnostik erfolgt mit dem Ziel der Sicherung oder des Ausschlusses eines Harnblasenkarzinoms.
Die S3-Leitlinie empfiehlt zum Ausschluss eines Harnstaus als Anzeichen eines lokal fortgeschrittenen Blasenkarzinoms bei Verdacht auf ein Blasenkarzinom primär eine Sonographie des oberen Harntraktes. Zudem ermöglicht die Sonographie andere Ursachen einer Makrohämaturie festzustellen, wie z. B. eine Urotheliasis oder ein Nierenkarzinom. Standardmäßig erfolgt bei Blasenkarzinomverdacht eine Weißlicht-ZystoskopieZystoskopieWeißlicht (WLC), die eine Gewebeentnahme für die histologische Untersuchung ermöglicht. Die Untersuchung kann der S3-Leitlinie zufolge mit einem flexiblen oder einem rigiden Zystoskop stattfinden. Bei gleicher Effektivität ist jedoch das flexible Zystoskop hinsichtlich der Morbidität und des Patientenkomforts überlegen. Sensitivität und Spezifität der Weißlichtzystoskopie zur Detektion von Harnblasenkarzinomen sind abhängig von der Erfahrung des Untersuchers und können stark schwanken. Sie liegen zwischen 6 und 84 % (Sensitivität) und 43–98 % (Spezifität). Insbesondere kleine papilläre Tumoren und In-situ-Karzinome sind im Vergleich zur fluoreszenzbasierten ZystoskopieZystoskopiefluoreszenzbasierte schwieriger zu diagnostizieren. Als Alternative nennt die S3-Leitlinie auch den Einsatz der fluoreszenzbasierten Zystoskopie in der Primärdiagnostik des Blasenkarzinoms. Die Detektion, photodynamischephotodynamische Detektion (PDD) mittels intravesikaler Instillation von 5-Aminolävulinsäure5-Aminolävulinsäure (5-ALA) zeigt im Vergleich zur Weißlicht-Zystoskopie eine verbesserte Tumordetektionsrate, eine verminderte Residualtumorrate in der Nachresektion sowie ein verlängertes rezidivfreies Überleben. Das einzige für die PDD zugelassene Medikament ist allerdings HexaaminolävulinsäureHexaaminolävulinsäure (HAL) – ein Derivat der 5-ALA. Für diese Substanz existieren nicht so viele Studien, die Evidenz für 5-ALA ist jedoch auf HAL übertragbar. Daneben ist auch durch Narrow-Band ImagingNarrow-Band Imaging (NBI) eine verbesserte Detektionsrate im Vergleich zur Weißlicht-Zystoskopie möglich. Dies gilt für die Anzahl diagnostizierter Patienten und auch die Anzahl der Tumoren. Sensitivität und Spezifität der NBI betragen 94,3 % und 84,7 % im Vergleich zu 84,8 % und 87,0 % bei der Weißlicht-Zystoskopie. Da laut S3-Leitlinie Daten zu Rezidiv- und Progressionsraten für das NBI fehlen und auch keine vergleichenden Studien zwischen PDD und NBI existieren, können bisher keine Empfehlungen ausgesprochen werden. Der S3-Leitlinie zufolge ist bei Detektion eines Harnblasenkarzinoms im Rahmen der zystoskopischen Untersuchung eine histopathologische Sicherung der Diagnose angezeigt. Mittels transurethraler Resektion (TUR-B) aller Blasentumoren wird die Diagnose gesichert. Die TUR-B (Kap. 4.4.1) dient zudem der Festlegung des T-Stadiums. Bei vorliegendem nicht-muskelinvasivem Harnblasenkarzinom ist sie zugleich die Therapie.

Staging und Grading

Grading
HarnblasenkarzinomGradingBis 2004 galt für das Tumorgrading von Karzinomen des Harntrakts die Klassifikation der WHO aus dem Jahr 1973. Es unterschied drei Grade G1 bis G3 (gut, mäßig und schlecht differenziert). Der S3-Leitlinie zufolge soll das Grading bei invasiven Tumoren auch heute noch zusätzlich verwendet werden, da eine Unterscheidung zwischen G2- und G3-invasiven Urothelkarzinomen therapierelevant ist und nach neuer WHO-Klassifikation bei den invasiven Tumoren nur high-grade diagnostiziert werden kann. G1-invasive Tumoren existieren nicht. Bei invasiven Karzinomen wird zudem der Wachstumstyp (plump oder netzig infiltrativ) angegeben. Netzige sind im Vergleich zu plumpen Infiltrationsmustern mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Die neue Klassifikation der WHO und ISUP (International Society of Urological Pathology) für nichtinvasive urotheliale Karzinome nimmt folgende Unterscheidung vor:
  • papilläre urotheliale Neoplasien mit geringem malignen Potential (PUNLMP)

  • low-grade (LG, niedriggradige)

  • high-grade (HG, hochgradige) Karzinome

Staginguntersuchungen
Bildgebung beim nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom
HarnblasenkarzinomStagingHarnblasenkarzinomnicht-muskelinvasivesBei der Erstdiagnose eines nichtinvasiven Harnblasenkarzinoms wird in der Regel lediglich ein Ultraschall durchgeführt. Der Einsatz weiterer Bildgebung zur Abklärung des oberen Harntraktes ist laut S3-Leitlinie nicht erforderlich aufgrund der niedrigen Inzidenz weiterer Karzinome im Harntrakt. Ist der Tumor im Bereich des Trigonums lokalisiert und/oder handelt es sich um multiple und/oder high grade Tumoren, wird der obere Harntrakt mittels bildgebender Diagnostik abgeklärt. In diesen Fällen ist die Inzidenz von Malignomen im oberen Harntrakt erhöht.
Die weitere bildgebende Abklärung des gesamten Urothels erfolgt bei Primärbefund oder Rezidiv mittels mehrphasigem CT mit Kontrastmittel und CT-Urographie. Wahlweise empfiehlt die S3-Leitlinie auch ein MRT mit Kontrastmittel und MR-Urographie oder ein Ausscheidungsurogramm (AUG) einzusetzen. Die Zystoskopie ist der Goldstandard zum Nachweis eines Harnblasentumors. Mithilfe der CT-UrografieCT-Urographie kann die Rate der diagnostischen Zystoskopien reduziert werden. Bei einem Harnblasenkarzinom im CT erfolgt im nächsten Schritt eine starre Zystoskopie mit Resektion des Tumors. Handelt es sich dabei um einen histologisch gesicherten oberflächlichen und vollständig resezierten Blasentumor, sind keine weiteren Staginguntersuchungen erforderlich.
Aufgrund unzureichender Datenlagen für die PET oder PET/CT empfiehlt die S3-Leitlinie diese Untersuchungen nicht zur Abklärung des oberen Harntraktes nach Primärdiagnose eines nichtinvasiven Blasentumors.
Bildgebung beim muskelinvasiven Blasenkarzinom
HarnblasenkarzinommuskelinvasivesFür das klinische Staging werden bildgebende Verfahren herangezogen, mit denen die Evaluation der lokalen und ggf. extravesikalen Ausbreitung des Primärtumors, eine Beurteilung der Lymphknoten und die Erfassung einer Fernmetastasierung möglich ist. Es erfolgt eine Abklärung des gesamten Urothels, um potenzielle synchrone Zweittumoren festzustellen. All dies sind die Prognose beeinflussende Faktoren, die wesentlich sind für die Wahl der Therapie.
Bei Patienten mit bestätigtem, muskelinvasivem Harnblasenkarzinom wird laut S3-Leitlinie neben einem CT mit Kontrastmittel von Thorax, Abdomen und Becken eine CT-Urographie zur vollständigen Untersuchung der oberen Harnwege durchgeführt. Anstelle des Becken-CT ist auch ein MRT des Beckens möglich. Wahlweise können die oberen Harnwege auch mittels Ausscheidungsurogramm dargestellt werden. Die Treffsicherheit ist jedoch im Vergleich zur CT-Urographie geringer. Die Zystoskopie mit transurethraler Resektion (TUR) stellt den Goldstandard zur Sicherung der Diagnose von Harnblasentumoren und zur Bestimmung des T-Stadiums dar. Mithilfe der CT-Urographie scheint die Rate an diagnostischen Zystoskopien (starre Zystoskopie mit Resektion) reduziert werden zu können.
Ein kraniales CT oder eine Knochenszintigraphie sind nur bei Symptomen (Knochenschmerzen oder unklarem Anstieg bzw. einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase) oder bei auffälligen Befunden angezeigt. Knochenmetastasen treten bei Patienten mit einem muskelinvasiven Blasenkarzinom mit einer Inzidenz von 2–12 % auf.
Es existieren keine prospektiven Studien, die den Zusatznutzen einer PET oder PET/CT (Kap. 1.3.3) im Vergleich zur CT untersucht haben. Die S3-Leitlinie empfiehlt aufgrund der unzureichenden Daten, die PET oder PET/CT nicht in der Primärdiagnostik oder zum Staging von Blasenkarzinomen anzuwenden. In begründeten Einzelfällen können die Untersuchungen jedoch eingesetzt werden. Einer Metaanalyse zufolge liegen die Sensitivitäten für die FDG-PET und die PET/CT im Staging zwischen 30–100 % und die Spezifitäten zwischen 25–97 %. Für die Cholin-PET und PET/CT beträgt die Sensitivität 58–100 % und die Spezifität 66 %.
Zystektomie- und Lymphadenektomiepräparat beim muskelinvasiven Blasenkarzinom
Einen weiteren notwendigen Schritt für das Tumorstaging und -grading stellt die Aufarbeitung und Befundung des bei der Zystektomie und Lymphadenektomie entnommenen Gewebes bei Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom dar.
Wesentlich für die Therapieentscheidung ist die Einschätzung der Tumorausdehnung auf Ureteren oder Urethra, da aufgrund der sehr häufigen Multifokalität von Urothelkarzinomen der Blase auch Ureter und Urethra häufiger von Dysplasien oder In-situ-Karzinomen befallen sind. Letzteres wirkt sich negativ auf die Prognose des Patienten aus. Umstritten ist, ob eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung im Vergleich zur Paraffinhistologie ausreichend ist zur Beurteilung. Die Qualität der Aussagen im Schnellschnitt ist stark abhängig von der Schnittqualität.
Grundsätzlich besteht laut S3-Leitlinie eine Indikation für Schnellschnitte am ZystektomiepräparatZystektomiepräparat nur bei klinischen Konsequenzen. Die Diagnosestellung zum Ureter- oder Urethraschnittrand soll nur bei einer hohen Schnittqualität und bei Kenntnis der bereits vorliegenden Befunde oder stattgefunden Therapie erfolgen. Dazu gehören vorangegangene Katheterisierung, mögliche Steinleiden, wesentliche Tumorbefunde zusätzlich zu den intraoperativen makroskopischen Ergebnissen. Ein positiver urethraler und ureteraler Schnittrand kann auf Basis der bisherigen Datenlage Grund für eine aggressivere Therapie sein. Nach Entnahme makroskopisch suspekter Areale erfolgt die histopathologische Befundung des Zystektomiepräparates mit Beschreibung des Materials. Tumortyp, -grading und -staging werden anhand der WHO- und UICC-Klassifikation (Kap. 4.3.4) definiert. Bei multiplen Tumoren wird die Befundung getrennt durchgeführt. Für Mischtumoren ist die Angabe des prozentualen Anteils der jeweiligen Subtypen erforderlich.
Die S3-Leitlinie empfiehlt, die Lymphknoten des Lymphadenektomiepräparats einzeln nach Entnahmestationen und je nach Größe im Ganzen oder mindestens halbiert einzubetten. Erforderlich ist eine Untersuchung von mindestens 8 Lymphknoten. Bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen werden die maximale Größe und kapselüberschreitendes Wachstum dokumentiert. Weitere notwendige Angaben sind: Lokalisation (klinische Angabe), Anzahl aller histologisch nachgewiesenen Lymphknoten, Anzahl der befallenen Lymphknoten.
Immunhistochemie
Die Immunhistochemie wird laut S3-Leitlinie bei unklaren Fällen zur Diagnosestellung eingesetzt, um eine urotheliale Differenzierung für die weitere Therapieplanung nachzuweisen. Dies ist z. B. bei Metastasen oder bei untypischer Morphologie von Bedeutung. Die immunhistochemische Untersuchung kann folgende Marker umfassen: GATA3, p63, CK7, CK20, CK5/6, S100P, Uroplakin III, Synaptophysin, Chromogranin, CDX2, PSA. Da die Marker nicht zwingend spezifisch sind, kann ein Einsatz von Markerpanels notwendig sein. Der Nachweis einer urothelialen Differenzierung bei Metastasen erfolgt mithilfe der folgenden immunhistochemischen Marker: GATA3, p63, p40, CK20, CK5/6, S100P, Uroplakin III. Zur Abgrenzung einer Urothelatypie von neoplastischen Läsionen (Dysplasien oder In-situ-Karzinome) werden mindestens drei Marker der folgenden Auswahl eingesetzt: CK20, Ki-67, p53, CK5/6 und CD44. Invasive Einzelzellen oder kleine Zellverbände können immunhistochemisch mit einem Panzytokeratin-Antikörper (PAN-CK) nachgewiesen werden. Zum Nachweis einer Gefäßinvasion oder zur Abgrenzung von Artefakten kommt eine Immunhistochemie mit CD34 oder CD31 und D2–40 in Betracht, anhand der Endothelien von Blut- oder Lymphgefäßen dargestellt werden. Muskelfasern im Biopsat (M.-propria- vs. M.-mucosae-Anteile) können mithilfe einer vergleichenden Immunhistochemie von Smoothelin und glattmuskulärem Aktin dargestellt werden. Die korrekte Zuordnung von glattmuskulären Faserbündeln kann bei invasiven Blasentumoren unter Umständen relevant für das Tumorstaging sein (pT1 vs. pT2).
TNM-Klassifikation
HarnblasenkarzinomTNM-KlassifikationFür Karzinome der Harnblase findet die TNM-Klassifikation (Tab. 4.1) und Stadiengruppierung (Tab. 4.2) der UICC (Union Internationale Contre le Cancer) Anwendung.
Harnblasenkarzinome werden zudem anhand ihres T-Stadiums in folgende klinische Stadien eingeteilt:
  • Nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom: pTis, pTa, pT1

  • Muskelinvasives Harnblasenkarzinom: ≥ pT2

Diese Stadien sind für die weitere Diagnostik und Therapie relevant.

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zu Früherkennung und Diagnostik

  • Ist eine Früherkennungs-Untersuchung sinnvoll?

  • Welche Untersuchung wird bei Verdacht auf Blasenkrebs gemacht und welchen Nutzen hat sie?

  • Ist die TURB schmerzhaft? Muss ich dafür ins Krankenhaus?

  • Wie kann ich mich auf die Untersuchung vorbereiten?

  • Können Folgen oder Nebenwirkungen der TURB auftreten?

  • Wie geht es weiter, wenn sich der Verdacht bestätigt? Sind weitere Untersuchungen notwendig?

  • Was sollte der Arzt noch über mich wissen? (Gewohnheiten, Vorerkrankungen, Medikamente, Allergien, …)

  • Wie werden die verschiedenen Krankheitsstadien unterschieden?

  • Wie lautet die genaue Diagnose?

  • Wie sicher kann ich sein, dass die Ergebnisse richtig sind?

  • Ich habe Krebs – muss ich jetzt sterben?

  • Wie erzähle ich es …?

  • Was passiert jetzt als nächstes?

  • Wer entscheidet über die Therapie?

  • Was kann ich tun, wenn ich unsicher bin, ob die Therapie die richtige für mich ist?

  • Wie kann ich Alltagsverpflichtungen wie Berufstätigkeit, Kinderbetreuung oder Pflege von Angehörigen organisieren, während ich in Behandlung bin?

Tumortherapie

Allgemeines zur Operation

HarnblasenkarzinomTherapieOperative Techniken, die stadienabhängig zur Behandlung des Blasenkarzinoms eingesetzt werden, sind die transurethrale Resektion (TURB) sowie die partielle und die radikale Zystektomie. Die radikale Zystektomie erfolgt in den Stadien pT2 bis pT4a N0M0 sowie als Therapiemöglichkeit bei nicht-muskelinvasiven High-risk-Karzinomen.
Eine Verzögerung der Operation um mehr als 3 Monate erhöht das Risiko für ein höheres Grading und für einen Tumorprogress. Die Daten zum Gesamtüberleben sind dabei widersprüchlich.
Das Alter an sich ist kein Ausschlussgrund für eine Operation.
Operationsverfahren
Endoskopische Operation: Transurethrale Resektion der Blase (TURB)
TURBsiehe Resektion, transurethraleEine transurethrale ResektionResektiontransurethrale der Blase (TURB) wird bei papillären Tumoren durchgeführt, die voraussichtlich nicht-muskelinvasiv sind. Voraussetzung ist eine adäquate Resektion. Die TURB hat auch eine diagnostische Bedeutung: Sie wird eingesetzt im Tumorstaging zur Bestimmung der Tumorgröße und der Lokalisation sowie der Eindringtiefe und der Differenzierung eines fortgeschrittenen Blasentumors.
Die Tumorentfernung erfolgt möglichst en bloc mittels monopolarer oder bipolarer Elektroschlinge durch die Harnröhre. Nach der Resektion wird für 2 Tage ein Dauerkatheter gelegt zur kontinuierlichen Harnableitung.
Eine wesentliche Komplikation der TURB ist eine Perforation der Blase. Besteht ein Verdacht auf eine Perforation, so wird ein Katheter in der Harnblase länger belassen. Eine unmittelbare intravesikale Chemotherapie ist dann nicht indiziert. Die Extravasation könnte ansonsten zu erheblichen Gewebeschädigungen führen.
Segmentale (partielle) Zystektomie
ZystektomiepartielleFür ausgewählte Patienten kann eine Blasenteilresektion (partielle Zystektomie) infrage kommen. Die S3-Leitlinie empfiehlt dieses Vorgehen jedoch nicht standardmäßig, da eine Gleichwertigkeit zur radikalen Zystektomie nicht belegt ist. Daten aus prospektiv randomisierten Studien existieren nicht. Folgende Selektionskriterien hinsichtlich einer vergleichbaren Tumorkontrolle der partiellen zur radikalen Zystektomie wurden aus retrospektiven Serien erhoben:
  • solitärer Blasentumor ohne wandüberschreitendes Wachstum,

  • Resektion mit einem Sicherheitsabstand von 1–2 cm möglich,

  • Ausschluss eines In-situ-Karzinoms,

  • klinisch unauffällige Lymphknoten.

Nach erfolgter partieller Zystektomie empfiehlt die S3-Leitlinie eine lebenslange Tumorkontrolle der Harnblase, da es Hinweise für signifikante Spätrezidive gibt. Hinsichtlich der Zeitintervalle können aufgrund fehlender Daten keine Aussagen gemacht werden. Empfohlene Untersuchungen in der Nachsorge sind Urethrozystoskopien, Urinzytologien und bildmorphologische Stagings.
Bei einem lokal begrenzten Urachuskarzinom ist eine partielle Zystektomie angezeigt, bei der mittels En-bloc-Resektion das Lig. umbilicale medianum und die pelvinen Lymphknoten entfernt werden. Ein lokal begrenztes Urachuskarzinom liegt bei folgenden Merkmalen vor:
  • scharfe Demarkationslinie zwischen Tumor und Oberflächenepithel,

  • singulärer Tumorbefund innerhalb der Harnblase bzw. entlang des Lig. umbilicale medianum,

  • keine Metastasen in Lymphknoten oder anderen Organen.

Unklar ist die Bedeutung der Lymphadenektomie. Neben der offenen Operation besteht die Möglichkeit einer laparoskopischen und roboterassistierten Durchführung der partiellen Zystektomie mit En-bloc-Resektion beim Urachuskarzinom.
Die Bedeutung der partiellen Zystektomie bei Divertikeltumoren ist aufgrund der unzureichenden Datenlage unklar.
Für frühinvasive multilokuläre (pT1) und invasive Blasentumoren kommt die Blasenteilresektion nicht infrage. Sie bedürfen einer radikaleren Therapie.
Radikale Zystektomie
ZystektomieradikaleDie radikale Zystektomie mit kurativer Intention ist laut S3-Leitlinie der Eingriff der Wahl bei Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (≥pT2) ohne klinischen Hinweis auf eine lymphogene oder hämatogene Metastasierung. Die Operation besteht aus der Entfernung der gesamten Harnblase und der unmittelbaren Nachbarorgane. Bei Männern werden zusätzlich die Prostata, Samenblasen, proximale Samenleiter und die distalen Harnleiter entfernt. Bei Frauen erfolgt die Resektion der Gebärmutter, Ovarien, des ventralen Scheidendrittels und der distalen Harnleiter. Die Entfernung des vorderen Scheidendrittels bei Frauen orientiert sich an der Lokalisation und der Ausdehnung des Tumors, die Entfernung der Adnexe am Menopausenstatus. Das Risiko für ein klinisches Understaging und eine verschlechterte Tumorkontrolle ist dabei gegenüber dem Nutzen des Erhalts der reproduktiven Organe abzuwiegen. Nervensparende Operationstechniken sind möglich. Zum Erhalt der Kontinenz und Potenz können Teile der Urethra und beim Mann der Prostata und Samenblasen erhalten bleiben. Das Risiko einer inkompletten Tumorresektion kann dann erhöht sein.
Laparoskopische Operation
Die radikale ZystektomieZystektomielaparoskopische eines muskelinvasiven Blasenkarzinoms (≥ pT2) kann laparoskopisch (konventionell oder roboterassitiert) erfolgen. Dies ist jedoch kein Standardvorgehen. Der Eingriff sollte von einem mit dieser Technik erfahrenen Operateur durchgeführt werden.
In systematischen Reviews konnte gezeigt werden, dass positive Resektionsränder bei laparoskopischer und offener Operation gleich häufig sind. Auch hinsichtlich der Zahl der entnommenen Lymphknoten wurden keine Unterschiede festgestellt. Bislang ist die Datenlage zur Ausdehnung der entfernten Lymphknotenfelder im Vergleich von laparoskopischer und offener Operation jedoch unzureichend. Unklar bleibt dadurch die prognostische Bedeutung der laparoskopisch durchgeführten Lymphadenektomie im Vergleich zur offen durchgeführten.
Die lokale Rezidivrate scheint sich ebenfalls nicht wesentlich zu unterscheiden. Zum progressionsfreien und zum Gesamtüberleben sind aufgrund unzureichender Daten noch keine abschließenden Aussagen möglich. Die Operationszeit ist im Vergleich zur offenen Operation länger, dafür sind Blutverluste geringer und der Krankenhausaufenthalt kürzer. Perioperative Morbidität und Mortalität sind etwa gleich häufig. Es wird von geringeren Frühkomplikationsraten berichtet.
Roboterassistierte Operation
ZystektomieroboterassistierteEine roboterassistierte radikale Zystektomie kann bei muskelinvasiven Blasenkarzinomen (≥ pT2) erfolgen, allerdings nicht als Standardeingriff. Sie sollte nur von einem mit diesem Verfahren erfahrenen Operateur vorgenommen werden. Es liegen nur wenige randomisierte Studien mit geringen Patientenzahlen vor. Die roboterassistierte Operation unterscheidet sich in Bezug auf positive Resektionsränder nicht von der offenen Operation. Hinsichtlich der Anzahl der entfernten Lymphknoten sind die Daten nicht eindeutig, die meisten Untersuchungen finden jedoch keine Unterschiede. Dies gilt auch für die Ausdehnung der Lymphadenektomiefelder. Eine Lymphadenektomie oberhalb der mittleren A. iliaca communis wurde bisher nicht beschrieben, daher kann die Lymphknotenentfernung einer offenen radikalen Zystektomie mi größerer Ausdehnung erfolgen. Progressionsfreies und Gesamüberleben stimmten den vorliegenden Daten zufolge überein, allerdings sind die Ergebnisse aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit kritisch zu betrachten. Bezüglich der Gesamtkomplikationen berichten einige Autoren von einer geringen Rate zugunsten der roboterassistierten Zystektomie, andere von einer vergleichbaren. Die perioperative Komplikationsrate unterschied sich in keiner Untersuchung.
Lymphadenektomie
Ebenfalls Bestandteil der radikalen Zystektomie ist der Empfehlung der S3-Leitlinie zufolge eine bilaterale ausgedehnte pelvine Lymphadenektomie mit Entnahme und Beurteilung von mindestens zehn bis 16 Lymphknoten. Die Lymphadenektomie kann das progressionsfreie, das tumorspezifische und das Gesamtüberleben verbessern. Eine bilaterale Entfernung ist angezeigt, da auch bei einseitigem Blasentumor häufig beidseitig ein Lymphknotenbefall vorliegt. Hinsichtlich der Ausdehnung wird in der Literatur von einer limitierten („limited“), einer ausgedehnten („extended“) und einer Standard-Lymphadenektomie gesprochen. Allerdings gibt es dafür keine einheitliche Definition. Auch die Angaben zur Anzahl der zu entfernenden Lymphknoten variieren. Eine Arbeit definiert nach umfangreicher Literaturanalyse die Ausdehnung wie folgt: Bei der limitierten Lymphadenektomie liegt die Begrenzung in der Fossa obturatoria und entlang der A. iliaca interna. Die Standard-Lymphadenektomie umfasst die Resektion der Lymphknoten entlang der A. und der V. iliaca externa, in der Fossa obturatoria und entlang der A. iliaca interna. Bei der erweiterten Lymphadenektomie werden zusätzlich die Lymphknoten entlang der A. iliaca communis bis hin zur Aortenbifurkation und die präsakralen Lymphknoten entnommen. Im Vergleich zur limitierten wird bei der ausgedehnten Lymphknotenentfernung eine höhere Zahl an Lymphknoten reseziert. Zudem ist die Rate an Lymphknotenmetastasen höher und es wird ein besseres tumorfreies Überleben vermutet. Eine minimale Zahl von zehn entfernten Lymphknoten wird als signifikanter Prognosefaktor angenommen. Allerdings herrscht Uneinigkeit über die Mindestanzahl der zu entnehmenden Lymphknoten und für eindeutige Aussagen zum Überleben fehlen prospektive randomisierte Studien. Ferner bedarf es einer eindeutigen Definition der Ausdehnung der extendierten Lymphadenektomie.
Bei einer „superextended“ Lymphadenektomie werden zusätzlich die paraaortalen Lymphknoten bis zur A. mesenterica inferior reseziert. Dies bedeutet jedoch keine weitere Verbesserung der Prognose, wenn im kleinen Becken keine Lymphknotenmetastasen nachgewiesen wurden.
Urethrektomie
UrethrektomieZur Frage der Bedeutung und Notwendigkeit der Urethrektomie im Rahmen der Zystektomie mit Blasenkarzinom liegt nur wenig Evidenz vor.
Unabhängige Risikofaktoren für einen Tumorbefall der Harnröhre bei Frauen sind laut S3-Leitlinie ein gleichzeitiger Tumorbefall des Blasenhalses oder der Vaginalvorderwand. Allerdings handelt es sich bei einem Befall des Blasenhalses/Trigonums nicht um eine zwingende Indikation für eine Urethrektomie, da nur in etwa 50 % der Fälle ein Urethrabefall vorliegt. Patientinnen ohne Tumorinfiltration der Vaginalvorderwand und des Blasenhalses kann ein orthotoper Blasenersatz (siehe unten) angeboten werden. Bei geplantem orthotopem Blasenersatz ist intraoperativ ein Schnellschnitt des Urethraabsetzungsrandes angezeigt. Bei Patientinnen ohne Tumorinfiltration und mit negativem Absetzungsrand liegt die Rate für Lokalrezidive in der verbliebenen Urethra bei 1,2–1,4 %. Für den intraoperativen Schnellschnitt beträgt die Sensitivität 97–100 %. Bei positivem Absetzungsrand in der Schnellschnittuntersuchung erfolgt eine Urethrektomie. Der Erhalt der Urethra und ein orthotoper Blasenersatz haben keinen negativen Einfluss auf das onkologische Ergebnis. Das 5- und 10-Jahres-tumorfreie Überleben liegt bei 62–72 % bzw. bei 55–66 %.
Als Risikofaktoren für ein urethrales TumorrezidivRezidivurethrales bei Männern gelten ein multifokaler Tumor, die Beteiligung der prostatischen Harnröhre sowie die Art der Harnableitung. Patienten mit kutaner Harnableitung entwickeln häufiger ein Harnröhrenrezidiv (5,5–11,1 %) als die mit orthotopem Blasenersatz (2,1–2,9 %). Besonders hoch ist das Risiko bei einer Stromainvasion der Prostata, es liegt bei 18–67 %. Insgesamt beträgt das Risiko für ein urethrales Rezidiv über alle Patientengruppen 8–10 %. Auch bei vorliegendem In-situ-Karzinom ist das Risiko für ein Urothelkarzinom in der prostatischen Urethra erhöht, dennoch besteht keine Indikation für eine prophylaktische Urethrektomie. Bei Männern wird im Rahmen der Zystektomie eine Schnellschnittuntersuchung des Urethraabsetzungsrandes durchgeführt. Ist der Absetzungsrand negativ, kann die Urethra erhalten bleiben.
Harnableitungen
HarnableitungenDer Harnabfluss nach radikaler Zystektomie kann entweder mittels inkontinenter Harnableitung über ein Stoma (Ureterokutaneostomie = Harnleiterhautfistel, Ileum- oder Kolonkonduit) oder mittels kontinenter Harnableitung über eine Rekonstruktion erfolgen. Bei der kontinenten Ableitung gibt es die Möglichkeiten eines katheterisierbaren Pouches (heterotope Ableitung), einer Neoblase (orthotoper Harnblasenersatz) oder einer Ureterosigmoidostomie (transrektale Harnableitung). Bei einem Stoma ist die kontinuierliche Ableitung des Harns in einen Beutel erforderlich.
Die Datenlage zum Vergleich der verschiedenen Harnableitungen nach radikaler Zystektomie ist der S3-Leitlinie zufolge unzureichend. Es existieren keine kontrollierten, randomisierten Studien. Einen Überblick über die Vor- und Nachteile der verschiedenen Methoden der Harnableitung gibt die der S3-Leitlinie entnommene Tabelle (Tab. 4.3). Wesentlich ist die Aufklärung der Betroffenen zu allen Harnableitungsformen und deren Vor- sowie Nachteilen. Bei geplanter Anlage eines Stomas wird die Position vor der Operation angezeichnet. Die Lage ist abhängig von den anatomischen Gegebenheiten und der vorgesehenen Harnableitung. Die Urostomie sollte möglichst prominent angelegt werden. Postoperativ wird der Patient mithilfe einer Stomatherapie bezüglich der selbstständigen Durchführung der Stomaversorgung (Grundplattenwechsel, Stomabeutel leeren und wechseln) angeleitet.
Kontinente HarnableitungDie kontinente orthotope Harnableitung kommt der natürlichen Harnableitung am nächsten. Ein intestinales Reservoir wird sowohl bei Frauen als auch bei Männern mit der Urethra anastomosiert. Der Urin wird innerhalb des Körpers gesammelt, eine externe Beutelversorgung erübrigt sich. Der kontinente orthotope Harnblasenersatz besteht in der Regel aus einem Stück Ileum von 50–70 cm Länge. Die Neoblase liegt im kleinen Becken, die Entleerung erfolgt durch Erhöhung des intraabdominellen Drucks. Der Verschluss erfolgt über den normalen Sphinkter. Diese Form der Harnableitung wird nur selten bei Patienten eingesetzt, die älter sind als 70–75 Jahre. Die S3-Leitlinie gibt nach orthotoper Harnableitung ein Lokalrezidivrisiko im Zeitraum von 3 Jahren von ca. 5–10 % an, dies erfordert jedoch einen negativen Absetzungsrand der Urethra. Bei geeigneter onkologischer Situation kann die Kontinenzsituation durch eine nervenschonende Operation verbessert werden. Voraussetzungen für die orthotope Harnableitung sind ein intakter Schließmuskel und ein Niederdruckreservoir mit adäquater Speicherkapazität. Letzteres kann mithilfe einer sphärischen Anordnung des Reservoirs erreicht werden durch unterschiedliche Formung des Darms (u-förmig, z-förmig, w-förmig, jeweils mit möglichen Modifikationen). Die geläufigsten Formen des orthotopen Blasenersatzes sind die Studer-Neoblase mit einem afferenten Schenkel und die W-förmige Ulmer-Neoblase. Die Inkontinenzrate liegt für beide Formen bei 10 % tagsüber und 20–30 % nachts bei Männern. Bei Frauen beträgt das Risiko für eine Neoblasenentleerungsstörung bei bis zu 50 % der Fälle. Als häufige Komplikationen können zudem Stenosen an der ureterointestinalen Anastomose (3–18 %), metabolische Veränderungen, Vitamin-B12-Mangel oder ein Gallensäureverlustsyndrom auftreten.
Kontraindikationen für einen orthotopen Harnblasenersatz sind laut S3-Leitlinie ein positiver urethraler oder anderer chirurgischer Absetzungsrand im Schnellschnitt, Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 35–40 ml/min), eingeschränkte Lebenserwartung, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und ein bestrahlter Darm, Belastungsinkontinez, komplexe urethrale Strikturen sowie ein Allgemeinzustand von ECOG 2 und schlechter. Zudem ist eine ausreichende Compliance des Patienten bei intakter Neoblase oder Harnabflussstörungen erforderlich und es sollte Fähigkeit zu einem sterilen/aseptischen intermittierenden Einmalkatheterismus bestehen. Eine Nierenfunktionsstörung ist im Zusammenhang mit einer möglichen metabolischen AzidoseAzidose eine wesentliche Kontraindikation. Die metabolische Azidose kann häufiger als Komplikation einer kontinenten Harnableitung auftreten. Sie entwickelt sich durch den längeren Kontakt des Urins mit der Darmschleimhaut, bei dem eine Reabsorption von Ammonium und ein Salzverlustsyndrom resultieren. Bei normaler Funktion der Nieren ist eine Kompensation der metabolischen Azidose möglich. Einen exakten Cut-off-Wert für die Nierenfunktion gibt es nicht. Die S3-Leitlinie empfiehlt, ab einer glomerulären Filtrationsrate von < 50 ml/min eine kontinente Harnableitung zu vermeiden.
Bei einem heterotopen kontinenten Harnblasenersatz werden aus unterschiedlichen Darmanteilen (Dünndarm, Ileozökalpol, Sigma) Niedrigdruckreservoire (Pouches) gebildet. Die Entleerung erfolgt über einen intermittierenden Fremd- oder Selbstkatheterismus. Erforderlich ist eine antirefluxive Implantation der Ureteren. Die Kontinenzrate wird von der S3-Leitlinie beim Großteil der Patienten tagsüber und nachts mit bis zu 93 % angegeben. Mögliche Komplikationen sind Stomastenosen bei ca. 23,5 % der Appendixstomas und ca. 15 % bei Dünndarmnippeln. Außerdem können sich Steine im Pouch bilden (bis zu 10 %).
Die UreterosigmoidostomieUreterosigmoidostomie ist eine ältere kontinente Methode zur Harnableitung und besteht in der Implantation der Harnleiter in das Sigma mit Ableitung über das Rektum. Diese Form der Harnableitung wird auch als Mainz-II-Pouch oder Sigma-Rektum-Pouch bezeichnet. Inzwischen wurde sie durch modernere rektale Pouches mit niedrigerem Druck ersetzt. Große Nachteile der Methode sind:
  • eine mögliche Verschlechterung der Nierenfunktion,

  • rezidivierende Infektionen der oberen Harnwege,

  • metabolische Probleme,

  • Kontinenzprobleme im höheren Alter und

  • das Risiko von Zweitmalignomen an der ureterointestinalen Anastomose.

Inkontinente HarnableitungBei der UreterokutaneostomieUreterokutaneostomie (HarnleiterhautfistelHarnleiterhautfistel Siehe Ureterokutaneostomie; Transuretero-Ureterokutanostomie) erfolgt die direkte Implantation des Ureters in die Bauchwand. Es handelt sich um die operativ einfachste Form der Harnableitung. Allerdings kommt es häufiger zu Stenosen an der Implantationsstelle in der Haut als bei anderen inkontinenten Harnableitungen. Laut S3-Leitlinie wird sie vorwiegend bei reduzierter Lebenserwartung, in fortgeschrittenen, palliativen Tumorstadien durchgeführt.
Die Harnableitung mittels KonduitKonduit kann aus Ileum oder Kolon gebildet werden. Als Standard gilt das IleumkonduitIleumkonduit siehe Konduit. Es ist die sicherste Form der Harnableitung. Dabei werden beide Harnleiter in ein Ileum-Segment implantiert. An das andere Ende des Ileums erfolgt die Anlage eines endständigen kutanen Stomas im Unterbauch. Als externes Urinreservoir dient ein Stomabeutel. Diese Form der Harnableitung eignet sich für Patienten, bei denen die Voraussetzungen für einen orthotopen oder heterotopen Blasenersatz nicht gegeben sind oder die diese Lösung präferieren. Die Raten an Frühkomplikationen dieser Harnableitung sind hoch (bis zu 48 %). Dazu gehören Harnweginfekte, Pyelonephretiden, Leckagen sowie Stenosen an der Implantationsstelle der Ureteren. Als Spätkomplikation kann es bei bis zu 24 % der Fälle zu Problemen am Stoma selbst kommen (z. B. parastomale Hernien). Des Weiteren treten bei bis zu 30 % funktionelle bzw. morphologische Veränderungen des oberen Harntrakts auf.
Komplikationen und Folgen der radikalen Zystektomie
Nach der radikalen ZystektomieZystektomieradikale und Harnableitung können kardiale, gastrointestinale und urogenitale, neurologische und pulmonale Nebenwirkungen auftreten. Weitere mögliche Komplikationen sind Blutungen, Infektionen, chirurgische Komplikationen, thromboembolische Ereignisse und Wundheilungsstörungen.
Die Erfassung von postoperativen Komplikationen wird standardisiert nach der Clavien-Klassifikation (Tab. 4.4) vorgenommen. Für die offene radikale Zystektomie werden der S3-Leitlinie zufolge Komplikationsraten von 20–65 % für Komplikationen vom Grad 2–5 nach Clavien-Graduierung berichtet. Komplikationen vom Grad 3–5 treten nach offener Operation mit einer Häufigkeit von 10–21 % auf. Bei der roboterassistierten und der laparoskopischen Operation liegen die Raten für Komplikationen vom Grad 2–5 bei 30–63 % bzw. 10,5–40 %, für Komplikationen Grad 3–5 bei 20–21 % bzw. 5,3–18 %.
Die S3-Leitlinie beziffert die Rate der Frühkomplikationen (innerhalb der ersten 3 Monate nach der OP) auf bis zu 58 %. Am häufigsten treten ein postoperativer Ileus, Wundinfektionen, Harnwegsinfektionen und kardiopulmonale sowie thromboembolische Ereignisse auf. Spätkomplikationen (> 90 Tage postoperativ) betreffen vor allem die Harnableitung. Die postoperative Morbiditäts- und Mortalitätsrate ist abhängig vom Patientenalter zum Zeitpunkt der Operation sowie von den bestehenden Komorbiditäten und der Form der Harnableitung. Komorbiditäten mit möglichem Einfluss auf die postoperative Komplikationsrate sind u. a. kardiovaskuläre Vorerkrankungen, eine Niereninsuffizienz, Autoimmunerkrankungen und abdominale Voroperationen, lokal fortgeschrittene Tumorstadien sowie eine Adipositas. Es ist unklar, ob eine vorherige Strahlentherapie des Beckens das Risiko für Komplikationen erhöht. Langfristig treten am häufigsten Komplikationen mit der entero-enteralen und der uretero-enteralen Anastomose mit nachfolgender Obstruktion durch vernarbtes Gewebe auf. Zudem kann es zu Schleimbildung, Infektionen und Hernien kommen. Ein hohes chronologisches Alter allein gilt nicht als Kontraindikation für eine radikale Zystektomie. Entscheidend ist es, das biologische Alter mit bestehenden Komorbiditäten zur Beurteilung des Risikos für Komplikationen durch die Operation hinzuzuziehen. Eine Klassifikation der Komorbiditäten (Kap. 1.4.6) kann z. B. mithilfe des ASA-Scores (American Society of Anesthesiologists, Tab. 1.4), des Charlson-Index (Charlson Comorbidity Index, CCI), des ACE27-Index (Adult Comorbidity Evaluation-27) und des ECOG-Status (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) stattfinden.
Je höher die Fallzahl der jährlich durchgeführten radikalen Zystektomien in einer Klinik und je größer die Erfahrung des multiprofessionellen Teams, desto niedriger sind die Morbiditäts- und Mortalitätsraten. Besondere Nebenwirkungen aufgrund der Harnableitung und Beschwerden an den Harnwegen und deren Behandlung sind in Kap. 1.6 dargestellt.

Allgemeines zur Radio- und Radiochemotherapie

Eine simultane Radiochemotherapie ist im Rahmen einer multimodalen blasenerhaltenden Therapiestrategie in kurativer Intention indiziert.
Ein multimodales Therapiekonzept besteht aus der TUR der Blase, gefolgt von Radiochemotherapie und einer Zystoskopie. Bei invasivem Rest- oder Rezidivtumor erfolgt eine Salvage-Zystektomie.
Die multimodale, primär organerhaltende Therapie sollte Patienten mit lokal begrenzten, muskelinvasivem Urothelkarzinom (cT2–4 cN0/Nx M0) angeboten werden, die sich nicht für eine radikale Zystektomie eignen oder die eine Alternative zur radikalen Operation anstreben. Besonders geeignete Patienten sind solche mit frühen Tumoren (cT2N0) ohne Hydronephrose oder assoziiertem Carcinoma in situ, bei denen die initial transurethrale Resektion zur möglichst kompletten Tumorentfernung führt.
Dabei erfolgt die Radiosensibilisierung mittels Cisplatin-basierter Chemotherapie oder einer Kombination von 5-Fluorouracil und Mitomycin. In einer retrospektiven Analyse war die simultane Radiochemotherapie der alleinigen Radiotherapie überlegen. Die Cisplatin-basierte Radiochemotherapie führte zu einem deutlich höheren medianen Überleben (70 vs. 28,5 Monate, P < 0,001). Hinsichtlich höhergradiger Akut- und Spättoxizitäten (Grad 3–4) gibt es keine signifikanten Unterschiede. Gastrointestinale Akutnebenwirkungen treten nach Radiochemotherapie etwas häufiger auf als nach alleiniger Radiotherapie.
Der S3-Leitlinie zufolge umfasst die Bestrahlung in Kombination mit einer Chemotherapie üblicherweise fünf Fraktionen pro Woche mit einer Dosis von jeweils 1,8–2 Gy. Unklar ist, ob eine akzelerierte Bestrahlung mit zwei Fraktionen täglich hinsichtlich der lokalen Kontrolle, dem krankheitsfreien und dem Gesamtüberleben überlegen ist. Ebenso ist noch nicht abschließend geklärt, ob die elektive Bestrahlung der pelvinen Lymphabflussgebiete einen Nutzen bringt. Häufig wird die Bestrahlung der pelvinen Lymphknoten in höheren Tumorstadien aufgrund des erhöhten Metastasierungsrisikos durchgeführt. Dabei ist ein Überschreiten der Gesamtdosis von 50 Gy in diesen Regionen möglichst zu vermeiden. Laut S3-Leitlinie kann in Regionen mit nachgewiesenem Resttumor bis zu 60–66 Gy aufgesättigt werden. Die Bestrahlung erfolgt als kontinuierliche Serie (continuous course) oder als Induktionsbestrahlung bis 40 Gy mit nachfolgender Konsolidierungsbestrahlung bis ca. 65 Gy (split course) bei einer kompletten Remission in der erforderlichen Kontroll-TURB. Die Gesamtbestrahlungszeit wird möglichst nicht unterbrochen, sondern in einem Zeitraum von 6–7 Wochen durchgeführt.
Re-Staging nach Radio- oder Radiochemotherapie
HarnblasenkarzinomRe-StagingIm Anschluss an die Radio- oder Radiochemotherapie ist frühestens nach 6 und spätestens nach 12 Wochen eine Beurteilung des Therapieansprechens (Re-Staging) angezeigt. Diese erfolgt mittels erneuter Zystoskopie und Probenentnahme aus dem ehemaligen Resektionsgrund. Zusätzlich kann eine Urinzytologie durchgeführt werden. Es gibt insgesamt nur eine schwache Evidenzlage und keine Belege für den optimalen Zeitpunkt des Re-Stagings, die Empfehlungen der S3-Leitlinie beruhen auf Expertenmeinungen. Das Re-Staging kann im Rahmen von zwei verschiedenen Therapiestrategien erfolgen – entweder nach Durchführung der kompletten Radiochemotherapie oder nach einer Induktionstherapie. Im Anschluss an das nachfolgende Re-Staging folgt dann eine Konsolidierungstherapie.

Allgemeines zur medikamentösen Therapie

Chemotherapie
Perioperative Chemotherapie
Die systemische Chemotherapie wird in kurativer Intention in der perioperativen Phase entweder vor oder nach radikaler Zystektomie eingesetzt. Durch den Einsatz einer perioperativen Chemotherapie soll das Rezidivrisiko nach radikaler Zystektomie bei Hochrisikopatienten reduziert werden. Die Chemotherapie kann vor Zystektomie (neoadjuvant) oder nach Zystektomie (adjuvant) erfolgen. Die Entscheidung für eines der beiden Therapiekonzepte wird anhand der individuellen Patientensituation getroffen, da bislang keine Ergebnisse zum direkten Vergleich aus Studien vorliegen. In der S3-Leitlinie wird vor der radikalen Zystektomie ein multidisziplinäres Tumorboard gefordert, um für jeden Patienten individuell das neoadjuvante oder adjuvante Konzept festzulegen. Für die neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie beim Harnblasenkarzinom kommen verschiedene Regime infrage. Standardmäßig wird eine cisplatinbasierte Polychemotherapie verabreicht. Mögliche Kombinationen sind:
  • Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin (=Doxorubicin) und Cisplatin (MVACMVAC) für 3–4 Zyklen

  • Methotrexat, Vinblastin, Epirubicin und Cisplatin (MVEC) für 3–4 Zyklen

  • Gemcitabin und Cisplatin (GC) für 3–4 Zyklen

In Deutschland wir in der Regel die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin favorisiert, da geringere Raten an fieberhaften Neutropenien zu erwarten sind.
Palliative Chemotherapie
Eine palliative Chemotherapie ist indiziert bei Patienten mit metastasiertem oder fortgeschrittenem Blasenkarzinom.
Eingesetzte Standard-Kombinationen in der Erstlinientherapie sind Gemcitabin mit Cisplatin oder MVAC. Alternativ, z. B. bei Kontraindikationen gegen Cisplatin, können Carboplatin- oder taxanbasierte Regime gegeben werden, z. B. eine Kombination aus Gemcitabin und Carboplatin. Eine Empfehlung für eine einzelne Substanz als Monochemotherapie gibt es bislang jedoch aufgrund mangelnder Evidenz nicht. In der Zweitlinientherapie empfiehlt die S3-Leitlinie eine Behandlung mit Vinflunin. Des Weiteren können nach platinhaltiger Erstlinientherapie Gemcitabin und/oder Paclitaxel gegeben werden, vor allem wenn sie nicht bereits Bestandteil der Primärtherapie waren.
Typische Toxizitäten durch eine Cisplatin-haltige Chemotherapie sind Nephro-, Neuro- und Ototoxizität. Dosislimitierender Faktor oder Kontraindikation für Cisplatin ist daher vor allem eine verminderte Nierenfunktion. Eine weitere typische Nebenwirkung von Cisplatin ist die Emesis. Daher ist eine prophylaktische antiemetische Therapie angezeigt. Für die Kombination Gemcitabin/Cisplatin werden im Vergleich zu MVAC mehr höhergradige Anämien und Thrombopenien berichtet. Unter der MVAC-Therapie kann es vor allem zu hohen Raten an Grad 3/4-Neutropenien kommen mit dem erhöhten Risiko eines neutropenen Fiebers oder einer Sepsis. Weitere Grad 3/4 Toxizitäten sind kardiale Nebenwirkungen, Diarrhoen und Mukositis. Kombinationschemotherapien zeigen ein höheres Toxizitätsprofil als Monotherapien. Die häufigsten Grad 3/4 Nebenwirkungen einer Vinflunin-Therapie umfassen Neutropenien, febrile Neutropenien, Anämie, Fatigue und Obstipation.
Immuntherapie
Einen neuen therapeutischen Ansatz stellen Immun-Checkpoint-InhibitorenImmun-Checkpoint-Inhibitor dar. Sie greifen in die Signalwege der Immunabwehr über Blockade der PD-L1- bzw. PD1-Rezeptoren (Programmed Death) ein und können über diese sogenannten Checkpoints eine tumorbedingte „Bremse“ der Immunabwehr aufheben. Der PD-L1-Antagonist AtezolizumabAtezolizumab und die PD1-Antagonisten PembrolizumabPembrolizumab und NivolumabNivolumab werden in Kürze eine Zulassung in Europa erhalten. Derzeit laufen weitere Studien zu den Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab, Nivolumab, Pembrolizumab, AvelumabAvelumab und DurvalumabDurvalumab. Ebenso werden Kombinationen mit dem CTLA-4 Immun-Checkpoint-Inhibitoren IpilimumabIpilimumab und TremelimumabTremelimumab in Studien untersucht.Immun-Checkpoint-Inhibitor Die Ergebnisse werden Aufschluss über die Bedeutung der PD1/PD-L1-Antagonisten in der Erst- und Zweitlinie bzw. im Vergleich zur herkömmlichen Chemotherapie geben.
Intravesikale Instillationstherapie
Zur TherapieInstillationstherapie des nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinoms (Kap. 4.4.4) oder des In-situ-Karzinoms (Kap. 4.4.5) wird eine adjuvante intravesikale Instillation mit dem Immunmodulator BCG (Bacillus-Calmette-GuérinBacillus-Calmette-Guérin) oder mit einem Zytostatikum durchgeführt. Durch die intravesikale Chemotherapie werden zirkulierende Tumorzellen, die während der Resektion abgeschilfert wurden, oder verbliebene Tumorreste zerstört. Bei BCG handelt es sich um abgeschwächte Tuberkulose-Bakterien-Stämme (Mycobakterien), die eine lokale Immunreaktion hervorrufen, durch die wiederum die Tumorproliferation reduziert wird.
Grundsätzlich existieren verschiedene Konzepte für eine Instillationstherapie: Angepasst an das Risikoprofil des oberflächlichen Blasenkarzinoms reicht es von einer einmaligen Frühinstillation nach TUR-Blase bis zu einer Chemo- bzw. BCG-Instillation für mehrere Monate bis Jahre. In der Regel werden bei Chemo- und BCG-Instillationen eine Induktionsphase und eine Erhaltungsphase unterschieden. Zur Einstufung des Risikos eines intravesikalen Rezidivs oder einer Progression beim nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom wird zumeist die EORTC-Risikoklassifizierung (Tab. 4.6) herangezogen. Diese teilt anhand von sechs prognostisch relevanten pathologischen und klinischen Parametern oberflächliche Blasenkarzinome in drei Risikogruppen ein (low-risk, intermediate-risk, high-risk).
Wesentliche Toxizitäten der BCG-Instillation sind lokale Reaktionen (62,8 %) wie eine Reizung der Harnblase mit häufigem Wasserlassen, bakterielle oder chemische Zystitis und Makrohämaturie. Systemische Nebenwirkungen treten bei etwa 69,5 % der Patienten auf, insbesondere allgemeines Unwohlsein und Fieber. Selten kommt es zu einer pulmonalen Infektion oder einer Sepsis. Im Falle einer Sepsis ist eine Therapie mit Tuberkulostatika (z. B. Isoniazid, Rifampicin und Ethambutol) angezeigt.
In der Regel sistieren die meisten Nebenwirkungen innerhalb weniger Tage.
Der S3-Leitlinie zufolge ist bislang unklar, ob Maßnahmen zur Reduktion von Nebenwirkungen der BCG-Therapie (z. B. Dosisreduktion, prophylaktische Antibiotikagabe) eventuell einen Einfluss auf die Rezidiv- und Progressionsrate ausüben. Sie empfiehlt daher, eine BCG-Therapie ohne prophylaktische Antibiotikagabe und in voller Dosis zu verabreichen.
Ob es einen Unterschied zwischen den verfügbaren BCG-Stämmen hinsichtlich der Wirksamkeit und der Rate unerwünschter Nebenwirkungen gibt, ist ebenfalls bislang unklar. Folgende BCG-Stämme sind hierzulande zugelassen:
  • BCG-medac, Stamm RIVM 2 × 108 CFU

  • OncoTICE, Stamm TICE BCG, 2–8 × 108 CFU

  • ImmuCyst 81 mg, Stamm Connaught, 81 mg Trockengewicht, 1,8–15,9 × 108 CFU

Generell treten Nebenwirkungen nach BCG-Instillation häufiger auf als nach Chemotherapie-Instillation.
Zu den Nebenwirkungen der intravesikalen Chemotherapie gehören vor allem vorübergehende Reizungen der Harnblase mit Dysurie und häufigem Wasserlassen, Zystitiden sowie Hämaturie.

Therapie beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom

Nicht-muskelinvasive KarzinomeHarnblasenkarzinomnicht-muskelinvasives werden in der Regel transurethral reseziert (Abb. 4.1). Daran schließt sich eine intravesikale Frühinstillation mit einem Zytostatikum an. Die Entscheidung zur adjuvanten Instillationstherapie mit dem Bakterium Calmette-Guérin (BCG) oder mit dem Zytostatikum Mitomycin C wird in Abhängigkeit von Risikogruppen getroffen. In einigen Fällen kann auch beim nicht-muskelinvasiven Karzinom eine radikale Zystektomie indiziert sein.
Die Risikoklassifikation nicht-muskelinvasiver Blasentumoren wird entsprechend dem Rezidiv- und Progressions-Risiko nach den EORTC-Kriterien (Tab. 4.6) durchgeführt. Dabei handelt es sich um sechs prognostisch relevante pathologische und klinische Parameter, anhand derer die Einstufung in eine der drei Risikogruppen (low-, intermediate- und high-risk) erfolgt. Zu den relevanten Parametern gehören Tumorgröße, Tumoranzahl, vorausgehende Rezidivfrequenz, T-Stadium, begleitendes In-situ-Karzinom und das Grading. Mithilfe eines Punktesystems (Tab. 4.5) erfolgt die Zuordnung in eine der Risikogruppen.
Zur Unterscheidung eines Low-grade- von einem High-grade-Karzinom kann der S3-Leitlinie zufolge im Zweifelsfall eine Immunhistochemie mit CK20, Ki67 und p53 durchgeführt werden. Ansonsten empfiehlt sie molekulare Tests für die Therapieplanung bei nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinomen nicht außerhalb von Studien.
TURB
Die Resektion kleiner Blasentumoren erfolgt möglichst in en bloc. Ob eine ResektiontransurethraleResektion in toto durchführbar ist, hängt der S3-Leitlinie zufolge ab von der Lokalisation des Tumors, der Infiltrationstiefe, Vorresektionen sowie der Tumorgröße. Bei fraktionierter Resektion wird auf die Mitnahme der Detrusormuskulatur geachtet. Der Nachweis von Muskelgewebe im Resektat ist ein Kriterium für die vollständige Resektion und ist zudem assoziiert mit einem reduzierten Risiko für ein Rezidiv. Resektionsrand und Resektionsgrund können im Rahmen einer TUR separat entnommen werden.
Der Befundbericht enthält Angaben zur Größe des Tumors (cm), zur Lokalisation und zur Anzahl der Tumoren. Wichtig sind zudem Informationen über das Tumoraussehen, zum Vorhandensein weiterer Schleimhautauffälligkeiten sowie zu vorangegangenen Therapien. Nicht-selektive Resektionsbiopsien aus in der Zystoskopie unauffälliger Mukosa sind bei der TURB von Primärtumoren nicht angezeigt.
Das Rezidivrisiko ist bei Nachweis von Muskelgewebe niedriger als ohne (RR 0,54; 95 % CI: 0,46–0,64). Eine wiederholte Nachresektion beim ersten Eingriff bis zum Nachweis von Muskelgewebe im Schnellschnitt senkt die Rezidivrate. Das progressionsfreie Überleben wird nicht verändert.
Im Befundbericht werden möglichst Angaben zur geschätzten Tumorgröße (in cm), zur Lokalisation sowie zur Anzahl der Tumoren gemacht.
Die fluoreszenzassistierte TURB mit Hexaminolävulinat zeigt im Vergleich zur konventionellen Weißlicht-TURB eine um 20 % höhere Detektionsrate bei Harnblasentumoren und eine um 40 % höhere Detektionsrate bei In-situ-Karzinomen. Ob dies einen Einfluss auf die Rezidivrate und das rezidivfreie Überleben hat, ist unklar. Die Progressionsrate, das progressionsfreie Überleben, das tumorspezifische und das Gesamtüberleben werden nicht verändert. Die S3-Leitlinie empfiehlt die fluoreszenzassistierte TURB als ergänzende Untersuchung bei:
  • Multifokalen Tumoren

  • und/oder High-grade-Tumoren in der Vorgeschichte

  • und/oder Verdacht auf In-situ-Karzinome (z. B. positive Urinzytologie)

Eine Nachresektion empfiehlt die S3-Leitlinie bei Patienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkarzinom mit mittlerer und hoher Risikokonstellation, da sie bei diesen Patienten die diagnostische Genauigkeit hinsichtlich der Ausdehnung und der Tumorcharakterisierung verbessert. Bei niedriger Risikokonstellation gibt es keinen Nachweis für die Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit.
Folgende Risikofaktoren stellen eine Indikation für eine Nachresektion dar, wenn keine Zystektomie vorgesehen ist:
  • Tumoren, bei denen die primäre transurethrale Resektion inkomplett war

  • Wenn in der primären TUR kein Muskelgewebe im Resektat nachweisbar war (außer pTa low-grade)

  • T1-Tumoren

  • Alle High-grade-Tumoren (Ausnahme Patienten mit primärem In-situ-Karzinom)

Die Nachresektion erfolgt innerhalb von 6 Wochen nach der primären TUR. Sie schließt den Bereich der ersten Resektion und alle suspekten Läsionen mit ein.
Adjuvante Therapie
Die Entscheidung für eine adjuvante Therapie erfolgt in Abhängigkeit von Risikogruppen nach der EORTC-Risikoklassifizierung (Tab. 4.5). Die S3-Leitlinie empfiehlt zur weiteren Behandlung nach initialer TURB den Algorithmus in Adaption an die Leitlinie des NICE (National Institute for Health and Care Excellence) Tab. 4.7 gemäß der Risikostratifizierung.
Frühinstillation
FrühinstillationBei Patienten mit klinisch nicht-invasivem Blasenkarzinom ohne ausgeprägte Blutungen oder Blasenperforation kann laut S3-Leitlinie eine intravesikale Frühinstillation mit einem Chemotherapeutikum (z. B. Mitomycin C, Epirubicin oder Doxorubicin) erfolgen. Bei der Frühinstillation handelt es sich um eine einmalige Instillation mit einem Zytostatikum. Sie findet möglichst innerhalb der ersten 6 Stunden im Anschluss an die TURB oder in den ersten 24 Stunden nach der TURB statt. Den größten Vorteil von einer Frühinstillation haben Patienten mit einem primären, vereinzelten bzw. Low-risk-Blasenkarzinom. Im Vergleich zur alleinigen TURB kann damit eine Verlängerung der rezidivfreien Zeit und auch eine Verminderung der Rezidivrate erreicht werden. Das eingesetzte Therapeutikum hat keinen Einfluss auf die Rezidivrate. Hinsichtlich des Einflusses der Frühinstillation auf die Progressionsrate existieren bislang keine verlässlichen Daten. Der Nutzen für Patienten mit niedrigem Progressionsrisiko ist bislang noch nicht eindeutig geklärt. Auch zur Dauer und Intensität der Therapie bei Patienten mit intermediärem Risikoprofil können derzeit noch keine Empfehlungen ausgesprochen werden.
Eine Frühinstillation mit Gemcitabin kommt für Patienten mit primär diagnostiziertem high-risk nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom nicht infrage.
Gemcitabin kann als intravesikale adjuvante Therapie in der Zweitlinie oder im Off-label-use anstelle von Mitomycin C oder einer erneuten BCG-Behandlung gegeben werden bei Patienten mit Blasenkarzinom-Rezidiv, die bereits eine BCG-Instillation erhalten haben und für die keine radikale Zystektomie infrage kommt.
Weitere adjuvante intravesikale Instillationsbehandlung
InstillationstherapiePatienten mit einem Low-risk-Blasenkarzinom erhalten nach TUR und Frühinstillation der S3-Leitlinie zufolge keine weitere adjuvante Chemotherapie-Instillation.
Patienten mit einem primär diagnostizierten Intermediate-risk-Blasenkarzinom erhalten nach ausführlicher Beratung entweder eine Chemotherapie-Instillation oder einer BCG-Instillation. Im Hinblick auf die Rezidivrate zeigt die BCG-Induktions- und Erhaltungstherapie bei intermediate Tumoren Vorteile gegenüber der alleinigen TURB oder der TURB mit Chemotherapie-Instillation. In Metaanalysen konnte durch Bacillus-Calmette-GuérinBCG eine Reduktion des Rezidivrisikos um mehr als 30 % gegenüber einer Chemotherapie-Instillation erreicht werden. Mögliche Vorteile der BCG-Therapie hinsichtlich der Progressionsrate sind an die Durchführung einer Erhaltungstherapie geknüpft. Trotz Überlegenheit der BCG-Therapie in der Wirksamkeit ist es notwendig, die unterschiedlichen Nebenwirkungsspektren der beiden Therapieoptionen einbezogen. Patienten mit Rezidiv nach oder während der Chemotherapie-Behandlung eines Intermediate-risk-Blasenkarzinoms erhalten für mindestens ein Jahr eine BCG-Instillation. Diese setzt sich zusammen aus einer 6-wöchentlichen Induktionstherapie und nachfolgenden 3-wöchentlichen Gaben nach 3, 6 und 12 Monaten.
Bislang ist die optimale Dauer der Erhaltungstherapie unklar. Metaanalysen legen nahe, dass die Gabe von BCG über mindestens ein Jahr notwendig ist, um gegenüber Mitomycin C einen Vorteil hinsichtlich des Rezidiv- und Progressionsrisikos nachzuweisen. Bei längerer Erhaltungstherapie steigt allerdings auch die Rate an Nebenwirkungen an, was wiederum zu häufigeren Therapieabbrüchen führen kann.
Die S3-Leitlinie sieht folgendes BCG-Instillationsschema beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom vor:
  • Induktionstherapie mit BCG-Instillationen jede Woche für 6 Wochen

  • Erhaltungstherapie mit BCG-Instillationen jede Woche für 3 Wochen nach 3, 6 und 12 Monaten nach Beginn des Induktionszyklus

  • Bei High-risk-Tumoren weitere BCG-Instillationen jede Woche für 3 Wochen jeweils 18, 24, 30 und 36 Monate nach Beginn des Induktionszyklus nach Abwägung von Nutzen und Risiken bzw. Nebenwirkungen

Bei geplanter adjuvanter BCG-Instillation zur Behandlung eines T1-Blasenkarzinoms kann als Alternative eine sequentielle BCG-Therapie mit elektromotiv gestützter Mitomycin C-Instillation erwogen werden. Dieses Vorgehen zeigte in einer Studie gegenüber BCG allein eine Überlegenheit in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben (69 vs. 21 Monate), die Progressionsrate (9, 3 % vs. 21,9 %), die Gesamtmortalität (21,5 % vs. 32,4 %) sowie die krankheitsspezifische Mortalität (5,6 % vs. 16,2 %). Bei den unerwünschten Nebenwirkungen gab es keine signifikanten Unterschiede. Bei anderen Indikationen wird die Durchführung der elektromotiv gestützten Mitomycin C-Applikation von der S3-Leitlinie nur innerhalb von Studien angeraten, da aus bisherigen Untersuchungen keine eindeutigen Empfehlungen abgeleitet werden können. Die Mitomycin C-Behandlung unter mikrowelleninduzierten Hyperthermie-Bedingungen sieht die S3-Leitlinie als experimentelles Verfahren. Es wird nur im Rahmen von prospektiven Studien angewendet.
Wird bei Patienten anstelle einer BCG-Therapie aufgrund des individuellen Risikos eine Chemotherapie-Instillation gewählt, kann das Rezidivrisiko durch eine Erhaltungstherapie reduziert werden. Im Vergleich zur alleinigen TURB beträgt die Risikoreduktion bei mehrfacher Chemotherapie-Instillation nach TURB 35 %. Aufgrund unzureichender Daten sind die optimale Dauer und Intensität der Erhaltungstherapie mit einem Chemotherapeutikum unklar. Ebenso ist der Einfluss auf die Nebenwirkungsrate und die Lebensqualität nicht geklärt.
Patienten mit einem High-risk-Blasenkarzinom, bei denen keine Frühinstillation indiziert ist, erhalten eine BCG-Instillation. Wurde nach der Induktion eine komplette Remission erreicht, erfolgt zusätzlich eine Erhaltungstherapie über mindestens ein bis maximal drei Jahre. Mittels histologischer Sicherung durch TUR und Urinzytologie wird das Ansprechen der BCG-Induktions- und Erhaltungstherapie geprüft. Die BCG-Induktions- und Erhaltungstherapie zeigt im Vergleich zur Chemotherapie-Instillation bei Patienten mit High-risk-Tumoren deutliche Vorteile in Bezug auf die Rezidivrate. In Metaanalysen konnte durch BCG eine Reduktion des Rezidivrisikos um mehr als 30 % gegenüber einer Chemotherapie erreicht werden. Auch zeigen Metaanalysen eine Senkung der Progressionsrate durch BCG im Vergleich zur alleinigen TURB oder TURB mit anschließender Mitomycin-C-Instillation. Dies gilt nur, wenn die BCG-Therapie als Erhaltungstherapie erfolgt.
Alternativtherapien bei Hochrisiko nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinomen
Bei Patienten mit einem Hochrisiko nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom kann die radikale Zystektomie eine Therapieoption darstellen. Ein Hochrisiko-NMIBC besteht der S3-Leitlinie zufolge bei folgenden Resultaten nach Auswertung des TUR-Präparats:
  • Multifokale und/oder pT1 high grade/G3-NMIBC > 3 cm

  • pT1 high grade/G3-NMIBC mit begleitendem In-situ-Karzinom

  • Befund eines pT1 high grade/G3-NMIBC nach BCG-Induktion in der 3-monatigen Kontrolluntersuchung („Frührezidiv“ → Versagen der BCG-Therapie)

  • Rezidiv eines pT1 high grade/G3-NMIBC unter laufender BCG-Erhaltungstherapie oder nach abgeschlossener BCG-Therapie

Insbesondere ein Frührezidiv oder eine Tumorpersistenz nach Induktionstherapie mit BCG stellen bei Patienten mit Hochrisiko-NMIBC eine Indikation für die Frühzystektomie dar. Bislang gibt es bei Versagen der BCG-Therapie keine onkologisch sichere Alternative neben der Zystektomie. Die Instillation mit Chemotherapeutika unter Hyperthermie wurde bislang nur in kleinen unkontrollierten Studien untersucht.
Die Patienten werden aufgrund der schwerwiegenden Folgen hinsichtlich der zukünftigen Lebensqualität ausführlich zu den Therapieoptionen beraten und in die Entscheidung miteinbezogen. Der Zeitraum zwischen Diagnose eines Hochrisiko-NMIBC und der Durchführung der geplanten frühzeitigen Zystektomie sollte laut S3-Leitlinie kleiner als 3 Monate sein.
Bei Patienten mit einem Hochrisiko-NMIBC, für die weder eine Instillationstherapie noch eine Zystektomie infrage kommt, kann nach Empfehlung der S3-Leitlinie eine multimodale primär organerhaltende Therapie erwogen werden. Diese besteht aus einer TURB und nachfolgender Radiochemotherapie oder einer Salvage-Zystektomie bei invasivem Resttumor oder bei Rezidiv. Zwar ist die Effektivität der multimodalen Therapie beim muskelinvasiven Blasenkarzinom nachgewiesen, für Hochrisiko-nicht-muskelinvasive Tumoren gibt es jedoch noch keine ausreichenden Belege.

Therapie beim In-situ-Karzinom

Das In-situ-KarzinomHarnblasenkarzinomIn-situ-Karzinom ist eine wenig differenzierte oberflächliche Neoplasie mit aggressivem Wachstumsverhalten.
Bei alleinigem In-situ-KarzinomurothelialesIn-situ-Karzinom empfiehlt die S3-Leitlinie eine Behandlung mittels intravesikaler BCG-Induktions- und Erhaltungstherapie. Transurethrale Eingriffe allein sind nicht ausreichend und dienen vor allem der Diagnostik. Die Chemotherapie-Instillation ist der BCG-Instillation unterlegen und kommt nur zum Einsatz, wenn eine Kontraindikation für die BCG-Therapie besteht. Als weitere Möglichkeit bei alleinigem In-situ-Karzinom kann anstelle der BCG-Therapie eine radikale Zystektomie erwogen werden. Im Vorfeld ist eine umfassende Aufklärung des Patienten über Vor- und Nachteile notwendig.
Bei gleichzeitigem Vorliegen eines In-situ-Karzinoms mit einem NMIBC handelt es sich um eine ungünstige Konstellation mit hohem Progressionsrisiko. Die S3-Leitlinie empfiehlt daher, generell eine radikale Zystektomie durchzuführen.

Therapie beim lokalisierten muskelinvasiven Harnblasenkarzinom

HarnblasenkarzinommuskelinvasivesBei der Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms sind je nach Tumorstadium unterschiedliche Herangehensweisen möglich. In den Stadien T2 und T3 steht im Allgemeinen die radikale Zystektomie mit Lymphknotendissektion im Vordergrund, ggf. in Kombination mit einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie (Abb. 4.2). Für ausgewählte Patienten kann ein blasenerhaltendes Vorgehen als multimodales Konzept infrage kommen. Dies besteht aus einer ausgedehnten transurethralen Resektion der Blase (TURB), gefolgt von einer Radio(chemo)therapie und anschließender Kontrollzystoskopie (trimodale Therapie).
Radikale Zystektomie
ZystektomieradikalePatienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (≥ pT2) wird laut S3-Leitlinie als Therapie eine radikale Zystektomie angeboten (Kap. 4.4.1). Zeitgleich zur Zystektomie erfolgt eine ausgedehnte bilaterale pelvine Lymphadenektomie mit Entnahme und Beurteilung von mindestens zehn bis 16 Lymphknoten. Es besteht eine Assoziation zwischen einem verlängerten Zeitraum zwischen Diagnosestellung und der radikalen Zystektomie und der Überlebensrate der Patienten. Das gilt allgemein für eine Therapieverzögerung. Die radikale Zystektomie findet daher möglichst innerhalb von 3 Monaten nach Diagnose statt, vorausgesetzt es wird keine neoadjuvante Therapie durchgeführt. Einige Untersuchungen identifizierten bereits einen Zeitraum von mehr als 1 Monat als unabhängigen Risikofaktor für eine erhöhte Mortalität.
Neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie
Durch eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie (Kap. 4.4.3) vor bzw. nach radikaler Zystektomie kann bei Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (≥T2) das Überleben verbessert werden. Die Entscheidung für die neoadjuvante bzw. adjuvante Therapie erfolgt nach S3-Leitlinie vor Therapiebeginn individuell für jeden Patienten in einem multidisziplinären Team, da Studien zum direkten Vergleich der beiden Vorgehensweisen fehlen.
Die neoadjuvante Therapie wird Patienten nach Erstdiagnose eines lokalisierten muskelinvasiven Urothelkarzinoms verabreicht gefolgt von der radikalen Zystektomie. Zur Beurteilung der Wirksamkeit wird keine routinemäßige Bestimmung von prädiktiven Markern herangezogen. Derzeit gibt es keine zuverlässigen klinischen oder molekularen prädiktiven Marker, die ein Therapieansprechen vorhersagen können.
Insgesamt führt der S3-Leitlinie zufolge eine neoadjuvante Kombinations-Chemotherapie vor Zystektomie zu einer relativen Reduktion der Gesamtmortalität von 14 % (95 %CI 2–25 %) während einer medianen Nachsorgezeit von 6,4 Jahren, d. h. von 1.000 behandelten Patienten würden während dieser Zeit 54 (95 %CI 7–103) Patienten weniger versterben. Somit profitiert jeder 13. Patient (number needed to treat [NNT] = 13) von der Behandlung in Bezug auf das Gesamtüberleben. Die Qualität der Evidenz nach GRADE (d. h. Vertrauen in die Studienergebnisse) wird mit „moderat“ bewertet. Es gibt keine bevorzugte Kombination von Chemotherapeutika und es sollten 3 bis 4 Zyklen gegeben werden. Nur für Kombinationstherapien mit Cisplatin gibt es belastbare Daten, also nur für Patienten mit guter Nierenfunktion (GFR > 60 ml/min/1,73 qmKO) und mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1).
Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen (≥ Grad 3) der neoadjuvanten Chemotherapie sind hämatologische, gastrointestinale und in sehr seltenen Fällen renale Toxizitäten auf.
Eine bevorzugte Kombination von Zytostatika gibt es nicht. Es gibt nur Daten für eine Cisplatin-basierte Kombinationstherapie. Die optimale Anzahl der Zyklen beträgt 3–4. Nach 2 Zyklen erfolgt ein Re-Staging mit bildgebenden Verfahren, um ein Fortschreiten der Erkrankung auszuschließen und eine dadurch bedingte Inoperabilität zu verhindern.
Bei Patienten mit organüberschreitendem, muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (≥ pT3) und/oder einem positiven Lymphknotenstatus (pN+) stellt sich aufgrund des hohen Rezidivrisikos die Frage nach einer adjuvanten Chemotherapie (Kap. 4.4.3). Die weitere Therapieplanung soll laut S3-Leitlinie bei dieser Patientengruppe in einem multidisziplinären Team abgestimmt werden.
Insgesamt führt eine adjuvante Kombinations-Chemotherapie zu einer relativen Reduktion der Gesamtmortalität von 26 % (95 %CI 1–45 %) während einer medianen Nachsorgezeit von 2,5 bis 5,75 Jahren, d. h. von 1.000 Patienten würden während dieser Zeit 101 (95 % CI 4–188) Patienten weniger versterben. Somit profitiert jeder neunte Patient (number needed to treat [NNT] = 9) von der Behandlung in Bezug auf das Gesamtüberleben. Die Qualität der Evidenz nach GRADE (d. h. Vertrauen in die Studienergebnisse) zur adjuvanten Therapie in Bezug auf die Gesamtmortalität wird mit „moderat“ bewertet. Es gibt keine bevorzugte Kombination von Chemotherapeutika und die Zahl der Zyklen ist nicht festgelegt. Wichtig ist hingegen eine Kombination mit Cisplatin, so dass für eine adjuvante Chemotherapie nur Patienten mit guter Nierenfunktion (GFR > 60 ml/min/1,73 qmKO) und mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) infrage kommen.
Die Daten zur Toxizität sind mangelhaft und unzureichend. Als schwerwiegende Toxizitäten ≥ Grad 3 werden bei 26 % der Patienten gastrointestinale und bei 23 % hämatologische Nebenwirkungen berichtet, bei 1,6 % der Patienten führt die Therapie zum Versterben.
Es existiert keine bevorzugte Wirkstoffkombination, lediglich Cisplatin ist fester Bestandteil. In der klinischen Praxis wird bevorzugt eine Cisplatin-haltige Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin gewählt. Voraussetzungen für die Therapie sind daher eine gute Nierenfunktion (GFR > 60 ml/min/1,73 qmKO) und ein guter Allgemeinzustand (ECOG 0–1). Die Zahl der Zyklen wird meisten mit 3 bis 4 Zyklen gewählt.
Adjuvante Radio-/Radiochemotherapie
Eine adjuvante Radiotherapie oder Radiochemotherapie (Kap. 4.4.2) ist nach vollständiger radikaler Zystektomie (R0-Resektion) nicht indiziert.
Von einer postoperativen Bestrahlung können möglicherweise Patienten mit erhöhter lokaler Rezidivwahrscheinlichkeit profitieren, wie beispielsweise nach R1-Resektion, bei schlecht differenzierten Tumoren, organübergreifendem Wachstum und befallenen pelvinen Lymphknoten. Zur Einschätzung der Bedeutung der postoperativen Radiotherapie bedarf es noch weiteren Studien.

Therapie beim lokalen Rezidiv

Die Vorgehensweise der S3-Leitlinie sieht bei urethralem Rezidiv nach Zystektomie eines muskelinvasiven Blasenkarzinoms eine Urethrektomie in kurativer Absicht vor. Handelt es sich um ein In-situ-Karzinom in der Harnröhre, das nach orthotopem Blasenersatz auftritt, ist ebenfalls eine Urethrektomie angezeigt. Auch eine intraurethrale BCG-Instillation kann als Behandlungsoption infrage kommen.

Therapie beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten Blasenkarzinom

HarnblasenkarzinommetastasiertesDie palliative Therapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Harnblasenkarzinom besteht aus einer Chemotherapie (Kap. 4.4.3), die in Erst- und Zweitlinie gegeben werden kann. Alternativ steht in der Zweitlinie auch eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (Kap. 4.4.3) zur Verfügung.
Palliative Chemotherapie
Zur Beurteilung der Wirksamkeit der palliativen Chemotherapie kann keine Bestimmung von prädiktiven Markern herangezogen werden, da es derzeit keine zuverlässigen Marker gibt.
Patienten mit einem metastasierten Harnblasenkarzinom wird der S3-Leitlinie zufolge in der Erstlinientherapie eine Cisplatin-basierte Chemotherapie angeboten, vorausgesetzt es bestehen keine Einschränkungen hinsichtlich des Allgemeinzustands, der Nierenfunktion und der Komorbiditäten. Das mediane Gesamtüberleben der Cisplatin-basierten Therapie liegt bei 12 bis 16 Monaten. MVAC, HD-MVAC und Gemcitabin/Cisplatin zeigen Ansprechraten von ca. 50 %. Die Langzeitremissionsraten betragen nur 15–20 % [4].
Die Wirkstoffkombinationen Gemcitabin und Cisplatin, MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin =Doxorubicin und Cisplatin) und Hochdosis-MVAC (HD-MVAC) sind durch eine ähnliche Wirksamkeit in Bezug auf Ansprechraten, die Zeit bis zum Progress und das Gesamtüberleben gekennzeichnet. HD-MVAC hat im Vergleich zu konventionellem MVAC eine geringere Toxizität, Gemcitabin/Cisplatin zeigt ein noch günstigeres Nebenwirkungsprofil. Die zusätzliche Gabe von Paclitaxel als Dreierkombination mit Gemcitabin und Cisplatin verbessert die Wirksamkeit nicht, erhöht jedoch leicht die Toxizität. Ein Restaging wird bei der Erstlinienchemotherapie frühzeitig durchgeführt, um Patienten nicht unnötig mit Nebenwirkungen zu belasten. Es erfolgt alle 2 bis 3 Zyklen.
Es gibt Studiendaten, dass eine Carboplatin-basierte Chemotherapie weniger wirksam ist als eine Cisplatin-basierte. Daher stellt Carboplatin – trotz des günstigeren Nebenwirkungsprofils – für Patienten, die eine Cisplatin-basierte Therapie erhalten können, keine Alternative dar. Zudem sind die Ansprechraten von Carboplatin im Vergleich zu denen von Cisplatin deutlich niedriger (0–11 % vs. 13–25 %). Eine Cisplatin-Monotherapie ist einer Cisplatin-haltigen Kombinationstherapie im progressionsfreien sowie im Gesamtüberleben unterlegen bei allerdings geringerer Toxizität.
Patienten, bei denen einer der folgende Parameter vorliegt, erhalten laut S3-Leitlinie keine Cisplatin-basierte Chemotherapie:
  • WHO- oder ECOG-Performance-Status 2 oder Karnofsky-Index 60–70 %

  • Kreatinin-Clearance 40 ml/min

  • CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad 2 oder höherer Hörverlust in der Audiometrie

  • CTCAE Grad 2 oder höher mit peripherer Neuropathie

  • Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III

Patienten mit gutem ECOG-Status 0–1, mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (40–60 ml/min) und ohne Komorbiditäten können Cisplatin in aufgeteilten Dosen erhalten. Patienten, die einen guten Allgemeinzustand aufweisen (ECOG 0–1), für die jedoch aus anderen Gründen eine Cisplatin-basierte Therapie nicht infrage kommt, erhalten Gemcitabin und Carboplatin. Patienten mit einem Performance-Status 2, die keine Cisplatin-basierte Therapie erhalten dürfen, bekommen eine Monochemotherapie oder Best Supportive Care (Kap. 1.4.5). Aufgrund der unzureichenden Datenlage spricht die S3-Leitlinie keine Empfehlung hinsichtlich bestimmter Substanzen bzw. optimaler Therapiezyklen aus.
Bei Fortschreiten einer metastasierten Erkrankung nach der Erstlinientherapie oder nach perioperativer Chemotherapie kann dem Patienten eine Zweitlinientherapie angeboten werden. Bei Progress nach einer Cisplatin-haltigen primären Therapie erfolgt in der Zweitlinie die Gabe von Vinflunin. Dies ist der einzige von der EMA zugelassene Wirkstoff nach Versagen der Erstlinie. Vinflunin gilt daher bis 2017 als Therapiestandard. Eine randomisierte Phase-III-Studie hatte für Vinflunin mit Best Supportive Care im Vergleich zu Best Supportive Care allein eine geringfügige Verbesserung im progressionsfreien Überleben von 1,5 auf 3,0 Monate sowie eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von 4,3 auf 6,9 Monate gezeigt. Die häufigsten Grad 3/4 Nebenwirkungen sind Neutropenien (50 %), febrile Neutropenien (6 %), Anämie (19 %), Fatigue (19 %) und Obstipation (16 %).
Nach einer platinhaltigen Erstlinientherapie können laut S3-Leitlinie auch Gemcitabin und/oder Paclitaxel zum Einsatz kommen, wenn sie bisher noch nicht eingesetzt wurden. Bei der Kombination Gemcitabin/Paclitaxel ist eine fortlaufende Gabe als Erhaltungstherapie zur weiteren Progression des Tumors nicht sinnvoll, da das Gesamtüberleben dadurch nicht verbessert wird. Des Weiteren besteht die Möglichkeit einer Wiederaufnahme der platinhaltigen Primärtherapie nach einer therapiefreien Zeit von mindestens > 6 Monaten. Generell gilt, dass bei einer Monotherapie geringere Ansprechraten hervorgehen, die Toxizitäten jedoch geringer sind.
Palliative Immuntherapie
Einen neuen Therapieansatz stellen die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren bzw. PD1/PD-L1-Antikörper (Kap. 1.4.4) dar. Verschiedene Checkpoint-Inhibitoren werden derzeit in klinischen Studien als Therapieoption in der Erst- und Zweitlinie oder bei Patienten nach radikaler Zystektomie mit hohem Progressionsrisiko geprüft. Zu den PD-L1-Inhibitoren gehören Atezolizumab, DurvalumabDurvalumab und AvelumabAvelumab. Zu den PD1-Inhibitoren gehören Nivolumab und PembrolizumabPembrolizumab. Der PD-L1-Antikörper Atezolizumab ist bereits in den USA von der FDA zur Zweitlinientherapie zugelassen. Neben AtezolizumabAtezolizumab als PD-L1-Inhibitor werden auch Nivolumab und Pembrolizumab als PD1-Inhibitoren in Kürze auch in Europa verfügbar sein. In der Keynote-045-Phase-III-Studie wurde Pembrolizumab mit den klassischen Chemotherapeutika Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel als Zweitlinientherapie bei metastasierten Urothelkarzinom-Patienten verglichen. Patienten in der Gruppe mit Pembrolizumab hatten ein signifikant verlängertes medianes Gesamtüberleben von 10,3 Monaten im Vergleich zur klassischen Chemotherapie mit 7,4 Monaten.
Palliative Zystektomie
Bei PatientenZystektomiepalliative mit lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Blasenkarzinomen kann die Lebensqualität aufgrund lokaler Komplikationen wie Blutungen, Fäkalurie, Harnstau und Schmerzen stark eingeschränkt sein. Bei unzureichender Symptomkontrolle durch weniger invasive Maßnahmen (z. B. medikamentöse Schmerztherapie, endoskopische Eingriffe oder palliative Strahlentherapie) besteht der S3-Leitlinie zufolge die Möglichkeit, eine palliative Zystektomie durchzuführen. Auch kann diese Therapieoption Patienten bereits im Vorfeld präventiv angeboten werden (z. B. bei drohender Darminfiltration durch aggressives Tumorwachstum). Die Datenlage zum Einfluss der palliativen Zystektomie auf die Lebensqualität und die onkologischen Ergebnisse ist jedoch unzureichend. Daher empfiehlt die S3-Leitlinie, auch die Patienten ausführlich über die Therapieoptionen, die möglichen Komplikationen und Konsequenzen aufzuklären und in die Entscheidung mit einzubeziehen.

Therapie bei Metastasen

Bei ausgewählten Patienten mit primärem Harnblasenkarzinom im metastasierten Stadium kann laut S3-Leitlinie nach multidisziplinärer Abstimmung eine kurativ intendierte Resektion von Metastasen erfolgen. Meist sind dies Patienten mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1), die bereits ein gutes Ansprechen auf die Chemotherapie gezeigt haben und bei denen nur Lymphknotenmetastasen oder vereinzelte Fernmetastasen vorliegen. Bei Nicht-Ansprechen auf die Chemotherapie ist eine Metastasenresektion nicht sinnvoll. Liegen symptomatische Metastasen vor, kommt möglicherweise eine palliative Resektion infrage. Etwa 40 % der Patienten mit metastasiertem KnochenmetastasenBlasenkarzinomBlasenkarzinom weist Knochenmetastasen auf. Bei symptomatischen ossären Metastasen kommen zur Schmerztherapie bzw. Verhinderung oder Verzögerung von skelettalen Ereignissen verschiedene Behandlungsmöglichkeiten infrage. Zu diesen gehören eine medikamentöse Schmerztherapie, Radiotherapie, die Resektion (meist in Kombination mit Strahlentherapie) oder eine Behandlung mit dem Bisphosphonat Zoledronsäure oder Denosumab (Kap. 1.5).
Eine schwerwiegende Nebenwirkung der Bisphosphonate oder von Denosumab sind Kieferosteonekrosen. Vor der Gabe der Wirkstoffe ist daher eine zahnärztliche Untersuchung ggf. Sanierung erforderlich sowie eine Unterweisung des Patienten in Bezug auf besonders sorgfältige Mundhygiene.
Eine perkutane Strahlentherapie ist der S3-Leitlinie zufolge als palliative Maßnahme bei Knochenmetastasen angezeigt bei persistierenden lokalisierten Knochenschmerzen, drohender spinaler Kompression (ggf. auch nach operativer Intervention), nach operativer Stabilisierung oder bei Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko.

Prognose

PrognosefaktorenHarnblasenkarzinomPrognose bei Patienten mit Harnblasenkarzinom sind tumorabhängige Faktoren wie das Tumorstadium, das Grading, eine Metastasierung oder ein vorangegangenes Karzinom der Harnwege sowie therapieabhängige und therapieunabhängige Faktoren wie etwa der Performance-Status des Patienten.
Prognose beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom
Für das nicht-muskelinvasive Blasenkarzinom kann mithilfe der EORTC-Risikotabellen nach Sylvester eine Abschätzung des Rezidiv- bzw. eine Progressionsrisikos nach 1 oder 5 Jahren vorgenommen werden (Tab. 4.5). Die Punkte werden anhand von Tumorgröße, Tumoranzahl, Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs, T-Stadium und Grading bestimmt.
Prognose beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom
Zur Abschätzung der Prognose nach radikaler ZystektomieZystektomieradikale wird die TNM-Klassifikation verwendet, da die wichtigsten Prognosefaktoren für das rezidivfreie und das krankheitsspezifische Überleben die pathologische Tumorkategorie (pT) und der pathologische Lymphknotenstatus (pN) sind. Neben der lymphogenen Metastasierung haben auch Patienten mit mikroskopischer lymphovaskulärer Invasion (LVI) durch Tumorzellen eine schlechtere Prognose als die ohne Lymphknoteninvasion. Zudem ist der Resektionsstatus ein weiterer wichtiger Faktor für die Prognose. Welche Bedeutung die pelvine Lymphadenektomie hinsichtlich der Prognose hat, ist bislang unklar. Werden weniger als zehn Lymphknoten bei der Zystektomie entfernt, so ist das Risiko für ein Lokalrezidiv höher und das Gesamtüberleben verschlechtert.
Ein negativer Prognosefaktor ist laut S3-Leitlinie ein verzögerter Beginn der radikalen Zystektomie (später als 12 Wochen nach Indikationsstellung), der mit einem Rezidiv, dem krankheitsspezifischen Überleben und dem Gesamtüberleben korreliert. Weitere negative Prognosefaktoren sind einerseits allgemeine klinische Parameter (z. B. weibliches Geschlecht, höheres Alter, Adipositas, schlechter Allgemeinzustand, vorliegende Komorbiditäten, Laborparameter wie z. B. CRP-Wert im Serum) und andererseits histologische Parameter (z. B. pT-, pN-Stadium, R-Status, Lymphknoteninvasion) sowie molekulare Marker (z. B. Zellzyklusregulatoren, Apoptosemarker).
Die S3-Leitlinie gibt für Patienten mit organbeschränktem muskelinvasivem Blasenkarzinom ein rezidivfreies 5- bzw. 10-Jahres-Überleben nach der Operation von 62–68 % bzw. 50–66 % an. In einer Studie mit 1.100 Patienten ohne Lymphknotenbefall und ohne neo- bzw. adjuvante Chemotherapie lag das krankheitsspezifische 10-Jahresüberleben nach radikaler Zystektomie bei 90,5 % (pT0, pTa, pT1), 66,8 % (pT2), 59,7 % (pT3) und 36,6 % (pT4). Deutlich schlechter ist das krankheitsspezifische 10-Jahresüberleben bei Patienten mit Lymphknotenbefall (pTX, N+) mit ca. 16,7 %. Ohne Therapie (keine Zystektomie, keine Strahlentherapie, keine Chemotherapie) beträgt die Sterberate zwei Jahre nach der Diagnose 85 %. Bei Patienten mit organüberschreitendem Tumorwachstum (Stadium pT3a-4a und pN0) liegt das rezidivfreie 10-Jahres-Überleben bei 55 % und das Gesamtüberleben bei 27 %.
Nach der radikalen Zystektomie treten bei bis zu 50 % Fernmetastasen auf, meist innerhalb der ersten 3 Jahre nach der Operation. Die häufigsten Lokalisationen sind Lunge, Leber und Knochen.
Mithilfe von molekularen Markern kann die Genauigkeit der Vorhersage für ein Rezidiv und die krankheitsspezifische Mortalität nach radikaler Zystektomie im Vergleich zu klinischen Parametern verbessert werden. Allerdings wird bislang kein molekularer Markerstatus in der klinischen Praxis aufgrund der unzureichenden Standardisierung und Validierung erhoben.
Für die Vorhersage des individuellen Erfolgs einer Erst- und Zweilinienchemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Blasenkarzinom gibt es derzeit keinen verlässlichen Biomarker. Unabhängige prognostische Faktoren für das Überleben nach einer Erstlinienchemotherapie sind der Performance-Status des Patienten sowie viszerale Metastasen in Lunge, Leber oder Knochen.
Nach einer Cisplatin-basierten Kombinations-Chemotherapie beträgt das Gesamtüberleben der Patienten mit Metastasen durchschnittlich 9 bis 24 Monate.
Vor Beginn der Zweitlinientherapie sind laut S3-Leitlinie die folgenden Faktoren mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet:
  • ECOG-Performance-Status ≥ 1

  • Lebermetastasen

  • Hämoglobinwert < 10 G/dl

  • Kurzes Intervall bis zum Tumorprogress nach der Erstlinientherapie

Je größer die Anzahl der Risikofaktoren, desto schlechter das Gesamtüberleben (Tab. 4.8).

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zur Tumortherapie

  • Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bei Blasenkrebs?

  • Wie wird die Behandlung geplant? Wie lange wird sie dauern?

  • Was ist das Ziel der Therapie?

  • Was ist ein In-situ-Karzinom? Kann sich daraus Krebs entwickeln?

  • Was bedeutet „Instillationstherapie“? Wirkt die Therapie auf jeden Fall?

  • Ist eine Instillationstherapie ausreichend?

  • Wie genau wird die Therapie durchgeführt?

  • Welche Nebenwirkungen kann die Chemotherapie/Instillationstherapie haben, kann sie Schaden anrichten?

  • Muss ich operiert werden? Wie läuft die Operation ab?

  • Welche Auswirkungen hat die Operation? Gibt es Langzeitfolgen, auf die ich mich einstellen muss?

  • Welche anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

  • Wann kommt eine Chemotherapie infrage? Lässt sich damit das Rückfallrisiko senken?

  • Gibt es eine Alternative zur Entfernung der Blase?

  • Wie funktioniert die Harnableitung nach der Blasenentfernung?

  • Welche Möglichkeiten für eine künstliche Harnableitung gibt es? Was ist eine Neoblase/ein Stoma?

  • Wie lange muss ich im Krankenhaus bleiben?

  • Können komplementäre Methoden oder Naturheilverfahren unterstützend angewendet werden?

  • Wie wird die Lebensqualität durch die Therapie beeinflusst? Gibt es langfristige Folgen und Einschränkungen?

  • Kann Beschwerden und Nebenwirkungen vorgebeugt werden?

  • Was passiert, wenn ich mich nicht behandeln lasse?

  • Wie viel Zeit habe ich, mich für oder gegen eine Therapie zu entscheiden?

  • Kann ich eine zweite Meinung einholen? Wenn ja, wo?

  • Wie lautet die Prognose? Werde ich danach gesund sein?

  • Was passiert, wenn die Krankheit durch die Behandlung nicht geheilt werden kann?

  • Wie geht es nach der Therapie weiter?

Beschwerden, Symptome, Folgen

Komplikationen und Beschwerden aufgrund der Krebstherapie und der Erkrankung sollen im Rahmen der SupportivtherapieHarnblasenkarzinomSupportivtherapie verhindert bzw. behandelt werden. Hier wird insbesondere auf die Aspekte eingegangen, die explizit in Studien bei Blasenkarzinompatienten untersucht wurden. In Kap. 1.6 sind häufig auftretende Symptome und Komplikationen in der Uroonkologie und mögliche supportive Maßnahmen ausführlich dargestellt.
Die Art der Folgen und Beschwerden variiert je nach Art der Therapie des Harnblasenkarzinoms. Einige Therapiemodalitäten können zu Langzeitfolgen führen. Aus diesem Grund kann eine langfristige Begleitung, regelmäßige Befragung und Beratung sowie Untersuchung des Patienten sinnvoll sein.
Körperliche Beeinträchtigungen von Blasenkarzinompatienten betreffen insbesondere den Gastrointestinal- und den Urogenitaltrakt sowie die Sexualfunktion. Zu den typischen Beschwerden gehören z. B. Verdauungsstörungen, Blasen- und Darminkontinenz, Miktionsstörungen, eingeschränkte Libido, fehlende Lubrikation, ErektionsstörungenErektionsstörungen und Schmerzen beim Geschlechtsverkehr. Psychische Beeinträchtigungen umfassen u. a. Einschränkungen der Kontaktfähigkeit, der Problemlösefähigkeit, der emotionalen Funktionsfähigkeit und der emotionalen Rollenfunktion sowie Einschränkungen im Umgang mit der Erkrankung. Insbesondere bei Patienten mit einem Urostoma kann das Selbstwertgefühl erheblich eingeschränkt sein. Dies kann sich darin äußern, dass ausgeprägte Anpassungsprobleme auftreten und körperliche Aktivitäten eingeschränkt sind. Soziale Funktionsstörungen betreffen Alltag, Familie, soziale Kontakte und Beruf, z. B. mögliche Mobilitätseinschränkungen durch Inkontinenz, Beeinträchtigungen der Leistungs- und Kontaktfähigkeit. Betroffen sind Patienten in jedem Krankheitsstadium.

Beeinträchtigungen der Sexualität

SexualitätDie Mehrzahl der Patienten mit Harnblasenkarzinom erfährt während oder nach der Therapie sexuelle Funktionsstörungen und Beeinträchtigungen. Eine häufige Nebenwirkung nach kurativer Therapie bei Männern stellt die erektile Dysfunktion dar. Zur Behandlung kommen verschiedene Maßnahmen infrage. Zunächst erfolgt die Gabe eines PDE-5-Hemmers (z. B. Sildenafil). Bei unzureichender Verbesserung werden je nach Patientenpräferenz eine intrakavernöse Injektion oder intraurethrale Prostaglandine (Aldoprostadil) oder Vakuumerektionshilfesysteme angeboten. Zur Behandlung von sexuellen Funktionsstörungen bei Frauen nach einer Zystektomie gibt es keine Daten. Die S3-Leitlinie empfiehlt Beratungsgespräche hinsichtlich Lust- (Libido-), Erregungs- oder Orgasmusstörungen oder bei auftretenden Schmerzen (Vaginismus, Dyspareunie) durch die veränderte Anatomie und verkürzte Scheide (z. B. Stellungen bei Geschlechtsverkehr).
Allgemeine Information zu Ursachen, Diagnose und Behandlungsstrategien bei Sexualstörungen, die auch für andere Tumorarten gelten, werden in Kap. 1.6.43 besprochen.

Urogenitale Nebenwirkungen

Beschwerden an den Harnwegen können als Begleitsymptom oder Therapiefolge bei Karzinomen der Harnwege auftreten. Allgemeine Informationen zu Ursachen, Diagnose und Therapie, die auch für andere Tumorarten gelten, werden in Kap. 1.6.17 besprochen.
Bei Patienten mit Darmersatzblase kann es zu einer Bildung von Mukus kommen, die wiederum zur Restharnbbildung und Harnverhaltung mit irreversibler Überdehnung der Neoblase führen kann. Dadurch werden Harnwegsinfektionen begünstigt. Die S3-Leitlinie empfiehlt anfangs eventuell regelmäßige Spülungen der Darmersatzblase. Die Harnausscheidungsmenge sollte sich auf 2 Liter pro Tag belaufen. Schleimlösende Medikamente Acetylcystein oder spezielle Teemischungen (Galamtee) können zum Einsatz kommen. Meist geht die Schleimbildung aufgrund einer Atrophie der Mikrovilli der Enterozyten nach einigen Wochen bis Monaten zurück.
Des Weiteren treten bei Patienten mit Darmersatzblase häufig symptomatische HarnwegsinfektionenHarnwegsinfektionen aufgrund der längeren Dauerkatheter-Versorgung, der Mukusbildung und durch Reflux in den oberen Harntrakt. Sie äußern sich in Form von Unwohlsein, Bauchschmerzen, Fieber und Schüttelfrost. Zur Wahl der passenden Antibiotikatherapie wird eine Urinkultur angelegt. Ein Dauerkatheter zur vorübergehenden Harnableitung kann bei Fieber angezeigt sein.
Zu den urogenitalen Nebenwirkungen gehören zudem Harnabflussstörungen im Zusammenhang mit dem Nierenhohlsystem oder einer Darmersatzblase. Als Folge kann es zu einer Ektasie des Nierenbeckenkelchsystems kommen. Eine chronische Ektasie kann auch bereits vorbestehen oder aufgrund einer Harnleiterstenose (meist im Bereich der Ureterimplantationsstelle) auftreten. Laut S3-Leitlinie erfolgen eine sonographische Kontrolle und die Bestimmung der Nierenretentionswerte. Unterstützend ist auch eine szintigraphische Abklärung der Nierenfunktion möglich. Bei Patienten mit Neoblase kann sich eine so große Menge Restharn bilden, dass eine Selbstkatheterisierung notwendig wird. Bei der Pouchkatheterisierung können ebenfalls Probleme auftreten, die ggf. eine Neuanpassung oder Anleitung durch spezielle Pflegekräfte erforderlich machen.
Häufig kommt es nach Anlage einer Neoblase zu postoperativer HarninkontinenzHarninkontinenz. Meist liegt eine Störung der Speicher-, Kontinenz- und Entleerungsfunktion vor, die von vielen Faktoren (passagere Schwäche des externen Urethralsphinkters, anfänglich verminderte Kapazität der Neoblase, intraabdominelle Druckerhöhungen, nächtliche intestinale Hyperperistaltik, Mukusbildung) verursacht wird. Die S3-Leitlinie empfiehlt eine multimodale Therapie, zusammengesetzt aus Physiotherapie, edukativen Maßnahmen, evtl. medikamentöser Therapie, elektrotherapeutischer Behandlung. Bei bestehender Harninkontinenz wird mittels videoassistierter Zystoskopie und Biofeedback-Sphinkter-Training behandelt.
Die S3-Leitlinie nennt zudem verschiedene Symptome nach Anlage eines UrostomasUrostoma oder anderer HarnableitungenHarnableitungen. Für Betroffene und Angehörige kann aufgrund der körperlichen Veränderungen, Funktionseinschränkungen und psychischen Beeinträchtigungen ein Beratungs- und Schulungsbedarf bestehen. Informationen werden durch individuelle Anleitung vom behandelnden Arzt und einer speziell ausgebildeten Pflegekraft gegeben, ggf. können Gespräche mit anderen Betroffenen aus einer Selbsthilfegruppe zur Unterstützung angeboten werden. Als Nebenwirkung kann es an einem Stoma oder Pouch zur Bildung von Kristallen kommen. Auch eine Steinbildung (Oxalatsteine) in der Niere oder im Pouch oder der Neoblase ist möglich. Dem kann durch eine Anpassung der Ernährung nach vorhergehender Ernährungsberatung entgegengewirkt werden. Insbesondere bei Stomaträgern treten Hautreizungen auf, zudem sind Leckagen im parastomalen Bereich möglich. Eine weitere Komplikation stellt das „nipple valve“ Syndrom mit Pouch-Undichtigkeiten dar. Durch eine verstärkte Rückresorption von harnpflichtigen Substanzen im Pouch oder in der Neoblase können verschiedene metabolische Nebenwirkungen (z. B. Kurzdarmsyndrom, DiarrhöDiarrhöen, Dysvitaminosen, Dysmetabolismus, Azidose, Osteoporose, Gerinnungsstörungen) auftreten. Dies kann auch eine Rolle bei oraler Medikamentengabe spielen, da eine verkürzte Darmresorptionsstrecke einkalkuliert werden muss.

Verdauungsstörungen

Mögliche Störungen des Verdauungssystems bei Patienten mit Harnblasenkarzinom sind ObstipationObstipation, Flatulenz und Diarrhö.
Obstipation kann infolge der postoperativen Darmmotilitätsstörung auftreten. Zur Behandlung empfiehlt die S3-Leitlinie rektale Einläufe und eine medikamentöse Therapie mit Abführmitteln oder mit Mitteln zur Stuhlgangregulierung. Eine leicht verdauliche, nicht blähende, fettarme Vollkost und eine Trinkmenge von 2–2,5 Litern pro Tag unterstützen die Behandlung.
Bei auftretender Diarrhö in der Anschlussheilbehandlung werden eine Antibiotika-assoziierte Clostridien-Enterocolitis, eine durch Noro-Viren ausgelöste Gastroenteritis und eine paradoxe Diarrhoe ausgeschlossen. Ursache einer Diarrhö bei Patienten mit Darmersatzblase kann eine verminderte Rückresorption von Gallensäuren und damit eine erhöhte Gallensäurekonzentration im Dickdarm sein. Dadurch kommt es zu erhöhtem Wassereinstrom ins Darmlumen. Als behandelnde Maßnahme wird Cholestyramin zur Bindung der Gallensäuren verabreicht. Bei erhöhtem Verlust von Gallensäuren sammeln sich zudem vermehrt Nahrungsfette im Dickdarm und verursachen eine Steatorrhö. Die Therapie erfolgt durch den Austausch von langkettigen durch mittelkettige Fettsäuren. Wurde die Darmersatzblase aus terminalem Ileum gebildet, besteht nach Aufbrauchen der Vitamin-B12-Speicher nach frühestens 3 Jahren die Gefahr eines Mangels.
Des Weiteren entwickelt sich bei Patienten mit Ersatzblase (auch Ileumconduit) aufgrund der Resorption von Ammoniumchlorid aus dem Urinreservoir häufiger eine AzidoseAzidose. Diese kann sich unspezifisch durch Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit und Appetitlosigkeit äußern. Nach der Operation werden wöchentliche Kontrollen durchgeführt, Therapiemaßnahme ist die Gabe von Natriumhydrogencarbonat.

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zu Begleitsymptomen und deren Behandlung

  • Welche Beschwerden treten oft bei Blasenkrebs und im Rahmen der Behandlung auf? Können die Beschwerden behandelt werden?

  • Welche Auswirkungen können Krankheit und Therapie auf meinen Körper haben – abgesehen von den Folgen der künstlichen Harnableitung? Können weitere lang anhaltende Beschwerden auftreten?

  • Wie verläuft die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium? Kann man etwas gegen auftretende Beschwerden und Schmerzen tun?

  • Kann man psychische Unterstützung bekommen, um mit den Belastungen besser umgehen zu können?

  • Was kann man als Patient selbst tun, um den Heilungsprozess zu fördern?

Nachsorge

Nachsorgeempfehlungen bei nicht-muskelinvasiven Tumoren

HarnblasenkarzinomNachsorgeBei nicht-muskelinvasiven Tumoren ist aufgrund des Rezidiv- und Progressionsrisikos eine regelmäßige Tumornachsorge angezeigt. In der Nachsorge empfiehlt die S3-Leitlinie als Basis eine Zystoskopie, zusätzlich können sich je nach Risikoprofil weitere Untersuchungen wie Urinzytologie, urinbasierte Tumormarker, Sonographie, Ausscheidungs-Urogramm oder ein CT-/MRT-Urogramm anschließen. Ebenso werden die Intervalle der Untersuchungen je nach individuellem Risiko des Patienten bestimmt.
Die Risiko-Einteilung in low-, intermediate- oder high-risk wird nach EORTC-Scoring-System (Tab. 4.5) anhand sechs verschiedener Risikofaktoren vorgenommen. Ein weiterer Risikofaktor bei nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinomen ist das Vorhandensein einer lymphovaskulären Invasion. Zudem zeigen auch bestimmte histologische Typen (Urothelkarzinome mit plasmazytoider, plattenepithelialer, mikropapillärer, sarkomatoider oder kleinzelliger Kompenente und/oder nested Variante) eine Assoziation mit einem höheren Risiko für ein Rezidiv oder eine Progression.
Einen genauen Überblick über die erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen entsprechend der verschiedenen Risikoprofile gibt die der S3-Leitlinie entnommene Tabelle (Tab. 4.9).
Bei Patienten mit low-risk nicht-muskelinvasivem Blasenkarzinom (NMIBC) erfolgt eine Zystoskopie 3 und 12 Monate nach Erstdiagnose und TURB. Wird dabei kein Rezidiv festgestellt, erhalten die Patienten einmal jährlich für weitere 5 Jahre eine Zystoskopie. Als zusätzliche Untersuchungen können Urinzytologie und Immunzytologie erfolgen. In der Low-risk-Situation kann die Zystoskopie zum Teil durch validierte zellbasierte Urindiagnostik ersetzt werden. Eine standardmäßige Verlaufskontrolle mittels Bildgebung ist bei Erstbefund eines Low-risk-Karzinoms nicht angezeigt. Ausnahmen sind multifokale Tumoren oder der Befall des Trigonums.
Die Nachsorge von NMIBC mit intermediärem Risiko umfasst Zystoskopien alle 3 Monate im 1. Jahr, alle 6 Monate im 2. und 3. Jahr und einmal im Jahr ab dem 4. Jahr. Zusätzlich wird die Urinzytologie in der Nachsorge eingesetzt. Ist eine bildgebende Abklärung angezeigt, erfolgt diese bevorzugt mit der Dünnschicht-CT-Urographie. Alternativ zur CT-Urographie kann auch ein MRT mit Kontrastmittel oder ein konventionelles Urogramm durchgeführt werden.
Bei Patienten mit high-risk nicht-muskelinvasivem Blasenkarzinom werden Zystoskopien alle 3 Monate im 1. und 2. Jahr, alle 6 Monate im 3. und 4. Jahr und jährlich ab dem 5. Jahr durchgeführt. Ein Ersatz der Zystoskopie durch Urinmarker soll nicht stattfinden. Ergänzend erfolgt eine Urinzytologie. In der zur Ausbreitungsdiagnostik genutzten Bildgebung wird bevorzugt die Dünnschicht-CT-Urographie angewendet. Auch kann ein MRT oder ein Urogramm durchgeführt werden.

Nachsorgeempfehlungen bei muskelinvasiven Tumoren

Die Nachsorge von Blasenkarzinompatienten hat zum Ziel, Rezidive frühzeitig zu erkennen (Lokalrezidive, urethrale Rezidive, Rezidive des oberen Harntraktes und Fernmetastasen), metabolische oder funktionelle Störungen festzustellen sowie den psychoonkologisch-sozialen Status zu überprüfen.
Die S3-Empfehlungen zur Nachsorge sind abhängig von der zuvor erfolgten Behandlung. Dabei wird vor allem zwischen Patienten nach radikaler Zystektomie mit Harnableitung und Patienten nach Radiochemotherapie der Blase unterschieden. Für die Nachsorge oder das Therapiemonitoring der palliativen Therapie bei metastasierten Patienten existiert kein etablierter Tumormarker.
Risikofaktoren für ein Tumorrezidiv bei muskelinvasiven Blasenkarzinomen sind das lokal fortgeschrittene Tumorstadium (≥pT3) und/oder ein Befall der Lymphknoten (pN+) sowie bestimmte histopathologische Eigenschaften.
Nach einer radikalen Zystektomie bei muskelinvasivem Blasenkarzinom empfiehlt die S3-Leitlinie unterschiedliche Nachsorgeintervalle für bildgebende Verfahren bei lokalbegrenzten und bei lokal fortgeschrittenen Blasentumoren:
  • Lokal begrenzte Blasentumoren (≤ pT2 pN0 cM0):

    • Erste Nachsorge nach 3–6 Monaten

    • 1. bis 2. Nachsorgejahr: Kontrollen alle 6 Monate

    • 3. bis 5. Nachsorgejahr: jährliche Kontrolle

    • Ab 6. Nachsorgejahr: bei neuer Hydronephrose oder positiver Urinzytologie

  • Lokal fortgeschrittene Blasentumoren (≥ pT3 und/oder pN1):

    • Erste Nachsorge nach 3–6 Monaten

    • 1. bis 3. Nachsorgejahr: Kontrollen alle 6 Monate

    • 4. bis 5. Nachsorgejahr: jährliche Kontrolle

    • Ab 6. Nachsorgejahr: bei neuer Hydronephrose oder positiver Urinzytologie

Die bildgebende Diagnostik im Rahmen der Nachsorgeuntersuchungen umfasst eine CT-Untersuchung des Abdomens und des Thorax mit Kontrastmittel inklusive einer urographischen Phase bzw. ein MRT sowie eine Knochenszintigraphie bei klinischen Symptomen. Zusätzlich wird eine zellbasierte Urinuntersuchung (Urinzytologie, FISH) durchgeführt. Des Weiteren sind eine Urethroskopie und eine Urin-Spülzytologie angezeigt zur Nachsorge der Harnröhre bzw. des Harnröhrenstumpfs.
Zur Feststellung funktioneller Störungen werden von der S3-Leitlinie folgende Nachsorgeintervalle empfohlen:
  • 1. Nachsorgejahr: Kontrollen alle 3 Monate

  • 2. bis 5. Nachsorgejahr: Kontrollen alle 6 Monate

  • Ab 6. Nachsorgejahr: jährliche Kontrolle

Auch eine spezifische Nachsorge der Harnableitung gehört zur Nachsorge von Patienten nach radikaler Zystektomie. Es erfolgt eine Sonographie zum Ausschluss von Harnstauungsnieren bzw. Restharnmengen bei Neoblasen und ggf. eine Kontrolle des Stomas. Stomapatienten erhalten eine langjährige Anbindung an qualifizierte Stomatherapeuten. Bei Patienten mit Neoblase ist die anamnestische Erhebung einer Inkontinenz Bestandteil der Nachsorge.
Die konkreten Zeitintervalle mit den entsprechenden Kontrolluntersuchungen nach S3-Leitlinie sind für lokal begrenzte Blasentumoren in Tab. 4.10 und für lokal fortgeschrittene Blasentumoren in Tab. 4.11 dargestellt.
Nach einer Radiochemotherapie (oder Radiotherapie) im Rahmen einer multimodalen blasenerhaltenden Therapie empfiehlt die S3-Leitlinie lebenslange Kontrollzystoskopie in folgenden Intervallen:
  • 1. bis 3. Nachsorgejahr: Kontrollen alle 3 Monate

  • 4. bis 5. Nachsorgejahr: Kontrollen alle 6 Monate

  • Ab 6. Nachsorgejahr: jährliche Kontrolle

Bei suspekten Befunden in der Kontrollzystoskopie wird eine erneute TURB durchgeführt, um repräsentatives Gewebe für die histologische Untersuchung zu erhalten. Weiterer Bestandteil der Nachsorge ist eine zusätzliche Urinzytologie.

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zu Nachsorge und dem Leben mit Krebs

  • Gibt es Hilfe zur Rückkehr in den Alltag, z. B. eine Rehabilitationsmaßnahme?

  • Warum sind Nachsorgeuntersuchungen bei Blasenkrebs wichtig?

  • Wie häufig finden Nachsorgeuntersuchungen statt?

  • Welche Nachsorgeuntersuchungen werden durchgeführt?

  • Wo bekomme ich Hilfe bei Problemen mit der künstlichen Harnableitung?

  • Was passiert, wenn ich einen Nachsorgetermin verpasse?

  • Kann es zu einem Rückfall kommen und was kann ich tun, um dieses Risiko zu senken?

  • Ist es sinnvoll, das Immunsystem zu stärken, um eine erneute Krebserkrankung zu verhindern?

  • Was kann man tun, wenn nach der Behandlung noch längere Zeit belastende Symptome und körperliche Folgen bestehen?

  • Wie geht es weiter, wenn ein Rückfall auftritt?

  • Ist Sport nach der Therapie möglich?

  • Ist eine Umstellung der Ernährung nötig?

  • Was können Angehörige für Patienten tun?

  • Und wo gibt es Unterstützung für Angehörige? Können Sie sich Rat holen?

  • Wo bekommt man Hilfe bei sozialrechtlichen Fragen, z. B. Übernahme von Behandlungskosten, Rückkehr in den Beruf, Pflege zu Hause, Rente?

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