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B978-3-437-21161-4.00003-1

10.1016/B978-3-437-21161-4.00003-1

978-3-437-21161-4

Hormondiagnostik nach Empfehlung der ENSATCushing-SyndromPhäochromozytom

Tab. 3.1
Cushing-Syndrom durch Glukokortikoid-Exzess (Minimum 3 von 4 Tests)
  • Dexamethason-Kurztest

  • freies Kortisol (24h-Urin)

  • Basalkortisol (Serum, Bestimmung in den Morgenstunden)

  • Basales Adrenocorticotropin ACTH (Plasma)

Exzess von Sexualhormon und/oder Steroidvorstufen
  • Dehydroepiandrosteron-Sulfat DHEA-S (Serum)

  • 17-OH-Progesteron (Serum)

  • Androstendion (Serum)

  • Testosteron (Serum)

  • 12-Beta-Estradiol (Serum, nur bei Männern und postmenopausalen Frauen)

Mineralkortikoid-Exzess
  • Kalium (Serum)

  • Aldosteron-Renin-Quotient (nur bei klinischen Anzeichen eines Hyperaldosteronismus)

Ausschluss eines Phäochromozytoms
  • Katecholamine oder Metanephrin-Exzess (24h-Urin)

  • Metanephrin und Normetanephrin (Plasma)

TNM-Klassifikation für Karzinome der Nebennierenrinde

Tab. 3.2
TNM-Klassifikation Definition
T Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Keine Anzeichen für einen Primärtumor
T1 Tumor ≤ 5 cm, keine extraadrenale Invasion
T2 Tumor > 5 cm, keine extraadrenale Invasion
T3 Tumor jeder Größe mit lokaler Invasion, aber ohne Invasion von Nachbarorganen (Niere Zwerchfell, große Gefäße, Pankreas, Leber)
T4 Tumor jeder Größe mit Invasion in benachbarte Organe (Niere Zwerchfell, große Gefäße, Pankreas, Leber)
N Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Metastasen in den lokalen Lymphknoten
M Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

Stadiengruppierung der UICC und des ENSAT für Nebennierenrindentumoren

Tab. 3.3
Stadium TNM-Klassifikation der UICC Klassifikation des ENSAT
I T1 N0 M0 T1 N0 M0
II T2 N0 M0 T2 N0 M0
III T1–2 N1 M0
T3–4 N0–1 M0
T3–4 N0 M0
T1–4 N1 M0
IV Jedes t Jedes N M1 T1–4 N0–1 M1

Nebennierenrindenkarzinom

  • 3.1

    Grundlagen1

    • 3.1.1

      Häufigkeit und Arten1

    • 3.1.2

      Symptome1

    • 3.1.3

      Karzinogenese1

    • 3.1.4

      Differenzialdiagnose1

  • 3.2

    Risikofaktoren und Prävention1

    • 3.2.1

      Einfluss der Gene1

  • 3.3

    Diagnostik1

    • 3.3.1

      Staging1

  • 3.4

    Tumortherapie1

    • 3.4.1

      Allgemeines zur Operation1

    • 3.4.2

      Allgemeines zur medikamentösen Therapie1

    • 3.4.3

      Allgemeines zur Strahlentherapie1

    • 3.4.4

      Therapie im lokal begrenzten Stadium1

    • 3.4.5

      Therapie im lokal fortgeschrittenen Stadium1

    • 3.4.6

      Prognose1

  • 3.5

    Nachsorge1

NebennierenrindenkarzinomNebennierenrindenkarzinome (ACC; Adreno Cortical Carcinoma) sind selten auftretende, aggressive, maligne Tumoren. Sie können hormonell aktiv sein und u. a. ein Cushing- oder auch ein Virilisierungssyndrom hervorrufen.

Grundlagen

Häufigkeit und Arten

Die Inzidenz von Nebennierenrindenkarzinomen liegt bei ca. ein bis zwei Fällen pro 1 Million Einwohner pro Jahr. Frauen sind etwa 1,5-mal häufiger betroffen als Männer.
Im Jahr 2017 erkrankten in Deutschland ca. 470 Patienten neu an einem Nebennierenkarzinom. Die Mortalität lag bei 734 Patienten. Der Tumor kann in jedem Alter auftreten, allerdings gibt es einen ersten Häufigkeitsgipfel im Kindesalter unter 5 Jahren und einen zweiten im Erwachsenenalter in der 4. und 5. Dekade.

Symptome

Ein Nebennierenrindenkarzinom kann nicht-funktionell oder funktionell, hormonproduzierend sein.
Ein nicht-funktionelles Nebennierenrindenkarzinom wird in der Regel zufällig bei der Durchführung bildgebender Untersuchungen als Nebennierenraumforderung entdeckt. Erst ab einer Größe von 10 cm ist es meist symptomatisch. Es äußert sich z. B. in Form von abnehmender Leistungsfähigkeit, abdominalen Beschwerden, Rückenschmerzen, Gewichtsverlust, Dyspepsie, Übelkeit und Erbrechen.
Etwa 60 % der Patienten mit einem Nebennierenrindenkarzinom präsentieren sich mit einer autonomen Sekretion von Nebennierenrindenhormonen (Steroidhormonexzess). Bei funktionellen Tumoren liegt am häufigsten ein akutes Cushing-Syndrom vor, das durch die Überproduktion von Glukokortikoiden charakterisiert ist. Anzeichen und Symptome sind u. a. Gewichtszunahme, Schwäche, Muskelatrophie, arterielle Hypertonie, psychiatrische Störungen und Schlaflosigkeit. Des Weiteren kann eine HyperandrogenämieHyperandrogenämie auftreten, die bei Frauen zu Hirsutismus und Virilisierung mit Vertiefung der Stimme und Oligo- oder Amenorrhö führen kann. Bei Männern bleibt ein AndrogenexzessAndrogenexzess meist symptomlos, während der selten auftretende Östrogenexzess mit Feminisierung (Gynäkomastie, testikuläre Atrophie) einhergeht. Selten kommt es beim Nebennierenrindenkarzinom zu einem Überschuss an Mineralkortikoiden (z. B. Aldosteron) mit schwerer Hypertonie, Schwäche und Hypokaliämie (Conn-Syndrom). Auch eine Hyperglykämie durch exzessive Sekretion von IGF-2 kann in seltenen Fällen auftreten.

Karzinogenese

Meist treten Nebennierenrindenkarzinome sporadisch auf. Sie können aber auch assoziiert sein mit verschiedenen hereditären Syndromen (s. u.). Der zugrundeliegende Mechanismus der Karzinogenese sporadischer ACC ist bislang nicht vollständig aufgeklärt. Häufig liegen somatische Mutationen des p53-Tumorsuppressorgens vor. Zudem treten Veränderungen am 11p15-Locus mit Überexpression des IGF-2-Rezeptors in sporadischen Nebennierenrindenkarzinomen auf.
Die Metastasierung erfolgt am häufigsten in Leber, Lunge, Lymphknoten und Knochen.

Differenzialdiagnose

Nebennierenrindenkarzinome müssen von zufällig entdeckten benignen Nebennierentumoren (InzidentalomenInzidentalom), von Phäochromozytomen und von Metastasen eines extraadrenalen Primärtumors unterschieden werden. Bei Frauen können die Symptome von einem Polyzystischen Ovar (PCO)-SyndromPCO-Syndrom siehe Polyzystisches Ovar-SyndromPolyzystisches Ovar-Syndrom herrühren. Sehr selten treten auch Lymphome, Myelolipome und Onkozytome der Nebenniere auf. Bei 8–11 % der Nebennierenraumforderungen handelt es sich um Nebennierenrindenkarzinome.
Inzidentalome sind häufig auftretende benigne Raumforderungen der Nebenniere, die zufällig bei der Bildgebung des Abdomens gefunden werden (z. B. Adenome). Sie zeigen meist keine hormonelle Aktivität (75 % der Inzidentalome). Ein kleiner primärer Nebennierentumor ohne hormonelle Aktivität muss nicht notwendigerweise reseziert werden. Bei hormonell aktiven Nebennierentumoren kann ein subklinisches Cushing-Syndrom aber auch eine schwer einstellbare arterielle Hypertonie, eine diabetogene Stoffwechselsituation, eine Dyslipidämie oder eine Osteoporose vorhanden sein. Abhängig von der hormonellen Aktivität, der Wachstumgsgeschwindigkeit oder der Tumorgröße besteht die Indikation zur chirurgischen Resektion.
Primäre adrenale LymphomeLymphomadrenales kommen extrem selten vor. Bislang wurden 187 Fälle berichtet, bei denen es sich typischerweise um aggressive, hochmaligne Tumoren handelte. Sie traten meist bei älteren Männern bilateral in den Nebennieren auf. In 18 % der Fälle lag bei Diagnosestellung eine Metastasierung vor. Sie zeigten sich in der Regel metabolisch hyperaktiv, hypovaskulär, in der Sonographie hypoechogen und heterogen sowie in der CT hypodens. Daneben wurden Nebenniereninsuffizienz, B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, > 10 % Gewichtsverlust innerhalb von 6 Monaten) und eine erhöhte LDH (LactatdehydrogenaseLactatdehydrogenase) festgestellt. Über die Hälfte der Patienten wies eine Epstein-Barr-Virusinfektion auf. Als häufigste Subtypen traten diffuse B-Zell-Lymphome (78 %) und periphere T-Zell-Lymphome (7 %) auf.
Lipomatöse Tumoren der Nebenniere wie das MyelolipomMyelolipom sind fast immer benigne.
OnkozytomeOnkozytome der Nebennierenrinde sind extrem seltene (147 beschriebene Fälle), meist zufällig entdeckte, überwiegend benigne Tumoren. In ca. 20 % der Fälle zeigen sie maligne Eigenschaften. Im Erscheinungsbild ähneln sie Phäochromozytomen. Verschiedene zentrale und sonstige Kriterien können zur Einschätzung der Malignität eines Onkozytoms und zur Therapieindikation herangezogen werden.
Symptome wie Cushing-Syndrom und Virilisierung bei Frauen können auch auf ein Polyzystisches Ovarial (PCO)-Syndrom hinweisen, wobei ein relativ akuter Verlauf < 12 Monaten Indiz für ein Nebennierenrindenkarzinom ist. Beim PCO-Syndrom zeigt sich eher ein schleichender Verlauf.
Phäochromozytome (Kap. 11) sind in der Regel gutartige aber in seltenen Fällen auch maligne Tumoren des Nebennierenmarks, die eine autonome Sekretion von Katecholaminen (z. B. Adrenalin, Noradrenalin) mit entsprechender Symptomatik aufweisen können.

Risikofaktoren und Prävention

Dieses Kapitel bezieht sich insbesondere auf Risikofaktoren bei Nebennierenrindenkarzinomen. In Kap. 1 werden grundlegende Faktoren genannt, die Einfluss auf die Krebsentstehung und speziell auf die Entstehung von urologischen Tumoren ausüben können (Kap. 1.2).

Einfluss der Gene

Eine Reihe genetisch bedingter und autosomal vererbter Krankheitsbilder geht mit einem erhöhten Risiko für ein Nebennierenrindenkarzinom einher. Bekannt sind das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS), das Beckwith-Wiedemann- und das MEN-1-Syndrom (Multiple endokrine Neoplasie Typ I) sowie die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP ₍ₓₑsee₎siehe Polyposis, familiäre adenomatöse₍ₓₑend₎FAP), das Lynch-Syndrom (hereditäres nicht-Polyposis-assoziiertes kolorektales Karzinom; HNPCC) und Beta-Catenin-Mutationen.
Ein Li-Fraumeni-SyndromLi-Fraumeni-Syndrom ist u. a. mit Nebennierenkarzinomen vergesellschaftet. Zudem besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Sarkomen, Mammakarzinomen, Leukämien, Hirntumoren, kolorektalen Karzinomen und anderen Malignomen. Bei einem Li-Fraumeni-Syndrom liegt in 70 % der Fälle eine Keimbahnmutation des p53-Gens vor. Eine Studie fand bei 8 % der Patienten mit Nebennierenkarzinomen eine sporadische p53-Mutation ohne weitere klinisch-diagnostische Hinweise auf ein Li-Fraumeni-Syndrom.
Bei etwa 3 % der Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom liegt ein Lynch-Syndrom vor. Die Leitlinie der NCCN (National Comprehensive Cancer Network) empfiehlt daher eine genetische Testung und Beratung bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom und einer Familienhistorie von Tumoren, die mit dem Lynchsyndrom assoziiert sind.

Diagnostik

NebennierenrindenkarzinomDiagnostikNebennierenkarzinome sind bei Diagnosestellung häufig bereits 10–15 cm groß. Zwei Drittel der Patienten zeigen Symptome exzessiver Hormonsekretion, wie ein akutes Cushing-Syndrom, eine Virilisierung bei Frauen, eine Feminisierung bei Männern oder eine Elektrolytverschiebung. Bei einem Drittel der Betroffenen liegt ein großer nicht-funktioneller Tumor vor mit durch die Tumorgröße bedingten Symptomen. Die Wahrscheinlichkeit der Malignität steigt mit der Größe des Nebennierentumors: Bei einer Größe von < 4 cm liegt mit einer Wahrscheinlichkeit von 2 % eine maligne Raumforderung vor, bei einer Größe von 4–6 cm mit 6 % und bei einer Größe > 6 cm liegt die Malignitätswahrscheinlichkeit bei über 25 %. Nahezu alle Tumoren mit einer Größe von > 10 cm sind maligne.
Bildgebung
Zur bildgebenden Diagnostik von Nebennierentumoren werden in der Regel eine CT und/oder MRT sowie in einigen Fällen auch eine FDG-PET durchgeführt. Der Stellenwert der Szintigraphie ist umstritten.
Die Tumorgröße ist von großer Bedeutung für die diagnostische Einschätzung. Mit zunehmender Größe steigt das Risiko für eine maligne Veränderung. Maligne Nebennierentumoren sind im Median 10–11 cm groß, während benigne Tumoren meist < 5 cm groß sind.
Zum Einsatz der Computertomografie (CT) in der Diagnostik des Nebennierenrindenkarzinoms ist die Datenlage insgesamt unzureichend. Häufig wird von einer hohen Sensitivität berichtet, während die Spezifität stark variiert.
Morphologische Charakteristika eines Nebennierenkarzinoms sind ein großes Volumen, eine heterogene Erscheinungsform, eine unscharfe Begrenzung, eine zentrale schwache Dämpfung sowie verdächtige Kalkeinlagerungen und Nekrosen. Bei einer nativen Computertomografie zeichnen sich benigne Adenome gegenüber Karzinomen der Nebenniere durch eine geringere Dichte (≤ 10 HE/Hounsfield Einheiten) aufgrund ihres höheres zytoplasmatischen Fettgehalts aus. Allerdings haben ca. 30 % der Adenome eine Dichte von > 10 HE. Ein Schwellenwert von 10 HE hat eine Sensitivität von 71 % und eine Spezifität von 98 % zur Detektion benigner Adenome. Im Rahmen einer Kontrastmittel-verstärkten CT ist die Auswaschzeit (Washout) bei Karzinomen, Metastasen und Phäochromozytomen deutlich schneller im Vergleich zu Adenomen. Ein absoluter Washout von > 60 % nach 15 Minuten und ein relativer Washout von > 40 % weisen auf ein benignes Adenom hin. Die Sensitivität der CT zur Detektion benigner Adenome liegt zwischen 89–98 %, die Spezifität bei 92–95 %. Die diagnostische Genauigkeit beträgt 91–96 %.
Insgesamt ist die Sensitivität der CT zur Diagnostik von Nebennierenrindenkarzinomen hoch, die Daten zur Spezifität variieren aber stark. Einige Autoren stellen den Sinn einer CT zur Differenzierung von Nebennierenraumforderungen deshalb in Frage, da maligne Nebennierenkarzinome selten sind und die falsch-positiv-Rate der CT hoch ist, während die Untersuchung mit einer hohen Strahlenbelastung einhergeht.
Bei der Abklärung von Nebennierenraumforderungen wird häufig eine Magnetresonanztomografie (MRT) mit Gadolinium-Kontrastmittelgabe und chemischer Verschiebung (in-phase- und opposed-phase-Technik) durchgeführt. Mit dieser Technik können fettreiche benigne Adenome am besten von Karzinomen oder Phäochromozytomen differenziert werden. Die Sensitivität und die Spezifität zur Unterscheidung von benignen Adenomen und malignen Raumforderungen liegen bei über 81 % und 95 %. Die MRT hat gegenüber der CT außerdem den Vorteil, dass keine Strahlenbelastung existiert, kein Jod-haltiges Kontrastmittel verwendet werden muss und eine bessere Weichgewebeauflösung besteht. MRT-Aufnahmen dokumentieren auch deutlicher eine lokale Invasion und eine Blutgefäßinvasion als CT-Untersuchungen.
Zur Differenzierung eines Nebennierenkarzinoms von einer Nebennierenmetastase sind weder CT noch MRT geeignet.
Unabhängig davon, ob CT- oder MRT-Untersuchungen durchgeführt werden, ist die Erstellung eines adrenalen Protokolls sinnvoll, das folgende Parameter enthält:
  • Tumorgröße

  • Heterogenität

  • Lipidgehalt (MRT)

  • Kontrastmittelauswaschung (CT)

  • Charakteristik des Tumorrandes

Bei einer Tumorgröße von > 4 cm und Verdacht auf ein Karzinom werden zur Ausbreitungsdiagnostik ein Thorax-CT mit oder ohne Kontrastmittel sowie ein CT oder MRT mit Kontrastmittel von Abdomen und Becken durchgeführt, um Metastasen und eine lokale Invasion auszuschließen.
Eine FDG-PET-CT (Fluor-Deoxyglucose-Positronenemissionstomografie) kann zur Detektion von Nebennierenkarzinomen eingesetzt werden. Ein hoher Glukose-Uptake in der FDG-PET spricht für das Vorhandensein einer malignen Veränderung. Da allerdings auch hormonell aktive benigne Adenome und Phäochromozytome FDG aufnehmen, ist die Spezifität der FDG-PET in dieser Hinsicht beschränkt. Die prognostische Aussagekraft ist ebenfalls begrenzt. Sie korreliert nicht mit dem Überleben.
Der Tracer 123Jod-Metomidate, der an die spezifisch in der Nebenniere exprimierten CYP11b-Enzyme bindet, ist spezifischer als FDG und ermöglicht die Darstellung eines dort lokalisierten Tumors.
Labordiagnostik
Bei Vorhandensein einer primären Nebennierenraumforderung besteht die Indikation zur Durchführung einer endokrinen Laborabklärung. Für die Hormondiagnostik werden vom European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) verschiedene Laboruntersuchungen (Tab. 3.1) empfohlen.
Bei hormonell scheinbar inaktiven Nebennierenkarzinomen wird bei genauerer Bestimmung in bis zu 79 % der Fälle dennoch eine erhöhte Steroidhormon-Sekretion festgestellt. Hormonelle Marker, die vor der Resektion identifiziert wurden, können postoperativ als Tumormarker überwacht werden. Erhöhte Metanephrin-Werte im Urin oder Blutplasma sind ein Zeichen für ein Phäochromozytom und bedürfen einer weiterführenden Abklärung.
Ein hoher ACTH-Spiegel im Blut mit exzessiver Kortisolsekretion weist auf eine extraadrenale endokrine Störung hin. Mögliche Quellen sind Hypophysentumoren oder neuroendokrine Tumoren der Lunge, der Schilddrüse, des Pankreas oder des Darms. Ein Cushing-Syndrom kann aber auch mit benignen Adenomen oder mit malignen Nebennierenrindenkarzinomen assoziiert sein. Verdacht auf einen malignen Tumor besteht bei einer Tumorgröße von > 4 cm, heterogenen oder unscharfen Begrenzungen und/oder lokaler Invasion sowie anderen Charakteristika aus der Bildgebung.
Ein Hyperaldosteronismus ist seltener mit einem malignen Tumor assoziiert. Häufiger tritt ein benigner Hyperaldosteronismus im Zusammenhang mit einem unilateralen Adenom oder einer bilateralen adrenalen Hyperplasie auf. Allerdings können verschiedene Anzeichen auf Malignität hindeuten:
  • irreguläre Morphologie

  • lipidarmer Tumor

  • schneller Kontrastmittelwashout in der CT

  • Tumorgröße > 3 cm

  • Autonome Sekretion von mehr als einem Hormon

Biopsie und Histologie
Bei Patienten mit unklarer Indikation für eine Resektion kann eine Feinnadelbiopsie in 90–100 % der Fälle eine adäquate Diagnose liefern. Die Sensitivität liegt bei 70 %, die Spezifität bei 98 %. Es wird eine Komplikationsrate von < 5 % angegeben. Allerdings besteht die Gefahr einer Verschleppung von Tumorzellen mit Metastasenbildung im Stichkanal, weshalb eine Feinnadelbiopsie nur bei Patienten mit inoperablen Metastasen oder mit Primärtumor außerhalb der Nebenniere indiziert ist. Vorher sollten in jedem Fall ein Phäochromozytom ausgeschlossen und die hormonelle Diagnostik abgeschlossen sein.
Die histologische Unterscheidung zwischen gut- und bösartigen Nebennierenrindentumoren ist schwierig. Bei Vorhandensein von Metastasen oder einer Infiltration benachbarter Strukturen besteht ein eindeutiger Hinweis auf Malignität.
Der Weiss-Score dient zur histologischen Differenzierung zwischen benignen und malignen Nebennierenraumforderungen. Er orientiert sich an neun morphologischen Parametern, die an Präparaten des Tumors mit Hämatoxylin-Eosin-Färbung bestimmt werden:
  • nuklearer Grad 3–4 (anhand der Fuhrman-Kriterien)

  • Mitoserate > 5 pro 50 HPF (High Power Fields)

  • atypisches mitotisches Muster

  • Zytoplasma mit klaren oder vakuolisierten Zellen

  • diffuse Architektur ohne erkennbares Muster der Zelllagen

  • Nekrosen

  • venöse Invasion

  • Sinusoid-Invasion

  • Invasion der Tumorkapsel

Bei Vorliegen von drei oder mehr Parametern besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für ein Nebennierenrindenkarzinom. Da der Weiss-Score jedoch schlecht reproduzierbar ist, gibt es Versuche der Vereinfachung. Allerdings hat sich hier noch kein System durchgesetzt.

Staging

TNM-Einteilung
NebennierenrindenkarzinomTNM-EinteilungWie weit das Tumorwachstum fortgeschritten ist, wird entsprechend der TNM-Klassifikation (Tab. 3.2) beurteilt. T steht dabei für Tumor, N für Lymphknoten, M für Metastasen. Die Stadiengruppierung erfolgt anhand der TNM-Einteilung nach UICC (Union Internationale Contre le Cancer). Zudem gibt es eine Klassifikation des ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumours). Die Gruppierungen der UICC und ENSAT sind in einer Tabelle (Tab. 3.3) zusammengefasst.

Tumortherapie

Bei lokal begrenzten NebennierenrindenkarzinomTherapieNebennierenrindenkarzinomen in den Stadien I bis III besteht die Therapie der Wahl aus einer kompletten chirurgischen Tumorresektion. Häufig wird nach der Operation eine adjuvante Mitotan-Therapie durchgeführt, um das Rezidivrisiko zu senken. Bei fortgeschrittenen bereits metastasierten Nebennierenrindenkarzinomen kann die Resektion des Primärtumors sinnvoll sein, um hormonell bedingte und lokale Beschwerden zu reduzieren sowie die Tumorlast zu senken. Anschließend ist eine medikamentöse Therapie oder Bestrahlung angezeigt. Von Bedeutung ist zusätzlich die antihormonelle Therapie bei funktionellen Tumoren.

Allgemeines zur Operation

Bei einem lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinom kann eine AdrenalektomieAdrenalektomie mit tumorfreien Resektionsrändern (R0) zu einem langfristigen Gesamtüberleben führen. Da bei einer Kapselverletzung des Tumors die Gefahr eines Verbleibens und einer Verteilung von Karzinomzellen besteht, wird nach Möglichkeit eine En-bloc-Resektion des Tumors durchgeführt. Bei Tumoren ohne Beteiligung der Nieren verbessert eine Nephrektomie das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben nicht. Bei einer Beteiligung der V. cava inferior besteht ggf. die Indikation für eine Thrombektomie, eine Teilresektion oder sogar eine Komplettresektion mit Rekonstruktion der Vena cava inferior. Ein Karzinom mit Invasion ins periadrenale Gewebe ist eine Indikation für eine offene Operation. Auch bei Verdacht auf einen malignen HyperaldosteronismusHyperaldosteronismus empfiehlt die Leitlinie der NCCN eine offene Adrenalektomie, da diese Tumoren zu Rupturen neigen.
Im Stadium III lag das 1-Jahres-Gesamtüberleben mit vs. ohne Operation bei 13 vs. 77 %, im Stadium IV betrug es 16 vs. 54 %. Eine Lymphadenektomie senkt das Risiko für ein Rezidiv und verlängert das tumorspezifische Überleben. Mögliche betroffene regionale Lymphknoten sind die paraaortalen, parakavalen und die Lymphknoten des Nierenhilus. Eine Dissektion von fünf oder mehr Lymphknoten reduzierte in einer Studie die Rezidivrate (HR 0,65; 95 % CI: 0,43–0,98) und verlängerte das tumorspezifische Überleben (HR 0,54; 95 % CI: 0,29–0,99; p=0,049).
Bei vorliegenden Fernmetastasen kann durch eine palliative Operation der Primärtumor entfernt und damit eine Reduktion von hormonell bedingten und lokalen Beschwerden erreicht werden. Bei selektierten Patienten ist eine Komplettresektion des Primärtumors sowie der Metastasen möglich, allerdings verzögert dies den Einsatz einer systemischen Therapie. Bei einer Resektion von Lebermetastasen konnte in retrospektiven Auswertungen bei oligometastasierten Patienten ein medianes Überleben von ca. 24 bis 32 Monaten erreicht werden. Eine Resektion von Lungenmetastasen führte in speziellen Situationen zu einem medianen Überleben von 40 bis 50 Monaten.
Laparoskopische und roboterassistierte Operation
Zum Vergleich von Operationsverfahren beim Nebennierenkarzinom gibt es keine randomisierten Studien. Die retrospektiven Studien sind sich uneinig, ob eine laparoskopische einer offenen Adrenalektomie gleichwertig ist. Allerdings zeigen einzelne Übersichtsarbeiten gleichwertige Ergebnisse. Bei nicht invasiven Tumoren < 10 cm sind beide Verfahren bezüglich Gesamtüberleben und Rezidivrate wahrscheinlich ebenbürtig. Jedoch ist die Rate an Lokalrezidiven und Peritonealkarzinosen bei einer Laparoskopie höher (RR 2,39; CI: 1,41–4,04; p = 0,001). Eine Metaanalyse fand bei Nebennierenkarzinomen im Stadium I-II keine Unterschiede hinsichtlich der postoperativen Komplikationen, R0-Resektionen und des 2-, 3- und 4-Jahres-Überlebens. Das 5-Jahres-Überleben war bei einer offenen Adrenalektomie verbessert.
Es wird diskutiert, ob laparoskopische Operationen nur von erfahrenen Operateuren durchgeführt werden sollten, um die Gefahr der Verletzung der Kapsel des Tumors mit anschließender Streuung zu minimieren. Es wird deshalb empfohlen, entsprechende Eingriffe an Zentren mit hoher Expertise vorzunehmen. Da auch größere Tumoren oft benigne sind, steht zudem zur Diskussion, ob in diesen Fällen eine offene Resektion als Standard gerechtfertigt ist. Eine Invasion in umgebendes Gewebe (Stadium III) oder intravenöse Thromben werden von vielen als Kontraindikation für eine Laparoskopie gesehen, auch wenn sie in Einzelfällen machbar ist. In schwierigen Situationen soll beim Versuch einer laparoskopischen Adrenalektomie frühzeitig auf eine offene Operation umgestiegen werden (Konversion). Des Weiteren zeigte sich, dass der Krankenhausaufenthalt bei einer laparoskopischen Operation kürzer ist als bei offener Operation.
Eine roboterassistierte ist gegenüber einer konventionellen laparoskopischen Adrenalektomie mit einer längeren Operationszeit, einem geringeren Blutverlust und einer kürzeren Hospitalisationsdauer assoziiert. Die Konversionsrate zur offenen Operation und die Komplikationsrate sind vergleichbar. Allerdings waren die Vergleichsgruppen oft inhomogen. So hatten die Patienten mit roboterassistierter Operation teils einen niedrigeren BMI, kleinere Tumoren und seltener ein Phäochromozytom. Einzelne Studien fanden eine höhere perioperative Morbidität und eine längere Operationsdauer. Grundsätzlich ist die roboterassistierte Operation zwar mit einer langen Lernkurve des Operateurs verbunden, bietet aber im Vergleich zur konventionellen Laparoskopie zahlreiche Vorteile (u. a. mehr Freiheitsgrade, 3D-Optik).

Allgemeines zur medikamentösen Therapie

Bei einer übermäßigen Hormonsekretion kann das Zytostatikum MitotanMitotan inhibierend wirken.
Es hat eine selektiv adrenolytische Wirkung und inhibiert die Steroidogenese, was eine Reduktion der entsprechenden Symptome zur Folge hat. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht bekannt.
Die adjuvante Gabe von Mitotan nach der Resektion eines Nebennierenrindenkarzinoms reduziert das Rezidivrisiko. Zudem verbessert sie das Gesamtüberleben. Die adjuvante Gabe der Kombination von Mitotan und Streptozotocin verlängerte in einer Studie bei einer kleinen Patientengruppe das rezidivfreie und das Gesamtüberleben. Bei starkem Hormon-Exzess wurden in einigen Fällen zusätzlich zu Mitotan adrenostatische Substanzen wie Metyrapon und Etomidat eingesetzt. Hierbei ist ein engmaschiges endokrinologisches Monitoring zur Vermeidung einer Nebenniereninsuffizienz wichtig.
Standardmäßig erfolgt eine adjuvante Mitotan-Therapie nur bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko. Bei niedrigem Risiko (lokales Nebennierenkarzinom, R0-Resektion und Ki-67 ≤ 10 %, Tumorgröße < 8 cm, keine mikroskopisch sichtbare Invasion in Blutgefäße oder Tumorkapsel) wird eine individuelle Entscheidung getroffen.
Laut einer Auswertung von 122 Patienten hatten diejenigen, die in der adjuvanten Therapie einen Plasmaspiegel von 14 mg/l erreichten und bei denen dieser über einen medianen Zeitraum von 36 Monate konstant gehalten werden konnte, eine niedrigere Rezidivrate und ein längeres rezidivfreies Überleben (HR 0,4; 95 % CI 0,22–0,79) als Patienten mit geringerem oder schwankendem Mitotan-Plasmaspiegel. Bei Wirkspiegeln > 20 mg/l steigt die Nebenwirkungsrate deutlich an. Daher wird in der Regel das schnelle Erreichen eines Plasmaspiegels von 14–20 mg/l angestrebt, indem mit einer hohen Dosierung begonnen wird. Zusätzlich ist aufgrund der adrenolytischen Wirkung eine Glukokortikoid-Substitution mit Hydrokortison notwendig.
Allerdings besteht durch die Mitotan-Gabe auch die Gefahr einer Nebenniereninsuffizienz. Es kann zu gastrointestinalen, zerebralen und endokrinen Toxizitäten kommen, häufig treten Hypothyreose und Hypogonadismus auf.
Da Mitotan CYP3A4 induziert, interagiert es mit vielen Medikamenten, die über dieses Enzym metabolisiert werden, wie z. B. Makrolidantibiotika, Simvastatin oder Sunitinib. Es erhöht die Glukokortikoid-Clearance und führt zu einer schnellen Inaktivierung von > 50 % des verabreichten Hydrokortisons. Aus diesem Grund ist bei einer Nebenniereninsuffizienz eine relativ hohe Hydrokortisongabe (meist ≥ 50 mg/Tag) erforderlich. Mitotan inhibiert die Aktivität der 5α-Reduktase, wodurch eine Testosteron-Ersatztherapie bei Männern wirkungslos ist.
Zum Monitoring der Dosierung und der verschiedenen Toxizitäten und Wechselwirkungen wird die Untersuchung folgender Parameter empfohlen:
  • Mitotanspiegel alle 4–6 Wochen, Ziel: 14–20 mg/l

  • Monitoring der Nebenwirkungen initial alle 4 Wochen, nach 6 Monaten alle 8 Wochen

  • ACTH-Spiegel bei Verdacht auf Glukokortikoid-Mangel oder -Überschuss

  • GOT, GPT, Bilirubin, GGT initial alle 4 Wochen, nach 6 Monaten alle 8 Wochen

  • TSH, fT3, fT4 alle 3–4 Monate

  • Testosteron alle 3–4 Monate

  • Renin alle 6 Monate

  • HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride alle 3–4 Monate bei adjuvanter Therapie

  • Blutbild alle 3–4 Monate

Bei Patienten mit einem grenzwertig resektablen Nebennierenkarzinom gibt es Versuche einer neoadjuvanten Verkleinerung des Tumors mit Mitotan, Etoposid oder einer Cisplatin-basierten Chemotherapie.
Palliative medikamentöse Therapie
Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Nebennierenkarzinome sind selten. Zur weiterführenden Behandlung wird deshalb die Anbindung der Patienten an Zentren mit entsprechender Expertise dringend empfohlen. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung ist die Datenlage zur medikamentösen Tumortherapie eingeschränkt. Eine medikamentöse Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie sollte daher angestrebt werden.
Klassischerweise werden Patienten im palliativen Tumorstadium mit dem Zytostatikum Mitotan behandelt, insbesondere wenn eine inkomplette Karzinomresektion besteht, eine operative Entfernung nicht möglich oder kontraindiziert ist, oder wenn bereits Metastasen vorhanden sind. Durch die Therapie können die Symptome einer Hormonüberproduktion reduziert werden. Die Datenlage zur Wirksamkeit der Mitotantherapie ist unbefriedigend und höchst variabel. Eine Monotherapie wird typischerweise bei Patienten mit niedriger Tumorlast, geringer mitotischer Aktivität oder bei Spätrezidiven durchgeführt.
Bei einem aggressiven, metastasierten Nebennierenrindenkarzinom wird die Mitotantherapie in der Regel mit einer zytotoxischen Polychemotherapie kombiniert. Für eine Chemotherapie ohne begleitende Mitotanbehandlung liegen nur wenige Daten vor. Als Erstlinienregime wird gegenwärtig eine Kombination aus Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin mit Mitotan (EDP-M-Schema) empfohlen. Bei der 2012 publizierten, randomisierten, multizentrischen FIRM-ACT-Studie (NCT00094497) wurde dieses Schema gegen eine Chemotherapie mit Cisplatin und Streptozocin unter laufender Behandlung mit Mitotan verglichen (304 Patienten). Dabei konnte eine signifikant höhere Ansprechrate (23,2 % vs. 9,2 %, p < 0,001) sowie eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (5,0 vs. 2,1 Monate, HR 0,55, 95 % CI 0,43–0,69, p < 0,001) erreicht werden. Das Gesamtüberleben wies keinen signifikanten Unterschied auf (14,8 vs. 12,0 Monate, HR 0,79, 95 % CI 0,61–1,2, p = 0,07). Allerdings war dies möglicherweise durch ein Cross-over-Design der Studie bedingt.
Kombinationsbehandlungen mit Mitotan und anderen Chemotherapieregimen wurden bislang nur in kleineren Studien oder Fallserien untersucht.
Als neuere Therapieansätze werden auch Targettherapeutika z. B. Multityrosinkinaseinhibitoren getestet. Kleinere Studien und Fallserien wurden bereits publiziert. Vielversprechende Substanzen könnten IGF1-R-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, VEGF-R-Inhibitoren oder EGF-R-Inhibitoren sein.
Außerdem gibt es Versuche zum therapeutischen Einsatz einer Radionuklidtherapie mit 131Iod-Metomidat. Allerdings ist die Datenlage hierzu unzureichend.

Allgemeines zur Strahlentherapie

Eine adjuvante Bestrahlung bei positiven Resektionsrändern wird diskutiert, allerdings ist die Datenlage hierzu unzureichend. In einigen Studien konnte dadurch das Risiko für ein Lokalrezidiv reduziert werden. Andere Studien fanden jedoch keinen Vorteil. Das Gesamtüberleben blieb insgesamt unverändert.
Vor der Behandlung ist ein Nierenfunktionstest sinnvoll. Bei einer Strahlenexposition der Niere ist eine Abschirmung der kontralateralen Niere und eine Begrenzung der Strahlendosis wichtig.
Der Einsatz einer Bestrahlung als palliative Option wird diskutiert, allerdings ist die Datenlage hierzu unzureichend. Übersichtsarbeiten zufolge war bei 57 % der Palliativpatienten ein Therapieansprechen auf eine Bestrahlung zu beobachten. In Studien wurde sie auch bei Knochen- und Hirnmetastasen sowie bei einer Obstruktion der Vena cava eingesetzt.

Therapie im lokal begrenzten Stadium

Bei einem Nebennierenrindenkarzinom im lokal begrenzten Stadium ist in der Regel eine Adrenalektomie (Kap. 3.4.1) angezeigt. In einigen Fällen wird adjuvant eine Mitotan-Therapie (Kap. 3.4.2) gegeben. Ob eine adjuvante Strahlentherapie (Kap. 3.4.3) zusätzlichen Nutzen bringt, ist unklar.

Therapie im lokal fortgeschrittenen Stadium

Bei Nebennierenrindenkarzinomen, die in umliegendes Gewebe infiltrieren, gibt es verschiedene Möglichkeiten einer kurativen Resektion (Kap. 3.4.1). Allerdings ist die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs hoch. Zur Senkung des Rezidivrisikos wird in der Regel adjuvant Mitotan (Kap. 3.4.2) verabreicht. Bei einem grenzwertig resektablen Nebennierenrindenkarzinom gibt es Versuche einer neoadjuvanten Verkleinerung (Kap. 3.4.2) des Tumors.
Bei metastasierten Patienten oder bei auftretendem Rezidiv kann eine palliative Operation in Erwägung gezogen werden. Alternativ oder ergänzend besteht die Option einer Mitotan-Therapie und/oder einer Chemotherapie (Kap. 3.4.2).
Wenn lediglich multiple Lebermetastasen vorhanden sind oder die Metastasen nur in der Leber fortschreiten, kann möglicherweise eine Chemoembolisation (Kap. 1.5.4) zum Einsatz kommen.
Bei Metastasen mit einem Durchmesser < 5 cm ist die Radiofrequenzablation (RFA; Kap. 1.5.4) eine Therapieoption. Es wird diskutiert, ob Patienten mit Rezidiv, die nicht operiert werden können, möglicherweise ebenfalls von einer Radiofrequenzablation profitieren. Ob eine palliative Bestrahlung (Kap. 3.4.3) Vorteile bringt, ist unklar.

Prognose

NebennierenrindenkarzinomPrognosePatienten mit Nebennierenkarzinom im Stadium I haben ein deutlich besseres Gesamtüberleben von etwa 10 Jahren verglichen mit Patienten im Stadium IV, bei denen es bei < 1 Jahr liegt.
Ein prognostischer Faktor für ein längeres Überleben nach einem Rezidiv ist ein Zeitraum von > 6–12 Monate bis zum Auftreten des Rezidivs. Bei einer Beteiligung der V. cava inferior sind das rezidivfreie und das Gesamtüberleben deutlich herabgesetzt.
Prognostisch für eine höhere Malignität mit kürzerem krankheitsfreien Intervall sind folgende Parameter:
  • Ki-67-Proliferationsindex von > 10 %

  • Überexpression des steroidogenen Faktors 1 (SF-1)

  • der mitotische Index

  • somatische Mutationen von TP53

  • verminderte Expression des Retinoblastom-Proteins

Einzelnen Studien zufolge sind zudem verschiedene Biomarker mit einer schlechteren Prognose assoziiert:
  • Überexpression des PTTG-1 Gens

  • niedrige Expression des SMAD-3 Proteins

  • verminderte Expression des GATA-6 Proteins

  • hohe Zirkulation der MikroRNA miR-483–5p

  • niedrige Zirkulation der miR-195

  • hohe Expression der miR-503, miR-1202 oder miR-1275

Beim metastasierten Nebennierenkarzinom korreliert eine ungünstigere Prognose einer retrospektiven Studie zufolge mit den folgenden Faktoren:
  • Metastasen in Leber und Knochen

  • Anzahl der Metastasen

  • Anzahl der betroffenen Organe,

  • Mitoserate > 20 pro 50 HPF (High Power Fields/Hauptgesichtsfelder)

  • atypische Mitosen im primären Tumor.

Wird eine Resektion von Lebermetastasen durchgeführt, kann ein medianes Überleben von etwa 40 Monaten erreicht werden.
Nach einer Komplettresektion bei einem Nebennierenkarzinom im Stadium I-III entwickeln ca. 40 % der Patienten innerhalb von 2 Jahren eine Metastase. Insgesamt kommt es bei bis zu 80 % der Patienten zu einem Rezidiv oder zu Metastasen. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben liegt bei 16–47 %.
Bei einer Teilresektion beträgt das mediane Überleben < 1 Jahr. Eine R0-Resektion ist mit einer günstigeren Prognose verbunden als eine R1-Resektion.
Im lokalen Stadium ist die offene der laparoskopischen Operation bezüglich des krankheitsfreien und Gesamtüberlebens sowie hinsichtlich des Risikos für positive Schnittränder gleichwertig.

Nachsorge

NebennierenrindenkarzinomNachsorgeEine engmaschige Nachsorge kann Rezidive früh erkennen. Da auch nach 2 Jahren das Rezidivrisiko hoch bleibt, wird meist ein Follow-up über mindestens 10 Jahre empfohlen. Zum Staging werden eine abdominelle CT- oder MRT-Untersuchung und ein Thorax-CT alle 3 Monate über mindestens 2 Jahre empfohlen. In einigen Fällen erfolgt zusätzlich nach 6 und 12 Monaten eine FDG-PET. Ein Hormonstatus ist möglicherweise in Einzelfällen ein Indikator für ein Rezidiv, weshalb ein Monitoring der initial erhöhten Hormonparameter sinnvoll ist.

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