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B978-3-437-21161-4.00002-X

10.1016/B978-3-437-21161-4.00002-X

978-3-437-21161-4

Abb. 2.1

Therapie des lokal begrenzten Nierenzellkarzinoms (T1-T2)

Abb. 2.2

Therapie des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Nierenzellkarzinoms

TNM-Klassifikation für Nierenzellkarzinome

Tab. 2.1
TNM-Klassifikation Definition
T Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für einen Primärtumor
T1 Tumor ≤ 7 cm in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Niere
T1a Tumor ≤ 4 cm in größter Ausdehnung
T1b Tumor > 4 cm, aber ≤ 7 cm in größter Ausdehnung
T2 Tumor > 7 cm in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Niere
T2a Tumor > 7 cm, aber ≤ 10 cm in größter Ausdehnung
T2b Tumor > 10 cm in größter Ausdehnung
T3 Tumor breitet sich in größere Venen aus oder infiltriert direkt perirenales Gewebe, jedoch nicht in ipsilaterale Nebenniere und nicht über die Gerota-Faszie hinaus
T3a Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die Nierenvene oder ihre segmentalen Äste (mit muskulärer Wand) oder mit Infiltration des perirenalen und/oder peripelvinen Fettgewebes, aber nicht über die Gerota-Faszie hinaus
T3b Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die V. cava unterhalb des Zwerchfells
T3c Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die V. cava oberhalb des Zwerchfells oder mit Infiltration der Wand der V. cava
T4 Tumor infiltriert über die Gerota-Faszie hinaus (eingeschlossen die kontinuierliche Ausbreitung in die ipsilaterale Nebenniere)
N Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Metastase(n) in regionären Lymphknoten
M Fernmetastasen
MX Keine Angaben über Fernmetastasen möglich
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

Stadiengruppierung Nierenzellkarzinome

Tab. 2.2
UICC-Stadien TNM
Stadium I T1 N0 M0
Stadium II T2 N0 M0
Stadium III T3 N0 M0
T1–3 N1 M0
Stadium IV T4 Jedes N M0
Jedes T Jedes N M1

Prognosescore anhand der IMDC-Kriterien IMDC-Kriterien

Tab. 2.3
Anzahl der Risikofaktoren nach IMDC Risikoprofil Gesamtüberleben in Monaten
0 niedriges Risiko 43,2
1–2 intermediäres Risiko 22,5
≥ 3 hohes Risiko 7,8

Optionen für die systemische Erstlinien- und Zweitlinientherapie bei fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom nach S3-Leitlinie

Tab. 2.4
Therapielinie Risikoprofil Standard Option
Erstlinie niedrig/intermediär Bevacizumab/IFN-α
Pazopanib
Sunitinib
Hoch dosiertes IL-2
hoch Temsirolimus Pazopanib
Sunitinib
Vortherapie Standard Option
Zweitlinie Zytokine Axitinib Pazopanib
Sorafenib
VEGF-Inhibitor Cabozantinib
Nivolumab
Axitinib (nach Sunitinib)
Everolimus
Lenvatinib + Everolimus
Temsirolimus Axitinib
Cabozantinib
Pazopanib
Sorafenib
Sunitinib

RPA-Klassifikation RPA-Klassifikation zur prognostischen Beurteilung von Patienten mit Hirnmetastasen

Tab. 2.5
RPA-Klasse Performance-Index nach Karnofsky Alter Erkrankungsmerkmale Medianes Überleben in Monaten
1 70–100 < 65 kontrollierter Primärtumor und keine extrakraniellen Metastasen 7,2
2 70–100 entweder > 65 oder unkontrollierter Primärtumor 4,2
3 < 70 alle Altersklassen und Erkrankungsstadien 2,3

Gradiertes prognostisches Scoring-System (GPA-/Sperduto-Index Sperduto-Index ) zur Prognoseeinschätzung von Patienten mit Hirnmetastasen GPA-Index

Tab. 2.6
Faktoren GPA-Index
0 Punkte 0,5 Punkte 1 Punkt
Alter > 60 50–59 < 50
Performance-Index nach Karnofsky < 70 70–80 90–100
Anzahl Hirnmetastasen > 3 2–3 1
Extrakranielle Metastasen vorhanden keine

Mittlere Überlebenszeit der verschiedenen prognostischen GPA-Klassen

Tab. 2.7
GPA-Index Medianes Überleben in Monaten
0–1 Punkt 2,6
1,5–2,5 Punkte 3,8
3 Punkte 6,9
3,5–4 Punkte 11

Einteilung der Risikogruppen in der Nachsorge nach lokaler chirurgischer Behandlung von Nierenzellkarzinompatienten

Tab. 2.8
Risikogruppe Charakteristika
geringes Risiko („low risk“) pT1a/b cN0 cM0 G1–2
intermediäres (mittleres) Risiko („intermediate risk“) pT1a/b cN0 cM0 G3
pT2c pN0 cM0 G1–2
ablative Therapie bzw. R1-Situation bei low-risk-Karzinomen
hohes Risiko („high risk“) pT2 c/pN0 cM0 G3
pT3–4 u./o. pN+

Empfehlungen der S3-Leitlinie zur Nachsorge von Patienten mit geringem Rezidivrisiko

Tab. 2.9
Bei geringem Rezidivrisiko 3 6 12 18 24 36 48 60
klinische Untersuchung X X X X X X X X
Labordiagnostik X X X X X X X X
Sonografie Abdomen X X X X X X
CT Thorax X X X
CT Abdomen (x) X X

Empfehlungen der S3-Leitlinie zur Nachsorge von Patienten mit mittlerem Rezidivrisiko

Tab. 2.10
Bei mittlerem Rezidivrisiko 3 6 12 18 24 36 48 60 84 108
klinische Untersuchung X X X X X X X X X X
Labordiagnostik X X X X X X X X X X
Sonographie Abdomen X X X X X
CT Thorax X X X X X X X X
CT Abdomen (x) X X X X X

Empfehlungen der S3-Leitlinie zur Nachsorge von Patienten mit hohem Rezidivrisiko

Tab. 2.11
Bei hohem Rezidivrisiko 3 6 12 18 24 36 48 60 84 108
klinische Untersuchung X X X X X X X X X X
Labordiagnostik X X X X X X X X X X
Sonographie Abdomen X (X) X X X
CT Thorax X X X X X X X X X
CT Abdomen (X) (X) X X X X X

Nierenzellkarzinom

  • 2.1

    Grundlagen1

    • 2.1.1

      Häufigkeiten und Arten1

    • 2.1.2

      Metastasierung1

    • 2.1.3

      Differenzialdiagnosen1

    • 2.1.4

      Symptome1

  • 2.2

    Risikofaktoren und Prävention1

    • 2.2.1

      Einfluss genetischer Veränderungen1

  • 2.3

    Diagnostik1

    • 2.3.1

      Bildgebung1

    • 2.3.2

      Tumorbiopsie1

    • 2.3.3

      Staging und Grading1

  • 2.4

    Tumortherapie1

    • 2.4.1

      Allgemeines zur Operation1

    • 2.4.2

      Allgemeines zur Strahlentherapie1

    • 2.4.3

      Allgemeines zur systemischen Therapie1

    • 2.4.4

      Allgemeines zu anderen Therapieverfahren1

    • 2.4.5

      Therapie im lokalisierten, nicht metastasierten Stadium1

    • 2.4.6

      Therapie im fortgeschrittenen und/oder metastasierten Stadium1

    • 2.4.7

      Therapie bei terminaler Niereninsuffizienz1

    • 2.4.8

      Lokale Metastasentherapie1

    • 2.4.9

      Prognose1

  • 2.5

    Beschwerden, Symptome, Folgen1

    • 2.5.1

      Blutbildveränderungen1

    • 2.5.2

      Fatigue1

    • 2.5.3

      Depressionen1

    • 2.5.4

      Hämaturie1

    • 2.5.5

      Hyperkalzämie1

    • 2.5.6

      Hypothyreose1

    • 2.5.7

      Hypertonie1

    • 2.5.8

      Kardiovaskuläre Toxizität1

    • 2.5.9

      Lebertoxizität1

    • 2.5.10

      Mukositis1

    • 2.5.11

      Nephrotoxizität1

    • 2.5.12

      Polyglobulie1

    • 2.5.13

      Pulmonale Toxizität1

  • 2.6

    Nachsorge1

Grundlagen

Häufigkeiten und Arten

Nierenzellkarzinom Nach Angaben des Robert-Koch-Instituts erkrankten 2014 in Deutschland 5.480 Frauen und 9.480 Männer neu an Nierenkrebs. Die Anzahl der Sterbefälle lag bei 2.035 Frauen und 3.243 Männern. Unter allen Nierentumoren im Erwachsenenalter treten die Nierenzellkarzinome (Hypernephrome) mit einem Anteil von 96 % am häufigsten auf. Kinder sind nur selten betroffen, bei ihnen kommen hingegen überwiegend Nephroblastome ( Wilms-Tumor Wilms-Tumoren) vor.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Frauen bei 72 Jahren, für Männer bei 67 Jahren.
Die absolute Zahl der Nierenzellkarzinom-spezifischen Sterbefälle ist in den letzten Jahren konstant geblieben. Die altersbedingte Sterberate ist bei Männern und Frauen leicht rückläufig. Dies liegt möglicherweise an einer Zunahme der Diagnosestellung in früheren Stadien. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 77 % für Frauen und 77 % für Männer, die relative 10-Jahres-Überlebensrate wird für Männer mit 70 % und für Frauen mit 71 % angegeben. Die absolute 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 68 % für Frauen und bei 66 % für Männer.
Unterteilung nach Histologie
Die häufigste vorkommende maligne Tumorart in der Niere ist das klarzellige Nierenzellkarzinom (75 %), dessen Ursprung der proximale Tubulus ist. Eine Untergruppe des klarzelligen Nierenzellkarzinoms stellt der multilokuläre zystische Nierenzelltumor dar, welcher nur selten vorkommt und lediglich ein geringes Potenzial für eine maligne Entartung aufweist.
Die zweithäufigste Form ist das papilläre Nierenzellkarzinom (10 %). Es kann in zwei Untertypen (Typ I und Typ II) unterteilt werden. Typ II wird häufiger in einem höheren Stadium und Grad diagnostiziert und weist vermehrt Nekrosen und sarkomatoide Eigenschaften auf. Auch ist es häufig aggressiver und mit einer schlechteren Prognose assoziiert als das Karzinom vom Typ I. Das Gesamtüberleben liegt im Median bei 5,5 Monaten. Bei dem dritthäufigsten histologischen Typ des Nierenzellkarzinoms handelt es sich um das chromophobe Nierenzellkarzinom (5 %). Es geht vom distalen Tubulus aus und weist eine geringere Aggressivität als die anderen RCC (Renal Cell Carcinoma) auf.
Die histologische Einteilung von malignen Nierentumoren erfolgt nach der aktuellen WHO-Klassifikation. Zusätzlich werden Tumortypen gemäß der Vancouver-Klassifikation für Nierenzellkarzinome der Internationalen Gesellschaft für Urologische Pathologie (ISUP) klassifiziert. Diese Einteilung gilt insbesondere für neue Kategorien von epithelialen Tumoren. Zu diesen gehören:
  • tubulozystisches Nierenzellkarzinom

  • Nierenzellkarzinom assoziiert mit einer erworbenen zystischen Nierenerkrankung

  • klarzelliges papilläres Nierenzellkarzinom

  • Translokations-assoziiertes Nierenzellkarzinom

  • Nierenzellkarzinom assoziiert mit einer hereditären Leiomyomatose

Die S3-Leitlinie empfiehlt gemäß der WHO-Klassifikation die Diagnostik der folgenden Nierenzelltumoren:
Tumor metanephrischer Tumor nephroblastischer Tumor mesenchymaler Tumor neuroendokriner Tumor lymphoider Tumor hämatopoetischer Keimzelltumor
Nierenzelltumoren
  • klarzelliges Nierenzellkarzinom

    • Multilokulärer zystischer Nierenzelltumor mit geringem malignen Potenzial

  • Onkozytom

  • papilläres Nierenzellkarzinom

    • Typ I: Zellen weisen kaum Zytoplasma auf

    • Typ II: Zellen weisen eosinophiles Zytoplasma auf

  • chromophobe Nierenzellkarzinome

  • Sammelrohrkarzinom (Bellini-Tumor)

  • renales medulläres Nierenzellkarzinom

  • MiT-assoziiertes Translokations-Nierenzellkarzinom

    • Xp11-Translokations-Nierenzellkarzinom

    • t (16; 11)-Nierenzellkarzinom

  • muzinöses tubuläres und spindelzelliges Nierenzellkarzinom

  • tubulozystisches Nierenzellkarzinom

  • Nierenzellkarzinom assoziiert mit einer erworbenen zystischen Nierenerkrankung

  • klarzelliges (tubolo) papilläres Nierenzellkarzinom

  • Nierenzellkarzinom assoziiert mit hereditärer Leiomyomatose

  • SDH-B-Defizienz-assoziiertes Nierenzellkarzinom

  • Nierenzellkarzinom, NOS

Metanephrische Tumoren
  • metanephrisches Adenom

  • metanephrisches Adenofibrom

  • metanephrischer Stromatumor

Nephroblastische Tumoren
  • nephrogene Reste

  • Nephroblastom

  • zystisches partiell differenziertes Nephroblastom

Mesenchymale Tumoren bei Kindern
  • Klarzell-Sarkom

  • Rhabdoid-Tumor

  • kongenitales mesoblastisches Nephrom

  • ossifizierender renaler Tumor des Säuglingsalters

Mesenchymale Tumoren bei Erwachsenen
  • Angiomyolipom

  • epitheloides Angiomyolipom

  • Myom

  • Hämangiom

  • Leiomyom

  • Lymphangiom

  • juxtaglomerularzelltumor

  • renomedullärer interstitieller Tumor

  • Schwannom

  • solitärer fibröser Tumor

  • primitiver neuroektodermaler Tumor

  • synoviales Sarkom

Gemischte mesenchymale und epitheliale Tumoren
  • zystisches Nephrom/Gemischter epithelialer Stromatumor (MEST)

Neuroendokrine Tumoren
  • low-grade neuroendokriner Tumor (Karzinoid)

  • high-grade neuroendokriner Tumor (Neuroendokrines Karzinom)

  • Neuroblastom

  • Phäochromozytom

Hämatopoetische und lymphoide Tumoren
  • Lymphom

  • Leukämie

  • Plasmozytom

Keimzelltumoren
  • Teratom

  • Chorionkarzinom

Metastasierung

Bei etwa 20–30 % der Nierenkarzinom-Patienten liegen primär Metastasen vor. Von den Patienten ohne primäre Metastasen kommt es bei etwa 20–30 % im Verlauf der Erkrankung zur Metastasierung. Metastasen entwickeln sich vorwiegend in der Lunge (60–70 %), in regionalen Lymphknoten (60–65 %), in den Knochen (39–40 %), der Leber (19–40 %) sowie in wenigen Fällen im Gehirn (5–7 %).
Eine Streuung ist auch durch Lungenmetastasen selbst möglich. Sie kann lymphogen und hämatogen erfolgen – sogar nach Entfernung des Primärtumors.
Von den Patienten mit einem fortgeschrittenen Nierenkarzinom entwickelt ein geringer Anteil (3,4 %) im weiteren Verlauf Hautmetastasen. Bis zum Auftreten der Hautmetastasen vergeht im Durchschnitt ein krankheitsfreies Überleben von weniger als sechs Monaten.
In wenigen Fällen kann ein Nierenzellkarzinom sowohl in den Magen als auch in die Speiseröhre metastasieren. Im Magen treten Metastasen vor allem im Korpus oder Fundus auf. Von der Diagnose des Primärtumors bis zum Auftreten der Magenmetastasen vergehen durchschnittlich < 54 Monate. Typische Symptome sind eine Anämie und gastrointestinale Blutungen. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Die Therapie erfolgt als endoskopische Resektion.

Differenzialdiagnosen

Differenzialdiagnostisch ist eine Abgrenzung gegen andere Raumforderungen der Niere wie ein Abszess, Lymphom oder eine Metastase bei extrarenalem Primärtumor erforderlich.
Eine Vielzahl von Arbeiten konnte zeigen, dass es sich bei etwa 15 % aller entfernten Nierentumoren um benigne Tumoren handelt, daher hat die diagnostische Nierentumorbiopsie in den vergangenen Jahren an Bedeutung gewonnen.

Symptome

Nierenzellkarzinome in frühen Stadien sind meist asymptomatisch. Patienten, die sich mit Symptomen präsentieren, weisen Flankenschmerzen, Rückenschmerzen, Hämaturie Hämaturie und tastbare Raumforderungen im Abdomen auf. Im metastasierten Stadium berichten die Patienten von skeletalen Schmerzen. Des Weiteren werden paraneoplastische Syndrome Syndrom paraneoplastisches beobachtet, wie Hyperkalzämie, unklare Fiebersymptome, Polyglobulie sowie eine allgemeine körperliche Schwäche. Auch Infektionen der unteren Harnwege und ein Anstieg von Entzündungsparametern können auftreten.

Checkliste
Patientengespräch

Allgemeine Fragen zu Nierenkrebs

  • 1.

    Was genau ist Nierenkrebs?

  • 2.

    Gibt es erste Anzeichen und welche Symptome sind verdächtig?

  • 3.

    Warum habe ich Nierenkrebs bekommen?

  • 4.

    Wie hoch ist das Risiko, an Nierenkrebs zu erkranken?

Risikofaktoren und Prävention

Nierenzellkarzinom Risikofaktoren In diesem Kapitel wird insbesondere auf Risikofaktoren für die Entstehung eines Nierenzellkarzinoms und entsprechende Präventionsmöglichkeiten eingegangen. Grundlegende Faktoren, die Einfluss auf die Krebsentstehung und speziell auf die Entstehung urologischer Tumoren ausüben können, werden im allgemeinen Kapitel ( Kap. 1.2 ) dargestellt.
Zu den wichtigen modifizierbaren Risikofaktoren, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, gehören Rauchen, Übergewicht und Buthochdruck. Damit stellen sie auch wesentliche Faktoren in der primären Prävention dar.
Der Konsum von Zigarettenrauch ist ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Nierenzellkarzinoms. Raucher und ehemalige Raucher haben laut einer Metaanalyse ein erhöhtes Risiko im Vergleich zu Personen, die nie geraucht haben (RR 1,38; 95 % CI 1,27–1,50). Der Einfluss auf das Risiko ist dosisabhängig und geschlechtsspezifisch. Bei starken Rauchern (≥ 21 Zigaretten pro Tag) ist das Risiko stärker erhöht (Männer: RR 2,03; 95 % CI 1,51–2,74; Frauen: RR 1,58; 95 % CI 1,14–2,20) als bei mäßigen Rauchern, die 10–20 Zigaretten pro Tag rauchen (Männer: RR 1,83; 95 % CI 1,30–2,57). Bei Männern, die weniger als 10 Zigaretten am Tag rauchen, liegt das relative Risiko bei 1,60 (95 % CI 1,21–2,12). Männliche ehemalige Raucher, die mindestens 10 Jahre nicht mehr Rauchen rauchen, haben ein niedrigeres Nierenzellkarzinom-Risiko im Vergleich zu Rauchern.
Die Risikoerhöhung durch Passivrauchen ist nicht gesichert.
Personen mit erhöhtem Body Mass Index Body Mass Index (BMI, Kap. 1.3.2 ) haben ein höheres Risiko für ein Nierenzellkarzinom (RR 1,77; 95 % CI 1,68–1,87). Pro Erhöhung des BMI um 5 kg/m 2 beträgt die Risikoerhöhung bei Männern etwa 24 % und bei Frauen etwa 34 %. Möglicherweise ist unabhängig vom BMI eine abdominelle Adipositas ein zusätzlicher Risikofaktor.
Zum Zusammenhang zwischen der Ernährung und dem Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, gibt es keine eindeutige Evidenz. Für spezifische Nahrungsmittel oder Nährstoffe konnte mithilfe von Studien bislang kein Einfluss auf das Nierenzellkarzinom nachgewiesen werden. Auch zwischen einer vermehrten Aufnahme von Obst und Gemüse und dem Risiko für Nierenkrebs wurde keine Assoziation festgestellt.
Auch Erkrankungen können einen Einfluss auf das Nierenzellkarzinomrisiko haben.
Eine terminale Niereninsuffizienz Niereninsuffizienz terminale erhöht das Risiko für ein Nierenzellkarzinom etwa um das 4-Fache im Vergleich zur Normalbevölkerung. Diese Zahlen stammen aus einem Register; Kohortenstudien existieren dazu nicht.
Eine Nierentransplantation Nierentransplantation ist ein potenzieller Risikofaktor für ein Nierenzellkarzinom in der eigenen Niere. Die Tumoren sind meist niedriggradig und klarzellig, können aber auch papillär sein. In der Mehrzahl werden sie in einem frühen Stadium entdeckt und meist mittels offener oder laparoskopischer radikaler Nephrektomie ( Kap. 2.4.1 ) therapiert.
In Transplantatnieren liegt die Inzidenz eines Nierenzellkarzinoms bei 0,19–0,78 %. In den beschriebenen Fällen trat es 9 bis 228 Monate nach der Transplantation auf. Die Diagnose erfolgt in der Regel in der Nachsorge im Rahmen einer Ultraschall- oder CT-Untersuchung. Etwa 50 % der Tumoren sind papillär. Treten Hämaturie und lokale Schmerzen auf, so ist die Prognose insgesamt schlechter. Bei kleineren Tumoren wird eine Teilresektion der Transplantatniere vorgenommen, mögliche Nebenwirkungen sind Hämorrhagie und Harnverlust. Möglicherweise kann auch eine Radiofrequenzablation (RFA) oder eine Kryoablation infrage kommen. Bei sehr großen oder invasiven Tumoren erfolgt meist eine Transplantektomie mit Beendigung der Immunsuppression. Eine immunsuppressive Therapie mit Sirolimus nach der Nierentransplantation reduziert das Risiko eines Nierenzellkarzinoms (RR 0,40; 95 % CI 0,20–0,81).
Eine Hypertonie Hypertonie gilt als potenzieller Risikofaktor für ein Nierenzellkarzinom. Einige Studien belegen, dass der hohe Blutdruck und nicht die Einnahme von Antihypertensiva oder Diuretika für die Risikoerhöhung verantwortlich ist. Die adäquate Einstellung des Blutdrucks kann das Nierenzellkarzinom-Risiko reduzieren.

Einfluss genetischer Veränderungen

Bei etwa 1–4 % aller Nierenzellkarzinome lassen sich genetische Ursachen (Keimbahnmutationen) nachweisen. Verschiedene autosomal-dominante Syndrome gelten als mögliche Risikofaktoren, das bekannteste von ihnen ist das Von Hippel Lindau Syndrom Von Hippel Lindau Syndrom (VHL). Des Weiteren sind das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD), die hereditäre Leiomyomatose Leiomyomatose hereditäre und Nierenzellkrebs (HLRCC) sowie das hereditäre papilläre Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom hereditäres papilläres (HPRCC) zu nennen. Der genaue Einfluss auf die Pathogenese und die Bedeutung als prognostischer Marker werden noch untersucht.
Die S3-Leitlinie empfiehlt bei Verdacht auf ein hereditäres Nierenzellkarzinom, Patienten auf die Möglichkeit einer genetischen Beratung hinzuweisen.
Der Anteil von familiären Nierenzellkarzinomen liegt bei etwa 4 %. Bei erst- oder zweitgradigen Verwandten eines Patienten mit einem Nierenzellkarzinom ist das Risiko, ebenfalls an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken 2- bis 4-fach erhöht.
Am häufigsten kommen hereditäre Nierenzellkarzinome bei Genträgern des Von-Hippel-Lindau-Syndroms vor. Sie haben bis zum Alter von 60 Jahren ein durchschnittliches Risiko von > 70 %, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken. Histologisch handelt es sich dabei um klarzellige Karzinome. Zusätzlich ist das Syndrom gekennzeichnet durch das Auftreten von Hämangioblastomen des Zentralnervensystems, Angiomen der Retina und Phäochromozytomen.
Von den Genträgern mit Birt-Hogg-Dubé-Syndrom entwickeln etwa 25 % Nierentumoren unterschiedlicher histologischer Typen. Daneben treten Haut- und Haar-Veränderungen auf und das Risiko für Lungenzysten und Pneumothorax ist erhöht. Genträger mit hereditärer Leiomyomatose und Nierenzellkrebs (HLRCC) entwickeln neben meist gutartigen Leiomyomen von Haut und Uterus auch Nierenzellkarzinome vom papillären Typ 2.
Bei Genträgern mit hereditärem papillären Nierenzellkarzinom (HPRCC) treten multiple bilaterale papilläre Nierenzellkarzinome meist vom Typ 1 auf.
Auch bei Patienten mit tuberöser Sklerose treten Nierenzellkarzinome häufiger auf.

Checkliste
Patientengespräch

Nierenkrebs: Risikofaktoren und Prävention

  • 1.

    Welche Faktoren haben Einfluss auf das Risiko, an Nierenkrebs zu erkranken?

  • 2.

    Wie kann ich das Risiko für Nierenkrebs senken?

  • 3.

    Kann Nierenkrebs aufgrund von falscher Ernährung auftreten? Was darf ich nicht mehr essen bzw. trinken?

  • 4.

    Ein Familienmitglied ist an Nierenkrebs erkrankt? Besteht ein erhöhtes Risiko für Verwandte, ebenfalls Krebs zu bekommen?

Diagnostik

Nierenzellkarzinom Diagnostik In Deutschland existieren für das Nierenzellkarzinom keine etablierten Screening- oder Früherkennungsverfahren. Das CT-Screening in den USA mit > 16.000 Teilnehmern zeigte eine Prävalenz von < 1 % für asymptomatische Nierentumore.

Bildgebung

Standardverfahren zur Diagnostik solider renaler Raumforderungen ist die CT-Untersuchung (triphasisches Kontratsmittel-CT Abdomen). Zur Detektion von kleinen und chromophoben Nierenzellkarzinomen kommt neben dem Multislice-CT auch eine MRT-Untersuchung infage. Beide Verfahren können zudem im Staging eingesetzt werden, da sie keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Genauigkeit zeigen.
Zur Planung der Resektion gilt die Computertomographie als Standard. Es gibt laut neueren Studien Hinweise für eine hohe Genauigkeit in Bezug auf eine Infiltration des perirenalen Fettes (Nierenfettkapsel). Basierend auf der CT-Untersuchung können im Rahmen der Operationsplanung verschiedene Scoringsysteme wie PADUA PADUA-Score , R. E. N. A. L. R. E. N. A. L.-Score und C-Index C-Index ( Kap. 2.4.1 ) berechnet werden. Das CT wird von der Leberkuppe bis zur Symphyse durchgeführt. Im Anschluss an die Nativuntersuchung ist ein früharterielles Spiral-CT des Abdomens von der Leberkuppe bis zum Beckeneingang angezeigt. Dieses dient der Detektion von kleinen multifolkalen Herden in der Phase der Markrinden und ermöglicht die Feststellung von Metastasen durch Hypervaskularisation. Die venöse Tumorausdehnung und Lymphknoten können in einer venösen Phase dargestellt werden (triphasisches Kontrastmittel-CT).
Bei Verdacht auf Venenbeteiligung oder einen Cava-Zapfen Cava-Zapfen ist das MRT die Untersuchung der Wahl, da es eine höhere Zuverlässigkeit bei der Beurteilung der Tumorausbreitung aufweist – insbesondere in der Abgrenzung des kranialen Tumorthrombusrandes. Hinsichtlich der Einschätzung des Cava-Zapfens liegen Sensitivität und Spezifität der MRT bei 100 und 83 %. Für die CT werden 93 und 80 % angegeben. Um die Beteiligung des Cavazapfens ausreichend beurteilen zu können, empfiehlt sich die Durchführung der nativen T1-Sequenzen sowie einer hochaufgelösten axialen T2-Sequenz zwischen Vorhofebene und Nierenunterrand (koronare Angiosequenz). Die Angiosequenz sollte nativ, früharteriell und venös erfolgen. In der früharteriellen Phase wird zusätzlich auf hypervaskularisierte Metastasen und Rezidive geachtet, da auch diese mittels MRT festgestellt werden können.
Laut früheren Studien aus der 80er Jahren sind Ultraschall, Ausscheidungsurogramm und Angiographie im Staging eher ungenau.
In der Ausbreitungsdiagnostik (Staging) ist bei asymptomatischen Tumoren mit einer Größe > 3 cm ein Thorax-CT indiziert, da hier die Wahrscheinlichkeit für Metastasen steigt. Vor allem pulmonale Metastasen können mit dem Thorax-CT mit einer höheren Sensitivität und Spezifität als mit dem MRT nachgewiesen werden. Das CT dient auch zur Darstellung mediastinaler Lymphknoten. Lymphknoten mit einer Größe > 1 cm und eine gestörte Lymphknoten-Architektur gelten als verdächtig. Da diese Kriterien jedoch sehr ungenau sind und etwa 50 % der vergrößerten Lymphknoten benigne sind, liegt die falsch-negative Rate im CT bei 10 %. Eine weitere Möglichkeit bieten CT-geführte Aspirationsbiopsien, die eingesetzt werden, wenn das klinische Management durch die Detektion von Lymphknotenmetastasen beeinflusst wird.
Bei der Detektion von Hirnmetastasen Hirnmetastasen ist das MRT dem CT überlegen. Dies betrifft vor allem kleine Läsionen und Läsionen, die nahe am Schädelknochen liegen. In einer Studie wurde gezeigt, dass bei circa 20 % mit Einzelläsionen im CT, multiple Läsionen im MRT detektiert werden konnten. Daher wird bei klinischem Verdacht auf Hirnmetastasen ein Schädel-MRT durchgeführt. Die Knochenszintigraphie zeigt eine schwache Sensitivität in der Detektion von Knochenmetastasen. Entsprechend empfiehlt die S3-Leitlinie bei klinischem Verdacht auf Knochenmetastasen bevorzugt das Ganzkörper-CT (low-dose) oder -MRT.

Tumorbiopsie

Eine unklare Raumforderung in der Niere wird möglichst nur dann biopsiert, wenn dies eine Konsequenz für die Therapie hat. Besteht bereits vor der Biopsie eine klare Indikation zur Operation, ist diese nicht notwendig. In der Praxis werden Biopsien häufiger bei erhöhtem BMI, hilusnaher Tumorlokalisation und bei komplexen Tumoren mit einem hohen R. E. N. A. L.-Score > 9 ( Kap. 2.4.1 ) durchgeführt. Vor geplantem chirurgischem Eingriff kann die präoperative Biopsie durch die Sicherung eines benignen Befundes die Anzahl der Operationen um 16–17 % reduzieren, wobei die Anzahl falsch-negativer Einschätzungen und einer daraus resultierenden Untertherapie unklar bleibt. Die Biopsie geht insgesamt mit einer sehr geringen Morbidität einher. Das Risiko für das Auftreten eines Pneumothorax liegt bei < 1 %.
Eine Ausnahme besteht bei zystischen Tumoren, bei denen eine Punktion bislang kontraindiziert ist. Die Datenlage ist insgesamt widersprüchlich. Einige Arbeiten befürworten die Biopsie von zystischen Tumoren, während andere Untersuchungen nicht zu einer positiven Einschätzung kommen. Als Gründe für die Kontraindikation nennt die S3-Leitlinie die fragliche Aussagekraft sowie die ungeklärte Sicherheit. Einerseits besteht offenbar eine geringere Wahrscheinlichkeit, den soliden Anteil des Tumors mit einer Biopsie zu erfassen und damit eine Malignität mit hoher Sicherheit ausschließen zu können. Eine Arbeit ermittelte, dass die Odds Ratio (OR) für ein diagnostisches Ergebnis bei soliden vs. zystischen Läsionen bei OR 13,9 (CI 95 % 3,78–50,7; p < 0,0001) liegt. Andererseits besteht die mögliche Gefahr der Verschleppung von Tumorzellen durch den Austritt von Flüssigkeit aus der Zyste.
Vor jeder ablativen oder systemischen Therapie wird eine Biopsie des Primarius oder ggf. einer Metastase durchgeführt, wenn noch keine Gewebeuntersuchung vorliegt. Die histologische Typisierung hat zum Ziel, die Indikationsstellung einer zielgerichteten Therapie abzusichern sowie die Wahl der für den Subtyp passenden Wirkstoffe zu erleichtern. Bei metastasiertem Tumor besteht auch die Möglichkeit einer Biopsie vor der zytoreduktiven Operation.
Die S3-Leitlinie empfiehlt die Entnahme von mindestens zwei Biopsien mittels Stanzzylinder unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle. Sie erfolgt mit einer 18-G-Nadel, die eine höhere diagnostische Sicherheit aufweist als eine 14- oder 20-G-Nadel (97 % vs. 94 % und 81 %). Anstelle der Stanzbiopsie ist auch der Einsatz der Aspirationsbiopsie möglich, allerdings ist deren diagnostische Genauigkeit geringer. Zudem zeigt sie eine höhere Abhängigkeit vom Untersucher. Eine Verbesserung der Aspirationsbiopsie kann möglicherweise durch die Kombination mit der Feinnadel-Aspirationszytologie erreicht werden.
Die diagnostische Genauigkeit der Biopsie in der Diagnostik von Nierentumoren liegt zwischen 86–100 %. Es werden Sensitivitäten und Spezifitäten zwischen 86–100 % bzw. 89–100 % angegeben. Die Genauigkeit zum Nachweis des histologischen Subtyps beträgt 86–100 % angegeben, für die korrekte Bewertung des Gradings liegt sie bei 46–76 %. Die Aussagekraft ist bei Probeentnahme aus dem Primärtumor höher als bei Entnahme aus einer Metastase. Die Sensitivität zur Beurteilung einer sarkomatoiden Differenzierung beträgt 7–11 % bei einer Spezifität von 99 %. Der Fuhrman-Grad stimmte in 38–69 % der Fälle zwischen Biopsie und Operationspräparat überein. Positiv und negativ prädiktiver Wert liegen bei 100 % bzw. 75 %. Der Anteil an Biopsien, bei denen eine unzureichende Gewebemenge vorlag oder die nicht pathologisch beurteilt werden konnten, lag bei 5,2 und 3,8 %. So wird angegeben, dass bei mindestens 10 % aller Biopsien die Möglichkeit einer Beurteilung der Proben aufgrund mangelhafter Gewebequalität nicht besteht.
Durch koaxiale Biopsie-Technik kann womöglich das Risiko einer Kontamination des Stichkanals minimiert werden. Eine Verschleppung von Tumorzellen durch die Biopsie wurde seit 2001 und der Einführung der koaxialen Biopsietechnik nicht mehr beschrieben. Komplikationen, wie schwere Blutungen mit Transfusionspflicht oder Pneumothorax, kommen selten vor (1–2 %).
Derzeit sind keine spezifischen Tumormarker für die Diagnostik des Nierenzellkarzinoms verfügbar.

Staging und Grading

Klassifikation
Nierenzellkarzinom TNM-Klassifikation Die Zuordnung der Nierenzellkarzinome basiert auf der gültigen Stadieneinteilung der UICC nach dem TNM-System ( Tab. 2.1 ). Die Stadiengruppierung erfolgt entsprechend anhand der TNM-Einteilung ( Tab. 2.2 ).
Die histologische Einteilung wird nach der WHO-Klassifikation ( Kap. 2.1.1 ) vorgenommen. Dazu kommen fünf weitere Tumorentitäten, die im Rahmen einer Modifikation der WHO-Klassifikation 2013 als Vancouver-Klassifikation der Nierenzellkarzinome der Internationalen Gesellschaft für Urologische Pathologie (ISUP) beschrieben werden können ( Kap. 2.1.1 ).
Das Grading-System nach WHO und ISUP basiert auf der Größe des Nukleolus. Die Angabe des Tumorgrades ist erforderlich bei klarzelligen und papillären Nierenzelltumoren, da eine Korrelation des Differenzierungsgrades mit der Prognose besteht. Des Weiteren werden Aussagen zum Anteil an Tumornekrosen im histologischen Befund gemacht aufgrund ihrer Assoziation mit einer schlechten Prognose. Unklar ist die prognostische Bedeutung der mikrovaskulären Invasion in Lymph- und Blutgefäße. Für chromophobe Nierenzellkarzinome ist kein Grading etabliert. Papilläre Karzinome werden in zwei Typen unterteilt:
  • Typ 1: niedriger Grad und meist basophiles Zytoplasma

  • Typ 2: hoher Grad und eosinophiles Zytoplasma

Papilläre Tumoren vom Typ I haben eine sehr gute Prognose. Auch empfiehlt die S3-Leitlinie die Angabe einer sarkomatoiden und/oder rhabdoiden Differenzierung. Sie ist mit einer schlechteren Prognose verbunden.

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zu Früherkennung und Diagnostik

  • 1.

    Welche Untersuchung wird bei Verdacht auf Nierenkrebs gemacht und welchen Nutzen hat sie?

  • 2.

    Ist eine Biopsie schmerzhaft? Muss sie unbedingt gemacht werden?

  • 3.

    Wie kann ich mich auf die Untersuchung vorbereiten?

  • 4.

    Können Folgen oder Nebenwirkungen einer Biopsie auftreten?

  • 5.

    Wie geht es weiter, wenn sich der Verdacht bestätigt? Sind weitere Untersuchungen notwendig?

  • 6.

    Was sollte der Arzt noch über mich wissen? (Gewohnheiten, Vorerkrankungen, Medikamente, Allergien, …)

  • 7.

    Wie werden die verschiedenen Krankheitsstadien unterschieden?

  • 8.

    Wie lautet die genaue Diagnose?

  • 9.

    Wie sicher kann ich sein, dass die Ergebnisse richtig sind?

  • 10.

    Ich habe Krebs – muss ich jetzt sterben?

  • 11.

    Wie erzähle ich es meinem Mann/Kind…?

  • 12.

    Was passiert jetzt als nächstes?

  • 13.

    Wer entscheidet über die Therapie?

  • 14.

    Was kann ich tun, wenn ich unsicher bin, ob die Therapie die richtige für mich ist?

  • 15.

    Wie kann ich Alltagsverpflichtungen wie Berufstätigkeit, Kinderbetreuung oder Pflege von Angehörigen organisieren, während ich in Behandlung bin?

Tumortherapie

Nierenzellkarzinom Therapie Für das Nierenzellkarzinom bestehen verschiedene Therapieoptionen. Welche Methode die beste Wahl für den Patienten darstellt, ist vor allem vom Tumorstadium abhängig. Im Stadium I (pT1a und pT1b) kann der Tumor lokal mittels partieller und radikaler Nephrektomie entfernt werden. Alternativ stehen verschiedene Ablationstechniken zur Verfügung. In ausgewählten Fällen kann auch eine Aktive Überwachung (Active Surveillance) des Tumors als Behandlungsoption gerechtfertigt sein.
Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (Stadium II-III) ist in den meisten Fällen eine radikale Nephrektomie notwendig. Im metastasierten Stadium IV kommen vor allem medikamentöse Behandlungen und eine palliativmedizinische Begleitung zum Einsatz.

Allgemeines zur Operation

Bei lokal begrenztem Nierenzelltumor ist die chirurgische Resektion die kurative Therapie der Wahl. Bei lokaler Begrenzung kann die Niere partiell (d. h. organerhaltend) oder radikal entfernt werden. Im Stadium T1 und T2 ist – wenn technisch durchführbar – eine Nierenteilresektion der Nephrektomie vorzuziehen.
Partielle Nephrektomie
Nierenteilresektion Nephrektomie partielle Durch die partielle Nephrektomie (Nierenteilresektion, Nierentumorenukleation) kann bei lokal begrenzten Tumoren funktionelles Nierengewebe erhalten werden.
Im Fall der Nierenteilresektion gilt die offene Operation als Standardverfahren. Sie kann bei erfahrenen Operateuren minimalinvasiv erfolgen (laparoskopisch, roboterassistiert oder mittels Mini-Lobotomie; siehe unten).
Es soll eine R0-Resektion erfolgen. Bei der Nierenteilresektion besteht unabhängig von der Operationstechnik das Risiko positiver Resektionsränder (positiver Absetzungsrand; PAR). Ein positiver Resektionsrand (R1) ist mit einem erhöhten Risiko für ein Lokalrezidiv assoziiert. Ob ein Einfluss auf das tumorspezifische Überleben bei R1-Befund mit makroskopisch tumorfreiem Resektionsgrund besteht, ist unklar. Bei der partiellen Nephrektomie kommt es in 0–7 % der Fälle zu einem positiven Resektionsrand. Was die Raten an positiven Schnitträndern zwischen den verschiedenen Techniken (offen, laparoskopisch, roboterassistiert) betrifft, gibt es insbesondere bei erfahrenen Operateuren keine Unterschiede.
Patienten, bei denen eine nierenerhaltende Operation angezeigt ist (imperative Indikation), weisen häufiger größere und ungünstiger gelegene Tumoren auf. Eine imperative Indikation besteht z. B. bei Patienten, die nur eine Niere haben oder bei bereits bestehender Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten ist das Risiko für das Vorliegen eines histopathologisch nachgewiesenen R1-Befundes erhöht. Die Rate an positiven Resektionsrändern beträgt 9–28 %.
Bezüglich eines Zusammenhangs zwischen Tumordurchmesser und der Rate an R1-Befunden gibt es bislang keine eindeutigen Ergebnisse. Bei kleinen Tumoren ist das Risiko für einen positiven Resektionsrand zwar erhöht, allerdings ist das Lokalrezidivrisiko dagegen niedriger. Auch konnte bei sehr großen Tumoren (> 7 cm) sowie bei höherem Tumorstadium eine höhere Rate an R1-Befunden beobachtet werden. Der Zusammenhang zwischen Tumorlage und Rate an positiven Schnitträndern ist bislang nicht geklärt, wenngleich es Hinweise für eine höhere R1-Rate nach Entfernung zentral gelegener Tumoren gibt.
Kleinen Studien zufolge sind nach Tumorenukleation entlang der Pseudokapsel niedrigere R1-Raten zu erwarten als nach klassischer partieller Nephrektomie. Tumorspezifisches Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben unterscheiden sich jedoch nicht. Größere Studien sind notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen und die Bedeutung hinsichtlich der Überlebensraten zu ermitteln.
Zur Frage des therapeutischen Vorgehens bei histopathologisch nachgewiesenem positivem Schnittrand existieren keine randomisiert kontrollierten Studien. Lediglich ein systematisches Review untersuchte auf Basis von Fallserien diese Problematik. Das tumorspezifische Überleben wird durch einen vorliegenden R1-Befund wahrscheinlich nicht beeinflusst. Zudem liegt bei prophylaktischen sekundären Nephrektomien nach R1-Befund nur in 0–39 % der Fälle in der Restniere ein Tumor vor. Daher empfiehlt die S3-Leitlinie bei R1-Nachweis zunächst nicht die Durchführung einer erneuten Operation, sondern die systematische Überwachung.
Die Breite des Sicherheitsabstandes zum Tumor ist, entgegen früheren Annahmen, nicht relevant. Für die onkologische Sicherheit bei lokal begrenzten Karzinomen der Stadien pT1a und pT1b reicht ein minimaler Sicherheitsabstand von < 1 mm.
Zur Vermeidung von stärkeren Blutungen werden häufig renale Gefäße abgeklemmt ( Ischämie Ischämie ). Dies ermöglicht eine verbesserte Sicht während des chirurgischen Eingriffs. Je länger die Ischämie anhält, umso höher ist das Risiko für irreparable Schäden des Gewebes und für die Abnahme der Nierenfunktion. Durch wiederholtes Abklemmen der Niere kommt es durch den Einstrom von oxydiertem Blut zur Bildung von freien Radikalen und Gewebenekrose. Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Ischämiezeit und der Verminderung der Nierenfunktion der behandelten Niere. Die warme Ischämiezeit (WIT) stellt einen unabhängigen Prädiktor für eine Minderung der eGFR dar. Eine Korrelation der WIT mit der Gesamt-Nierenfunktion ist jedoch nicht festzustellen, da die kontralaterale Niere die Funktion entsprechend kompensiert. Die Frage zur Durchführung und zur idealen Zeitspanne der Ischämie wird kontrovers diskutiert. Die verfügbaren Daten stammen überwiegend aus retrospektiven Studien. Zur Messung der Nierenfunktionseinbußen wurde meist die errechnete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) oder der Serum-Kreatininwert verwendet. Diese Größen gelten jedoch als ungenau bezüglich niedriggradigen Nierenschäden, insbesondere aufgrund von Kompensation des Funktionsverlustes bei vorhandener kontralateraler Niere. Für eine deutlich genauere Einschätzung steht die seitengetrennte Nierenfunktionsszintigraphie zur Verfügung, die jedoch nur in wenigen Studien Anwendung fand. Des Weiteren hatten einige Arbeiten nicht primär die Untersuchung der Ischämiezeit zum Ziel und damit keine festgelegten Messvariablen. In einigen Studien wurde nur eine geringe Anzahl von Patienten untersucht.
Die S3-Leitlinie empfiehlt, die Ischämiedauer bei der Nierenteilresektion möglichst kurz zu halten, um spätere Verluste der Nierenfunktion zu vermeiden. Es gibt keine eindeutigen Empfehlungen im Hinblick auf eine konkrete zeitliche Obergrenze, da diese in den verfügbaren Arbeiten unterschiedlich eingeschätzt wird. Allerdings wird ab einer warmen Ischämiezeit von mehr als 20–30 Minuten in den meisten Untersuchungen eine anhaltende Verschlechterung der Nierenfunktion festgestellt. Der maximale Verlust der Nierenfunktion tritt bei einer Ischämiezeit von 32–42 Minuten ein. Nach warmer Ischämie kommt es häufiger zu Niereninsuffizienzen im Vergleich zur partiellen Nephrektomie ohne Ischämie. Auch der eGFR-Verlust ist in einem Nachbeobachtungszeitraum zwischen 30 Tagen und 6 Monaten höher bei Ischämie-Patienten (-14,9 % vs. -1,8 % bzw. -6 % vs. -11 %). Insbesondere betrifft das diejenigen mit einer WIT > 30 Minuten. Hinsichtlich des Serum-Kreatinins zeigen einige Arbeiten höhere Werte nach Nierenteilresektion mit Ischämie, andere hingegen keine Unterschiede im Vergleich zur Operation ohne Ischämie. Bei einer längeren zu erwartenden Ischämie von mehr als 25 Minuten bei großen oder multiplen Tumoren kann eine kalte Ischämie durchgeführt werden, um den Erhalt der GFR zu verbessern. Dies erfolgt durch eine Kühlung der Oberfläche (auf 15–20 °C mind. 10 Minuten) oder eine Perfusion in situ mittels Ringer-Laktat-Lösung (bei 4 °C für etwa 10 Minuten) oder ex situ. Die kalte Ischämie wird ebenfalls möglichst kurz gehalten, da auch hier ein Zusammenhang zwischen Dauer und Nierenfunktionseinbußen besteht.
Ob die Gabe von zusätzlichen nierenschützenden Substanzen einen positiven Effekt auf die postoperative Nierenfunktion haben, ist unklar. Es liegen keine randomisiert kontrollierten Studien, sondern lediglich retrospektive Daten und experimentelle Untersuchungen vor.
Folgende Anwendungsschemata stehen zur Renoprotektion in der Diskussion:
  • Mannit (20 %, 1 ml/kg Körpergewicht ca. 30 Minuten vor Ischämie; u. a. renaler Blutfluss steigt, renaler vaskulärer Widerstand sinkt, Postischämische Tubulusschwellung wird reduziert)

  • Furosemid (10–20 mg als Bolus ca. 10 Minuten vor Ischämie)

  • Heparin (1.000–2.000 I. E. vor Abklemmen der Gefäße)

  • Enalaprilat (1,35 mg/60–100 kg Körpergewicht ca. 30 Minuten vor Ischämie; u. a. Reperfusion verbessert)

Zur Planung und generellen Risikoabschätzung der Nierenteilresektion existieren verschiedene präoperative Scores:
  • Mit der C-Index-Methode (Concordance-Index) kann die Nähe des Nierentumors zum zentral gelegenen Nierensinus unter Verwendung der CT bestimmt werden.

  • Der R. E. N. A. L. Nephrometrie-Score (RNS) dient der Beurteilung der Operationskomplexizität und damit der Abschätzung des Operationsrisikos. Mithilfe von CT- und MRT-Untersuchungen werden verschiedene anatomische Kriterien des Nierentumors bestimmt wie Größe, Lokalisation, Nähe zum Nierensinus, exophytische/endophytische Anteile.

  • Der PADUA-Score (Preoperative Aspects and Dimensions Used for an Anatomical Classification) ist ein anatomisches Klassifikationssystem für die Vorhersage der Komplikationsrate und der Ischämiezeit einer Nierenteilresektion. Zur Beurteilung werden Kriterien wie Tumorgröße, Lage, Nähe zum Nierensinus sowie zum Hohlsystem und exophytische/endophytische Anteile herangezogen.

Radikale Nephrektomie
Nephrektomie radikale Die radikale Nephrektomie wie sie 1969 durch Robson und Mitarbeiter beschrieben wurde, besteht aus einer kompletten Entfernung der tumortragenden Niere sowie des Fettes um die Niere, der regionalen Lymphknoten und der ipsilateralen Nebenniere. Allerdings existieren zur Notwendigkeit einer simultanen ipsilateralen Adrenalektomie keine randomisiert kontrollierten Studien. Retrospektiven Daten zufolge führt sie weder im tumorspezifischen noch im Gesamtüberleben zu einem Vorteil. Daher ist sie heutzutage nur angezeigt bei mittels CT oder MRT nachgewiesenem Verdacht auf eine Tumorinfiltration der Nebenniere oder bei makroskopisch suspektem Befund im Rahmen des operativen Eingriffs. Lange Zeit galt die radikale Nephrektomie als Standard zur kurativen Therapie lokal begrenzter Nierentumoren, inzwischen wurde sie von der organerhaltenden partiellen Nierentumorresektion abgelöst. Durch den Organerhalt kann die Nierenfunktion besser erhalten werden, auch wird das kardiovaskuläre Risiko gesenkt.
Für die radikale Nephrektomie zieht die Leitlinie der European Association of Urology (EAU) – wenn technisch durchführbar – einen laparoskopischen gegenüber einem offenen Eingriff vor (siehe unten). Dieses Vorgehen empfiehlt auch die S3-Leitlinie.
Vergleich zwischen partieller und radikaler Nephrektomie
Hinsichtlich der onkologischen Ergebnisse unterscheiden sich partielle und radikale Nephrektomie offenbar nicht wesentlich. Betrachtet man nur die offenen Eingriffe, zeigt ein systematisches Review ein vergleichbares 5- und 10-Jahres- krebsspezifisches sowie Gesamtüberleben bei radikaler und partieller Nephrektomie. Werden offene und laparoskopische Eingriffe insgesamt betrachtet, ergibt sich ein verbessertes Gesamtüberleben für Patienten mit kleinen Tumoren (pT1a) nach partieller Nephrektomie. Bei größeren Tumoren (> pT1a; > 4 cm) zeigt sich jedoch kein Unterschied. Die Rezidivrate sowie die Rate an Metastasen unterscheiden sich nicht wesentlich. Auch eine multizentrische randomisiert kontrollierte Studie konnte keinen signifikanten Unterschied im 10-Jahres-Gesamtüberleben feststellen (81,1 % nach radikaler Nephrektomie vs. 75,7 % nach partieller Nephrektomie). Die Daten unterliegen jedoch einem hohen Risiko für Selektionsbias und sind daher vorsichtig einzuschätzen.
Bei der Nierenteilresektion ist die perioperative Morbidität leicht erhöht im Vergleich zur totalen Nephrektomie. Allerdings zeigen Patienten nach partieller Nephrektomie (offen und laparoskopisch) eine bessere Lebensqualität sowie eine besser erhaltene Nierenfunktion.
Laparoskopische und roboterassistierte Operation
Bei der offenen und laparoskopischen radikalen Nephrektomie gibt es keine Unterschiede im Gesamt- und im tumorspezifischen Überleben. Das Gesamtüberleben nach laparoskopischem Eingriff beträgt nach 5 Jahren 87,7 %, nach offenem Eingriff liegt es bei 88,7 %. Für das tumorspezifische Überleben werden bei laparoskopischem Vorgehen 95,1 % und bei offenem Vorgehen 94,3 % beschrieben. Auch eine Metaanalyse stellte in den 5-Jahres-Überlebensraten keine Unterschiede fest. Der laparoskopische Eingriff geht mit einem geringeren Blutverlust sowie einer kürzeren Hospitalisationszeit, einer geringeren Infektionsrate inklusive Pneumonien einher. In Bezug auf die retroperitoneoskopische und die roboterassistierte Nephrektomie sind die Daten unzureichend.
Der laparoskopische Zugang kann retroperitoneal und transperitoneal erfolgen. Bei posterior liegendem Tumor werden durch den retroperitonealen Zugang die Operationszeit und der stationäre Aufenthalt verkürzt.
Zur roboterassistieren Operation gibt es nur Daten aus einer Kohortenstudie von insgesamt 30 Patienten. Die Ergebnisse unterscheiden sich bei der laparoskopischen und der roboterassistierten Vorgehensweise nicht in Bezug auf den Blutverlust, die Hospitalisationszeit und die lokale Tumorkontrolle (Follow-up nur 1 Jahr).
Bei einer laparoskopisch durchgeführten partiellen Nephrektomie ist das Gesamtüberleben verglichen zur offenen Operation in einigen Studien verlängert (96 % vs. 85 %, p=0,1), in anderen Studien zeigt sich jedoch kein Unterschied bei den beiden Vorgehensweisen (83,1 % vs. 83,5 %). Die Komplikationsraten der laparoskopischen und der offenen Teilnephrektomie sind über verschiedene Studien hinweg aufgrund uneinheitlicher Kriterien schwer zu vergleichen. Teilweise finden sich entweder höhere Komplikationsraten nach Laparoskopie (24,9 % vs. 19,2 % bzw. 39 % vs. 22 %) oder vergleichbare Werte nach laparoskopischer und offener Nierenteilresektion (14 % vs. 19 %; p=0,8). Der Blutverlust ist weitestgehend ähnlich. Eine Studie zeigt für die laparoskopische einen um 76 ml reduzierten Blutverlust im Vergleich zur offenen Operation, bei jedoch höheren Transfusionsraten (5,8 % vs. 3,4 %).
Bezüglich der postoperativen Nierenfunktion zeigt sich zwar ein höherer Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) in den ersten 24 Stunden nach laparoskopischer Operation (8,8 % vs. 0,8 %, p<0,001). Dieser gleicht sich jedoch im Verlauf der anschließenden 3,6 Jahre wieder dem Wert der GFR nach offener Operation an (10,9 % vs. 10,6 %; p=0,8).
Zur roboterassistierten Nierenteilresektion gibt es nur wenig verlässliche Daten. Die vorhandenen Studien stellten bei roboterassistierter vs. laparoskopischer Operation keine Unterschiede in Bezug auf Operationszeit, Blutverlust und Konversionsrate fest. Bei der roboterassistierten Operation besteht ein Vorteil hinsichtlich der warmen Ischämiezeit. Sie kann auch bei größeren Tumoren > 4 cm als Therapiemöglichkeit infrage kommen. Aufgrund der schlechten Datenlage ist die roboterassistierte partielle Nephrektomie jedoch nur erfahrenen Operateuren vorbehalten.
Komplikationen der Operation
Jeder operative Eingriff an der Niere kann zu Komplikationen und einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen.
Die häufigste Komplikation bei der laparoskopischen radikalen Nephrektomie ist die Schädigung der umliegenden Organe wie Darm, Milz, Leber, Pankreas und Diaphragma. Die zweithäufigste Komplikation stellen Gefäßverletzungen dar. Zu den postoperativen Komplikationen gehören z. B. tiefe Venenthrombosen, die allerdings eher selten auftreten. Auch Portmetastasen nach Laparoskopie kommen nur selten vor, haben aber eine schlechte Prognose und sind oft Vorbote für eine progressive Erkrankung. Sie finden sich insbesondere bei High-grade-Tumoren.
Die Technik der offenen partiellen Nephrektomie hat sich in den vergangenen Jahrzehnten stetig verbessert, was eine Abnahme der Komplikationen, eine bessere postoperative Nierenfunktion und weniger intraoperativen Blutverlust zur Folge hat. Auch die Notwendigkeit und Dauer der Ischämie konnte reduziert werden. Bei der laparoskopischen partiellen Nephrektomie kommt es am häufigsten zu Blutungen und Harnleckagen. Letztere kann in den meisten Fällen über einen urethralen Stent drainiert werden. Bei einem derartigen Vorgehen beträgt die Heilungszeit durchschnittlich 53 Tage. Tiefe und große Läsionen sind mit einem höheren Risiko für Verletzungen der Harnwege sowie Harnleckage assoziiert. Kortikomedulläre Tumoren haben ein höheres Komplikationsrisiko als kortikale (p=0,02). Postoperative Komplikationen steigen mit der Dauer der Ischämie, dem intraoperativen Blutverlust sowie bei Patienten mit nur einer Niere. Patienten mit Tumoren > 4 cm haben ein doppelt erhöhtes Risiko für Komplikationen im Vergleich zu Patienten mit kleineren Tumoren.
Lymphadenektomie
Auch die Lympknotenentfernung ist prinzipieller Bestandteil der radikalen Nephrektomie, wie sie 1969 von Robson und Mitarbeitern beschrieben wurde. Es hat sich allerdings in den letzten 20 Jahren gezeigt, dass die Lymphadenektomie bei negativer Bildgebung (bezüglich einer Lymphknotenmetastasierung) und unauffälligem intraoperativem Tastbefund, keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf das progressionsfreie oder das Gesamtüberleben ergibt. Dies gilt auch für lokal und klinisch fortgeschrittene Tumorstadien. Die Bedeutung einer Lymphadenektomie bei klinisch vergrößerten Lymphknoten (N1M0) und bei fehlenden Hinweisen auf Fernmetastasen ist demgegenüber unklar, kann aber im Rahmen des lokalen Stagings sinnvoll sein.

Allgemeines zur Strahlentherapie

Die Strahlentherapie hat keine Bedeutung in der der Therapie des Primärtumors bei Patienten mit lokal begrenztem oder lokal fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. Das Gleiche gilt für die neoadjuvante oder adjuvante Therapie des Nierenzellkarzinoms. Zwar konnte eine Metaanalyse für die adjuvante Strahlentherapie mit älteren Techniken eine Verbesserung des Risikos für ein Lokalrezidiv nachweisen, allerdings zeigte sich kein Einfluss auf das Überleben. Bis lang fehlen Daten zu der Behandlung mit moderneren Geräten und den entsprechenden Bestrahlungsschemata.
Bei Oligometastasen in einem Organsystem, die nicht oder nicht vollständig entfernt werden können, empfiehlt die S3-Leitlinie eine hochdosierte externe Radiotherapie oder eine Radiochirurgie/Stereotaktische Radiotherapie.
Bei metastasierten Tumoren besteht die Möglichkeit einer palliativen Strahlenbehandlung zur Kontrolle des Metastasenwachstums, Prävention von Komplikationen, Linderung der Symptome und zum Erhalt der Lebensqualität. Die S3-Leitlinie empfiehlt bei Nierenzellkarzinom-Patienten mit Hirn- oder Knochenmetastasten, mit Knochenmarkskompression und anderen symptomatischen Metastasen zu prüfen, ob eine Indikation für eine palliative Bestrahlung besteht. Die Bestrahlungsschemata werden in Abhängigkeit von der Ausbreitung der Metastasen sowie dem Allgemeinzustand und der Lebenserwartung des Patienten ausgewählt. Bei Patienten mit begrenzter Prognose (< 6 Monate) wird eine Kurzzeit-Strahlentherapie (z. B. 1 × 8 Gy oder 5 × 4 Gy) durchgeführt, Patienten mit voraussichtlich längerer Überlebenszeit (> 6 Monate) erhalten eine intensivere und/oder höher dosierte Strahlentherapie (z. B. 10 × 3 Gy).
Zur Strahlentherapie von Metastasen in einzelnen Lokalisationen Kap. 2.4.8 .

Allgemeines zur systemischen Therapie

Neoadjuvante Medikation
Die neoadjuvante Therapie hat derzeit keinen Stellenwert in der Therapie des lokal begrenzten oder lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms. Theoretische Faktoren, die für eine neoadjuvante Therapie in der nicht-metastasierten Situation sprechen, sind die Möglichkeit einer Volumenreduktion des Tumors, was wiederum eine radikale oder organerhaltende Operation erlauben oder erleichtern könnte bzw. eine mögliche Therapie von bildgebend nicht-sichtbaren Mikrometastasen und zirkulierenden Tumorzellen.
Andererseits kann es durch die neoadjuvante Therapie zu einer Verzögerung oder Verhinderung der Operation aufgrund von Toxizitäten oder Tumorprogress unter der Systemtherapie kommen. Zusätzlich ist das Risiko für peri- und postoperative Komplikationen wie Wundheilungsstörungen, Blutungsneigung und Thromboembolien nach neoadjuvanter Therapie erhöht. Bislang existieren keine Phase-III-Studien, die vorliegenden Phase-II-Studien befassen sich vornehmlich mit der neoadjuvanten zielgerichteten Therapie. Bislang hat der Effekt der neoadjuvanten Therapie auf die Volumenreduktion des Primärtumors oder eines Cava-Thrombus Cava-Zapfen keine klinische Bedeutung. Die S3-Leitlinie empfiehlt daher eine neoadjuvante Therapie lediglich im metastasierten Stadium, wobei es sich dann um eine induktive Therapie (s. u.) handelt und im Rahmen klinischer Studien.
Eine Systemtherapie mit zielgerichteten Medikamenten hat jedoch sowohl in der Situation cM0 als auch cM1 nur einen geringen Einfluss auf die Verkleinerung des Primärtumors.
Induktive Therapie in der metastasierten Situation (cM1)
Es gibt keine publizierten Phase-III-Studien zur neoadjuvanten Therapie. Phase-II-Studien wurden hauptsächlich mit zielgerichteten Medikamenten durchgeführt. Für die neoadjuvante Therapie mit Zytokinen zeigen Studien aufgrund niedriger Ansprechraten und hoher Nebenwirkungsrate keine günstigen Ergebnisse. Lediglich eine nicht-randomisierte Phase-II-Studie mit Interleukin-2 (IL-2) vor Nephrektomie berichtet eine leichte Verbesserung des tumorspezifischen Überlebens nach 1 bzw. 5 Jahren (98 % vs. 81 % bzw. 86 % vs. 73 %; p=0,04) sowie des progressionsfreien Überlebens. Die Häufigkeiten der Toxizitäten vom Grad 1 liegen bei 24 %, Grad 2 bei 67 % und Grad 3 bei 9 %. Problematisch ist, dass in viele der Studien auch Patienten mit Metastasen eingeschlossen wurden.
Retrospektive Untersuchungen analysierten die Folgen und Komplikationen der neoadjuvanten Therapie. Postoperative Komplikationen an der Wunde (u. a. Serom, Bauchwandhernie) kamen nach Sunitinib-Behandlung in 11 % der Fälle vor. Wunddehiszenzen und Wundinfektionen treten häufiger nach neoadjuvanter Therapie als nach primärer Operation auf (24,3 % vs. 5,8 %; p<0,001 und 12,9 % vs. 2,9 %; p=0,015). Das gilt auch für späte chirurgische Komplikationen (15,9 % vs. 3,8 %; p=0,002). Die Häufigkeit faszialer Dehiszenzen sowie allgemeiner und schwerer Komplikationen unterscheiden sich nicht wesentlich.
Die Auswertung von zwei Phase-II-Studien mit 2 bis 3 Zyklen Sunitinib (50 mg/Tag, 4+2-Schema) vor Nephrektomie zeigt bei 36 % eine Tumorprogression in der perioperativen Phase, bei 18 % bereits eine Progression während der neoadjuvanten Therapie. Die mediane Größenreduketion des Primärtumors lag bei 13 %. Etwa 71 % der Patienten können nach systemischer Therapie operiert werden. Das progressionsfreie Überleben beträgt der Studie zufolge 6,3 Monate (95 % CI 5,1–8,5), das Gesamtüberleben 15,2 Monate, wobei dies bei den Patienten mit intermediärem Risiko höher liegt als bei Patienten mit schlechter Prognose (26 vs. 9 Monate; p<0,01). In einer weiteren Studie mit nur 20 Patienten konnte durch Sunitinib bei 85 % eine Reduktion der Tumorgröße um 12 % erreicht werden.
Pazopanib führte in einer Studie bei 61 % der Patienten zu einer anschließenden Nephrektomie. Die Reduktion des Tumorvolumens lag im Mittel bei 14,4 %. Das progressionsfreie Überleben betrug 9 Monate, das Gesamtüberleben 22,5 Monate mit signifikanten Unterschieden zwischen den Patienten mit intermediärem und schlechtem Risikoprofil. Eine kleine Untersuchung mit 28 Patienten stellte für Sorafenib eine mittlere Größenreduktion des Tumors von 10 % fest.
Die Behandlung mit Bevacizumab allein oder in Kombination mit Erlotinib über 8 Wochen führte bei metastasierten Patienten mit resektablem Tumor in situ zu einem progressionsfreien Überleben von 11 Monaten (95 % CI 5,5–15,6 Monaten) und einem Gesamtüberleben von 25,4 Monaten. Ein Tumoransprechen von > 10 % zeigte sich lediglich bei 23 % der Fälle, 84 % konnten nephrektomiert werden, bei 12 % trat ein Progress auf. Nach der Nephrektomie wiesen 31 der Patienten eine verzögerte Wundheilung auf.
Zusammengefasst führt die Therapie mit zielgerichteten Therapien über 8–12 Wochen je nach Medikament bei etwa 23–85 % der Tumoren zu einer Größenreduktion von 10–13 %. Die Rate partieller Remissionen beträgt 0–14 %, zur Progression kommt es bei bis 18 % der Patienten. Letztendlich können etwa 63–84 % der Patienten nach der Therapie nephrektomiert oder teilnephrektomiert werden. Zu Wundheilungsstörungen nach der OP kommt es im Durchschnitt in 13–31 % der Fälle.
Adjuvante Medikation
Ziel der adjuvanten Therapie ist eine Verbesserung der Heilungsaussicht oder Verlängerung der Zeitspanne nach der Operation bis zur Rezidiv- oder Metastasenbildung. Möglichkeiten der adjuvanten medikamentösen Behandlung sind eine Immuntherapie (inkl. Vakzinierung und Hormontherapie) oder eine zielgerichtete (targeted) Therapie. Bisher konnten allerdings keine Vorteile durch eine adjuvante Therapie (Immuntherapie, Vakzinierung, klassische Chemotherapie, Thalidomid) hinsichtlich des tumorspezifischen oder des Gesamtüberlebens für Patienten mit Nierenzellkarzinom dokumentiert werden. Daher wird eine adjuvante Immun- oder Vakzinierungstherapie nicht empfohlen.
Was die adjuvante Behandlung mit zielgerichteten Medikamenten angeht, empfiehlt die S3-Leitlinie aktuell nur eine Durchführung im Rahmen klinischer Studien. Daten aus zahlreichen derzeit laufenden Phase-III-Studien mit Sunitinib, Sorafenib, Everolimus, Pazopanib oder Axitinib stehen noch aus. Eine der bislang abgeschlossenen Studien zeigte keinen Unterschied für die adjuvante Therapie mit Sunitinib oder Sorafenib im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf das krankheitsfreie und das 5-Jahres-Gesamtüberleben. Einer weiteren aktuellen Studie zufolge verlängerte die adjuvante Therapie mit Sunitinib im Vergleich zu Placebo das krankheitsfreie Überleben. Allerdings ist aufgrund der Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie der Übertherapie fraglich, für welche Patienten diese Behandlung infrage kommt.
Chemotherapie
Eine Chemotherapie spielt in der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom keine Rolle, da diese Tumoren nahezu resistent gegenüber einer zytotoxischen Therapie sind. So liegen die Ansprechraten von Chemotherapeutika wie Vinblastin und 5-Fluorouracil bei nur 5–10 %, ohne eine Verlängerung des Gesamtüberlebens zu erreichen. Erfolge können nur in Einzelfällen, wie bei sarkomatoid entdifferenzierten Tumoren mit Doxorubicin/Gentamicin- oder Doxorubicin/Capecitabin-Kombinationen, gezeigt werden.
Immuntherapie und Chemoimmuntherapie
Weder eine alleinige unspezifische Immuntherapie mit Zytokinen (Interferon-alpha Interferon-alpha [IFN-α] und/oder Interleukin-2 Interleukin-2 [IL-2]) noch eine kombinierte Chemoimmuntherapie ist im metastasierten Stadium angezeigt.
Für eine Immuntherapie mit IL-2 oder IFN-α liegen die Ansprechraten bei 10–15 %. Eine Kombination beider Substanzen führt zu Remissionsraten von bis zu 20 %. Eine lokal inhalative Behandlung mit IL-2 führte bei Nierenzellkarzinom-Patienten mit Lungenmetastasen zu Ansprechraten zwischen 11 und 56 % und einem medianen Überleben von 12 bis 17 Monaten.
Die Rate an Remissionen bei metastasiertem Karzinom unter Immuntherapie liegt bei 12,9 %. Davon handelt es sich bei 28 % um komplette Remissionen. Das Erreichen einer Remission stellt jedoch keinen guten Prädiktor für das Gesamtüberleben dar. Unter Therapie mit IFN-alpha kann es um etwa 4,8 Monate verlängert werden. Das progressionsfreie Überleben beträgt etwa 4,7 Monate. Wird der Primärtumor vor der Immuntherapie operativ entfernt, steigt die Gesamtüberlebenszeit auf bis zu 18 Monate an.
Die intravenöse Hochdosistherapie mit IL-2 zeigt in einigen Studien eine höhere Ansprechrate (21 %) als die niedrigdosierte Therapie (10–11 %), ohne jedoch einen Einfluss auf das Gesamtüberleben zu haben. Die Nebenwirkungen, wie Knochenmarkdepression, Übelkeit, Bluthochdruck und ZNS-Veränderungen, waren in der Hochdosis-Gruppe deutlich höher. Ein Vergleich der IL-2-Hochdosis-Therapie mit der Kombination aus IL-2 und IFN-α zeigt ein ähnliches Ergebnis. Für Patienten mit primären Knochen- oder Lebermetastasen besteht jedoch ein Vorteil im Gesamtüberleben durch die Hochdosis-Therapie (14,7 vs. 8 Monate). Eine Metaanalyse berichtet Remissionen bei 12,9 % der Nierenzellkarzinompatienten mit Metastasen, von denen es sich in 28 % um komplette Remissionen handelte. Das Gesamtüberleben lag bei 13,3 Monaten. Für IFN-α wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit von 4,8 Monaten ermittelt. Die Therapie erwies sich als vorteilhafter, wenn der Primärtumor vor Beginn chirurgisch entfernt worden war im Vergleich zur alleinigen systemischen Therapie (17 bzw. 11 Monate vs. 7 bzw. 8 Monate).
Durch die zielgerichtete Therapie hat die Immuntherapie in der Erstlinie an Bedeutung verloren aufgrund des deutlich verbesserten Gesamtüberlebens (29 vs. 13,3 Monate). Die zielgerichteten Substanzen zeigen zudem eine Verbesserung im progressionsfreien Überleben. Ausnahme stellen Patienten mit Oligometastasen und sehr gutem Allgemeinzustand dar. Für sie kann eine hochdosierte IL-2-Therapie eine Behandlungsoption sein, die jedoch nur in spezialisierten Zentren durchgeführt wird.
Unter einer Interferon-alpha-Therapie kommt es im Vergleich zur Therapie mit dem mTOR-Hemmer Temsirolimus häufiger zu Asthenie. Im Vergleich zu dem Multikinase-Inhibitor Sunitinib tritt häufiger Fatigue vom Grad 3/4 auf. Unter Sunitinib kommt es zu milderen nierenassoziierten Symptomen und die Lebensqualität und der Allgemeinzustand dieser Patienten ist generell besser als unter IFN-α. Hingegen ist eine Therapie mit Multikinase-Inhibitoren verglichen mit Interferon häufiger durch die Grad 3/4-Nebenwirkungen Hypertension (RR 6,0; 95 % CI 3,36–10,69; p<0,00001), Hand-Fuß-Syndrom (RR 11,78; 95 % CI 5,16–26,93; p<0,00001) und gastrointestinale Beschwerden, wie Durchfall (RR 5,84; 95 % CI 3,06–11,16; p<0,00001), Übelkeit (RR 2,3; 95 % CI 1,16–4,54; p=0,02) und Erbrechen (RR 1,84; 95 % CI 1,00–3,41; p=0,05) charakterisiert.
Eine Chemoimmuntherapie Chemoimmuntherapie wird beim metastasierten Nierenzellkarzinom nicht durchgeführt.
Die gebräuchlichsten Kombinationen, die heute nicht mehr eingesetzt werden, sind Interleukin-2, IFN-α und 5-Fluorouracil sowie IFN-α und Vinblastin. Sie zeigen beim metastasierten Nierenzellkarzinom eine Ansprechrate von 20–30 %. Die Remissionen waren jedoch nur partiell und von eingeschränkter Dauer.
Während die Immuntherapie eher für Patienten mit günstigem Risikoprofil infrage kommt, zeigt eine Studie einen Vorteil einer Dreifach-Chemoimmuntherapie bei Patienten mit gutem oder intermediärem Risikoprofil. Eine weitere Studie berichtet jedoch keinen Vorteil der Zweifachtherapie mit IFN-α und IL-2 gegenüber der alleinigen Therapie mit IFN-α, IL-2 oder einer Hormontherapie (MPA). Ein direkter Vergleich zwischen Chemoimmuntherapie (IL-2/IFN-α/5-FU) und alleiniger IFN-α-Therapie weist zwar höhere Remissionsraten im Chemoimmuntherapiearm (23 vs. 16 %; p=0,045) nach. Allerdings sind die Überlebenszeiten vergleichbar und die Toxizitätsrate sowie die Rate an Behandlungsunterbrechungen (45 vs. 21 %) unter der Kombinationstherapie erhöht.
Zielgerichtete Therapie
Die systemische zielgerichtete Therapie ist der Chemo- und Immuntherapie in der Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom überlegen. Verschiedene VEGF-Tyrosinkinase-Inhibitoren stehen zur Behandlung zur Verfügung: Axitinib Axitinib , Cabozantinib Cabozantinib , Bevacizumab Bevacizumab, Lenvatinib Lenvatinib , Pazopanib Pazopanib , Sorafenib Sorafenib , Sunitinib Sunitinib und Tivozanib Tivozanib . mTOR-Inhibitoren sind Everolimus Everolimus und Temsirolimus Temsirolimus . Bei Nivolumab Nivolumab handelt es sich um einen Checkpoint-Inhibitor. Im Folgenden werden die Studienergebnisse zu den einzelnen Wirkstoffen und Wirkstoffkombinationen aufgeführt. Zur konkreten Wirkstoffauswahl in der Erst-, Zweit- und Drittlinientherapie siehe Kapitel „Therapie im fortgeschrittenen und/oder metastasierten Stadium“ ( Kap. 2.4.6 ). Die Wirkstoffauswahl und der Behandlungsbeginn der systemischen Therapie werden für jeden Patienten individuell bestimmt. Richtungsweisend sind die zu erwartende Effektivität und das Toxizitätsspektrum der Behandlung sowie Komorbiditäten und Risikoprofil des Patienten ( Tab. 2.4 ). Bei tumorbedingten Symptomen oder schlechter Prognose mit rascher Tumorausbreitung und Verschlechterung des Allgemeinzustandes wird ein möglichst rascher Beginn der Therapie empfohlen, auch ohne nachgewiesene Tumorprogression. In den anderen Fällen (keine Symptome, günstige bzw. intermediäre Prognose) erfolgt die zielgerichtete Therapie erst bei Progress und wenn keine lokale Therapie infrage kommt.
Ein Wechsel der Therapie ist dann angezeigt, wenn es zu einem deutlichen Progress bei fehlender lokaler Therapieoption kommt oder die Nebenwirkungen nicht tolerabel sind. Aufgrund der hohen Toxizitätsraten hat die Supportivbehandlung eine zentrale Bedeutung. So liegen die Raten der unerwünschten Wirkungen unter Pazopanib, Sunitinib oder Bevacizumab/IFN bei 100, 99 und 97 %. In Einzelfällen kann aber bei langsam schleichendem Verlauf und guter Verträglichkeit ein Weiterführen der Therapie sinnvoll sein, wenn dabei ein klinischer Benefit für den Patienten entsteht.
Das Ansprechen des Tumors auf medikamentöse Therapien kann sehr unterschiedlich sein. Daher ist eine Verlaufskontrolle der systemischen Therapie notwendig. Es existieren keine prospektiven Daten hinsichtlich des Zeitpunktes der Kontrolluntersuchung. Die S3-Leitlinie beruft sich auf die in Studien zur Erstlinientherapie verwendeten Intervalle von 4 bis 12 Wochen und empfiehlt im Rahmen einer systemischen Therapie eine regelmäßige Kontrolle durch die Schnittbildgebung im Abstand von 6 bis 12 Wochen. Bei der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren wird die erste Kontrolle erst nach 12 Wochen vorgenommen, um eine Pseudoprogression zu vermeiden. Das Therapieansprechen unter einer systemischen Therapie mit zielgerichteten Medikamenten kann mittels kontrastmittelverstärkten CT- oder MRT-Untersuchungen geprüft werden.
Unter zielgerichteten Therapien können bei Patienten mit stabilem Verlauf Therapiepausen in Betracht gezogen werden, wobei der Einfluss auf die Prognose aufgrund der dürftigen Studienlage bislang unklar ist. Kleinere Studien mit Sunitinib/Sorafenib zeigen, dass es unter Re-Exposition bei fast allen Patienten zu einem erneuten Ansprechen mit relevantem progressionsfreien Überleben kommt. Die mittlere Dauer der Therapiepause betrug 7 Monate (1–31). Bei Patientenwunsch nach einer Therapiepause ist eine Aufklärung hinsichtlich der Folgen und der notwendigen engmaschigen Überwachung erforderlich.
Monotherapien
Axitinib
Axitinib In der AXIS-Studie zeigt Axitinib in der Zweitlinientherapie ein längeres progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Sorafenib nach Erstlinientherapie mit Sunitinib, Bevacizumab/Interferon-alpha, Temsirolimus oder einem Zytokin. Je nach eingesetztem Wirkstoff in der Erstlinientherapie liegt das progressionsfreie Überleben für Sorafenib in der Zweitlinie zwischen 3,4 bis 6,5 Monaten und unter Axitinib bei 4,8 bis 12,1 Monaten. Das längste progressionsfreie Überleben bei Axitinib ist nach Zytokin-Therapie zu beobachten (12,1 vs. 6,5 Monaten für Sorafenib). In Bezug auf das Gesamtüberleben gibt es in dieser Subgruppe keinen Unterschied (29,4 vs. 27,8 Monate). Nach Versagen einer Sunitinib-Therapie wird das progressionsfreie Überleben unter Axitinib mit 4,8 Monate im Vergleich zu 3,4 Monaten unter Sorafenib angegeben. Das Gesamtüberleben ist bei beiden Wirkstoffen vergleichbar (15,2 vs. 16,5 Monate). Ob ein Patient in der Erstlinientherapie auf Sunitinib oder Zytokine anspricht, hat keinen Einfluss auf das Ansprechen auf Axitinib in der Zweitlinie. Es zeigt sich jedoch eine positive Korrelation zwischen Dauer der Erstlinientherapie mit Zytokinen sowie dem progressionsfreien und dem Gesamtüberleben.
Axitinib ist für die Zweitlinientherapie nach Sunitinib oder Zytokinen zugelassen. Eine Axitinib-Behandlung nach Erstlinientherapie mit Bevacizumab, Pazopanib oder Temsirolimus ist aufgrund der unzureichenden Daten nicht gerechtfertigt.
Cabozantinib
Cabozantinib Der Tyrosinkinase-Inhibitor Cabozantinib ist seit 2016 in Deutschland bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom zugelassen.
Ein Vergleich von Cabozantinib und Everolimus nach refraktärer systemischer Therapie zeigte einen Vorteil von Cabozantinib gegenüber Everolimus in Bezug auf das Gesamtüberleben (HR 0,67 CI 95 % 0,53–0,83; p=0,0003) und das progressionsfreie Überleben (HR 0,58; 95 % CI 0,45–0,75; p<0,001). Bei Patienten mit niedrigem bis intermediärem Risiko kann ein besserer Therapieeffekt erreicht werden (HR 0,54 CI 95 % 0,37–0,79 bzw. HR 0,56 CI 95 % 0,37–0,84) als bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil (HR 0,84 CI 95 % 0,46–1,53). Die Rate an Nebenwirkungen vom Grad 3/4 ist unter Cabozantinib und Everolimus vergleichbar (39 vs. 40 %). Cabozantinib wird neben Nivolumab von der S3-Leitlinie in der Folgetherapie nach Versagen einer VEGF-basierten Therapie empfohlen. Bei Progression wird auf Nivolumab (s. u.) oder umgekehrt gewechselt. Bislang gibt es keine Empfehlung für eine spezifische Sequenz der beiden Wirkstoffe aufgrund des Mangels eines direkten Vergleichs. Dies betrifft auch die Nebenwirkungen. Einer Studie zufolge weist Nivolumab im Vergleich zu Everolimus ein günstigeres Nebenwirkungsprofil in Bezug auf Ereignisse vom Grad 3/4 auf (19 vs. 37 %). Mit dem ausstehenden direkten Vergleich zwischen Nivolumab und Cabozantinib können möglicherweise auch Subgruppen identifiziert werden, für die einer der beiden Wirkstoffe vorteilhafter ist.
Dovitinib
Dovitinib Bei Dovitinib handelt es sich um einen oralen Tyrosinkinase-Inhibitor, der VEGF und FGF-Rezeptoren blockiert. Der Wirkstoff wurde in einer Studie zur Drittlinientherapie nach vorangegangener Therapie mit VEGF- oder mTOR-Inhibitoren im Vergleich zu Sorafenib untersucht. Das progressionsfreie Überleben lag bei 3,7 Monaten in der Dovitinib-Gruppe und bei 3,6 Monaten in der Sorafenib-Gruppe (HR 0,86 95 %CI 0,72–1,04). Auch das Gesamtüberleben war mit 11,1 vs. 11,0 Monaten vergleichbar. Unter Dovitinib traten als häufigste Nebenwirkungen vom Grad 3/4 Hypertriglyceridämie (14 %), Fatigue (8 %), Hypertonie (8 %) und Diarrhoe (7 %) auf. Diese Studie zeigt, dass auch in der Drittlinientherapie ein Ansprechen erreicht werden kann. Dovitinib ist für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms nicht zugelassen.
Everolimus
Everolimus Der mTOR-Inhibitor Everolimus zeigte in der Zulassungsstudie gegenüber Placebo unabhängig von der Vortherapie ein verlängertes progressionsfreies Überleben (1,9 vs. 4,9 Monate). In Bezug auf das Gesamtüberleben ergab sich aufgrund des Wechsels von 80 % der mit Placebo Behandelten in die Everolimus-Gruppe ein vergleichbares Ergebnis von 14,4 vs. 14,8 Monaten (HR 0,87 CI 95 % 0,65–1,15; p=0,162).
Zur Bedeutung der Sequenz von Everolimus und Sunitinib in der Erst- und Zweitlinientherapie wurde eine Studie durchgeführt, welche auch die Frage beantworten sollte, ob in der Erstlinie eine mTOR-Inhibition oder zunächst eine TKI-Gabe erfolgen soll. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug für die Sequenz Everolimus und dann Sunitinib 7,9 Monate im Vergleich zu 10,7 Monaten für die Sequenz Sunitinib gefolgt von Everolimus (HR 1,4; 95 % CI 1,2–1,8). Das mediane Gesamtüberleben für Everolimus in der Erstlinie lag bei 22,4 Monaten und für Sunitinib in der Erstlinie bei 32,0 Monaten (HR 1,2; 95 % CI 0,9–1,6). Das Ansprechen war unter Everolimus-Therapie schlechter (8 vs. 27 %). Als bevorzugte Sequenz ergab sich aus dieser Studie die Empfehlung von Sunitinib (TKI) gefolgt von Everolimus (mTOR-Inhibitor).
In der Zweitlinientherapie zeigt Everolimus im Vergleich zu Cabozantinib und Nivolumab ein kürzeres Gesamtüberleben (Cabozantinib: HR 0,67; 95 % CI 0,53–0,83; p=0,0003; Nivolumab: HR 0,73; 98,5 % CI 0,57–0,93; p=0,002). In Bezug auf das progressionsfreie Überleben unterscheiden sich Everolimus und Nivolumab nicht (HR 0,88; 95 % CI 0,75–1,03; p=0,11), Cabozantinib ist Everolimus jedoch deutlich überlegen (HR 0,58; 95 % CI 0,45–0,75; p<0,001).
Die S3-Leitlinie empfiehlt Everolimus nach Versagen von mindestens einem VEGF-Inhibitor (z. B. Sunitinib und Sorafenib) als Option. Auch ist in diesem Fall eine Kombination aus Everolimus und Lenvatinib möglich (siehe unten).
Lenvatinib
Lenvatinib Lenvatinib ist ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor, der in Kombination mit Everolimus zur Zweitlinientherapie nach Versagen einer anti-VEGF-gerichteten Therapie zugelassen ist. Der Wirkstoff zeigte in einer Phase-II-Studie im Vergleich zu Everolimus ein verbessertes progressionsfreies Überleben (7,4 vs. 5,5 Monate; HR 0,61; 95 % CI 0,38–0,98; p=0,048). Deutlich bessere Ergebnisse wurden mit der Kombination aus Lenvatinib und Everolimus erreicht. Das progressionsfreie Überleben lag bei 14,6 Monaten (HR 0,40 95 % CI 0,24–0,68; p=0,0005), das Gesamtüberleben bei 25,5 Monaten (HR 0,51; 95 % CI 0,30–0,88; p=0,024) im Vergleich zu 15,4 Monaten unter Everolimus und 19,1 Monaten unter Lenvatinib. Die Lenvatinib-Monotherapie zeigte im Vergleich zur Lenvatinib plus Everolimus Kombinationstherapie keinen signifikanten Unerschied hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens. Allerdings kommt es durch die Kombination aus Tyrosinkinase- und mTOR-Inhibitor zu einer erhöhten Rate an Grad-3/4-Toxizitäten (Everolimus 50 %, Lenvatinib 79 %, Kombination 71 %). Daher spricht die S3-Leitlinie nur eine schwache Empfehlung für die Kombination als Option für die Zweitlinienbehandlung aus.
Nivolumab
Nivolumab Der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab zeigt in der Zweitlinientherapie gegenüber Everolimus bei Patienten mit vorherigen refraktären Systemtherapien ein signifikant besseres Gesamtüberleben (0,73; 98,5 % CI 0,57–0,93; p=0,002) sowie eine höhere Ansprechrate (OR 5,98; 95 % CI 3,68–9,72; p<0,001). Das Gesamtüberleben liegt bei 25,0 Monaten, die 1-, 2- und 3-Jahres Überlebensraten betragen etwa 71 %, 48 % und 44 %. Was das progressionsfreie Überleben angeht, zeigen Nivolumab und Everolimus vergleichbare Werte zwischen 4,6 vs. 4,4 Monaten (HR 0,88; 95 % CI 0,75–1,03; p=0,11). Nivolumab wird neben Cabozantinib von der S3-Leitlinie in der Folgetherapie nach Versagen einer VEGF-basierten Therapie empfohlen. Bei Progression wird auf die jeweils andere Substanz gewechselt. Allerdings fehlt bislang ein direkter Vergleich zwischen Nivolumab und Cabozantinib, der diese Empfehlung stützt. Was die Toxizitäten angeht, ist Nivolumab besser verträglich als Everolimus. Die Rate an schweren Nebenwirkungen vom Grad 3/4 ist deutlich niedriger (19 vs. 37 %). Auch wird eine bessere Lebensqualität unter Nivolumab gegenüber einer Everolimus-Therapie berichtet.
Je ungünstiger das Risikoprofil der Patienten, desto größer ist einer randomisiert kontrollierten Studie zufolge der Therapieeffekt von Nivolumab im Vergleich zu Everolimus hinsichtlich des Gesamtüberlebens (niedriges Risiko: HR 0,89 CI 95 % 0,59–1,32; intermediäres Risiko: HR 0,76 CI 95 % 0,58–0,99; hohes Risiko: HR 0,47 CI 95 % 0,30–0,73).
Die S3-Leitlinie empfiehlt, bei Patienten mit wenigen Symptomen, gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) und guter Nivolumab-Verträglichkeit eine Verlaufskontrolle durchzuführen, um einen Progress unter der Therapie festzustellen. Infolge der Immunreaktion kann sich der Tumor allerdings besonders zu Behandlungsbeginn vergrößern (Pseudoprogression), was mittels bildgebender Verfahren erkennbar ist. Daher ist es sinnvoll, die CT zur Bestimmung des Tumoransprechens erst 12 Wochen nach Therapiebeginn durchzuführen. Bislang gibt es jedoch noch keine zuverlässige Empfehlung für ein optimales Intervall. Kommt es zu einem symptomatischen Progress, ist meist ein Therapieabbruch erforderlich.
Bis zu 12 Monate nach Beendigung der Nivolumab-Therapie ist eine engmaschige Kontrolle zur Feststellung immunvermittelter Nebenwirkungen notwendig und ggf. eine umgehende Intervention. Als Basistherapie gelten topisch und systemisch verabreichte Steroide.
Pazopanib
Pazopanib Der Tyrosinkinase-Inhibitor Pazopanib hat in der Erstlinientherapie bei Nierenzellkarzinom-Patienten eine Ansprechrate von ca. 30 % im Vergleich zu 3 % unter Placebo und verbessert das progressionsfreie Überleben 4,2 auf etwa 9,2 Monate (HR 0,46; p<0,01). Das Gesamtüberleben unterschied sich in der Studie nicht wesentlich, da bei Progression in der Placebo-Gruppe ein Wechsel zu Pazopanib erfolgte (22,9 vs. 20,5 Monate).
Eine vergleichende Studie zu Pazopanib und Sunitinib berichtet ein Gesamtüberleben von 28,4 vs. 29,3 Monaten, ein progressionsfreies Überleben von 8,4 vs. 9,5 Monaten sowie Remissionsraten von 31 vs. 25 %. Pazopanib weist gegenüber Sunitinib Vorteile hinsichtlich der Nebenwirkungen auf. Es kommt seltener zu Fatigue, Stomatitis, Rachenschmerzen, Hämatotoxizität oder zu Hand-Fuß-Syndromen. Auch in Bezug auf die Lebensqualität werden bessere Ergebnisse für Pazopanib berichtet. Hingegen zeigen sich unter Pazopanib gegenüber Sunitinib häufiger Diarrhöen, relevanter Gewichtsverlust sowie Lebertoxizitäten. Letztere führten öfter zu Therapieabbrüchen (24 vs. 20 %). Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wird daher Pazopanib nicht empfohlen. Generell sind Serum-Leberfunktionsuntersuchungen vor der Pazopanib-Therapie und nachfolgend in den Wochen 3, 5, 7 und 9 sowie anschließend in den Monaten 3 und 4 angezeigt.
In der Zweitlinientherapie nach refraktärer Zytokinbehandlung zeigt eine Behandlung mit Pazopanib im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (7,4 vs. 4,2 Monate; HR 0,54; 95 % CI 0,35–0,84; p<0,001). Im Gesamtüberleben sind keine wesentlichen Unterschiede festzustellen bei 22,7 vs. 18,7 Monaten (HR 0,82; CI 95 % 0,57–1,16), wobei eine klare Aussage aufgrund des häufigen (48 %) und frühen Wechsels von Placebo auf Pazopanib nicht getroffen werden kann.
Pazopanib ist laut S3-Leitlinie als Erstlinientherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, unresektablem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom empfohlen. Zudem ist der Einsatz als Alternative zu Axitinib in der Zweitlinientherapie nach Zytokinen eine Option.
Sorafenib
Sorafenib Sorafenib handelt es sich um einen RAF-Kinaseinhibitor, der nach Versagen einer Zytokin-Therapie zugelassen ist oder bei Zytokin-ungeeigneten Patienten – wenngleich eine Zytokin-Erstlinientherapie inzwischen nicht mehr durchgeführt wird. Es führte nach refraktärer Zytokintherapie gegenüber Placebo zu einem häufigeren partiellen Ansprechen (10 vs. 2 %; p<0,001) und einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 2,8 auf 5,5 Monate (HR 0,54; 95 % CI 0,45–0,64). Ein direkter Vergleich zwischen Axitinib und Sorafenib in der Zweitlinie nach Zytokin-Versagen zeigte jedoch einen Vorteil im progressionsfreien Überleben für Axitinib (12,1 vs. 6,5 Monate). Im Gesamtüberleben konnte dagegen kein Unterschied festgestellt werden (29,4 vs. 27,8 Monate).
Zum sequenziellen Einsatz von Sorafenib und Sunitinib zeigt eine Studie ein vergleichbares progressionsfreies Überleben (Sorafenib/Sunitinib 12,5 Monate vs. Sunitinib/Sorafenib 14,9 Monate) und Gesamtüberleben (31,5 vs. 30,2 Monate). Unter einer Sorafenib-Erstlinientherapie kommt es häufiger zu Diarrhöen und Hand-Fuß-Syndromen, unter Sunitinib treten häufiger Fatigue und Stomatitis auf.
In einer anderen Studie zeigte Sorafenib in der Zweitlinientherapie nach Sunitinib vergleichbare Ergebnisse wie Temsirolimus in Bezug auf das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens ist Sorafenib überlegen (16,6 vs. 12,3 Monate).
Laut S3-Leitlinie kann Sorafenib nach einer Erstlinientherapie mit Zytokinen als Alternative zu Axitinib in der Zweitlinientherapie gegeben werden Zudem ist ein Einsatz in der Drittlinientherapie nach Versagen eines VEGF-Inhibitor und eines mTOR-Inhibitors möglich. Im Vergleich zu Dovitinib wurde mit Sorafenib ein vergleichbares progressionsfreies Überleben (3,6 vs. 3,7 Monate) und Gesamtüberleben (11,0 vs. 11,1 Monate) erreicht.
Auch für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse ist Sorafenib gut verträglich – bis auf die Entwicklung eines hohen Blutdrucks durch die Therapie.
Sunitinib
Sunitinib Der Tyrosinkinas-Inhibitor Sunitinib führte der Zulassungsstudie zufolge in der Erstlinientherapie im Vergleich zu Interferon bei Tumoren mit niedrigem und intermediärem Risiko zu einer höheren Ansprechrate (47 vs. 12 %) und einem längeren progressionsfreien Überleben (11 vs. 5 Monate). Auch die objektive Remissionsrate lag mit 31 % vs. 6 % deutlich höher. Das Gesamtüberleben betrug 26,4 vs. 21,8 Monate. Es konnte zudem eine bessere Lebensqualität unter Sunitinib als unter Interferon festgestellt werden.
Eine vergleichende Studie zu Sunitinib und Pazopanib in der Erstlinientherapie berichtet ein Gesamtüberleben von 29,3 vs. 28,4 Monaten, ein progressionsfreies Überleben von 9,5 vs. 8,4 Monaten sowie Remissionsraten von 25 vs. 31 %. Sunitinib zeigt im Vergleich zu Pazopanib ein anderes Nebenwirkungensprofil. Es kam häufiger zu Fatigue, Stomatitis, Rachenschmerzen, Hämatotoxizität oder zu Hand-Fuß-Syndromen. Hingegen zeigen sich unter Sunitinib gegenüber Pazopanib seltener Diarrhoen, relevanter Gewichtsverlust sowie Lebertoxizitäten. Zudem kommt es etwas seltener zu Therapieabbrüchen unter der Sunitinibbehandlung (20 vs. 24 %).
Zum sequenziellen Einsatz von Sunitinib und Sorafenib zeigt eine Studie ein vergleichbares progressionsfreies Überleben (Sunitinib/Sorafenib 14,9 Monate vs. Sorafenib/Sunitinib 12,5 Monate) und Gesamtüberleben (30,2 vs. 31,5 Monate). Unter einer Sunitinib-Erstlinientherapie kommt es im Vergleich zur Sorafenib-Erstlinientherapie seltener zu Diarrhoen und Hand-Fuß-Syndromen, jedoch häufiger zu Fatigue und Stomatitis. Auch ist die Rate an Therapieabbrüchen höher (Sunitinib/Sorafenib 30 % vs. Sorafenib/Sunitinib 10 %). Auch zur Bedeutung der Sequenz von Sunitinib und Everolimus in der Erst- und Zweitlinientherapie wurde eine Studie durchgeführt. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug für die Everolimus-Erstlinentherapie 7,9 Monate im Vergleich zu 10,7 Monaten für die Sunitinib-Erstlinientherapie (HR 1,4; 95 % CI 1,2–1,8). Das mediane Gesamtüberleben für Everolimus in der Erstlinie lag bei 22,4 Monaten, während es für Sunitinib in der Erstlinie bei 32,0 Monaten lag (HR 1,2; 95 % CI 0,9–1,6). Unter Everolimus-Erstlinientherapie zeigte sich ein schlechtes Ansprechen (8 vs. 27 %). Sunitinib gefolgt von Everolimus ergibt sich damit als bevorzugte Sequenz.
Der Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib wird von der S3-Leitlinie in der Erstlinientherapie sowie in der Zweitlinientherapie nach Zytokinbehandlung empfohlen.
Temsirolimus
Temsirolimus In der Erstlinientherapie zeigt Temsirolimus bei Patienten mit schlechter Prognose im Vergleich zu einer IFN-α-Therapie zu einem längeren Gesamtüberleben (10,9 vs. 7,3 Monate; HR 0,73; p= ,0078) und einem längeren progressionsfreien Überleben (5,5 vs. 3,1 Monate; HR 0,66; p=0,0001). Für die Kombination von Temsirolimus und IFN-α wird kein zusätzlicher Benefit berichtet. Das progressionsfreie Überleben der Kombination lag bei 4,7 Monaten und das Gesamtüberleben bei 8,4 Monaten, zudem war die Nebenwirkungsrate höher.
In der Zweitlinientherapie nach Sunitinib hat Temsirolimus keine Vorteile gegenüber Sorafenib in Bezug auf das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens ist Temsirolimus jedoch überlegen (16,6 vs. 12,3 Monate).
Die S3-Leitlinie empfiehlt den mTOR-Inhibitor Temsirolimus als Erstlinientherapie bei Patienten mit hohem Risiko, aufgrund der lebensverlängernden Wirkung bei dieser Patientengruppe.
Sequenzielle Therapie
Therapie sequenzielle Bei Versagen oder Unverträglichkeit einer systemischen Therapie wird möglichst eine sequenzielle Therapie durchgeführt.
In Studien wurde der Stellenwert verschiedener Sequenztherapien untersucht:
  • Everolimus und Sunitinib

  • Sorafenib und Sunitinib

Eine Empfehlung für eine spezielle Reihenfolge von Substanzen gibt es nicht, da die Datenlage bislang unzureichend ist. Genauere Angaben zu den Studien zum sequenziellen Einsatz siehe Einzelsubstanzen (s. o.).
Kombinationen
Unter bestimmten Bedingungen kann die Kombination zweier unterschiedlicher Therapien sinnvoll sein, um Resistenzmechanismen zu überwinden oder über synergistische Effekte eine höhere Wirksamkeit zu erzielen.
Die Kombination von zielgerichteten Therapien wird von der S3-Leitlinie derzeit nur im Rahmen klinischer Studien möglichst in der Erstlinie bei Patienten in gutem Allgemeinzustand empfohlen. Ausnahme stellt die Kombination Lenvatinib und Everolimus (s. u.) dar.
Kombinationen mit Bevacizumab
Bevacizumab Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet an intravasal zirkulierendes VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor), wodurch die VEGF-abhängigen Signalwege nicht aktiviert werden können. Die Kombination von Bevacizumab mit Interferon-alpha ist eine zugelassene Kombination bei Nierenzellkarzinom-Patienten mit günstigem bis intermediärem Risiko. Sie führt einer randomisierten Studie zufolge im Vergleich zu einer alleinigen IFN-α-Therapie zu einer höheren Remissionsrate (31 vs. 13 %), einer besseren Lebensqualität und einer Verdoppelung der Zeit bis zur Progression von -5,4 auf 10,2 Monate. Aufgrund der Nebenwirkungen der Kombination kam es zu Therapieabbrüchen bei 28 % im Vergleich zu 12 % unter Placebo/IFN-α. Eine Dosisreduktion von Interferon-alpha von 9 Mio I. E. auf 3–6 Mio I. E. im Verlauf der Behandlung führt zu einer Reduktion der Nebenwirkungen, ohne jedoch einen Effekt auf das progressionsfreie Überleben auszuüben. Eine weitere randomisierte Studie berichtet eine Verbesserung des progressionsfreien Lebens (8,5 vs. 5,2 Monate) sowie der Ansprechrate (26 vs. 13 %) durch die Kombination Bevacizumab und INF-α im Vergleich zur alleinigen Interferon-Therapie.
Unter Bevacizumab/IFN-α häufiger kommt es zu Nebenwirkungen vom Grad 3/4 als unter alleiniger Interferon-Therapie (RR 1,31; 95 % CI 1,20–1,43; p<0,0001). Dabei handelt es sich meist um Fatigue, Bluthochdruck, Anorexie und Proteinurie.
Kombinationen des Antikörpers Bevacizumab mit Sorafenib, Temsirolimus, Everolimus oder Erlotinib zeigen keine Überlegenheit im Vergleich zu der Monotherapie mit Bevacizumab oder der Kombination aus Bevacizumab und IFN-α. Vor allem die Kombination mit Everolimus oder Temsirolimus führt zu einer Zunahme der Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen ohne Verbesserung der Behandlungsergebnisse.
Kombinationen mit mTOR-Inhibitoren
Eine Kombination von mTOR- und Tyrosinkinase-Inhibitoren kommt nicht infrage, da bereits in Phase-I-Studien eine erhöhte Toxizität festgestellt wurde. Ausnahme ist die Kombination aus Lenvatinib Lenvatinib und Everolimus Everolimus , die zur Zweitlinientherapie zugelassen ist. Sie zeigt im Vergleich zur alleinigen Everolimus-Behandlung in der Phase-II-Studie eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens von 5,5 auf 14,6 Monate (HR 0,40 95 % CI 0,24–0,68; p=0,0005). Das Gesamtüberleben beträgt 25,5 Monate (HR 0,51; 95 % CI 0,30–0,88; p=0,024). Aufgrund der erhöhten Toxizität der Kombination gibt die S3-Leitlinie nur eine schwache Empfehlung.
Eine Studie untersuchte bei Hochrisikopatienten Temsirolimus oder eine Kombination aus Temsirolimus und Interferon-alpha gegenüber Interferon allein. Temsirolimus zeigte im Vergleich zu IFN-α ein verbessertes Gesamtüberleben (10,9 Monate vs. 7,3 Monate). Für die Kombination konnte im Vergleich zu Temsirolimus allein kein Vorteil im Hinblick auf Remissionsrate, progressionsfreies sowie Gesamtüberleben (HR 0,96; 95 % CI 0,76–1,20; p=0,70) festgestellt werden. Die Nebenwirkungsrate war jedoch erhöht. Auch die Kombination von mTOR-Inhibitoren mit Bevacizumab führt zu vermehrten schweren Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen der zielgerichteten Therapie
Charakteristische Nebenwirkungen der zielgerichteten Therapie sind unter anderem Hauttoxizitäten, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Hypertonie, kardiale und pulmonale Nebenwirkungen, Blutbildveränderungen, Leber- und Nierentoxizität, Mukositis, Hypothyreose, Depressionen. Vorbeugende Maßnahmen bzw. die symptomatische Behandlung werden Kap. 2.5 besprochen. Die konkreten Nebenwirkungen und Häufigkeiten sind im Folgenden bei den jeweiligen Wirkstoffen beschrieben.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen schwankt bei gezielten Therapien zwischen < 1 % bis zu 100 %. Tödliche Nebenwirkungen kommen bei 3,2–10,2 % der mit gezielten Therapien behandelten Patienten vor. Im Vergleich dazu sind es in der Placebogruppe 1,5–5,5 %.
Axitinib Axitinib Die häufigsten Nebenwirkungen von Axitinib sind Durchfall, Hypertonie, Gewichtsabnahme und Appetitverlust, Dyspnoe, Hypothyroidismus und Fatigue. Ernsthafte schwere Nebenwirkungen vom Grad 3/4 treten bei 34 % der Patienten auf. Zu den häufigsten schwerwiegenden Toxizitäten gehören das Hand-Fuß-Syndrom, Fatigue, Hypertonie, Dyspnoe, Durchfall, Dehydratation und Hypotension. Die Behandlung mit Axitinib muss in etwa 4 % der Fälle aufgrund von toxischen Effekten unterbrochen werden.
Etwa 40 % der mit Axitinib Behandelten sind von einer Hypertonie betroffen. Schwere Hypertonien vom Grad 3 bzw. 4 treten bei 15,3 % bzw. 0,3 % der Patienten auf. Zu einer Dosisreduktion, einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Behandlung aufgrund von Hypertonie kommt es bei 12,8 %, 4,5 % bzw. 0,3 % der Patienten.
Die meisten Nebenwirkungen unter Axitinib treten in den ersten 6 Monaten nach Behandlungsbeginn auf und bleiben über eine Behandlungsdauer von > 2 Jahren stabil oder lassen nach. Ausnahmen sind die Proteinurie, periphere Ödeme und erhöhtes Serumkreatinin, die im Verlauf noch zunehmen. Für schwere Nebenwirkungen vom Grad 3/4 trifft dies auf die Serumamylase sowie auf Herzinfarkte zu.
Bevacizumab Bevacizumab Unter Bevacizumab kann es zu gastrointestinalen Perforationen, Fistelbildung mit Beteiligung innerer Organe, Proteinurie, Bluthochdruck mit hypertensiven Krisen oder Problemen in der Wundheilung kommen. Außerdem können Blutungen und arterielle thrombotische Ereignisse im Rahmen der Therapie auftreten. Das relative Risiko schwerer Blutungen unter Bevacizumab liegt im Vergleich zu anderen Therapien zwischen 3,83–9,92 und tritt in 0–3 % der Fälle auf.
Bevacizumab-Kombinationen Häufige Nebenwirkungen der Kombinationstherapie aus Bevacizumab/IFN-α sind Fatigue (12–17,1 %), Asthenie (10–14,4 %) und Proteinurie (10,5 %). Schwere Nebenwirkungen kommen bei der Kombinationstherapie häufiger vor als bei einer alleinigen Interferon-Therapie.
Cabozantinib Cabozantinib Am häufigsten treten unter Cabozantinib Diarrhoen, das Hand-Fuß-Syndrom, Übelkeit und Fatigue auf. Häufigste schwere Nebenwirkungen vom Grad 3/4 sind Hypertonie, Diarrhoe und Fatigue. Der Anteil an schweren Nebenwirkungen liegt bei etwa 39 %.
Everolimus Everolimus Die häufigste Nebenwirkung einer Everolimus-Behandlung ist eine Anämie. Daneben treten häufig Infektionen, Fatigue, Dyspnoe, Wundheilungsstörungen, endokrine Störungen (Diabetes) und gastrointestinale Beschwerden auf. Zu einer Pneumonitis kommt es bei 8 % der Patienten. Impfungen sollten unter der Behandlung vermieden werden. Nebenwirkungen vom Grad 3/4 kommen unter Everolimus bei ca. 40 % der Patienten vor.
Nivolumab Nivolumab Als häufigste Nebenwirkung von Nivolumab tritt Fatigue auf. Im Rahmen der Immuntherapie kann es zu Immunophänomenen – auch noch Monate nach Behandlungsende – kommen, die frühzeitig behandelt werden müssen. Nebenwirkungen vom Grad 3/4 zeigen 11–19 % der Behandelten. Sie sind fast alle reversibel.
Pazopanib Pazopanib Unter einer Pazopanib-Behandlung kommt häufig zu Durchfall (63 %), Fatigue (46 %), Depigmentierung der Haare (43 %), Übelkeit und Erbrechen (42 %) und Hypertonie (41 %), Des Weiteren treten Geschmacksstörungen, erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) -Werte sowie abdominelle Schmerzen, Lebertoxizität, QT-Verlängerung, hämatologische Störungen, Proteinurie und Hypothyroidismus auf. In den Phase-III-Studien präsentieren sich 41 % der mit Pazopanib-Behandelten mit einer Hyperglykämie Grad 1/2. Zu Thrombozytopenien kommt es bei 14–68 % der Patienten, zu schwerwiegenden Formen bei < 10 %. Die häufigsten Grad 3/4 Nebenwirkungen sind Hypertonie (8 %), erhöhte ALT-Werte (6 %), erhöhte AST-Werte (4 %), Diarrhoe (4 %9 und Fatigue [4 %]).
Sorafenib Sorafenib Bei den Nebenwirkungen, die unter Sorafenib vorkommen, handelt es sich in 87,3 % der Fälle um Nebenwirkungen vom Grad 1/2. Dermatotoxizität Toxizitäten vom Grad 3/4 treten mit einer Häufigkeit von < 1–22 % auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fatigue und Asthenie, Durchfall, Bluthochdruck, Haar- und Hauttoxizität (vor allem Hand-Fuß-Syndrom). Des Weiteren können unter Sorafenib kardiale Probleme, wie Ischämie, Infarkt oder Blutungen auftreten. Eine Unterbrechung der Therapie aufgrund von toxischen Effekten findet bei ca. 8,9 % der Patienten vor statt.
Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie treten unter Sorafenib mit einer Häufigkeit von 42 %, 18 %, 25,3 % bzw. 34,1 % auf. Für die netsprechenden Nebenwirkungen vom Grad 3/4 liegen die Werte bei 2, 5,1, 4 und 13,1 %. Die Therapie mit Sorafenib ist mit einem erhöhten Risiko für eine Neutropenie vom Grad 1–4 (RR 1,69; 95 % CI 1,33–2,17), Thrombozytopenie vom Grad 1–4 (RR 2,56; 95 % CI 1,37–4,80) und Lymphopenie vom Grad 3/4 (RR 1,84; 95 % CI 1,22–2,78) assoziiert. Das Risiko für schwere Anämien vom Grad 3/4 wird unter der Therapie eher gesenkt (RR 0,62; 95 % CI; 0,39–0,98).
Für Dyspnoe wird in einen systematischen Review unter Sorafenib eine Inzidenz von 14 % angegeben. 4 % haben eine schwere Dyspnoe.
Die Nebenwirkungen treten in den meisten Fällen zu Beginn der Behandlung auf.
Sunitinib Sunitinib Am häufigsten treten im Rahmen einer Sunitinb-Behandlung Fatigue, Exantheme, Durchfall, Mukositis und das Hand-Fuß-Syndrom auf. Weitere Nebenwirkungen sind Hypertonie, Hypothyreoidismus, kardiologische und hämatologische Störungen, wie Knochenmarktoxizität mit möglichen thromboembolischen Ereignissen als Folge, Lebertoxizität, Stomatitis, Hautverfärbungen, Geschmacksveränderungen, Herzrhythmusstörungen (insbesondere QT-Verlängerung) und Blutungen. Diese sind zum größten Teil dosisabhängig und reversibel. Die Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen durch Sunitinib liegt bei bis zu 99 %. Nebenwirkungen vom Grad 3/4 kommen seltener vor als Grad-1/2-Nebenwirkungen.
Bei Patienten über 70 Jahren kommt es im Vergleich zu Jüngeren häufiger zu Fatigue, Husten, peripheren Ödemen, Anämie, Appetitlosigkeit und Thrombozytopenie. Das Hand-Fuß-Syndrom tritt hingegen seltener auf. Eine Dyspnoe tritt bei 16 % der Behandelten auf, 1 % zeigt eine Dyspnoe vom Grad 3/4.
Temsirolimus Temsirolimus Die häufigsten Nebenwirkungen von Temsirolimus sind Anämie, Asthenie, Durchfall, Hauttoxizität und metabolische Störungen wie Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hyperphosphatämie. Seltener zeigen sich Pneumonitis und Lebertoxizität. Nebenwirkungen vom Grad 3/4 treten bei 1–20 % der Fälle auf. Für Dysnpoe wird eine Inzidenz von 28 % berichtet, für eine schwere Dyspnoe vom Grad 3/4 liegt sie bei 9 %. Zu tödlichen Nebenwirkungen kommt es in 2,7 % (95 % CI 1,7–4,4 %) der Fälle.

Allgemeines zu anderen Therapieverfahren

Aktive Überwachung (Active Surveillance)
Active Surveillance Nierenkarzinom Für die aktive Überwachung gibt es keine objektiven Kriterien hinsichtlich der Patientenauswahl. Zudem existiert derzeit keine einheitliche Definition des Begriffs „Aktive Überwachung“ oder des Vorgehens. Active Surveillance stellt eine Therapiestrategie für Patienten mit kleinen Nierentumoren (< 4 cm), hoher Komorbidität und/oder begrenzter Lebenserwartung sowie erhöhtem Lebensalter dar. Sie kommt infrage, wenn eine ablative oder operative Behandlung vom Patienten abgelehnt wird oder wenn diese nicht durchführbar ist. Eine Therapie kann bei Tumorwachstum, bei Patientenwunsch oder zur Vermeidung tumorbedingter Komplikationen und Beschwerden einsetzen. Die vorliegenden Daten zur aktiven Überwachung stammen jedoch hauptsächlich aus retrospektiven Studien bzw. Metaanalysen. Prospektiv randomisierte Studien existieren nicht.
Bevor der Beschluss zur aktiven Überwachung getroffen wird, erfolgt die Durchführung einer Biopsie des Tumors. Etwa 10 % aller Biopsien aufgrund mangelnder Qualität des Gewebes nicht beurteilbar. Im Gegensatz zum Prostatakarzinom gibt es keine spezifischen Tumormarker für die Verlaufskontrolle. Ebenso ist das Konzept der Re-Biopsie beim Nierenzellkarzinom nicht etabliert. So wird die Aktivität des Tumors mittels Bildgebung (MRT oder CT) vor allem anhand der Wachstumsrate und einer veränderten Kontrastmittelaufnahme beurteilt.
Bei histologischem Nachweis eines Karzinoms, gelten – neben dem histologischen Subtyp und dem Grading – die Tumorgröße und die Wachstumsrate als Parameter zur Beurteilung des Aggressivitätspotenzials von kleinen Nierentumoren. Ein systematisches Review berichtet, dass von den Tumoren unter aktiver Beobachtung ein Anteil von ca. 23 % kein Tumorwachstum und keine Metastasenbildung zeigt. Bei Tumoren < 4 cm liegt die lokale Progressionsrate im Schnitt bei 12 %. Ob und welche Risikofaktoren es für Tumorwachstum (versus kein Tumorwachstum) gibt, ist unklar. Es existieren Daten, die belegen, dass ein höheres Alter (75,1 ± 9,1 Jahre vs. 66,6 ± 12,3 Jahre; p = 0,03), ein initial größerer Tumordurchmesser (4,1 ± 2,1 cm vs. 2,3 ± 1,3 cm; p<0,0001) sowie ein initial größeres Tumorvolumen (66,3 ± 100 cm 3 vs. 15,1 ± 60,3 cm 3 ; p = 0,0001) das Risiko für ein Tumorwachstum bzw. eine Metastasierung erhöhen. Andere Daten sagen aus, dass die Wachstumrate nicht durch die initiale Tumorgröße vorhergesagt werden kann.
Beginnt ein Nierenzellkarzinom zu wachsen, so beträgt die durchschnittliche Wachstumsrate 0,31 ± 0,38 cm pro Jahr. Die Wachstumsrate metastasierter Tumoren liegt mit 0,8 ± 0,7 cm pro Jahr höher als bei nicht metastasierten Tumoren mit 0,3 ± 0,4 cm pro Jahr (p<0,001). Tumoren ohne Wachstumstendenz haben – zumindest den vorhandenen Studien zufolge – auch keine Metastasierungstendenzen. Das Metastasierungsrisiko bei Patienten unter aktiver Überwachung beträgt wahrscheinlich etwa 2 %. Es steigt mit der Größe des Nierenzelltumors. Bei Tumoren < 3 cm steigt das Risiko einer Metastasierung mit jedem Zentimeter um 24–25 % (HR 1,24; p < 0,001; OR 1,25; p < 0,001). Die Metastasierungsrate von Tumoren ≤ 4 cm ist gering (1,1–6,2 %) und beträgt bei einem Tumordurchmesser von < 3 cm nur 0,13 %, ohne nennenswerte Steigerung nach 2,8 Jahren (0,14 %). Zu beachten ist, dass die Wachstumsrate allein wahrscheinlich nicht verlässlich genug ist zur Beurteilung der Aggressivität des Tumors, da auch benigne Nierentumoren beträchtliche Wachstumsraten aufweisen können.
Patienten, für die eine aktive Überwachung oder eine kurative Therapie infrage kommt, erhalten eine umfassende Aufklärung zu folgenden Aspekten:
  • niedriges Risiko für ein Fortschreiten der Tumorerkrankung

  • Fehlen einer kurativen Salvagetherapie bei auftretender Metastasierung

  • Wegfall der Möglichkeit einer organerhaltenden Tumortherapie

  • derzeit eingeschränkte Datenlage zur aktiven Überwachung

Aufgrund des höheren Risikos bei größeren Tumoren (> 3 bis 4 cm) sowie bei Tumoren mit aggressiverem Potenzial (z. B. infiltratives Wachstum) ist in diesen Fällen eine aktive Behandlung angezeigt. Bei schnell wachsenden Tumoren ist eher eine Operation angezeigt als eine andere verfügbare Therapie.
Generell ist die operative Entfernung des Tumors einer aktiven Beobachtung vorzuziehen. Hinsichtlich der krebsspezifischen 5-Jahres-Mortalität besteht ein deutlicher Unterschied zwischen überwachten Patienten (12,6 %) und nephrektomierten Patienten (3,2 %). Allerdings kann ein Selektionsbias innerhalb der Studien nicht ausgeschlossen werden. Die Patienten in der überwachten Gruppe waren älter, in einem schlechteren Allgemeinzustand und eigneten sich weniger für einen chirurgischen Eingriff.
Vergleicht man die Tendenz zur Progression in Abhängigkeit von der gewählten Behandlungsmethode zeigt eine Metaanalyse keinen Unterschied in der Entstehung von Metastasen, unabhängig davon, ob eine aktive Überwachung, eine partielle Nephrektomie oder eine Ablation durchgeführt wird. Auch hier muss jedoch der erhebliche Selektionsbias bei der Patientenauswahl für die jeweiligen Techniken in den Studien in Betracht gezogen werden.
Ablation
Ablative Verfahren stellen eine mögliche Alternative zur Operation bei Patienten mit kleinen Tumoren (< 4 cm), hoher Komorbidität und/oder begrenzter Lebenserwartung dar.
Die Kryoablation Kryoablation ( Kap. 1.4.5 ) erfolgt mihilfe einer Kältesonde, die perkutan oder laparoskopisch direkt in den Tumor eingebracht wird. Durch ein Runterkühlen auf Temperaturen von –60 bis –70 °C wird das Tumorgewebe zerstört. Die Radiofrequenzablation Radiofrequenzablation (RFA; Kap. 1.4.5 ) wird am häufigsten perkutan durchgeführt. Unter optischer Kontrolle durch bildgebende Verfahren zerstört eine Sonde das Tumorgewebe, indem ein Hochfrequenzstrom lokal Hitze erzeugt. Ein weiteres Verfahren ist die stereotaktisch-ablative Radiotherapie Radiotherapie stereotaktisch-ablative (SABR). Die Zerstörung der Tumorzellen erfolgt dabei bildgestützt von außen durch die Haut mittels hochenergetischer Strahlen. Bei der stereotaktischen Radiochirurgie Radiochirurgie stereotaktische (SRS) wird der Tumor radiochirurgisch zerstört. Für die genannten ablativen Verfahren liegen bezüglich kleiner Nierentumoren derzeit nur wenige Fallserien mit kleinen Patientenzahlen und keine prospektiv randomisierten Studiendaten vor.
Eine Metaanalyse errechnete für die Kryoablation eine klinische Effektivität von 89 % im Vergleich zu 90 % für die Radiofrequenzablation. Diese Zahlen stehen für den erfolgreich behandelten Anteil an Tumoren, bei denen in der bildgestützten Nachsorge kein Rezidiv festgestellt wurde. Die Komplikationsrate unterschied sich bei beiden Verfahren nicht wesentlich, sie lag bei ca. 19 %. Im Rahmen der Kryoablation traten Nervenläsionen, Unterkühlung, Ateminsuffizienz, perirenale Hämatome, Urinombildung, Hämaturie, Blutungen, postoperativer Ileus, sekundäre Ureterabgangsstenose, Pneumonie auf. Auch kam es zu Todesfällen. Bei der Radiofrequenzablation wurde von Hämaturie, Flankenschmerzen, perirenale Hämatome, Ileus, Harnretention, Urinombildung, Pneumonie, Blutungen, neuropathische Schmerzen, Hydronephrose, Urinfisteln sowie Versterben berichtet. Für die stereotaktisch-ablative Radiotherapie errechnete ein systematisches Review eine mittlere 2-Jahres-Lokalkontrolle von 94 % (84–100 %). Ein Konsens bezüglich Dosisfraktionierung und Technik besteht nicht. Die Strahlendosis lag in den meisten Serien bei 40 Gy in 5 Fraktionen. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 26 Monate (9–58 Monate). Bei 3,8 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (95 % CI 0–19 %), bei 21,4 % zu leichten Nebenwirkungen (95 % CI 0–93 %). Insgesamt zeigten sich vergleichbare Ergebnisse zur Kryoablation und Radiofrequenzablation. Bislang gilt das Verfahren noch als experimentell, da die vorhandenen Daten auf sehr geringen Patientenzahlen beruhen. Kryoablation und Radiofrequenzablation können infrage kommenden Patienten angeboten werden.
Verglichen mit der partiellen Nephrektomie, weisen ablative Verfahren kürzere Operations- und Hospitalisationszeiten (p=0,002), niedrigeren Blutverlust (p<0,001) und geringere Transfusionsraten (p=0,01) auf. Auch die Raten der intra- und postoperativen Komplikationen sind niedriger. Hinsichtlich der onkologischen Ergebnisse verglich eine bevölkerungsbasierte retrospektive Kohortenstudie Daten von etwa 8.800 Patienten aus einer Datenbank zu organerhaltenden Nierenteilresektionen (n = 7.700) und ablativen Verfahren (Kryoablation, Radiofrequenzablation und stereotaktisch-ablative Radiotherapie; n=1.100) bei kleinen Nierentumoren < 4 cm. Über einen Follow-up-Zeitraum von 1,6–2,8 Jahren, zeigte sich eine 2-fache Erhöhung der nierenkarzinomspezifischen Mortalität nach Ablation verglichen mit der partiellen Nephrektomie (HR 1,9; 95 % CI 1,1–3,3; p = 0,02). Die Ergebnisse schwanken jedoch je nach Alter, Geschlecht, Familienstatus und Tumorgröße. Eine Metaanalyse, die 99 Studien mit insgesamt 6.470 Nierentumoren analysierte, stellte fest, dass nach Ablation die Rate an lokalen Rezidiven höher ist als nach einer partiellen Nephrektomie (4,6 % nach Kryoablation, 11,7 % nach Radiofrequenzablation; 2,6 % nach partieller Nephrektomie). Ein systematisches Review konnte für den Vergleich der laparoskopischen Kryotherapie vs. laparoskopische/offene Nierenteilresektion keine Unterschiede hinsichtlich des Auftretens von Lokalrezidiven nachweisen. Allerdings umfassten die analysierten Arbeiten nur kleine Patientenkollektive bei kurzer Nachbeobachtungszeit.
Vor jedem ablativen Verfahren eine perkutane Nierentumorbiopsie angezeigt, um die Malignität des Tumors zu bestätigen.

Therapie im lokalisierten, nicht metastasierten Stadium

Therapie der Wahl bei lokal begrenzten, nicht metastasierten Tumoren im Stadium T1 und T2 ( Abb. 2.1 ) ist die nierenerhaltende Operation ( Kap. 2.4.1 ). Kann diese technisch nicht erfolgen, wird eine radikale laparoskopische Nephrektomie durchgeführt.
Standardmäßig erfolgt weder eine neoadjuvante noch eine adjuvante Therapie ( Kap. 2.4.3 ). Möglich ist eine Teilnahme an Studien.
Ob und welche Alternativen zur chirurgischen Nephrektomie genutzt werden können, ist für jeden Fall individuell zu entscheiden. In bestimmten Fällen kann zur Behandlung eine Aktive Überwachung ( Kap. 2.4.4 ) oder eine ablative Entfernung ( Kap. 2.4.4 ) in Betracht gezogen werden.

Therapie im fortgeschrittenen und/oder metastasierten Stadium

Die S3-Leilinie empfiehlt bei lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Tumoren ( Abb. 2.2 ) eine systemische Therapie ( Kap. 2.4.3 ) mit zielgerichteten Wirkstoffen. Von einer Chemotherapie, einer alleinigen Immuntherapie oder einer Chemoimmuntherapie wird bei Patienten mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom abgeraten, da die Tumorzellen gegenüber den gebräuchlichen Substanzen zum Großteil resistent sind.
Die Tabelle ( Tab. 2.4 ) der S3-Leitlinie stellt die Behandlungsoptionen für die Erst- und Zweitlinientherapie zusammengefasst dar.
Für die Wahl der Erstlinienentherapie ist das Risikoprofil der Patienten entscheidend, das mithilfe eines Prognosescores ( Tab. 2.3 ) anhand von Kriterien nach IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) bestimmt werden kann. Zu den Prognosekriterien gehören:
  • Performancestatus < 80 %

  • Zeitlicher Abstand von Diagnose bis zur systemischen Therapie < 1 Jahr

  • Hämoglobin < Normwert

  • Hyperkalziämie

  • Neutrophile > Normwert

  • Thrombozyten > Normwert

Erstlinientherapie
In der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Nierenzellkarzinoms empfiehlt die S3-Leitlinie bei Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risikoprofil (IMDC-Score; Kap. 2.4.6 ; Tab. 2.3 ) als Therapie der Wahl die Behandlung mit Sunitinib, Pazopanib oder Bevacizumab/Interferon-alpha. Sie alle verlängern das progressionsfreie und teilweise auch das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo oder Interferon-alpha Interferon-alpha.
Die meisten Empfehlungen gelten für Patienten mit niedrigem bzw. intermediärem Risiko ( Kap. 2.4.6 ; Tab. 2.3 ), da in den Studien zumeist Patienten mit diesen Risikoprofilen eingeschlossen wurden. Für Patienten mit hohem Risiko erfolgten nur wenige Studien. Bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil (IMDC-Score; Kap. 2.4.6 ; Tab. 2.3 ) ist der mTOR-Inhibitor Temsirolimus als Monotherapie das Medikament der ersten Wahl. Bei dieser Patientengruppe führte Temsirolimus in einer Studie zu einer Verlängerung des progressionsfreien (HR 0,69; 95 % CI 0,57–0,85) und des Gesamtüberlebens, verglichen mit einer alleinigen Interferon-alpha-Therapie oder einer Kombinationstherapie aus Temsirolimus und Interferon-alpha. Weitere Alternativen bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil sind Pazopanib und Sunitinib, wobei das Evidenzniveau aufgrund fehlender Phase-III-Daten etwas geringer als das für Temsirolimus ist.
Eine Zytokin-Therapie wird heute nicht mehr durchgeführt, lediglich kann die intravenöse Gabe von Hochdosis- Interleukin-2 Interleukin-2 als Alternative für Patienten mit Oligometastasen und sehr gutem Allgemeinzustand infrage kommen. Diese erfolgt jedoch nur in spezialisierten Zentren.
Ausführliche Informationen und Studienergebnisse zu den einzelnen Wirkstoffen werden in Kap. 2.4.3 gegeben.
Zweit- und Drittlinientherapie
Die Wahl der Zweitlinientherapie orientiert sich immer an der vorausgegangenen Therapie in der Erstlinie.
In der Zweitlinie nach Versagen einer VEGF-basierten Therapie werden als Behandlung der Wahl Nivolumab Nivolumab oder Cabozantinib eingesetzt. Es gibt keine Empfehlungen hinsichtlich einer spezifischen Sequenz. Bei refraktärer Therapie mit Nivolumab oder Cabozantinib kann der jeweils andere Wirkstoff gegeben werden. Es gibt keine Empfehlungen bzgl. dieser beiden Substanzen hinsichtlich einer spezifischen Sequenz, da bislang ein direkter Vergleich zwischen Nivolumab und Cabozantinib fehlt. Hinsichtlich der Verträglichkeit zeigt Nivolumab Vorteile im Vergleich zu Everolimus (19 vs. 37 %). Cabozantinib weist gegenüber Everolimus mehr Toxizitäten vom Grad 3/4 auf (71 vs. 60 %), hat jedoch ein längeres progressionsfreies Überleben. Nach erfolgloser Erstlinientherapie mit einem VEGF-Inhibitor kann in der Zweitlinie auch eine Kombination aus Lenvatinib und Everolimus zum Einsatz kommen. Die Kombinationstherapie ist jedoch auch mit einer höheren Toxizität assoziiert. Zwar werden Zytokine in der Erstlinientherapie nicht mehr eingesetzt, für Axitinib, Sorafenib oder Pazopanib ist jedoch eine Effektivität in der entsprechenden Zweitlinientherapie nachgewiesen. Axitinib zeigte im direkten Vergleich zu Sorafenib ein besseres progressionsfreies Überleben. Nach refraktärer Therapie mit Sunitinib oder Zytokinen kann Axitinib in der Zweitlinientherapie angewendet werden. Alternativen zu Axitinib nach Zytokin-Versagen sind Sorafenib oder Pazopanib. Nach Versagen von mindestens einem VEGF-Inhibitor kann Everolimus eingesetzt werden, während nach refraktärer Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor die Zweitlinientherapie mit einem VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor erfolgen kann. Für letztere Empfehlung gibt es bislang keine gesicherten Daten aus randomisiert kontrollierten Studien. Daten aus einer Studie zum sequenziellen Einsatz von Everolimus und Sunitinib legen jedoch die Effektivität eines TKI nach mTOR-Behandlung nahe.
Für die Drittlinientherapie gibt es bislang nur wenige Daten. Nach refraktärer Therapie mit einem mTOR- und einem VEGF-Inhibitor untersuchte eine Studie die Effektivität von Dovitinib Dovitinib und Sorafenib. Das progressionsfreie Überleben lag bei 3,7 und 3,6 Monaten, das Gesamtüberleben betrug 11,1 und 11,0 Monate. Die Fortsetzung der Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor in der Drittlinie ist nach Angaben der S3-Leitlinie effektiver als eine Placebo-Gabe.
Ausführliche Informationen und Studienergebnisse zu den einzelnen Wirkstoffen werden in Kap. 2.4.3 gegeben.

Therapie bei terminaler Niereninsuffizienz

Niereninsuffizienz terminale Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz besteht ein höheres Risiko für Nierenzellkarzinome. Bei vorliegender terminaler Niereninsuffizienz und/oder Hämodialyse ist die zielgerichtete Therapie mit einem Tyrosinkinase- oder einem mTOR-Inhibitor möglich.

Lokale Metastasentherapie

Etwa 20–30 % der Nierenzellkarzinompatienten weisen bei Diagnose synchrone Metastasen auf, bei weiteren 20–30 % entwickeln sich metachrone Metastasen im Verlauf. Metastasen entwickeln sich vorwiegend in der Lunge (60–70 %), in regionalen Lymphknoten (60–65 %), in den Knochen (39–40 %), der Leber (19–40 %) sowie in wenigen Fällen im Gehirn (5–7 %). Treten Metastasen auf, wird das weitere Vorgehen interdisziplinär diskutiert.
Insgesamt ist die Datenlage zur Metastasenchirurgie oder -bestrahlung unzureichend und basiert hauptsächlich auf Beobachtungsstudien mit retrospektiver Ausrichtung. Randomisierte Studien existieren nicht.
Liegen mehrere Metastasen in nur einem Organsystem vor und sind sie nicht vollständig resektabel, erfolgt entweder eine hochdosierte externe Radiotherapie oder eine Radiochirurgie/Stereotaktische Radiotherapie. Notwendig ist die Aufklärung des Patienten über Konsequenzen und Morbidität der Strahlentherapie sowie das individuelle Abwägen eines möglichen Überlebensvorteils. Das Vorhandensein einer einzelnen Metastase ist günstig für eine kurative Resektion. Bei multiplen Metastasen ist der Stellenwert der Resektion nicht geklärt. Studien berichten von einem verlängerten Überleben durch eine Metastasektomie (4,3 vs. 1,3 Jahre) unabhängig davon, ob es sich um synchrone oder metachrone Metastasen handelte. Studien zur stereotaktischen Radiotherapie zeigen niedrige Toxizitätsraten (< 5 %) und erreichen eine Kontrollrate nach RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) von etwa 90 %. Dieses Verfahren stellt eine mögliche Alternative zur Resektion von Metastasen dar.
Unklar ist die Bedeutung der lokalen Therapie in kurativer Intention bei synchroner oder metachroner Oligometastasierung in mehreren Organsystemen.
Zur perioperativen systemischen Therapie im Rahmen einer Metastasenresektion existieren keine Daten aus prospektiv randomisierten Studien.
Allgemeine Informationen zur symptomatischen Behandlung von Metastasen, die auch für andere Tumorarten gelten, werden in Kap. 1.5 besprochen.
Synchrone Metastasen
Bei Patienten mit synchroner Metastasierung und gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) ist die operative Entfernung des Primärtumors angezeigt. In seltenen Fällen kann es nach der Resektion zu spontanen Remissionen der Metastasen kommen. Dies betrifft insbesondere Patienten mit Lungenmetastasen, bei denen die Rate spontaner Remissionen bei 0,3–4 % liegt. Die Operation kann vor oder nach systemischer Therapie durchgeführt werden. Eine Metaanalyse errechnet für die Behandlung durch Nephrektomie und IFN-α im Vergleich zu alleiniger IFN-α-Gabe ein Gesamtüberleben von 13,6 vs. 7,8 Monaten (HR 0,69 95 %CI 0,55–0,87; p=0,002).
Einen Überlebensvorteil durch die zytoreduktive Nephrektomie zeigt sich vor allem bei Patienten mit alleinigen Lungenmetastasen im Vergleich zu denen mit anderen Organmetastasen (14,3 vs. 10,2 Monate). Ebenso trägt ein guter Performancestatus zu einem verlängerten Gesamtüberleben bei. Patienten mit ECOG 0 zeigen ein verlängertes Gesamtüberleben von 17,4 Monaten verglichen mit 6,9 Monaten bei Patienten mit ECOG 1. Inwieweit die zytoreduktive Nephrektomie für Patienten infrage kommt, die eine zielgerichtete Therapie erhalten, ist bislang nicht geklärt. Es gibt Hinweise für einen Überlebensvorteil bei Sunitinib und zusätzlicher zytoreduktiver Nephrektomie gegenüber einer alleinigen Sunitinib-Behandlung.
Ein Sachverhalt, der ebenfalls für die Durchführung einer zytoreduktiven Nephrektomie spricht, ist das Ergebnis von Studien zur neoadjuvanten Therapie mit Sunitinib, Sorafenib und Bevacizumab. Diese zeigten ein geringeres Therapieansprechen bei Primärtumoren als bei Metastasen. Weitere Kriterien zur Entscheidung über eine operative Zytoreduktion sind folgende Parameter:
  • allgemeiner Gesundheitszustand

  • Tumorsymptome (Schmerzen, Makrohämaturie)

  • paraneoplastische Syndrome

  • Ausmaß der Metastasierung

  • vorhandene Komorbiditäten

  • Komorbiditäten, die das intra- und perioperative Risiko erhöhen können

  • potenzielle Einschränkung der Nierenfunktion

Metachrone Metastasen
Treten Metastasen metachron auf, werden einzelne Befunde lokal therapiert.
Ist unabhängig vom Organsystem eine komplette Resektion mit kurativer Intention möglich, wird geprüft, ob eine Operation erfolgen kann. Bei Auftreten von metachronen Metastasen in mehreren Organsystemen wird generell geprüft, ob eine lokale Behandlung möglich ist.
Relevante Faktoren für ein langes Überleben sind den Studien zufolge das Intervall bis zum Auftreten der metachronen Metastasen (> 12 Monate), die Anzahl und Lokalisation der Metastasen sowie das Alter (< 60 Lebensjahre).
Spezielle Metastasentherapie
Lungenmetastasen
Lungenmetastasen Nierenkarzinom Die erste Lokalisation der Metastasierung bei einem Nierenzellkarzinom ist die Lunge. Dort treten auch am häufigsten Metastasen auf (60–70 %). Vor der Lunge aus kann die weitere Ausbreitung sowohl lymphogen als auch hämatogen erfolgen, auch noch nach einer Resektion des Primärtumors. Daher ist eine komplette Entfernung der Metastasen angebracht. Retrospektive Studien berichten einen Vorteil im krankheitsspezifischen (4,8 vs. 1,3 Jahre) und im Gesamtüberleben (4,0 vs. 1,3 Jahre) nach R0-Resektion aller Metastasen im Vergleich zu Patienten mit nicht vollständig entfernten Metastasen.
Etwa 15–40 % der Lungenmetastasen werden synchron festgestellt, 60–70 % metachron. Bei der Erstdiagnose liegen bei drei Viertel der Patienten bereits mehr als eine Lungenmetastase vor. Ohne Therapie leben nach einem Jahr etwa 40 % und nach fünf Jahren etwa 12 % der Patienten. Nach Entfernung synchroner oder metachroner Metastasen ist das 5-Jahres-Überleben verschiedenen Fallserien zufolge deutlich verbessert (36,9–49 %). Nach R1- oder R2-Resektion liegt es bei 0–22 %. Daher wird eine R0-Resektion aller Lungenmetastasen angestrebt.
Prognostische Faktoren für die Lungenmetastasektomie sind:
  • Metastasenzahl

  • krankheitsfreies Intervall

  • vollständige Resektion

  • Metastasengröße

  • intrathorakaler Lymphknotenbefall

  • Lymphknotenbefall des Primärtumors

  • Pleurabefall durch Lungenmetastasen

Der Lymphknotenbefall des Primärtumors und sein Grading beeinflussen das Überleben nach Metastasektomie.
Folgende Faktoren sind Voraussetzung für eine Resektion von Lungenmetastasen:
  • Primärtumor unter Kontrolle,

  • weitere extrathorakale Metastasierung nach interdisziplinärer Absprache

  • Metastasen komplett resektabel

  • vertretbares allgemeines und funktionelles Operationsrisiko

Die Indikation für eine Operation ist sowohl bei solitären als auch multiplen als auch Rezidivmetastasen gegeben. Limitierender Faktor ist die Reserve an Nierenparenchym. Auch bei Brustwandbefall und endobronchialem Tumorwachstum kann eine Metastasektomie angezeigt sein. Die Resektion sollte parenchymsparend und mit einem Sicherheitsabstand von 5–10 mm in alle Richtungen erfolgen, was am besten mit einem Stapler oder Laser zu erreichen ist. Aufgrund der hämatogenen Metastasierung sind Lobektomie oder Pneumonektomie als Standardeingriff kontraindiziert. Die Resektion wird von der S3-Leitlinie als offene Operation empfohlen. Die Möglichkeit der Lungenpalpation sollte während des Eingriffs gegeben sein. Ein Video-assistierter thorakaler Eingriff (VATS) ist lediglich bei kleinen, singulären und günstig gelegenen Befunden zu empfehlen. Im Rahmen der Operation kann eine Lymphknotendissektion der mediastinalen und hilären Lymphknoten durchgeführt werden.
Nach einer zielgerichteten Therapie kann eine Entfernung der Lungenmetastasen erfolgen. Die Voraussetzungen für eine R0-Resektion sollten jedoch gegeben sein.
Patienten, die keine ausreichende Lungenfunktion aufweisen oder inoperabel sind, können eine hochdosierte Körperstereotaxie erhalten. Dieses nicht-invasive Verfahren bietet die Möglichkeit einer Kuration und zeigt eine lokale Tumorkontrolle von 44–90 %. Prognostisch günstige Faktoren für die stereotaktische Radiotherapie sind solitäre Metastasen und ein langes krankheitsfreies Intervall.
Knochenmetastasen
Knochenmetastasen Nierenkarzinom Etwa 30–40 % aller Patienten mit einem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom weisen Knochenmetastasen ( Kap. 1.5 ) auf. Knochen sind nach der Lunge die zweithäufigste Lokalisation von Metastasen. Etwa 70 % der Patienten mit Knochenmetastasen leiden unter Knochenschmerzen. Eine lokale Therapie kommt bei kurativer Intention oder vorliegenden Symptomen und Beschwerden (Fraktur[gefährdung], Querschnitt) zum Einsatz. Die operative Entfernung von Knochenmetastasen verbessert deutlich die Prognose und vermeidet lokale Komplikationen, die aufgrund eines Lokalrezidivs mit Versagen der gewählten Konstruktion auftreten würden. In einer großen deutschen Studie wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen mittels R0-Resektion ein 5- bzw. 10-Jahres-Überleben von 40 bzw. 28 % erreicht. Erfolgte keine komplette Resektion lag das 5-Jahres-Überleben bei 10 %. Bei Knochenmetastasierung ist generell eine Prüfung der Resektabilität und Operabilität angezeigt. Die S3-Leitlinie empfiehlt, bei Patienten mit Frakturrisiko oder instabiler Fraktur vor einer Radiotherapie eine stabilisierende chirurgische Therapie in Erwägung zu ziehen. Nachfolgend empfiehlt die S3-Leitlinie eine postoperative Radiotherapie aufgrund einer möglichen Kontamination im Operationsgebiet und einer inkompletten Resektion.
Als günstig für das Überleben nach der Resektion erwiesen sich in Studien folgende Parameter:
  • später Metastasierungszeitpunkt

  • solitäre Metastasen

  • periphere Lokalisation und

  • die komplette Resektion

Die Körperstereotaxie ist ein weiteres lokales Verfahren, das bei Knochenmetastasen eingesetzt wird. Es ermöglicht eine dosisintensive Bestrahlung bei Wirbelsäulenmetastasen bei Schonung des strahlensensiblen Rückenmarks und wird meist bei Patienten mit Oligometastasen und längerer Lebenserwartung angewendet, um eine dauerhafte Schmerz- und lokale Tumorkontrolle zu erreichen.
Neben der lokalen Radiotherapie und der Operation dient auch die systemische knochenspezifische medikamentöse Therapie der Vermeidung von skelettalen Komplikationen. Es werden Bisphosphonate und Denosumab in Kombination mit Vitamin D und Kalzium gegeben ( Kap. 1.5.4 ).
Zur Vorbeugung von Kiefernekrosen empfiehlt die S3-Leitlinie eine zahnärztliche Untersuchung und ggf. eine Sanierung sowie eine Aufklärung über eine entsprechende Mundhygiene.
Zur Vorbeugung der Osteoporose eignet sich körperliche Aktivität und somit die Vermeidung von Immobilisation. Auch sind eine Reduktion des Nikotinabusus sowie die Vermeidung eines BMI < 20 kg/m 2 angeraten.
In der palliativen Situation besteht neben der medikamentösen Schmerztherapie die Möglichkeit einer lokalen Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention. Eine perkutane palliative Bestrahlung kann bei 60–85 % der Patienten mit Schmerzen aufgrund von Knochenmetastasen zu einer Reduktion der Beschwerden führen. Allerdings hält die Wirkung nur kurz an. Die Zeit bis zu einem Rezidiv beträgt durchschnittlich etwa 3 Monate. Gegenüber üblichen Einzeldosen gilt das Nierenzellkarzinom als radioresistent. Daher werden eher hypofraktionierte Bestrahlungsschemata oder radiochirurgische Verfahren mit hoher Dosierung empfohlen – insbesondere bei Patienten mit einer geringen Anzahl an Metastasen und gutem Allgemeinzustand. Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und multiplen Metastasen erhalten eher eine konventionelle Strahlentherapie wie Patienten mit anderen Tumoren. Zur Schmerzlinderung in der palliaitven Therapie sieht die S3-Leitlinie standardmäßig eine Strahlendosis von 1×8 Gy/5×4 Gy mit kurzer Behandlungsdauer vor. Bei Patienten mit spinaler Kompression durch Metastasierung der Wirbelkörper und günstiger Prognose (max. 3 Wirbel) ist anstelle einer alleinigen Radiotherapie eine möglichst sofortige chirurgische Dekompression angezeigt sowie eine nachfolgende Bestrahlung (10 × 3 Gy). Bei günstiger Prognose und gutem Allgemeinzustand empfiehlt sich eine hochdosierte stereotaktische Radiotherapie, die anderen Patienten erhalten eine konventionelle Bestrahlung.
Lebermetastasen
Lebermetastasen Nierenkarzinom Bei 19–40 % der Metastasen bei Nierenzellkarzinompatienten handelt es sich um Lebermetastasen. Sie kommen selten isoliert vor. Insbesondere Patienten mit metachronen Lebermetastasen profitieren einer retrospektiven Analyse zufolge von einer chirurgischen Resektion mit einem verlängerten Überleben (155 vs. 27 Monate). Ein Vorteil für Patienten mit synchron auftretenden Metastasen konnte nicht nachgewiesen werden. Prognostisch günstige Faktoren neben dem metachronen Auftreten sind solitäre Metastasen, eine R0-Resektion sowie ein langes krankheitsfreies Intervall.
Alternativ zur chirurgischen Entfernung kann eine hochdosierte Strahlentherapie für eine langanhaltende Tumorkontrolle und ein verlängertes Überleben bei Vorliegen guter prognostischer Faktoren (solitäre Läsionen, langes krankheitsfreies Intervall) erfolgen. Allerdings ist die Studienlage zur stereotaktischen Radiotherapie bei Lebermetastasen begrenzt.
Pankreasmetastasen
Pankreasmetastasen Nierenkarzinom Pankreasmetastasen treten bei Patienten mit einem Nierenzellkarzinom nur selten auf, weshalb die Studienlage hierzu gering ist.
Bei Durchführung einer R0-Resektion kann Fallbereichten zufolge kann eine Verbesserung des Überlebens erreicht werden. Ein systematisches Review ermittelt bei Nierenzellkarzinompatienten mit Pankreasmetastasen nach der Resektion ein 5-Jahres-Überleben von 66 % und ein medianes Überleben von 8,8 Jahren. Bei Patienten mit metachronen Metastasen war das Überleben im Vergleich zu denen mit synchronen Metastasen verbessert. Prognostische günstige Faktoren für eine Metastasektomie sind solitäre Metastasen und ein langes krankheitsfreies Intervall. Dies gilt auch für eine hochdosierte Strahlentherapie. Sie kann in Abhängigkeit von der Lokalisation und der Resektabilität alternativ zur Operation eingesetzt werden, um eine lang anhaltende Tumorkontrolle zu erreichen. Allerdings existieren zur Stereotaxie bei Pankreasmetastasen nur wenige Einzelberichte.
Hirnmetastasen
Hirnmetastasen Nierenzellkarzinom Bei etwa 5–10 % aller Patienten mit einem Nierenzellkarzinom treten Hirnmetastasen auf. Die S3-Leitlinie empfiehlt, bei vorliegenden Hirnmetastasen zu prüfen, ob eine stereotaktische Radiotherapie indiziert ist. Besteht nur eine limitierte Hirnmetastasierung und liegt ein günstiges Risikoprofil vor, ist eine Radiochirurgie/Stereotaktische Radiotherapie angezeigt. Eine nachfolgende Ganzhirnbestrahlung wird nicht durchgeführt, da sie zusätzlich zur Radio- oder Neurochirurgie nicht das Gesamtüberleben verbessert, jedoch die Neurokognition verschlechtert. Sie erfolgt als Salvage-Therapie erst bei Vorliegen von multiplen Hirnmetastasen. Die S3-Leitlinie empfiehlt die Aufklärung des Patienten über Möglichkeiten, Grenzen und Folgen der Ganzhirnbestrahlung. Größere Metastasen (> 3,5–4 cm) werden mittels neurochirurgischer Resektion behandelt. Diese erfolgt auch bei schneller Entwicklung von Beschwerden und Symptomen aufgrund von Hirnmetastasen.
Zur Entscheidungsfindung für oder gegen eine Therapie der Hirnmetastasen können verschiedene Prognosescores hinzugezogen werden. Die wichtigsten sind die RPA-Klassifikation und der GPA-Index. Die RPA-Klassifikation (Recursive Partition Analysis; Kap. 2.4.9 ) beinhaltet Angaben zum Performance-Index nach Karnofsky, zum Alter und zur Erkrankung ( Tab. 2.5 ). Ein hoher Performance-Index von 70–100 %, ein Alter < 65 Jahren und ein kontrollierbarer Primärtumor mit Abwesenheit von extrakraniellen Metastasen weisen z. B. auf ein medianes Überleben von 7,2 Monaten hin. Häufig wird jedoch bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen das Überleben durch den RPA-Score überschätzt. Daher wurde ein weiterer Score festgelegt – der GPA-Index (Graded Prognostic Assessment) oder auch als Sperduto-Index bezeichnet ( Kap. 2.4.9 ; Tab. 2.6 ).
Mit diesem wird das mediane Überleben aus dem Alter, dem Performance-Index nach Karnofsky, der Anzahl der Hirnmetastasen sowie dem Vorhandensein einer extrakraniellen Erkrankung berechnet. Signifikante prognostische Bedeutung haben der Performance-Status und die Anzahl von Hirnmetastasen. Je höher der erreichte Punktwert des GPA-Index ist, desto länger ist das mediane Überleben.
Patienten mit Hirnmetastasen überleben ohne Therapie im Durchschnitt einen Monat, bei einer Therapie mit Kortikosteroiden etwa 2 Monate, durch eine Ganzhirnbestrahlung kann das Überleben im Median auf 3 bis 6 Monate verlängert werden.
Die meisten Nierenzellkarzinompatienten mit Hirnmetastasen liegen im mittleren Bereich der RPA-Klassifikation und zeigen nach einer Bestrahlung des gesamten Hirns ein mittleres Überleben von 4,4 Monaten. Laut GPA-Index profitieren Patienten einem Punktwert von ≥ 3 von einer Stereotaxie oder Chirurgie mit oder ohne anschließende Radiotherapie. Durch eine lokale Kontrolle können Symptome reduziert, die Lebensqualität gesteigert und das Überleben verlängert werden. Auch bei niedrigerem Punktewert kann eine radiochirurgische oder chirurgische Therapie erwogen werden, um eine Ganzhirnbestrahlung zu vermeiden. Bereits nach 3 bis 4 Monaten kann eine Verbesserung der Lebensqualität oder der Neurokognition erreicht werden.
Für Patienten mit wenigen Hirnmetastasen und gutem Performance-Status ist eine neurochirurgische Resektion oder radiochirurgische Zerstörung der Metasase vor einer Ganzhirnbestrahlung vorteilhaft. Eine vergleichbare Datenlage wurde für die radiochirurgische Therapie gezeigt. Zum Vergleich der operativen und der radiochirurgischen Behandlung gibt es keine randomisiserten Studien. Auch existieren keine randomisierten Studien, die sich speziell mit Hirnmetastasen befassen. Die vorhandenen Daten basieren auf Studien mit Lungenkarzinompatienten, sollten aber auf Nierenkarzinompatienten übertragbar sein. Durch die Ganzhirnbestrahlung zusätzlich zur Radiochirurgie oder Neurochirurgie kann die lokale Kontrolle der Metastasen verbessert sowie das Auftreten von neuen Hirnmetastasen vermieden werden. Das Überleben wird jedoch nicht beeinflusst. Zu einer Beeinträchtigung der Neurokognition durch eine Ganzhirnbestrahlung kommt es nach etwa 4 Monaten. Patienten mit nur wenigen Hirnmetastasen (1–4 Metastasen) erhalten daher keine Ganzhirnbestrahlung. Bei ihnen wird eine Nachsorge mittels kraniellem MRT alle 2–3 Monate durchgeführt. Es gibt Hinweise für ähnlich gute Überlebensdaten nach alleiniger Radiochirurgie bei Patienten mit 5 bis 10 kleinen Hirnmetastasen.
Die postoperative Bestrahlung der Resektionshöhle verbessert die lokale Kontrolle. Allerdings ist die Bedeutung dessen in Bezug auf die Lebensqualität und/oder das Gesamtüberleben noch nicht hinreichend geklärt.
Für einen Vorteil durch eine Kombination aus systemischer Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren und Strahlentherapie, Ganzhirnbestrahlung und/oder Radiochirurgie gibt es keine Hinweise. Allerdings gibt es auch keine Hinweise für eine erhöhte Toxizität. Daher kann eine systemische Therapie auch bei cerebraler Strahlentherapie weiter durchgeführt werden, wenn durch Metastasen im Hirn und an anderen Lokalisationen ein erhöhter Druck besteht. Sie kann ausgesetzt werden, wenn aufgrund alleiniger Hirnmetastasierung eine lokale Radiotherapie angezeigt ist.
Bei multiplen Hirnmetastasen (> 4 Metastasen) und mäßig bis gutem Performance-Status empfiehlt die S3-Leitlinie eine Ganzhirnbestrahlung. Möglicherweise können etwa 60–70 % der Beschwerden aufgrund der Metastasen dadurch verringert werden.

Prognose

Nierenzellkarzinom Prognose Prognostischen Faktoren bei Patienten mit Nierenzellkarzinom sind:
  • Allgemeinzustand

  • Auftreten von Metastasen (Zeitpunkt und Lokalisation)

  • Symptome

  • hämatologische Werte (Hb-Wert, Anzahl der Thrombozyten, Neutrophilen)

  • LDH-Wert

Die Prognose des Nierenzellkarzinoms anhand des TNM-Systems allein gilt als schwierig, da verschiedene pathologische und klinische Parameter wichtig für die Risikostratifizierung sind. Um diese in der Komplexität ihres Zusammenspiels erfassen zu können, wurden verschiedene Prognosemodelle und Nomogramme für einzelne Subgruppen erstellt, von denen die meisten eine ähnliche Genauigkeit aufweisen. Es gibt Modelle für lokalisierte Nierenzellkarzinome (Leibovich-Score) und metastasierte Tumoren (MSKCC, Heng/IMDC) oder für beide (UISS). Außerdem wird eine Unterteilung in prä- und postoperative Modelle vorgenommen, wobei die postoperativen Modelle aufgrund der genaueren pathologischen Informationen den präoperativen überlegen sind.
Die in den Scores berücksichtigten Risikofaktoren sind der Karnofsky (alternativ ECOG-) Performance-Status, der Zeitraum zwischen Diagnose und Therapiebeginn, diverse Serumwerte, wie Hämoglobin oder korrigiertes Kalzium, Thrombozyten, LDH und neutrophile Granulozyten im Blut. Berücksichtigt werden verschiedene tumorspezifische Faktoren, die vor allem im postoperativen Setting eine Rolle spielen. Zu diesen gehören sind TNM-Stadium, Tumorgröße und histologische Eigenschaften, wie Subtyp, Tumornekrose oder Grading Score. Bei der TNM-Kategorie gilt zu beachten, dass unterschiedliche Modelle (je nach zeitlicher Entstehung) auf verschiedenen Versionen der TNM-Einteilung basieren und nicht in allen Fällen auf die neueren Versionen übertragen werden können. Neben der initialen Einschätzung verschiedener Überlebensparameter, bieten einige Modelle Einschätzungen bezüglich des Ansprechens eines Tumors auf eine bestimmte Therapie, oder der Prognose unter einer bestimmten Therapie.
Prognosemodelle
Präoperative Modelle
Die präoperativen Modelle Cindolo-Formel Cindolo-Formel und Yaycioglu-Formel Yaycioglu-Formel berechnen das Rezidivrisiko bei geplanter Operation. Sie bestimmen einen Punktwert für bestimmte Symptome und Tumordurchmesser. Der daraus resultierende Risikowert erlaubt eine Aufteilung in Patienten mit hohem oder niedrigem Rezidivrisiko.
Die Karakiewicz-Nomogramme Karakiewicz-Nomogramm setzen sich aus verschiedenen prä- und postoperativen Nomogrammen mit unterschiedlichen Endpunkten zusammen: Präoperativ können Tumordurchmesser und Symptome eine Prognose bezüglich des Risikos für Fernmetastasen liefern. Nimmt man das Alter des Patienten dazu, entsteht ein Nomogramm für das Risiko nodaler Metastasen. Das präoperative Nierenzellkarzinom-spezifische Überleben wird bestimmt von Alter, Geschlecht, klinischem T-Stadium, Vorhandensein von Metastasierung, Tumordurchmesser und Symptomen. Postoperativ sind Symptome und Tumordurchmesser weiterhin entscheidende Faktoren. Diese werden dann von spezifischeren Eigenschaften des Karzinoms, wie TNM-Stadium und Fuhrman-Grad komplettiert.
Postoperative Modelle
Das UISS (University of California Los Angeles Integrated Staging System) dient der Einschätzung des Gesamtüberlebens und krebsspezifischen Überlebens. Es kann für alle Stadien des Nierenzellkarzinoms eingesetzt werden, da es die TNM-Kategorien einberechnet. Weitere Faktoren, die bei diesem Modell einbezogen werden, sind ECOG-Performance Status und Fuhrman-Grad. Bei letzterem handelt es sich um ein histologisches Grading bezüglich der Beschaffenheit der Zellkerne.
Die Karakiewicz-Nomogramme setzen sich aus verschiedenen prä- und postoperativen Nomogrammen mit unterschiedlichen Endpunkten zusammen (s. u. präoperative Modelle).
Dem UISS-Modell sehr ähnlich ist der SSIGN-Score SSIGN-Score (Stage, Size, Grade and Necrosis Score). Die entscheidenden Faktoren, welche eine Prognose bezüglich des postoperativen Nierenzellkarzinom-spezifischen Überlebens liefern sind die TNM-Kategorien, der Tumordurchmesser (≥ vs. < 5 cm), Fuhrman-Grad und das Vorhandensein einer Tumornekrose. Anhand von Punkten wird in 10 Risikogruppen unterteilt.
Auf ähnlichen Kriterien basiert der Leibovich-Score Leibovich-Score . Hier ist der Endpunkt jedoch das Risiko einer Metastasierung bei einem lokalisierten Tumor. Entsprechend fällt die M-Kategorie in diesem Modell als Faktor weg und wird durch die T-Kategorie ersetzt. Außerdem wird der Tumordurchmesser anders kategorisiert (> vs. < 10 cm).
Das Kattan-Nomogramm Kattan-Nomogramm kann nur für lokalisierte Tumoren angewendet werden. Es beinhaltet die Faktoren T-Kategorie, Tumordurchmesser, den histologischen Subtyp und Symptome. Endpunkt ist das postoperative 5-Jahres-Überleben.
Eine Weiterentwicklung des Kattan-Nomogramms stellt das Sorbellini-Nomogramm Sorbellini-Nomogramm dar, welches sich auch auf lokalisierte klarzellige Karzinome nach Operation beschränkt. Endpunkt stellt ebenfalls das postoperative 5-Jahres-Überleben dar. Der histologische Subtyp wird jedoch durch Faktoren, die für das klarzellige Nierenzellkarzinom spezifisch sind, ersetzt (Tumornekrose, Gefäßinvasion und Fuhrman-Grad).
Das papilläre Nomogramm Nomogramm, papilläres gilt, wie der Name bereits andeutet, ausschließlich für papilläre Nierenzellkarzinome. Die Faktoren, die das 5-Jahres-Überleben beeinflussen sind T-Kategorie, M-Kategorie, Gefäßinvasion, Tumornekrose und Symptome.
Modelle vor systemischer Therapie
Der Motzer-Score Motzer-Score oder Memorial Sloan-Kettering Cancer Center-Score (MSKCC MSKCC-Score ) ist eines der ältesten und meist verbreiteten Prognosemodelle, da er bereits in verschiedenen Phase-II-/III-Studien bei metastasierten Nierenzellkarzinom-Patienten unter Anti-VEGF-Therapie oder Interferon klinisch angewendet wurde. Progressionsfreies und Gesamtüberleben sind bei höherem Score schlechter (HR 1,52–1,60; p<0,0001). Einflussfaktoren sind der Karnofsky Performance-Status (< 80 %) sowie verschiedene Blutwerte (korrigiertes Serumkalzium, Hämoglobin und LDH). Zu Beginn diente der Motzer-Score zur Einschätzung der Prognose von Nephrektomiepatienten. Nach Einführung der Interferon-Therapie wurde der Score mit einem zusätzlichen Faktor (< 1 Jahr zwischen Erstdiagnose und systemischer Therapie) entsprechend weiterentwickelt.
Die mRCC-IDC- oder Heng-Kriterien Heng-Kriterien können als Abwandlungen des Motzer-Scores gesehen werden, spezifiziert auf die zielgerichteten Therapien bei metastasiertem Nierenzellkarzinom. Die für das Modell verwendeten Therapien sind Sunitinib, Bevacizumab oder Sorafenib entweder mit oder ohne vorhergehende Immuntherapie. Das 2-Jahres-Überleben basiert, analog zum Motzer-Score, auf den Karnofsky Performance-Status (< 80 %), die Zeit von ≤ 1 Jahr zwischen Erstdiagnose und Therapiebeginn, sowie verschiedenen Blutwerten. Letztere unterscheiden sich teilweise von denen des Motzer-Scores (korrigiertes Serumkalzium, Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophilen-Anzahl).
Das IKCWG-Modell IKCWG-Modell (International Kidney Cancer Working Group-Modell) wurde für metastasierte Nierenzellkarzinome entwickelt. Es ermöglicht eine Einteilung in eine gute, intermediäre und eine schlechte Prognosegruppe hinsichtlich des Gesamtüberlebens. Zu den verwendeten Risikofaktoren gehören der ECOG-Performance-Status, die Anzahl der Metastasenlokalisationen, eine vorausgegangene Immuntherapie und verschiedene Blutwerte (Hämoglobin, LDH, Leukozytenzahl, Serumkalzium, alkalische Phosphatase) sowie der Zeitraum von der Diagnose bis zum Therapiebeginn. Auf Grund der unklar definierten Patientengruppe (metastasiertes NCC ohne systemische Therapie oder unter Zytokinen oder Anti-VEGF) und der vielen Risikofaktoren bietet das IKCWG-Modell ein komplexes Modell, dass schwer auf den klinischen Alltag übertragbar ist.
Das Cleveland Clinic Foundation-Modell Cleveland Clinic Foundation-Modell (CCF) kann vor Beginn der systemischen Therapie zur Einschätzung des progressionsfreien Überlebens metastasierter Nierenzellkarzinome unter VEGF-Therapie eingesetzt werden. Dazu werden der ECOG-Performance-Status, der Zeitraum zwischen Diagnose und Therapiebeginn (≤ 2 Jahre), sowie verschiedene Blutwerte (korr. Serumkalzium, Neutrophilen-Anzahl und Thrombozyten-Werte) in die Prognostik einbezogen. Das Serumkalzium zählt dabei doppelt im Vergleich zu den anderen Faktoren.
Das French-Modell French-Modell ist den anderen Modellen in den meisten Endpunkten unterlegen. Angewendet wird es zur Beurteilung der Prognose von metastasierten Nierenzellkarzinomen mit folgenden Risikofaktoren: ECOG-Performance-Status > 0, > 1 Metastasenlokalisation, Lebermetastasen, ≤ 1 Jahr zwischen Diagnose und Therapiebeginn mit anti-VEGF.
Das Sunitinib-Modell Sunitinib-Modell prognostiziert das Gesamtüberleben bei metastasierten Nierenzellkarzinomen vor Sunitinib-Therapie. Es ist dem French-Modell sehr ähnlich, bis auf die Tatsache, dass Lebermetastasen nicht als zusätzlicher Faktor gewertet werden.
Der Leibovich-Score Leibovich-Score vor Immuntherapie ist bisher nicht validiert, dient aber der Vorhersage des karzinomspezifischen Überlebens bei Patienten mit metastasiertem Karzinom nach zytoreduktiver Nephrektomie und nachfolgender Interleukin-2-Therapie.
Prognosescores für die Beurteilung von Patienten mit Hirnmetastasen
Zur Entscheidungsfindung für oder gegen eine Therapie der Hirnmetastasen können verschiedene Prognosescores hinzugezogen werden. Die wichtigsten sind die RPA-Klassifikation ( Tab. 2.5 ) und der GPA-Index ( Tab. 2.6 , Tab. 2.7 ).

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zur Tumortherapie

  • 1.

    Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bei Nierenkrebs?

  • 2.

    Wie wird die Behandlung geplant? Wie lange wird sie dauern?

  • 3.

    Was ist das Ziel der Therapie?

  • 4.

    Was bedeutet „Aktive Überwachung“? Bekomme ich keine Therapie?

  • 5.

    Muss ich operiert werden? Wie läuft die Operation ab?

  • 6.

    Welche Auswirkungen hat die Operation? Gibt es Langzeitfolgen, auf die ich mich einstellen muss?

  • 7.

    Ändert sich mein Leben mit nur einer Niere? Was passiert, wenn diese nicht mehr richtig arbeitet?

  • 8.

    Gibt es eine Alternative zur Entfernung der Niere?

  • 9.

    Welche Nebenwirkungen kann die medikamentöse Therapie haben, kann sie Schaden anrichten?

  • 10.

    Welchen Nutzen hat die Therapie mit Medikamenten?

  • 11.

    Welche anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

  • 12.

    Wie lange muss ich im Krankenhaus bleiben?

  • 13.

    Können komplementäre Methoden oder Naturheilverfahren unterstützend angewendet werden?

  • 14.

    Wie wird die Lebensqualität durch die Therapie beeinflusst? Gibt es langfristige Folgen und Einschränkungen?

  • 15.

    Kann Beschwerden und Nebenwirkungen vorgebeugt werden?

  • 16.

    Was passiert, wenn ich mich nicht behandeln lasse?

  • 17.

    Wie viel Zeit habe ich, mich für oder gegen eine Therapie zu entscheiden?

  • 18.

    Kann ich eine zweite Meinung einholen? Wenn ja, wo?

  • 19.

    Wie lautet die Prognose? Werde ich danach gesund sein?

  • 20.

    Was passiert, wenn die Krankheit durch die Behandlung nicht geheilt werden kann?

  • 21.

    Wie geht es nach der Therapie weiter?

Beschwerden, Symptome, Folgen

Komplikationen und Beschwerden aufgrund der Krebstherapie und der Erkrankung sollen im Rahmen der Supportivtherapie verhindert bzw. behandelt werden. In diesem Kapitel wird insbesondere auf die Aspekte eingegangen, die explizit in Studien bei Patienten mit Nierenzellkarzinom untersucht wurden. In Kap. 1.6 sind häufig auftretende Symptome und Komplikationen in der Uroonkologie und mögliche supportive Maßnahmen ausführlich besprochen.
Folgende Nebenwirkungen, Beschwerden, Folgen und Symptome werden unter anderem beim Nierenzellkarzinom berichtet:
Bei bis zu 40 % der Patienten treten Nierenzellkarzinom-assoziierte paraneoplastische Symptome Syndrom paraneoplastisches auf. Dabei handelt es sich um endokrinologisch verursachte Laborveränderungen (metabolische und biochemische) sowie die entsprechenden Symptome. Letztere können Hinweis für eine primäre oder rezidivierende Erkrankung geben. Die folgenden pathologisch erhöhten Serumbefunde sprechen möglicherweise für paraneoplastische Symptome: Kalzium, alkalische Phosphatase, Prolaktin, Parathormon, HCG, Insulin etc. Ein Einsatz der Laborparameter kann in der Verlaufsbeobachtung sinnvoll sein.
Eine Metastasierung kann unterschiedliche körperliche Beschwerden je nach Ort und Ausmaß der Metastasen zur Folge haben. Daneben können vor allem Beeinträchtigungen der Leistungsfähigkeit und des emotionalen Wohlbefindens auftreten. Die Teilnahme am sozialen Leben kann eingeschränkt sein.

Blutbildveränderungen

Blutbildveränderungen Bis zu zwei Drittel der Patienten unter Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie zeigen Blutbildveränderungen, wie eine Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, Thrombopenie und Anämie. Eine Dosisanpassung muss aufgrund dessen jedoch selten stattfinden. Schwerwiegende Blutbildveränderungen vom Grad 3/4 kommen in 10 % der Fälle vor. Diese bedürfen einer Dosisanpassung der zielgerichteten Therapie. Es handelt sich dabei um reversible Veränderungen. Therapiemaßnahmen umfassen nach Empfehlung der S3-Leitlinie abhängig von den Symptomen eine Transfusion von Erythrozyten und/oder eine Verabreichung von Erythropoetin Erythropoetinen. Auch ist zu beachten, dass unter TKI-Behandlung eine erhöhte Blutungsneigung besteht und sich eine Thrombopenie entwickeln kann.

Fatigue

Fatigue Bei Patienten mit Nierenzellkarzinom wird unter zielgerichteten Therapien insgesamt eine Inzidenz für Fatigue von 14–51 % berichtet. Etwa 11 % der Patienten berichten von schwerer Fatigue (Grad 3/4).
Eine anhaltende schwere Fatigue kann therapielimitierend und Anlass einer Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung sein.
Zur Verminderung von Fatigue empfiehlt die S3-Leitlinie Psychoonkologie im Rahmen der Bewegungstherapie ein Ausdauertraining, das individuell an den Allgemeinzustand des Patienten angepasst ist. Körperliche Aktivität verbessert das krebsbezogene Fatigue-Syndrom. Konkret eignet sich eine Kombination aus Kraft- und Ausdauertraining. In Bezug auf die Häufigkeit gbt es keine eindeutigen Empfehlungen. In den Studien trainierten die Patienten durchschnittlich 3 Mal pro Woche für 30–60 Minuten.

Depressionen

Depressionen Als eine typische Nebenwirkung der Interferon-Behandlung kann eine Depression auftreten. Bis zu ein Viertel der Patienten ist unter der Therapie betroffen. Eine Studie zeigte für Citalopram (Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer) eine Verbesserung der depressiven Symptomatik bei diesen Patienten. Selten kommt es unter Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, aVEGF-Substanzen oder mTOR-Inhibitoren zu Depressionen.

Hämaturie

Hämaturie Zu einer Hämaturie kann es ei Nierenzellkarzinompatienten durch den Primärtumor oder Metastasen kommen.
In der Therapie können konservative, operative oder interventionelle Methoden eingesetzt werden. Kommt es zu Komplikationen durch Blutungen, wie z. B. Flankenschmerzen, Harnstau oder Harnverhalt, ist eventuell eine endoskopische Ausräumung indiziert. Entwickelt sich eine Anämie oder besteht ein hohes Operationsrisiko bei schwerkranken Patienten, kann eine Embolisation der Nierenarterie durchgeführt werden.

Hyperkalzämie

Hyperkalzämie Als Hyperkalzämie wird eine erhöhte Kalziumkonzentration im Blutserum bezeichnet, die bei Tumorpatienten als indirekte Folge malignen Tumorwachstums auftreten kann.
Etwa 15 % der Nierenzellkarzinompatienten sind von einer Hyperkalzämie betroffen. Charakteristische Symptome sind Müdigkeit, Polyurie und Polydipsie. Steigen die Kalziumwerte an, so entwickelt sich eine Exsikkose. Symptome einer schweren Hyperkalzämie sind gastrointestinale, neurologische und kardiale Symptome. Eine schwere Hyperkalzämie ist ein lebensbedrohlicher Zustand. Sowohl eine osteolytische Metastasierung als auch eine Überproduktion von Parathormon-ähnlichem Protein (PTHrP) und eine vermehrte Prostaglandin-Produktion mit konsekutiver Knochenresorption können zur Entstehung einer Hyperkalzämie führen. Nach Klärung der Ursachen kommen als therapeutische Maßnahmen eine Infusionstherapie, sowie die Gabe von Kalzitonin oder Bisphosphonaten infrage.

Hypothyreose

Hypothyreose Die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ist mit dem Auftreten einer primären Hypothyreose assoziiert. Die S3-Leitlinie empfiehlt daher eine regelmäßige Kontrolle der Schilddrüsenparameter ovr und während einer TKI-Therapie. Jeweils an Tag 1 der ersten 4 Zyklen Sunitinib wird der Serum-TSH-Wert geprüft, wobei darauf hingewiesen wird, dass hierzu keine Evidenz vorliegt.
Eine Hypothyreose kann weitere Auswirkungen auf andere therapiebedingte Nebenwirkungen (Kardiomyopathie, Anämie oder Fatigue) haben. Die S3-Leitlinie empfiehlt eine Hormonsubstitution mit L-Thyroxin bei einem TSH-Spiegel > 10 mU/l sowie bei Vorliegen von Symptomen.

Hypertonie

Hypertonie Als Nebenwirkung einer Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, aVEGF-Substanzen oder mTOR-Inhibitoren kann eine arterielle Hypertonie auftreten. Insgesamt sind 17–40 % der Patienten betroffen. Möglicherweise ist eine Hypertonie mit einem besseren Behandlungsergebnis in Bezug auf das progressionsfreie Überleben assoziiert. Patienten werden im Vorfeld über das potenzielle Auftreten einer Hypertonie informiert. Unter der Therapie wird der Blutdruck regelmäßig gemessen. Die S3-Leitlinie empfiehlt, Patienten mit kardialen Vorerkrankungen einem Kardiologen vorzustellen. Gegebenenfalls erfolgt eine Behandlung mit Antihypertonika bzw. die Erhöhung der Dosis einer bestehenden Medikation.

Kardiovaskuläre Toxizität

Selten treten kardiale Nebenwirkungen als unerwünschte Wirkungen einer Therapie mit aVEGF-Substanzen oder mTOR-Inhibitoren auf. Zu ihnen gehören symptomatische Herzrhythmusstörungen, ein akutes Koronarsyndrom, erhöhte Herzenzyme und eine beeinträchtigte linksventrikuläre Auswurffraktion. Vor Therapiebeginn wird generell eine Anamnese der Herzfunktion durchgeführt. Zudem empfiehlt die S3-Leitlinie regelmäßige kardiologische Untersuchungen mit EKG und Echokardiographie.
Faktoren, die kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit einem Nierenkarzinom begünstigen, sind laut der europäischen Gemeinschaft für Urologie (EAU):
  • ein systolischer Blutdruck von ≥ 160 mmHg, sowie ein diastolischer Blutdruck von ≥ 110 mmHg

  • ein hoher systolischer (> 160 mmHg) in Kombination mit einem niedrigen diastolischen (< 70 mmHg) Blutdruck

  • Patienten mit Diabetes mellitus

  • ein metabolisches Syndrom

  • bekannte kardiovaskuläre oder renale Erkrankungen

  • das Vorliegen von ≥ 1 der folgenden Faktoren:

    • EKG oder Echokardiographie mit linksventrikulärer Hypertrophie

    • mit Ultraschall gesicherte Wandverdickung der Arteria carotis oder Vorliegen von Plaques

    • erhöhte arterielle Steifheit

    • moderate Erhöhung des Serum-Kreatinins

    • reduzierte GFR oder Kreatinin-Clearance

    • Mikroalbuminurie oder Proteinurie

Lebertoxizität

Durch eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ist ein Anstieg der Transaminasen möglich (2–3 % der Fälle). Dieser ist selten therapielimitierend. Durch einige Tyrosinkinase-Inhibitoren kann es zu einem schweren Leberversagen vom Grad 3/4 in < 1 % der Fälle kommen. Daher empfiehlt die S3-Leitlinie, besonders in den ersten Monaten einer Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren eine engmaschige Kontrolle der Leberwerte.
Bei Patienten mit einer schweren Störung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin mehr als dreifach über dem oberen Grenzwert) ist unabhängig von den Transaminasen der Einsatz von Pazopanib nicht angeraten. Vor Beginn einer Pazopanib-Behandlung sowie im Verlauf in den Wochen 3, 5, 7 und 9 wird generell die Leberfunktion untersucht, anschließend monatlich für 4 Monate und danach nur bei klinischer Indikation.

Mukositis

Mukositis Die Entwicklung einer Mundschleimhautentzündung (Mukositis) ist eine typische Nebenwirkung der Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren.
Auch eine Chemotherapie kann zu einer Mukositis führen, die sich jedoch im Beschwerdebild von einer durch zielgerichtete Therapien ausgelösten Mukositis unterscheidet. Bei der Tyrosinkinase-Inhibitor-assoziierten Mukositis überwiegen rein funktionelle Beschwerden wie Geschmacksstörungen. Bei einer Therapie mit mTOR-Inhibitoren sind teilweise auch Aphten zu beobachten. Durch die langzeitige Einnahme der Wirkstoffe kommt es durch die anhaltenden Nebenwirkungen zu Beeinträchtigungen der Lebensqualität.
Die S3-Leitlinie empfiehlt zur Vorbeugung die frühzeitige Anwendung von präventiven Maßnahmen wie die Vermeidung stark gewürzter Nahrung und eine intensivierte Schleimhautpflege mit Mundspülungen zur Symptomkontrolle. Mukositis kann bei stärkeren Beschwerden medikamentös mit Antiphlogistika, Lokalanästhetika, selten auch mit Antibiotika behandelt werden. Tritt eine schwerwiegende Schleimhauttoxizität vom Grad 3/4 auf, können eventuell eine Therapieunterbrechung und/oder eine Dosisreduktion angezeigt sein.

Nephrotoxizität

Nephrotoxizität Ein ausgeprägtes Nierenversagen (Grad 3/4) tritt nur selten unter der Therapie mit mTOR-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren oder aVEGF-Substanzen auf. Die Inzidenz liegt bei < 10 %. Bei Patienten mit metastasierten Nierenzelltumoren kann es bei Entfernung einer Niere häufig zu einer Niereninsuffizienz kommen. Zu beachten sind mögliche Wechselwirkungen zwischen therapieassoziierter Hypertonie, Proteinurie und Nierenversagen. Besonders unter Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren oder aVEGF-Substanzen kann es zu einer Proteinurie und selten auch zu einem nephrotischen Syndrom kommen, weshalb die S3-Leitlinie hier trotz geringer Nephrotoxizität eine regelmäßige Kontrolle der Retentionsparameter empfiehlt.

Polyglobulie

Polyglobulie Etwa 20 % der Nierenzellkarzinome sind in der Lage, Hormone zu bilden. Dadurch kann es zu paraneoplastischen Symptomen und in 1–5 % der Fälle zu einer Polyglobulie kommen. Sie tritt aufgrund einer Erythropoetinbildung von Tumorzellen auf. Nach Ausschluss anderer Ursachen, die zu einer vermehrten Erythrozytose führen, besteht die Behandlung der Polyglobulie in einer Volumensubstitution und im Bedarfsfall in Aderlässen.

Pulmonale Toxizität

Unter der Therapie mit mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Termsirolimus) sowie unter der Therapie mit Interferon tritt bei bis zu einem Drittel der Patienten Dyspnoe auf. Zudem können Behandelte unter mTOR-Inhibitoren eine potenziell tödliche nicht-infektiöse Lungenentzündung entwickeln. Diese muss rasch abgeklärt und therapiert werden. Nach einer Therapiepause und dem Abklingen der Pneumonitis-Symptome kann die Tumortherapie aber häufig fortgesetzt werden.

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zu Begleitsymptomen und deren Behandlung

  • 1.

    Welche Beschwerden treten oft bei Nierenkrebs und im Rahmen der Behandlung auf? Können die Beschwerden behandelt werden?

  • 2.

    Welche Auswirkungen können Krankheit und Therapie auf meinen Körper haben? Können lang anhaltende oder dauerhafte Beschwerden auftreten?

  • 3.

    Wie verläuft die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium? Kann man etwas gegen auftretende Beschwerden und Schmerzen tun?

  • 4.

    Kann ich psychische Unterstützung bekommen, um mit den Belastungen besser umgehen zu können?

  • 5.

    Was kann ich als Patient selbst tun, um den Heilungsprozess zu fördern?

Nachsorge

Nierenzellkarzinom Nachsorge Grundsätzliche Ziele der Nachsorge bei Tumorpatienten sind neben der Detektion von Rezidiven (lokal oder kontralateral) und Fernmetastasen auch die Beurteilung der Nierenfunktion und die Erfassung und Behandlung von Folgen und Komplikationen der primären Tumortherapie. Die Nachsorge von Patienten im nicht metastasierten Stadium orientiert sich am Rezidivrisiko anhand von Risikogruppen ( Tab. 2.9 , Tab. 2.10 , Tab. 2.11 ). Die Zuordnung in die Risikogruppen erfolgt anhand der pT-, der pN-Kategorie, dem Grading, der Art der Therapie (chirurgische vs. ablative Verfahren) und dem R-Status ( Tab. 2.8 ).
Die Nierenteilresektion ist bei Tumoren in den Stadien pT1a/b N0 gleichwertig zur radikalen Nephrektomie in Bezug auf das onkologische Ergebnis. Es ist keine intensivierte Nachsorge erforderlich. Für lokal fortgeschrittene Tumoren sowie nach ablativen Verfahren wird eine intensivierte Nachsorge empfohlen. Bei Patienten im metastasierten Stadium kann das frühzeitige Erkennen der Metastasen den Erfolg einer operativen Entfernung verbessern. Allerdings liegen nur bei ca. 5 % aller metastasierten Patienten solitäre oder multiple Metastasen vor, die chirurgisch zugänglich sind. Relevant für die Prognose ist der Zeitraum von mindestens 1 Jahr zwischen Primärtherapie und Metastasierung. Treten Metastasen innerhalb eines kürzeren Zeitintervalls auf, ist der Vorteil einer Metastasektomie geringfügiger.
Die Nachsorgeuntersuchungen umfassen grundsätzlich eine Anamnese und eine klinische (körperliche) Untersuchung inklusive der Erhebung verschiedener Laborparameter (Blutbild, Kreatinin, CRP, BSG sowie vor einer CT mit Kontrastmittelgabe TSH). Es existieren bislang keine spezifischen Tumormarker für das Nierenzellkarzinom. Auch bildgebende Verfahren kommen in der Nachsorge zum Einsatz. Die risikoadaptierte Nachsorgestrategie umfasst als bilddiagnostische Maßnahmen die Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) des Abdomens/Beckens, ein CT des Thorax unter Beteiligung des Knochenfensters sowie die Sonographie. Nach der Empfehlung der S3-Leitlinie haben PET/CT, MRT/CT Schädel und konventioneller Röntgen-Thorax weder in der Routine-Nachsorge von asymptomatischen Patienten noch bei Hochrisikopatienten einen Stellenwert. Werden Metastasen nachgewiesen oder besteht ein klinischer Verdacht auf Knochenmetastasen, erfolgt eine entsprechend weiterführende Diagnostik.
Nach einer Nierenteilresektion bei komplexen Tumoren ist die Detektion von Rezidiven in der Bildgebung häufig erschwert. Die S3-Leitlinie empfiehlt eine CT- oder MRT- Untersuchung innerhalb von 8–12 Wochen nach der partiellen Nephrektomie. Die Indikationsstellung nimmt der Operateur im Rahmen der intraoperativen Einschätzung vor und integriert diese Untersuchungen mit einer Sonderkennzeichnung in das Nachsorgeschema.

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zu Nachsorge und dem Leben mit Krebs

  • 1.

    Gibt es Hilfe zur Rückkehr in den Alltag, z. B. eine Rehabilitationsmaßnahme?

  • 2.

    Warum sind Nachsorgeuntersuchungen bei Nierenkrebs wichtig?

  • 3.

    Wie häufig finden Nachsorgeuntersuchungen statt?

  • 4.

    Welche Nachsorgeuntersuchungen werden durchgeführt?

  • 5.

    Wo bekomme ich Hilfe bei lang anhaltenden oder akuten Beschwerden?

  • 6.

    Was passiert, wenn ich einen Nachsorgetermin verpasse?

  • 7.

    Kann es zu einem Rückfall kommen und was kann ich tun, um dieses Risiko zu senken?

  • 8.

    Ist es sinnvoll, das Immunsystem zu stärken, um eine erneute Krebserkrankung zu verhindern?

  • 9.

    Was kann ich selbst tun, wenn nach der Behandlung noch längere Zeit belastende Symptome und körperliche Folgen bestehen?

  • 10.

    Wie geht es weiter, wenn ein Rückfall auftritt?

  • 11.

    Ist Sport nach der Therapie möglich?

  • 12.

    Ist eine Umstellung der Ernährung nötig?

  • 13.

    Was können Angehörige für Patienten tun?

  • 14.

    Und wo gibt es Unterstützung für Angehörige? Können Sie sich Rat holen?

  • 15.

    Wo bekommt man Hilfe bei sozialrechtlichen Fragen, z. B. Übernahme von Behandlungskosten, Rückkehr in den Beruf, Pflege zu Hause, Rente?

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