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B978-3-437-21161-4.00007-9

10.1016/B978-3-437-21161-4.00007-9

978-3-437-21161-4

Abb. 7.1

Therapie des lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms (M0) und Therapie bei PSA-Rezidiv

Abb. 7.2

Therapie des lymphknotenpositiven Prostatakarzinoms und Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms

Abb. 7.3

Therapie des metastasierten androgenunabhängigen oder kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Bestimmung des Intervalls der PSA-MessungenPSA-Bestimmung nach S3-Leitlinie

Tab. 7.1
Alter des Patienten PSA-Wert Intervall für PSA-Test
≥ 45 Jahre bis 70 JahreLebenserwartung > 10 Jahre < 1 ng/ml 4 Jahre
1–2 ng/ml 2 Jahre
> 2 ng/ml 1 Jahr
> 70 Jahre < 1 ng/ml kein PSA-Test empfohlen

Risiko für Prostatakrebs bei 44- bis 50-Jährigen nach PSA-Ausgangswert mit möglichen Kontrollintervallen

Tab. 7.2
PSA-Wert in ng/ml Absolutes Risiko für ein klinisch diagnostiziertes PCa Risikogruppe Intervall für PSA-Test
1,46 18 (17–20) hohes Risiko 1–2 Jahre
1,07 14 (13–14)
0,95 12 (12–13) mittleres Risiko ≤ 4 Jahre
0,83 11 (10–11)
0,63 7,7 (6,9–8,4) niedriges Risiko 5–10 Jahre
0,42 4,7 (3,7–5,5)
0,28 2,5 (1,2–3,7)

Grad-Gruppen-Einteilung ISUP/WHO

Tab. 7.3
Gleason-Score Grad-Gruppe
3 + 3 (≤ 6) 1
3 + 4 (7) 2
4 + 3 (7) 3
4 + 4, 3 + 5, 5 + 3 (8) 4
4 + 5, 5 + 4, or 5 + 5 (9, 10) 5

TNM-Klassifikation für Karzinome der Prostata

Tab. 7.4
TNM-Klassifikation Definition
T Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
T1 Klinisch unauffälliger Tumor, nicht tastbar oder per Bildgebung darstellbar
T1a Tumor zufälliger histologischer Befund; weniger als 5 % des resezierten Gewebes befallen
T1b Tumor zufälliger histologischer Befund; mehr als 5 % des resezierten Gewebes befallen
T1c Tumor durch eine Nadelbiopsie diagnostiziert (z. B. nach erhöhtem PSA-Wert)
T2 Tumor liegt noch innerhalb der Prostatakapsel
T2a Tumorbefall bei 50 % eines Seitenlappens Oder weniger
T2b Tumorbefall bei mehr als 50 % eines Seitenlappens
T2c Tumorbefall bei beiden Lappen
T3 Tumor hat sich über die Prostatakapsel hinaus ausgebreitet
T3a Extrakapsuläre Ausbreitung (unilateral oder bilateral) eingeschlossen mikroskopisch nachweisbare Infiltration des Blasenhalses
T3b Extrakapsuläre Ausbreitung und Infiltration der Samenblase(n)
T4 Tumor hat andere Nachbarstrukturen als die Samenblasen infiltriert (z. B. Sphincter externus, Rektum und/oder Levatormuskel) und/oder ist an die Beckenwand fixiert (nicht verschiebbar)
N regionäre Lymphknoten (N)
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 Keine Metastasen in den regionären Lymphknoten
N1 Metastasen in den regionären Lymphknoten
M Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen nachweisbar
M1 Fernmetastasen
M1a Nichtregionäre(r) Lymphknoten
M1b Knochenmetastasen
M1c Metastasen in anderen Organen und/oder Strukturen.

Stadiengruppierung der UICC für Prostatakarzinome

Tab. 7.5
Stadium TNM-Klassifikation
I T1a, T2a N0 M0
II T2b, T2c N0 M0
III T3, T4 N0 M0
IV Jedes T
Jedes T
N1
Jedes N
M0
M1

Komplikationsraten nach radikaler Prostatektomie (nach S3- und EAU-Leitlinie)

Tab. 7.6
Komplikation Inzidenz [%]
erektile Dysfunktion 29,0–100,0
Inkontinenz:
geringgradige Stressinkontinenz
hochgradige Stressinkontinenz
4,0–50,0
0–15,4
Urin-Leckage, Fistel 0,3–15,4
Blasenhalsobstruktion 0,5–14,6
therapierelevante Blutung (= major bleeding) 1,0–11,5
Urethrastriktur 2,0–9,0
tiefe Beinvenenthrombose 0–8,3
Lungenembolie 0,8–7,7
rektale Verletzung 0–5,4
Lymphozele 1,0–3,0
perioperativer Tod 0–2,1
Ureterobstruktion 0–0,7

Grad-GruppierungGrad-Gruppen-Einteilung nach ISUP/WHO mit entsprechender Prognose

Tab. 7.7
ISUP Grade group Gleason-Score Bemerkungen
1 Gleason-Score 2–6 Exzellente Prognose, fast nie Metastasen
2 Gleason-Score 3+4=7a Sehr gute Prognose, selten Metastasen
3 Gleason-Score 4+3=7b Mäßig gute Prognose, bessere Abgrenzung von Gruppe 2
4 Gleason-Score 4+4, 5+3, 3+5=8 Bessere Prognose als die alte Prognosegruppe 8–10
5 Gleason-Score 4+5, 5+4=9; 5+5=10 Schlechte Prognose

Überlebensraten von Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom in Abhängigkeit vom Tumorgrading unter Watchful Waiting laut EAU-Leitlinie

Tab. 7.8
Tumorgrading Krankheitsspezifisches Überleben Metastasenfreies Überleben
5 Jahre 10 Jahre 5 Jahre 10 Jahre
Grad 1 98 % (96–99 %) 87 % (81–91 %) 93 % (90–95 %) 81 % (75–86 %)
Grad 2 97 % (93–98 %) 87 % (80–92 %) 84 % (79–89 %) 58 % (49–66 %)
Grad 3 67 % (51–79 %) 34 % (19–50 %) 51 % (36–64 %) 26 % (13–41 %)

Prostatakarzinom

  • 7.1

    Grundlagen1

    • 7.1.1

      Häufigkeiten und Arten1

    • 7.1.2

      Karzinogenese1

    • 7.1.3

      Symptome1

  • 7.2

    Risikofaktoren und Prävention1

  • 7.3

    Diagnostik1

    • 7.3.1

      Screening und Früherkennung1

    • 7.3.2

      Tumordiagnostik1

    • 7.3.3

      Staging und Grading1

  • 7.4

    Tumortherapie1

    • 7.4.1

      Allgemeines zur Operation1

    • 7.4.2

      Allgemeines zur Strahlentherapie1

    • 7.4.3

      Allgemeines zur hormonablativen Therapie1

    • 7.4.4

      Allgemeines zur Chemotherapie1

    • 7.4.5

      Allgemeines zu Active Surveillance1

    • 7.4.6

      Allgemeines zu Watchful Waiting1

    • 7.4.7

      Allgemeines zu anderen Therapien1

    • 7.4.8

      Therapie des nicht-metastasierten Prostatakarzinoms1

    • 7.4.9

      Therapie des lymphknotenpositiven Prostatakarzinoms1

    • 7.4.10

      Therapie des rezidivierten oder metastasierten Prostatakarzinoms1

    • 7.4.11

      Palliative Therapie1

    • 7.4.12

      Prognose1

  • 7.5

    Beschwerden, Symptome, Folgen1

    • 7.5.1

      Beschwerden im Gastrointestinaltrakt1

    • 7.5.2

      Beschwerden an den Harnwegen1

    • 7.5.3

      Beeinträchtigungen der Sexualität1

    • 7.5.4

      Hormonentzug1

  • 7.6

    Begleitende Therapiemaßnahmen1

    • 7.6.1

      Körperliche Aktivität1

  • 7.7

    Nachsorge1

    • 7.7.1

      Nachsorge von Patienten nach lokal kurativer Therapie1

    • 7.7.2

      Nachsorge von Patienten unter hormonablativer Therapie1

  • 7.8

    Lebensqualität1

Grundlagen

Häufigkeiten und Arten

ProstatakarzinomProstatakarzinomEpidemiologieNach Angaben des Robert-Koch-Instituts (RKI) ist das Prostatakarzinom nach wie vor die häufigste Krebserkrankung bei Männern in Deutschland und tritt vorwiegend im höheren Alter auf. Im Jahr 2013 wurden bundesweit 59.620 Neuerkrankungen diagnostiziert.
Bei Männern über 75 Jahren geht die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen seit dem Jahr 2003 zurück. Bei Männern unter 75 Jahren sind die Inzidenzraten seitdem gleichbleibend. Die Mortalität ist seit 2006 in allen Altersgruppen weitgehend konstant. Die altersstandardisierte Erkrankungsrate in Deutschland hat sich zwischen 1990 und 2003 ungefähr verdoppelt, mittlerweile ist sie wieder etwas rückläufig. Diese Entwicklung ist nach Einschätzung des RKI hauptsächlich auf die Einführung des PSA-Tests sowie dessen spätere kritische Bewertung zurückzuführen.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 70,9 Jahren (Jahr 2013). Männer unter 50 Jahren erkranken selten an Prostatakrebs. Bei einem 35-jährigen Mann beträgt das Risiko, in den nächsten 10 Jahren an einem Prostatakarzinom zu erkranken, unter 0,1 %, bei einem 75-Jährigen liegt es dagegen bei etwa 6 %.
Das Prostatakarzinom ist die dritthäufigste Krebstodesursache bei Männern in Deutschland. Im Jahr 2013 verstarben in Deutschland 13.408 Männer an Prostatakrebs. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate lag 2013 bei 93 %. Sie hat sich in den letzten Jahren erheblich verbessert, was auf eine Vorverlagerung der Diagnose zurückgeführt werden kann. Die absolute 5-Jahres-Überlebensrate betrug 2013 78 %.
Unterteilung nach Histologie
Die Einteilung erfolgt anhand der aktuellen WHO-Klassifikation. Bei etwa 95 % aller Prostatakarzinome handelt es sich um epitheliale Adenokarzinome. Sie werden auch als gewöhnliche Prostatakarzinome bezeichnet. Desweiteren kommen seltene und besonders differenzierte Prostatakarzinome vor wie z. B. pseudohyperplastische, atrophe, xanthomatöse, muzinöse, duktale, siegelringzellige und sarkomatoide Karzinome, Basalzell-, Urothel-, Plattenepithelkarzinome, gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (Karzinoide), schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome (kleinzellige Karzinome) und Prostatakarzinome mit endokrinen Zellen. Auch treten gutartige und atypische Läsionen auf. Zu diesen gehören u. a. prostatische intraepitheliale NeoplasienNeoplasieprostatische intraepitheliale (PIN), adenomatöse, cribiforme, postatrophe Hyperplasien, sklerosierende Adenosen, nephrogenes Adenome, Samenblasenepithelien sowie Cowper-Drüsen.
Siegelringkarzinom
Siegelringkarzinome Siegelringkarzinomder Prostata sind schleimproduzierende Adenokarzinome. Sie können an verschiedenen Lokalisationen entstehen, in der Prostata kommen sie selten vor (9 von 29.783 Prostatakrebspatienten hatten ein Siegelringkarzinom). Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 68 Jahre. Die Diagnose eines Siegelringkarzinoms lässt sich am zuverlässigsten durch eine positive Testung auf prostataspezifische saure Phosphatase (PAP) bei negativem CEA-Wert feststellen, sowie bei negativer gründlicher Magen-Darm-Diagnostik zum Ausschluss eines primären Tumorsitzes im Magen-Darm-Bereich. Das durchschnittliche Überleben liegt bei etwa 29 Monaten.
Spindelzellsarkom
Spindelzellsarkome Spindelzellsarkomder Prostata kommen selten vor. Aus der Literatur sind 100 Fälle bekannt, bei 16 dieser Patienten handelte es sich um ein High-grade-Spindelzellsarkom. Es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für einen zunächst asymptomatischen aggressiven und metastasierenden Verlauf mit einer entsprechend kurzen durchschnittlichen Lebenserwartung. Die Histopathogenese von Spindelzellsarkomen der Prostata ist nicht vollständig bekannt.
Angiosarkom
AngiosarkomDas Angiosarkom ist ein bösartiger Tumor der Stütz- und Bindegewebe. Es gibt Hinweise aus Fallberichten und Observationsstudien, dass eine vorausgegangene Bestrahlung eine geringe positive Assoziation mit dem Risiko für ein Angiosarkom der Prostata zeigt.
Intraduktales Karzinom (IDC-P)
Intraduktale Karzinome der Prostata zeichnen sich durch eine expansive Proliferation von sekretproduzierenden Zellen/Drüsenzellen innerhalb der Ductus und Acini aus. Das intraduktale Karzinom der Prostata ist assoziiert mit einem ProstatakarzinomintraduktalesProstatakarzinom mit hohem Grading, großem Volumen, hoher Invasivität und einer schlechteren Prognose. In einer prospektiven Studie, die 1.176 Biopsien untersuchte, lag die Inzidenz des IDC-P bei 2,8 %.
Neuroendokrines Prostatakarzinom (Karzinoid)
Selten kann es zur Ausbildung eines neuroendokrinen Phänotyps kommen. Diese wurden früher auch als Karzinoide bezeichnet. Morphologisch haben neuroendokrine TumorneuroendokrinerTumoren der Prostata ähnliche Eigenschaften wie Tumoren anderer Lokalisationen.
Unterteilung nach Lokalisation
Die Beschreibung und die Beurteilung der Prostata beruht auf dem anatomischen Prostatamodell nach McNealProstatamodell nach McNeal. Dieses unterteilt die Prostata basierend auf der Embryogenese der Prostata und der Histogenese des Karzinoms in drei Zonen:
  • die zentrale Zone (liegt dorsal der Urethra),

  • die Transitionalzone (liegt lateral der Urethra) und

  • die periphere oder posterolaterale Zone (dorsolateral und kaudal der Urethra).

Letztere bildet primär den größten Teil des Organs, im Laufe der weiteren Entwicklung kommt es zum hyperplastischen Wachstum der Transitionalzone (benigne ProstatahyperplasieProstatahyperplasiebenigne). In der peripheren Zone findet sich die größte Anzahl der Prostatakarzinome (70–75 %), bei denen es sich meist um manifeste Karzinome handelt. In der Transitionalzone kommen 15–20 % der Prostatakarzinome vor, vorwiegend sind dies inzidente Karzinome. In der zentralen Zone entstehen etwa 10 % der Prostatakarzinome.
Die Anatomie der Prostata weist einige Besonderheiten auf. Die bindegewebige Kapsel besteht aus nur unscharf begrenztem fibromuskulärem Stroma. Die Diagnose pT3a ist daher lediglich bei eindeutiger Kapselüberschreitung möglich, d. h. wenn der Tumor sich bereits ins Fettgewebe ausgebreitet hat. Im anterioren und im Apex-Bereich sowie in den Bereichen des neuromuskulären Bündels und des Blasenausgangs ist keine Kapsel vorhanden. Zudem weisen Apex- und anteriorer Bereich quergestreifte Muskulatur auf. Dadurch ist die Diagnose einer extraprostatischen Ausbreitung in diesen Bereichen nur beschränkt oder gar nicht möglich. Die Diagnose eines pT4-Tumors, d. h. mit Infiltration des Blasenhalses, kann nur gestellt werden, wenn sich eine Beteiligung der Detrusormuskulatur der Harnblase (Muscularis propria) nachweisen lässt.

Karzinogenese

Vorstufen des Prostatakarzinoms sind die prostatischen intraepithelialen Neoplasien (PIN). Sie treten etwa 10 Jahre vor einem invasiven Karzinom auf und werden unterteilt in geringgradige und hochgradige Dysplasien. Die hochgradige Dysplasie ist eine dem In-situ-Karzinom entsprechende Präkanzerose.
Die Metastasierung erfolgt über die Lymph- und Blutwege. Die lymphatische Ausbreitung steigt vom Becken ins Retroperitoneum zu den Lymphknoten entlang der A. interna und communis auf. Diese Lymphknotenregionen werden bei erweiterter Lymphonodektomie erfasst. Lymphknotenmetastasen können auch im anterioren prostatischem Fettpolster auftreten. Die Lymphadenektomie kann offen, laparoroskopisch oder roboterassistiert erfolgen.
Nach Lymphknotenmetastasen sind Knochenmetastasen am häufigsten. Typischerweise bilden sich Metastasen vor allem in der Wirbelsäule, in Becken und Brustkorb. Es entstehen hauptsächlich osteoblastische, aber auch osteoklastische Metastasen.

Symptome

ProstatakarzinomSymptomeZu den unspezifischen Symptomen bei Prostatakrebs gehören häufiges Wasserlassen, eine erhöhte Frequenz des nächtlichen Wasserlassens, Harndrang und auch erschwertes Wasserlassen. Desweiteren kann sich eine Harninkontinenz entwickeln.
Späte Anzeichen, die sich beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom manifestieren können, sind neben Harnverhalt und/oder Blutungen, Gewichtsverlust, Angst, Depression, Fatigue, Schmerzen, auch Knochenschmerzen aufgrund der Metastasierung sowie weitere organbezogene Symptome (z. B. Lähmungserscheinungen).

Checkliste
Patientengespräch

Allgemeine Fragen zu Prostatakrebs

  • 1.

    Was ist Prostatakrebs? Wo befindet sich die Prostata genau?

  • 2.

    Welche ersten Anzeichen und Symptome sind verdächtig?

  • 3.

    Kann ich ein Prostatakarzinom selbst ertasten?

  • 4.

    Wie entsteht Prostatakrebs?

  • 5.

    Warum habe ich Prostatakrebs bekommen?

  • 6.

    Wie hoch ist das Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken?

Risikofaktoren und Prävention

ProstatakarzinomRisikofaktorenVerschiedene Risikofaktoren und Präventionsmöglichkeiten werden für das Entstehen eines Prostatakarzinoms diskutiert. Dieses Kapitel befasst sich nur mit Faktoren, die in Bezug auf Prostatakrebs untersucht wurden. Faktoren, die einen Einfluss auf die Entstehung von Krebs allgemein und von urologischen Tumoren ausüben können, werden in Kap. 1.2 abgehandelt.
Zu den bedeutendsten Risikofaktoren für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms zählt das Alter des Mannes (Kap. 6.1). Ein weiterer Faktor ist eine positive Familienanamnese. Bei Erkrankung des Bruders oder Vaters besteht für den Mann ein mehr als zweifach erhöhtes relatives Risiko (2,5–4,3 %) für eine Prostatakrebserkrankung im Verlauf des Lebens. Daneben steigt das relative Risisko zusätzlich durch ein jüngeres Alter des erkrankten Familienmitglieds, durch höhere Übereinstimmung der Gene zum Erkrankten sowie durch eine höhere Anzahl der Betroffenen in der Familie. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass Männer mit Prostatakarzinom Keimbahnmutationen, insbesondere mit BRCA2-Mutation, aufweisen können. Zudem haben bei Patienten mit Prostatakrebs und einer BRCA1/2-Mutation ein erhöhtes Progressionsrisiko bei lokaler Therapie und ein kürzeres Gesamtüberleben.
Eine Reihe von Untersuchungen hat den Einfluss der Ernährung auf die Inzidenz des Prostatakarzinoms analysiert. Es liegen jedoch nur unzureichend prospektive Studien vor, die gezielt und randomisiert-kontrolliert die präventive Wirkung bestimmter Nahrungsmittel untersuchen. Die S3-Leitlinie sieht in Bezug auf ernährungsbedingte Faktoren keine hinreichende klinische Relevanz, um konkrete Empfehlungen auszusprechen.
Verschiedene Ernährungsgewohnheiten scheinen jedoch für regionale Unterschiede in der Prostatakrebs-Inzidenz verantwortlich zu sein. So zeigen asiatische Bevölkerungsgruppen ein niedrigeres Prostatakrebsrisiko als Europäer. Außerdem ist das Risiko bei Südeuropäern geringer als bei Bevölkerungsgruppen Nordeuropas.
Für eine Ernährung, die reich ist an PhytoöstrogenenPhytoöstrogene (insbesondere SojaSoja; Kap. 1.2.1) sowie an LycopinLycopin (in Tomaten) wird eine Risikosenkung berichtet. Für Nahrungsergänzungsmittel wie Vitamin E oder Selen oder eine Kombination aus beiden konnte in Studien keine Risikoreduktion nachgewiesen werden.
Des Weiteren werden lokale entzündliche Prozesse für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms verantwortlich gemacht. Dabei unterscheidet man zwei Entstehungsphasen. Zunächst kommt es in der nichtandrogen-sensitiven Phase durch Mutationen, durch Sauerstoffradikale und Karzinogene zu einer proliferativen inflammatorischen Atrophie. In diesem Zusammenhang spielen chronische Entzündungen eine wichtige Rolle. In der nächsten Phase, die als androgen-sensitiv bezeichnet wird, entwickelt sich durch epigenetische Veränderungen bestimmter Gene eine prostatische intraepitheliale Neoplasie. Aufgrund dieser Relation wird vermutet, dass sexuell übertragbare Krankheiten sowie eine Prostatits mit einem erhöhten Prostatakrebsrisiko assoziiert sind.
Eine umgekehrte Assoziation zwischen DiabetesDiabetes mellitus und Prostatakrebs wurde in einer Reihe von Studien und Metaanalysen festgestellt. Bei Diabetikern zeigt sich ein niedrigeres Prostatakrebsrisiko. Die Angaben für das relative Risiko liegen bei 0,64–0,87. Das Risiko nimmt weiter ab, je länger ein Diabetes besteht.
Inwieweit eine Adipositas das Risiko für ein Prostatakarzinom beeinflusst, ist aufgrund widersprüchlicher Daten bislang unklar.
Für die VasektomieVasektomie ist nicht eindeutig geklärt, ob sie das Risiko beeinflusst.
Der genaue Einfluss endogener Hormone auf das Risiko für ein Prostatakarzinom ist bislang nicht geklärt. Zwischen der aktuellen Hormonexposition gemessen an der aktuellen Serumkonzentration von Testosteron und der Prostatakarzinominzidenz wird keine Assoziation berichtet.
Ein Einfluss einer TestosterontherapieTestosterontherapie bei Hypogonadismus auf die Prostatakarzinom-Inzidenz ist bislang nicht nachgewiesen. Daher kann bei diesen Patienten eine Substitution mit Testosteron erfolgen. Im Vorfeld empfiehlt die S3-Leitlinie eine digital-rektale Untersuchung sowie die Bestimmung des PSA-Wertes, um ein Prostatakarzinom auszuschließen. Im Verlauf der Testosteronsubstitution ist im ersten Jahr alle 6 Monate und anschließend alle 12 Monate eine digital-rektale Untersuchung, die Kontrolle des PSA-Wertes, der Testosteronwerte sowie des Hämatokritwertes angezeigt.
Zur Prävention eines Prostatakarzinoms empfiehlt die S3-Leitlinie in Anlehnung an die amerikanische Leitlinie eine Beratung über einen gesunden Lebensstil. Diese sollte Informationen zur Ernährung, körperlichen Aktivität und zur psychosozialen Situation beinhalten. Es können keine spezifischen Ernährungsempfehlungen im Hinblick auf Prostatakrebs gegeben werden, daher zielt die Beratung eher auf eine allgemeine Krebsvorsorge ab. Die folgenden vier zentralen Empfehlungen werden ausgesprochen:
  • Gesundes Körpergewicht

    • Vermeiden von Übergewicht

    • Gute Balance zwischen Energieaufnahme und -verbrauch

    • Kalorienreduktion durch Verzicht auf zu viel Zucker, gesättigte Transfette und Alkohol (Vermeiden von z. B. frittierten oder gebratenen Gerichten, Keksen und Kuchen, Speiseeis und gesüßten Getränken)

  • Körperliche Aktivität

    • Mindestens 30 Minuten mäßige bis starke körperliche Betätigung zusätzlich zu den normalen täglichen Tätigkeiten mindestens 5-mal die Woche (wünschenswert sind 45–60 Minuten)

    • Mäßige körperliche Aktivitäten sind z. B. schnelles Gehen, Tanzen, lockeres Radfahren, Golf- oder Volleyball-Spielen, Gartenarbeit

    • Starke körperliche Aktivitäten sind z. B. Joggen, Aerobic, Schwimmen, schnelles Radfahren, Fußball-Spielen, Langlauf

    • Gleiche Wertigkeit wie Sport haben Alltagsaktivitäten wie Treppen steigen, Radfahren etc.

  • Gesunde – vorwiegend pflanzliche – Ernährung

    • täglich verschiedene Obst- und Gemüsesorten

    • Vollkorn – statt Weißmehlprodukte

    • Reduktion von Fleischprodukten und rotem Fleisch

  • Geringer AlkoholkonsumAlkoholkonsum

    • Nicht mehr als zwei alkoholische Getränke pro Tag (1 Getränk entspricht 0,33 l Bier oder 0,14 l Wein oder 0,04 cl Schnaps [12 g Alkohol])

Unter 5-alpha-Reduktasehemmern5-alpha-Reduktasehemmer kommt es zu einer Abnahme des PSA-Wertes. Diese Wirkstoffe werden zur Behandlung von benignen Prostatahyperplasien eingesetzt. FinasteridFinasterid verhindert sowohl die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron als auch von Androstendion zu 5-alpha-Androstandion, welches wiederum die Bildung von Dihydrotestosteron hemmt. Eine Verringerung von Dihydrotestosteron verringert letztendlich das Risiko für ein Prostatakarzinom. 5-alpha-Reduktasehemmer reduzieren die Häufigkeit des Nachweises von Prostatakarzinomen und Präneoplasien (high-grade PIN). Inwieweit sie Auswirkungen auf die tumorspezifische Mortalität oder Gesamtmortalität haben, bleibt aufgrund fehlender Nachweise unklar. In Deutschland sind 5-alpha-Reduktasehemmer nicht zur Prävention von Prostatakrebs zugelassen.

Checkliste
Patientengespräch

Prostatakrebs: Risikofaktoren und Prävention

  • 1.

    Welche Faktoren erhöhen das Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken?

  • 2.

    Wie kann ich das Risiko für Prostatakrebs senken?

  • 3.

    Kann Prostatakrebs aufgrund von falscher Ernährung auftreten? Sollte die Ernährung umgestellt werden?

  • 4.

    Wie verhält es sich mit Alkohol- oder Zigarettenkonsum?

  • 5.

    Kann durch die regelmäßige Einnahme bestimmter Medikamente das Prostatakrebsrisiko erhöht werden?

  • 6.

    Ein Familienmitglied ist an Prostatakrebs erkrankt? Besteht ein erhöhtes Risiko für Verwandte, ebenfalls Krebs zu bekommen?

Diagnostik

Screening und Früherkennung

ProstatakarzinomDiagnostikProstatakarzinomScreeningEin Prostatakarzinom kann nur kurativ therapiert werden, wenn es auf das Organ beschränkt ist. Da die Erkrankung ohne Behandlung meist nur langsam verläuft, ist eine kurative Therapie nur sinnvoll für Männer mit einer Lebenserwartung von mehr als 10–15 Jahren. Mittels Früherkennung sollen aggressive, auf die Prostata beschränkte Karzinome bei Männern ohne Symptome und einer voraussichtlichen Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren erkannt werden.
Ziel von Screening und Früherkennung ist es, die prostatakrebsspezifische Mortalität zu senken. Die allgemeine Mortalität wird nicht vermindert, da der Großteil der Prostatakarzinom-Patienten aufgrund anderer Ursachen verstirbt. Im Rahmen des Screenings werden häufig auch Karzinome diagnostiziert, die nicht behandelt werden müssen. Die führt wiederum zu einer unnötigen Diagnostik und Therapie sowie daraus resultierenden Nebenwirkungen. Grundsätzlich ist in Screeninggruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe der Anteil nachgewiesener Prostatakarzinome höher.
Die S3-Leitlinie empfiehlt, Männer im Alter von ≥ 45 Jahren und einer voraussichtlichen Lebenserwartung von > 10 Jahren über die Früherkennung zu informieren. Besteht ein höheres Risiko für Prostatakrebs, wird die Beratung bereits für Männer im Alter von ≥ 40 Jahren empfohlen. Die DEGAM (Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin) spricht sich hingegen deutlich gegen ein proaktives PSA-Screening aus, was sie mit der ungenügenden Datenlage begründet. Lediglich Männer, die in der Hausarztpraxis nach einer Früherkennungsuntersuchung mittels PSA-Test fragen, erhalten eine entsprechende Aufklärung. Ohne explizite Nachfrage soll nicht aktiv auf die Früherkennung hingewiesen werden.
Die Aufklärung zur Früherkennung sollte Informationen über Nutzen und Risiken sowie über die Genauigkeit der Testergebnisse und mögliche weitere Maßnahmen beinhalten. Zudem sollte darauf hingewiesen werden, dass in Deutschland das Risiko an einem Prostatakarzinom zu versterben etwa 3 % beträgt. Durch das Screening kann dieses Risiko lediglich auf 2,4–1,8 % gesenkt werden. Auch soll über das Risiko der Überdiagnostik und Übertherapie in absoluten Zahlen aufgeklärt werden. Laut S3-Leitlinie kommt auf 35 gescreente Männer eine Überbehandlung. Von den Karzinomen, die im Screening diagnostiziert und dann therapiert werden, wird etwa jedes zweite unnötig behandelt. Die Aufklärung des Patienten hat zum Ziel, ihm die Möglichkeit zu geben, selbst über die Durchführung eines PSA-Tests zu entscheiden.
Bei Wunsch nach Aufklärung über eine Prostatakrebs-Früherkennung wird als Untersuchungsmethode der PSA-Test angeboten sowie zusätzlich – unabhängig von der Höhe des PSA-Wertes – die digital-rektale Untersuchung (DRU) empfohlen. Bildgebende Verfahren sind zur Früherkennung nicht geeignet.
Ist der PSA-Wert erhöht, erfolgt eine Kontrolle unter Berücksichtigung verschiedener Einflussfaktoren, wenn nicht bereits vorangegangene PSA-Messungen zur Absicherung durchgeführt wurden. Bei Patientenwunsch nach weiteren PSA-Früherkennungsuntersuchungen wird der Zeitabstand zur nächsten Messung anhand des aktuellen PSA-Wertes und des Alters des Patienten geplant (Tab. 7.1), vorausgesetzt, es ist keine Biopsie angezeigt.
Bei Patienten im Alter von 44–50 Jahren steigt das Prostatakrebsrisiko mit der Höhe des PSA-Ausgangswertes (Tab. 7.2). Dies betrifft auch Patienten mit tastbaren und fortgeschrittenen Karzinomen.
Eine generelle jährliche Kontrolle zur Früherkennung ist Studienergebnissen zufolge nicht angebracht. Der Anteil an Patienten, für die eine Biopsie (Kap. 6.3.2) sinnvoll ist – also mit einem PSA-Ausgangswert von < 2 ng/ml und einem Anstieg auf > 4,1 ng/ml innerhalb von 2 Jahren – beträgt etwa 0–4 %. Bei einem Screeningintervall von 4 Jahren wird eine Reduktion der Mortalität beobachtet. Die obere Altersgrenze für regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen liegt bei 70 Jahren. Bei diesen Patienten erfolgen weitere Tests nur bei einem PSA-Wert von mindestens 1 ng/ml. In Deutschland dienen die angegebenen Intervallbereiche der groben Orientierung. Grundsätzlich kann individuell auch ein längeres oder kürzeres Intervall in Absprache mit dem Patienten angesetzt werden.
Auffällige PSA-Werte, die eine weitere Diagnostik nach sich ziehen, müssen nach Empfehlung der S3-Leitlinie nach sechs bis acht Wochen durch einen erneuten PSA-Test kontrolliert werden.
PSA-Test
PSA-BestimmungDer PSA-Test wird in der Früherkennung von Prostatakrebs eingesetzt. Das Prostata-spezifische AntigenProstata-spezifisches Antigen (PSA) ist ein Eiweiß, welches in der Prostata gebildet und in die Samenflüssigkeit abgegeben wird. Es handelt sich um eine Kallikrein-ähnliche Serinprotease, die der Verflüssigung des Ejakulats dient und bei jedem Mann in kleinen Mengen im Blut enthalten ist. Sie ist organ-, jedoch nicht krebsspezifisch. Bei Veränderungen oder Reizung der Prostata, z. B. aufgrund von Entzündungen, einer gutartigen Vergrößerung der Prostata oder eines Tumors, steigt der PSA-Blutwert an. Auch Manipulationen an der Prostata (digital-rektale Untersuchung, Katheteranlagen, Koloskopie) können den PSA-Wert beeinflussen. Außerdem gibt es intraindividuelle Schwankungen. Unklar ist bislang, ob Radfahren oder Ejakulationen Auswirkungen auf den PSA-Wert haben. Laut S3-Leitlinie sind die Veränderungen des Gesamt-PSA-Wertes vermutlich nur sehr gering, die des freien PSA-Wertes etwas höher.
Die S3-Leitlinie weist auf die Problematik der schwachen Qualität der Daten aus den randomisierten Studien hin, die zur Beurteilung des Nutzens der PSA-gestützten Früherkennung herangezogen werden können. Hauptsächlich beziehen sich diese auf nur einen einmalig bestimmten PSA-Wert, der dann als Ausgangspunkt für weitere diagnostische Maßnahmen dient, wenn er einen gewissen Grenzwert überschreitet. Der Grenzwert unterscheidet sich zudem in den verschiedenen Studien. In der Praxis wird trotz grenzwertigem PSA-Wert häufig zunächst abgewartet und der Wert in regelmäßigen Abständen kontrolliert. Erst bei weiterem Anstieg erfolgen zusätzliche diagnostische Schritte.
Zum Nutzen des populationsbezogenen Screenings (alle 2–4 Jahre) wurden bislang widersprüchliche Studienergebnisse publiziert, aufgrund derer verschiedene Fachgesellschaften keine Empfehlung für die Durchführung aussprechen. Der großen ERSPC-Studie (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) mit 162.243 Teilnehmern im Alter von 55–69 Jahren zufolge beträgt die Senkung der prostatakrebsspezifischen Mortalität etwa 21 % nach einer mittleren Beobachtungszeit von 11 Jahren. Es sind 299 Männer aus der Screeninggruppe an Prostatakrebs verstorben im Vergleich zu 462 aus der Kontrollgruppe. Bezüglich der Gesamtmortalität zeigt sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Die große US-amerikanische PLCO-Studie (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) konnte diese Ergebnisse nicht bestätigen. Die Screening-Gruppe zeigte sogar eine tendenziell erhöhte Sterblichkeit. Zudem berichten zwei weitere randomisierte Studien sowie die entsprechende Metaanalyse aus den Studien weder einen Effekt des Screenings auf die prostatakrebsspezifische noch auf die Gesamtmortalität. Nun zeigt eine kürzlich publizierte Re-Analyse der zwei wesentlichen großen Studien (ERSPC und PLCO) für das Screening eine Verringerung der prostatakrebsspezifischen Mortalität. Zur Neuberechnung wurden die unterschiedlichen MLT (mittlere lead time) als Ausgangspunkt verwendet. Danach sinkt prostatakrebsspezifische Sterblichkeit um 7–9 % für jedes Jahr, das ein Prostatakarzinom durch das Screening früher diagnostiziert wird. Die Risikominderung in der Screening-Gruppe beträgt insgesamt 25–31 % (PLCO) und 27–32 % verglichen mit der Kontrollgruppe (RRSPC).
Durch das Screening werden auch zahlreiche Karzinome diagnostiziert, die keiner Behandlung bedürfen. Die kumulative Inzidenz des Prostatakarzinoms beträgt in der Screeninggruppe 9,6 % und in der Kontrollgruppe 6,0 %. Nach 11 Jahren werden folgende Ergebnisse berichtet: pro 10.000 Männer der Screeninggruppe werden 955 Prostatakarzinome diagnostiziert, 41 Männer versterben an Prostatakrebs. In der Kontrollgruppe sind es 604 entdeckte Karzinome und 52 Prostatakrebs-bedingte Todesfälle. Um einen Todesfall durch ein Prostatakarzinom zu verhindern, muss bei 37 Männern ein Prostatakarzinom detektiert werden (Numer needed to be detected).
Die Bestimmung des PSA-Wertes zeigt in der Früherkennung des Prostatakarzinoms die höchste Sensitivität. Die Spezifität kann mittels digital-rektaler Untersuchung erhöht werden. Allerdings ist auch die Kombination beider Verfahren durch eine hohe Zahl von falsch-positiven Ergebnissen charakterisiert. Bildgebende Verfahren haben eine niedrigere Sensitivität und deutlich geringere Spezifität als der PSA-Test.
Faktoren, die den PSA-Wert beeinflussen können, sind:
  • Qualität der Proben (Lagerung oder Transport)

  • Patientenfaktoren (z. B. Harnverhalt, Prostatitis, vorherige Manipulation an der Prostata durch u. a. Katheterismus oder Koloskopie)

  • Prostatavolumen

Messmethoden
In der Früherkennung wird der PSA-Wert quantitativ bestimmt. Die Interpretation der gemessenen Konzentrationen erfolgt in Abhängigkeit von der verwendeten PSA-Messmethode und seiner Kalibrierung. Es werden nur Methoden verwendet, die für die Referenzbereiche individuell definiert sind. Die Kalibrierung des Messsystems kann nach verschiedenen Standards durchgeführt werden: z. B. WHO, Hybritech. Je nach verwendeter Methode kann der Grenzwert von 4 ng/ml abweichen. Der Laborbericht zur Messung gibt Name und Hersteller sowie die Art der Kalibrierung der Messmethode an. Zudem umfasst er den Normal- und Referenzbereich, der in einer ausreichend großen Patientengruppe erfasst wurde mit den entsprechenden Angaben zur Sensitivität und Spezifität des Referenzbereichs für die Prostatakrebserkennung in Prostatabiopsien.
Für die Messung des PSA-Wertes gibt es viele verschiedene kommerzielle Testkits, jedoch keinen internationalen Standard. Teststreifen für die PSA-Messung sind nicht ausreichend zuverlässig, insbesondere im unteren PSA-Konzentrationsbereich, der für die Früherkennung relevant ist. Daher sollten sie nach Empfehlung der S3-Leitlinie im Rahmen der Früherkennung nicht eingesetzt werden.

Tumordiagnostik

Die vor der histologischen Bestätigung der Diagnose Prostatakarzinom durchgeführten Maßnahmen werden unter dem Begriff „Primärdiagnostik“ zusammengefasst. Diese können neben der Anamnese und körperlichen sowie digital-rektalen Untersuchung auch bildgebende Verfahren umfassen.
Bei Verdacht auf ein Prostatakarzinom soll nach den Empfehlungen der S3-Leitlinie eine digital-rektale UntersuchungUntersuchungdigital-rektale (DRU) durchgeführt werden. Einer Metaanalyse zufolge weist sie nur eine niedrige Sensitivität von 59 % (51–67 %), jedoch eine relativ hohe Spezifität von 94 % (91–96 %) und einen sehr hohen negativ prädiktiven Wert von 99 % (98–99 %) auf. Durch ein verdächtiges Ergebnis in der DRU ist die Indikation für eine Prostatabiopsie unabhängig von der Höhe des PSA-Wertes gegeben.
Ergänzend kann die transrektale sonographische UntersuchungUntersuchungtransrektale sonographische zum Einsatz kommen, vorausgesetzt sie entspricht den Qualitätsstandards. Qualitätsstandard ist ein Schallkopf mit einer Ultraschallfrequenz von 7–9 Mhz. Das ProstatavolumenProstatavolumen wird durch Messung der Prostatalänge in der Sagittalebene sowie der Breite und Höhe in der Transversalebene erfasst. Die Kombination aus transrektalem Ultraschalls und Dopplersonografie zeigt keine höhere Genauigkeit. Die Qualität des Verfahrens ist stark Untersucher-abhängig.
Zusätzlich zu den systematischen Biopsien können aus verdächtigen Arealen im transrektalen Ultraschall gezielt Biopsien entnommen werden. Dadurch wird die Spezifität verbessert. Einer retrospektiven Kohortenstudie zufolge liegt der positiv prädiktive Wert bei 83 %, während dieser für die systematische Biopsie allein nur 52 % beträgt. Die Auswahl der gezielten Probenentnahme erfolgt nach definierten Malignitätskriterien. Folgende werden von der S3-Leitlinie auf Basis von Studienergebnissen empfohlen:
  • verstärkte Durchblutung

  • unregelmäßige Begrenzung

  • nodulare oder Cluster-Auffälligkeit

  • Ausdehnung der Auffälligkeit an die Außenseite der peripheren Zone

Da die Dopplersonografie nicht zu den Standarduntersuchungen gehört, ist das Kriterium zur Durchblutung fakultativ.
Des Weiteren besteht die Möglichkeit einer multiparametrischen MRT-Untersuchung (mp-MRT) nach negativer Biopsie, wenn sie den Qualitätsstandards mit Befundung nach PI-RADS-2 entspricht. In Studien wurde eine bessere Karzinomentdeckung durch das MRT in diesen Fällen festgestellt. Ob bei negativem mp-MRT Befund auf eine erneute Biopsie verzichtet werden kann, wird aktuell untersucht. Wird im multiparametischen MRT ein verdächtiger Herdbefund festgestellt, kann eine MRT-TRUS-Fusionsbiopsie erfolgen. Diese wird unabhängig von der systematischen Biopsie durchgeführt. Die gezielte Probenentnahme erfolgt aus suspekten Arealen nach definierten Malignitätskriterien. Allerdings lassen die bisherigen Studien noch keine gesicherten Aussagen zu einem möglichen Vorteil der MRT-TRUS-Fusionsbiopsie zu.
Die MRT-Untersuchung erfolgt an einem Hochfeldgerät bei 1,5 oder 3,0 Tesla. Für ein ausreichend hohes Signal-zu-Rausch-Verhältnis im Bereich der Prostata wird je nach Gerätetyp und -generation die Körper-Phased-Array-Spule allein oder kombiniert mit einer Endorektal-Spule verwendet. Letztere wird bei 3,0 Tesla nicht benötigt. Bei Bedarf ist die Gabe von Butylscopolamin oder Glucagon angezeigt, um die Darmperestaltik zu vermindern – vorausgesetzt, es besteht keine Kontraindikation. Die MRT kann durch die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ergänzt werden, da diese die extrakapsuläre Tumorausbreitung und Samenblaseninfiltration darstellen kann. Mithilfe der MRS können verschiedene Stoffwechselprodukte der Prostata, vor allem Zitrat, Cholin und Kreatin, herangezogen werden, um Grenzwerte zu berechnen zur Unterschidung von gesundem oder malignem Prostatagewebe.
Die S3-Leitlinie empfiehlt, die folgenden Untersuchungen nicht in der Primärdiagnostik anzuwenden, da in Studien kein signifikanter Vorteil durch deren Einsatz erreicht wurde oder die Studienlage für eine Einschätzung nicht ausreichend ist:
  • Kontrastverstärkte Ultraschalluntersuchung (CEUS)

  • Ultraschall-Elastografie

  • Computergestützter Ultraschall (Histoscanning)

  • Diffusionsgewichtete MRT

  • Dynamische, kontrastmittelverstärkte MRT

  • PET/CT

Gewebeentnahmen und -untersuchungen
Biopsie
Eine Biopsie ist im Rahmen der Früherkennung angezeigt, wenn:
  • der PSA-Wert ≥ 4 ng/ml bei der ersten Früherkennungsuntersuchung unter Berücksichtigung der Einflussfaktoren ist,

  • ein Verdacht auf ein Karzinom bei digital-rektaler Untersuchung besteht,

  • bedeutender PSA-Anstieg (bei gleichem Bestimmungsverfahren) gemessen wird.

Bei jüngeren Männern kann bereits bei geringeren PSA-Werten eine Biopsie erfolgen.
Der PSA-Grenzwert von 4 ng/ml als Entscheidungsgrundlage für eine Biopsie wird kontrovers diskutiert, da die Festlegung dieses Wertes in Studien bei Männern aus der Normalbevölkerung erfolgt ist. Allerdings kommen in die urologische Praxis insbesondere Männer mit vorliegenden Beschwerden. Und eine Erhöhung des PSA-Wertes kann z. B. auch durch eine benigne Prostatahyperplasie oder Harnwegsinfektion bedingt sein. Derzeit empfiehlt die amerikanische Fachgesellschaft, Biopsien bereits bei Werten zwischen 2,5 und 4 ng/ml und vorliegenden Risikofaktoren durchzuführen.
Um jedoch unnötige Biopsien zu vermeiden, kann die Prostatagröße mithilfe der transrektal-sonographischen Untersuchung bestimmt werden. Generell wird die Interpretation des PSA-Wertes unter Berücksichtigung der Prostatagröße vorgenommen. Der Wert des freien PSA kann ebenfalls als Meßgröße dienen, um über die Notwendigkeit einer Biopsie zu entscheiden. Er steigt mit der Vergrößerung der Prostata an. So liegt bei einem hohen Quotienten aus freiem und Gesamt-PSA (Grenzwert ist abhängig vom Messverfahren; etwa > 2,4) ein eher niedriges Risiko für ein klinisch relevantes Prostatakarzinom vor.
Wird bei der erstmaligen Früherkennungsuntersuchung ein PSA-Wert von ≥ 4 ng/ml (Hybritec-Verfahren) ermittelt, ist eine Biopsie in Erwägung zu ziehen. In der Verlaufskontrolle kann bei einem nennenswerten PSA-Anstieg (zwischen 0,35 ng/ml und 0,75 ng/ml pro Jahr) individuell die Biopsieindikation gestellt werden.
Durchführung
Vor der Biopsie ist eine rechtzeitige ausführliche Aufklärung des Patienten über Nutzen, Risiken sowie mögliche Folgen und Konsequenzen angezeigt.
Die Stanzbiopsie wird unter transrektal-sonografischer Kontrolle durchgeführt. Sie zeigt eine höhere Sensitivität als die digital gesteuerte Biopsie. Auch aus Arealen, die im Tastbefund oder in der Bildgebung auffällig waren, kann zusätzlich eine Gewebeprobe entnommen werden.
Die S3-Leitlinie rät, in der Regel zehn bis zwölf Gewebezylinder zu entnehmen. Ein systematisches Review kam zu dem Ergebnis, dass die Zahl positiver Befunde mit der Menge der entnommenen Zylinder steigt. Die Entnahme von zehn bis zwölf Zylindern aus den Regionen APEX, MITTE und BASIS nach einem festen Schema gilt als zuverlässig. Von Bedeutung ist auch die Angabe der Entnahme-Zone der Prostata (laterale periphere, mittlere periphere und transitionale Zone). Der Versand der einzelnen Stanzzylinder erfolgt in separaten Proberöhrchen, um eine genaue Zuordnung bei der pathomorphologischen Untersuchung zu gewährleisten. Bei sehr kleinem Prostatavolumen ist die Entnahme von mindestens sechs Biopsien angeraten. Die S3-Leitlinie empfiehlt eine Nadelgröße von 20 Gauge. Zudem ist eine Antibiotikagabe angezeigt, da nach der Stanzbiopsie unter Antibiotikaprophylaxe die Rate an Bakteriurien geringer ist. Mithilfe der lokalen infiltrativen Anästhesie (z. B. periprostatischer Block) können Schmerzen während der Biopsie im Vergleich zur Placebo-Gabe oder zur lokal örtlichen Anästhesie vermindert werden. Diese ist jedoch mit einem deutlich höheren Aufwand verbunden aufgrund des notwendigen Monitorings (EKG, Blutdruck, Pulsoxymetrie) sowie der erforderlichen Bereitstellung der Beatmung für Notfallsituationen.
Rebiopsie
Liegen folgende Befunde vor, empfiehlt die S3-Leitlinie eine erneute Biopsie innerhalb von sechs Monaten:
  • ausgedehnte High-Grade-PIN (HG-Prostata-Intraepitheliale Neoplasie), die in mindestens vier Gewebeproben nachgewiesen wurden

  • atypical small acinar proliferation (ASAP; atypische mikroazinäre Proliferation)

  • suspekter PSA-Wert bzw. PSA-Verlauf

Bei diesen Patienten besteht laut Studien ein hohes Risiko für ein invasives Prostatakarzinom in der Wiederholungsbiopsie (35–48 %). Ein systematisches Review neuerer Studien bestätigt diese Ergebnisse jedoch nicht. Demnach liegt das Risiko für ein invasives Karzinom im Mittel bei 24,1 % und unterscheidet sich nicht wesentlich zu Patienten mit Rebiopsie nach benigner Diagnose. Die Reduktion der invasiven Karzinome in neueren Untersuchungen wird mit der höheren Anzahl von Gewebeentnahmen bei der Erstbiopsie begründet. Eine retrospektive Fallserie berechnet bei Patienten mit größerer High-Grade-PIN (in mindestens vier Biopsien ein invasives Karzinom) ein Risiko von 39 %. Bei ihnen wird eine Rebiopsie empfohlen. Liegen beide Befunde vor (HG-PIN und ASAP), erhöht sich das Risiko für ein invasives Karzinom auf etwa 57 %.
Das Intervall bis zur Kontrollbiopsie wird mit 6 bis 12 Monaten angegeben. Vor weitere Biopsien ist eine Abstimmung zwischen Arzt und Patient hinsichtlich Nutzen, Risiken und Konsequenzen angezeigt.
Dokumentation zum Biopsat
Die Beschreibung der entnommenen Gewebeprobe soll gemäß S3-Leitlinie folgende Angaben beinhalten:
  • Daten des Patienten

  • Art der Entnahme (z. B. Stanzbiopsie, transurethrale Resektion, Enukleation)

  • Entnahmelokalisation der Gewebeproben

  • Weitere relevante klinische Informationen (PSA-Werte, Ergebnisse der DRU und bildgebender Verfahren, vorausgegangene konservative Therapie)

Nach den Empfehlungen der S3-Leitlinie werden bei positivem Karzinomnachweis folgende Informationen vom Pathologen an den Urologen übermittelt:
  • Anzahl und Lokalisation karzinompositiver Gewebeproben

  • semiquantitative Abschätzung der Gesamtkarzinomfläche/Gesamtstanzzylinderfläche in Prozent

  • Gleason-Grad: alle primären und sekundären Grade sowie des am wenigsten differenzierten Grads in Prozent, Gesamt-Gleason-Score (Kap. 6.3.3)

  • Lymphgefäß- (L) und Venen- (V) Invasion (L0/L1, V0/V1)

  • Perineurale Infiltration (Pn0/Pn1)

  • Bei möglicher Beurteilung werden Kapselinfiltration, ein kapselüberschreitendes Wachstum (cT3a) und eine Samenblaseninfiltration (cT3b) angegeben.

Wird kein Karzinom nachgewiesen, werden Informationen zur Repräsentativität der Proben und zu PSA-relevanten Befunden gegeben (z. B. unspezifische oder granulomatöse Prostatitis, noduläre Hyperplasie, Infarkt). Nach einer Hormon- oder Strahlentherapie kann die Regression im semiquantitativen Grading („gering“, „mäßig“, „stark“) bestimmt werden.
Präparat aus radikaler Prostatektomie
ProstatektomieradikaleDem Operationspräparat wird vor dem Versand an den Pathologen kein Gewebe entnommen, damit es nicht zu Beeinträchtigungen bei Feststellung der Tumorart, der pT-Kategorie oder Einschätzung des R-Status kommt. Das Präparat wird im Operationssaal in 4-prozentiger wässriger gepufferter Formaldehydlösung fixiert (Volumen: Gewebe mindestens 3:1).
Zur Beurteilung der Resektion erfolgt die Ausmessung nach Empfehlung der S3-Leitlinie in drei Dimensionen (mm). Das Präparat wird ventral und dorsal mit Tusche markiert, um den minimalen Randsaum zu bestimmen. Die vesikalen und apikalen Absetzungsflächen werden in jeweils in 3–5 mm dicken Scheiben im rechten Winkel zur Urethra abgetrennt, mit Tusche markiert und anschließend parasagittal lammeliert und vollständig eingebettet. Die Absetzungsränder der Samenleiter sowie die Samenblasen werden seitengetrennt eingebettet. Das Präparat aus der radikalen Prostatektomie soll nach Empfehlung der S3-Leitlinie in der transversalen Ebene in 3–5 mm dicke Scheiben lamelliert und vollständig eingebettet werden (Großflächenschnitten oder orientiert in normalen Histologiekapseln). Dies ist sinnvoll, da der R-Status prognostische Relevanz aufweist und Prostatakarzinome oft multifokal auftreten.
Zur Beschreibung der Prostata dient das anatomische Prostatamodell nach McNeal, welches die Prostata embryogenetisch und das Karzinom histogenetisch in drei Zonen einteilt:
  • zentrale Zone (10 % der Karzinome)

  • Transitionalzone (15–20 % der Karzinome; inzidente Karzinome)

  • periphere oder posterolaterale Zone (70–75 % der Karzinome; manifeste Karzinome)

Im Rahmen der mikroskopischen Begutachtung ist der S3-Leitlinie zufolge folgende Beschreibung notwendig: :
  • Karzinomlokalisation und semiquantitative Abschätzung der Tumorausdehnung (Prozentangabe des befallenen Parenchyms)

  • pT-Kategorie sowie weitere Parameter zum Prostatakarzinom (siehe Stanzbiopsie)

  • Unterteilung der Kategorie pT3a aufgrund der prognostischen Relevanz nach Epstein et al.:

    • fokale Kapselpenetration (wenige Tumordrüsen unmittelbar außerhalb der Prostata in ein bis zwei Schnitten)

    • etablierte Kapselpenetration (= höheres Ausmaß)

  • Chirurgischer Resektionsrand:

    • bei tumorfreiem Randsaum Angabe des minimalen Randabstands in mm

    • bei R1-Status Angabe folgender Parameter:

      • Ort der Randbeteiligung durch das Karzinom (posterior, postero-lateral, anterior, apikal, proximal-vesikal, distal-urethral)

      • Ausdehnung der Beteiligung (in mm)

      • Fehlen/Vorhandensein der Prostatakapsel in diesem Bereich

Der tumorfreie Randsaum ist nicht vergleichbar mit dem R-Status. Letzterer gibt an, ob ein Residualtumor vorhanden ist – unabhängig von der Lokalisation (u. a. auch Fernmetastasen). Liegt ein mikroskopischer Befall des Randsaums vor, handelt es sich um einen R1-Status. Ein makroskopischer Tumorbefall wird mit dem R2-Status gleichgesetzt. Da die Relevanz des Tumorvolumens für die Prognose unklar ist, wird von einer Bestimmung abgeraten. Bei nervenschonender radikaler Prostatektomie kann ein intraoperativer Schnellschnitt erwogen werden.
Anhand der folgenden drei Kriterien wird die Diagnose des azinären AdenokarzinomsAdenokarzinomazinäres der Prostata gestellt:
  • Architekturstörungen

  • Kernatypien

  • Ausschluss einer benignen Läsion

Liegen nur zwei der Merkmale vor, ist von der Diagnose atypischer Drüsen bzw. „atypical small acinar proliferation“ (ASAP) oder „atypical glands suspicious for prostate cancer“ (ATYP) auszugehen. Um fehlende Basalzellen nachzuweisen, erfolgt bei Unklarheiten eine Immunhistochemie. Sie ist nicht angezeigt, wenn mit konventionell-morphologischen Methoden eindeutig festgestellt werden kann, ob es sich um benigne oder maligne Läsionen handelt.
Bei Zweifeln in der Diagnose des Prostatakarzinoms kommen folgende Marker zur Abklärung infrage:
  • P63, CK5/6, CK34βE12: Basalzellmarker zum Nachweis von fehlenden Basalzellen

  • Alpha-methylacyl-CoA Racemase (AMACR): molekularer Neoplasiemarker der Prostata

  • PSA, Prostein, NKX3.1, ERG, SPP, Androgenrezeptor: Marker zum Nachweis der Herkunft aus der Prostata

  • Colon CK20+/CK7-/CDX2+, Urothel CK7 (+) und CK20 (+), GATA3+, p63+, Chromogranin, Synaptophysin, S100 und Aktin: Marker zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung

Die Einteilung des Prostatakarzinoms in seine Unterarten erfolgt anhand der aktuellen WHO-Klassifikation (Kap. 6.1.1). Eine prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) ist im histopathologischen Befund nur im Falle einer High-Grade-PIN anzugeben. Wesentlich sind zudem Angaben zum uni- oder multifokalen Auftreten der HG-PIN.
Die S3-Leitlinie empfiehlt, bei pT2-Tumoren zusätzlich zur Unterklassifikation ein Maß für die Tumorgröße anzugeben (z. B. Tumorvolumen, maximaler Durchmesser des Indextumors, Ratio positiver Blöcke in Bezug auf die Gesamtzahl der Blöcke der transversalen Scheiben, prozentualer Tumorbefall).
Präparat aus transurethraler Resektion
ResektiontransurethraleAuf Empfehlung der S3-Leitlinie wird das Material aus der transurethralen Resektion gewogen. Mindestens zehn Kapseln werden eingebettet sowie eine Kapsel pro 3 g des restlichen Materials. Ein inzidentes Karzinom tritt bei 8,6–15 % des transurethralen Resektionsmaterials auf. Daher empfiehlt die Leitlinie das gesamte Restmaterial einzubetten bei Nachweis eines inzidenten Karzinoms, einer tumorverdächtigen oder potenziell präkanzerösen Läsion (z. B. atypische adenomatöse Hyperplasie, HG-PIN) – vorausgesetzt, es folgen therapeutische Maßnahmen. Bei nachgewiesenem inzidentem Karzinom ist ein Gleason-Grading angezeigt. Zudem werden T-Kategorie (T1a/b) und weitere Parameter zum Prostatakarzinom angegeben (siehe Stanzbiopsie).
Präparat aus Lymphadenektomie
Um die Kategorie der Lymphknoten (L-Kategorie) zu bestimmen, werden alle entnommenen Lymphknoten makroskopisch präpariert und eingebettet. Es folgt die Untersuchung und Zählung. Eine Beurteilung wird getrennt nach Region, aus der sie entnommen wurden, vorgenommen. Im Anschluss an die histologische Untersuchung wird die pN-Kategorie (pN0/1) bestimmt. Weitere erforderliche Angaben sind:
  • Gesamtzahl der entnommenen Lymphknoten

  • Zahl der befallenen Lymphknoten

  • Durchmesser der größten Lymphknotenmetastase

Staging und Grading

Grading
ProstatakarzinomStaging und GradingDas Grading des gewöhnlichen Prostatakarzinoms erfolgt mittels Gleason-Score entsprechend der Konsensuskonferenz der WHO von 2002, welcher inzwischen in einer überarbeiteten Version (nach ISUP) Anwendung findet.
Das Gleason-GradingGleason-Grading beruht auf der histologischen Morphologie des Drüsenmusters der Prostata. Es beschreibt Strukturänderungen durch Entdifferenzierung der Tumorzellen in fünf Stufen (Gleasonmuster). Meist liegen in einer Gewebeprobe mehrere Wachstumsmuster parallel vor, daher wird die Summe des häufigsten und des zweithäufigsten Musters gebildet, um den Tumor zu kategorisieren. Diese Summe wird als Gleason-Score bezeichnet.
Für die Übertragung des Gleason-Scores (GS) in drei Grade (G) gibt die S3-Leitlinie folgende Einteilung vor: G1 ≤ GS6, G2 = GS7, G3 ≥ GS8. Es wird kein Grading nach Gleason durchgeführt, wenn bereits eine konservative Vortherapie des gewöhnlichen Prostatakarzinoms stattgefunden hat sowie bei adenosquamösen Karzinomen, Plattenepithel-, Urothel- Basalzell und kleinzelligen Karzinomen.
Inwzischen hat sich jedoch die Einteilung der Gleason-Scores in fünf Risikogruppen durch die International Society of Urological Pathology (ISUP) durchgesetzt. Die Grad-Gruppen-EinteilungGrad-Gruppen-Einteilung (Tab. 7.3) wird auch von der World Health Organization (WHO) akzeptiert. Sie ermöglicht eine genauere Prognose als das dreistufige System, da die Muster 3 + 4 vs. 4 + 3 sowie 8 vs. 9–10 deutliche prognostische Unterschiede aufweisen.
Staginguntersuchungen
Im Staging werden Größe und Ausbreitung des Karzinoms definiert, damit wird die Basis für die Therapieentscheidung gelegt. Unter der Bezeichnung „lokal begrenztes Prostatakarzinom“ fasst man die Stadien T1–2 N0 M0 zusammen. „Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom“ bezeichnet die Stadien T3–4, ebenfalls ohne Lymphknoten- und Fernmetastasen (N0 M0). Bei vorliegenden Lymphknotenmetastasen (N1) oder Fernmetasten (M1) spricht man von einem fortgeschrittenen oder metastasierten Prostatakarzinom.
Beim lokal begrenzten Prostatakarzinom (T1–2) erfolgt zusätzlich eine Einteilung im Hinblick auf die Aggressivität des Karzinoms (Rezidivrisiko und Risiko einer frühzeitigen Metastasierung). Diese Einteilung wird auch als Risikoklassifizierung nach D'AmicoRisikoklassifizierung nach D'Amico bezeichnet und in vielen klinischen Studien verwendet:
  • niedriges Risiko: PSA ≤ 10 ng/ml und Gleason-Score 6 und cT-Kategorie 1c, 2a

  • intermediäres Risiko (auch mittleres Risiko): PSA > 10–20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder cT-Kategorie 2b

  • hohes Risiko: PSA >20 ng/ml oder Gleason-Score ≥ 8 oder cT-Kategorie 2c

Nomogramme basieren vornehmlich auf den Parametern PSA-Wert, Gleason-Score sowie T-Kategorie.
Die S3-Leitlinie empfiehlt zur Ermittlung der lokalen Ausdehnung (T-Kategorie), das Ergebnis der digital-rektalen UntersuchungUntersuchungdigital-rektale heranzuziehen. In der Diagnostik eines Kapseldurchbruchs oder einer Samenblaseninfiltration zeigen DRU und TRUS (transrektaler Ultraschall) keine wesentlichen Unterschiede. Die Kombination aus beiden Untersuchungen verbessert die Genauigkeit nicht. Die TRUS kommt im Staging daher nicht zum Einsatz. Für die MRT konnte hinsichtlich der Bestimmung der Tumorausdehnung in älteren Studien eine Überlegenheit im Vergleich zu DRU und TRUS gezeigt werden. Allerdings gibt es keine Studien zu den neueren Untersuchungstechniken bei der transrektalen Sonografie vs. funktionelle MRT. Daher ist laut S3-Leitlinie keine Einschätzung möglich.
Bereits vorliegende Ergebnisse aus der Bildgebung (ggf. TRUS, MRT) werden zur Einschätzung der lokalen Tumorausdehnung mitberücksichtigt, vorausgesetzt sie entsprechen den Qualitätsstandards. Bei Patienten mit der T-Kategorie cT1 und niedrigem Rückfallrisiko werden keine bildgebenden Untersuchungen durchgeführt. Zum Nutzen der MRT bei dieser Patientengruppe existieren nur wenige Daten, auf deren Basis keine Empfehlung möglich ist. Auch für Patienten mit mittlerem Risiko gibt es aufgrund der unzureichenden Datenlage keine Empfehlungen hinsichtlich der Bildgebung im Staging. Die Durchführung einer MRT-Untersuchung kann nach Ermessen des behandelnden Arztes erfolgen, jedoch nur bei potenziellen therapeutischen Konsequenzen. Bei Patienten mit hohem Risiko gilt die MRT-Untersuchung als sinnvoll, wenn die Therapiestrategie aufgrund des Ergebnisses voraussichtlich geändert wird (z. B. bei extraprostatischem oder Samenblasenbefall). Zur Frage nach einem Befall der Lymphknoten zeigen MRT und CT vergleichbare Genauigkeiten. Bei positivem MRT- oder CT-Befund ist die Wahrscheinlichkeit für Lymphknotenmetastasen sehr hoch. Liegt ein Gleason-Score von ≥ 8 vor oder eine T-Kategorie cT3/4, wird auf Empfehlung der S3-Leitlinie – je nach Fragestellung – eine MRT- oder CT-Untersuchung durchgeführt. Das Ergebnis fließt in die Entscheidung über die Therapie ein.
Eine SkelettszintigrafieSkelettszintigrafie ist der S3-Leitlinie zufolge bei histologisch gesichertem Prostatakarzinom und Vorliegen eines der folgenden Parameter angezeigt:
  • PSA-Wert von > 10 ng/ml

  • Gleason-Score von ≥ 8

  • T-Kategorie cT3/4

  • Knochenschmerzen

Bei einem PSA-Wert < 10 ng/ml liegt das Risiko für Knochenmetastasen bei etwa 2,3 % (1,7–3,0 %), bei einem PSA von 10–19,9 ng/ml beträgt es 6 %. Unklare Ergebnissen der Szintigrafie werden entsprechend der Good-Clinical-Practice mittels MRT oder CT abgeklärt, auch wenn der Nutzen bislang nicht nachgewiesen ist. Kleine Knochen und lange Röhrenknochen können durch eine Röntgenuntersuchung überprüft werden. Bei Verdacht auf stabilitätsgefährdende Metastasen ist eine Abklärung mittels CT angezeigt.
Ob die Indikation für eine Biopsie besteht, kann mithilfe von extern validierten Nomogrammen ermittelt werden. Eine Biospie erfolgt zur Sicherung der Diagnose oder zur Stadieneinteilung und Prognoseeinschätzung bei nachgewiesenem Prostatakarzinom. Die S3-Leitlinie empfiehlt folgende prädiktive Nomogramme:
  • Nachweis eines Karzinoms in der Biopsie bei Verdach auf ein Prostatakarzinom: Nomogramm von Chun et al.

  • Organbegrenztes Tumorwachstum: Nomogramm von Steuber et al.

  • Lymphknotenmetastasen: Nomogramm von Briganti et al.

  • Einschätzung der Prognose: Nomogramme von Kattan et al.

Gibt es Anzeichen für ein lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und ist eine Bestrahlung geplant, kann zur genauen Definition des Zielvolumens mittels MRT die T-Kategorie ermittelt werden.
Für die PET-Hybrid-Bildgebung mit radioaktiv markierten PSMA-Liganden (PSMA-PET) kann der Stellenwert im primären Staging bislang nicht abgeschätzt werden. Die S3-Leitlinie empfiehlt die Anwendung daher nur im Rahmen klinischer Studien. Lediglich nach erfolgter kurativer Therapie kann in der Rezidivdiagnostik primär eine PSMA-PET zur Abschätzung der Tumorausdehnung durchgeführt werden. Bedingung ist jedoch, dass aus dem Befund therapeutische Maßnahmen resultieren. Bei negativem Ergebnis im PSMA-PET ist darauf zu achten, dass es nicht zu Verzögerungen der frühen Salvage-Therapie kommt.
TNM-Klassifikation
ProstatakarzinomTNM-KlassifikationDie Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms erfolgt gemäß der aktuellen TNM-Klassifikation (Tab. 7.4). Die Stadiengruppierung nach UICC ist der Tab. 7.5 zu entnehmen.

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zu Früherkennung und Diagnostik

  • 1.

    Welche Untersuchungen werden bei Verdacht auf Prostatakrebs gemacht und welchen Nutzen haben sie?

  • 2.

    Was ist ein PSA-Test? Wie sicher sind die Ergebnisse?

  • 3.

    Wie geht es weiter, wenn sich der Verdacht bestätigt? Sind weitere Untersuchungen notwendig?

  • 4.

    Wie kann ich mich auf die Untersuchungen vorbereiten?

  • 5.

    Welchen Nutzen hat die Untersuchung? Können Folgen oder Nebenwirkungen auftreten?

  • 6.

    Was sollte der Arzt über mich wissen (Gewohnheiten, Vorerkrankungen, Medikamente, Allergien …)?

  • 7.

    Wie werden die verschiedenen Krankheitsstadien unterschieden?

  • 8.

    Wie lautet die genaue Diagnose?

  • 9.

    Wie sicher kann ich sein, dass die Ergebnisse richtig sind?

  • 10.

    Ich habe Krebs – muss ich jetzt sterben?

  • 11.

    Wie erzähle ich es den Kindern/meiner Frau?

  • 12.

    Was passiert jetzt als Nächstes?

  • 13.

    Wer entscheidet über die Therapie?

  • 14.

    Was kann ich tun, wenn ich unsicher bin, ob die Therapie die richtige für mich ist?

  • 15.

    Wie kann ich Alltagsverpflichtungen wie Berufstätigkeit, Kinderbetreuung oder Pflege von Angehörigen organisieren, während ich in Behandlung bin?

Tumortherapie

ProstatakarzinomTherapieFür jeden Patienten mit Prostatakarzinom wird eine individuelle Therapiestrategie basierend auf Tumorstadium und Risikofaktoren des Tumors in einer interdisziplinären Tumorkonferenz erarbeitet. Dabei spielen persönliche Daten wie Alter, Komorbidität und Handlungsziele sowie Präferenzen der Patienten eine wichtige Rolle.

Allgemeines zur Operation

Die radikale ProstatektomieProstatektomieradikale stellt eine Möglichkeit zur Primärbehandlung des lokal begrenzten sowie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms dar.
Die radikale Prostatektomie (RPE) umfasst die Entfernung der gesamten Prostatadrüse und die Resektion beider Samenbläschen sowie des umgebenden Gewebes, um eine R0-Resektion zu erreichen. Nicht selten wird dieses Vorgehen von einer bilateralen Dissektion der pelvinen Lymphknoten begleitet. Der S3-Leitlinie zufolge bietet sich eine radikale Prostatektomie vor allem dann an, wenn mit einer hohen Wahrscheinlichkeit eine R0-Resektion erreicht werden kann.
Für die Operation der Prostata sind mehrere Vorgehensweisen bzw. operative Zugänge bekannt: retropubisch, perineal, laparoskopisch (intra- oder extraperitoneal) sowie roboterassistiert laparoskopisch (intra- oder extraperitoneal). Zum Vergleich der verschiedenen Verfahren und Zugangswege liegen bislang nur begrenzte Daten vor, die Schlussfolgerungen für bestimmte Parameter wie rezidivfreies oder tumorspezifisches Überleben nicht zulassen (Kap. 6.4.8).
Lymphadenektomie
Die ausgedehnte (extendierte) Lymphadenektomie beinhaltet die Entfernung der V. iliaca externa, der A. iliaca interna und der Fossa obturatiria. Außerdem werden auch die Lymphknoten entnommen, die medial der A. iliaca interna (präsakrale Lymphknoten) liegen. Allerdings ist bei der ausgedehnten Lymphadenektomie im Vergleich zur Standardlymphadenektomie die Morbidität erhöht.
Nebenwirkungen der Operation
Bei den Nebenwirkungen können die unmittelbar nach der Operation auftretenden Komplikationen und kurzfristigen Folgen von langfristigen Folgen unterschieden werden. Zu den kurzfristigen Komplikationen einer radikalen Prostatektomie gehören unter anderem Blutungen, Verletzungen des Rektums, Thrombosen sowie Lungenembolien. Zu den häufigsten langfristigen Nebenwirkungen zählen erektile Dysfunktion, Dick- und Enddarmbeschwerden sowie Inkontinenz und Strikturen der Urethra. In Tab. 7.6 sind die verschiedenen kurzfristigen und langfristigen Folgen mit den entsprechenden Häufigkeiten aufgeführt.

Allgemeines zur Strahlentherapie

Eine Bestrahlung ist eine primäre Therapieoption bei lokal begrenzten und fortgeschrittenen Tumoren sowie als Salvagetherapie bei Rezidiven möglich. Bei ossären Metastasen kann die Strahlentherapie mit dem Radionuklid Radium-223 im palliativen Setting eingesetzt werden sein.
Die Bestrahlung der Prostata mit kurativer Intention kann perkutan oder in Form einer Brachytherapie erfolgen. Für eine optimale lokale und biochemische Kontrolle ist eine hohe Dosis bzw. Dosisintensivierung bei der Bestrahlung eines Prostatakarzinoms vorteilhaft. Eine höhere Dosis geht mit einer Steigerung der Toxizitäten einher.
Bei einer BrachytherapieBrachytherapie werden die SeedsSeeds in Spinal- oder Allgemeinanästhesie ambulant oder im Rahmen eines kurzen Krankenhausaufenthalts implantiert. Die Planung der Seed-Positionierung erfolgt in der Regel intraoperativ. Damit ist eine begleitende Kontrolle durch eine computergestützte Dosisberechnung und so unter Umständen auch eine intraoperative Korrektur der Seedpositionen möglich. Der Eingriff wird mittels transrektalem Ultraschall oder einer kombinierten radiologisch-sonografischen Darstellung der Prostata bzw. des Implantationsorts kontrolliert durchgeführt. In Deutschland werden Jod-125-Seeds verwendet, da sie in Studien zu geringeren Nebenwirkungen am Rektum führen als Palladium-103-Seeds.
Definitionsgemäß handelt es sich bei der adjuvanten perkutanen StrahlentherapieRadiotherapieperkutane (60–64 Gy) um eine Bestrahlung, die nach der radikalen Prostatektomie und Erreichen des definierten PSA-Nullbereichs eingesetzt wird. Der Nullbereich ist abhängig vom jeweils verwendeten Messverfahren (Kap. 6.3.1). Liegt postoperativ ein persistierender PSA-Wert vor, kann nicht von einer adjuvanten Situation ausgegangen werden. Für diese Patienten ist ein anderes Vorgehen angezeigt (Kap. 6.4.10).
Die adjuvante Bestrahlung erfolgt möglichst innerhalb von 4 Monaten nach der radikalen Prostatektomie.
Folgende Informationen soll der Patient laut S3-Leitlinie im Rahmen der Aufklärung zur adjuvanten Radiotherapie erhalten:
  • Verminderung Rate der biochemischen Rezidive

  • Verlängerung der metastasenfreien und der Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zur Wait-and-see-Strategie, jedoch nicht bei Salvagestrahlentherapie bei pT3-Patienten

  • Mögliche Akut- und Spättoxizitäten

  • Risiko einer Übertherapie

Herausforderungen einer Strahlentherapie
Verschiebungen des Prostatabetts und Bewegungen durch Veränderungen des rektalen Volumens – z. B. bei starker Füllung oder Diarrhö – können sich auf die Tumorkontrolle und Bestrahlungsgenauigkeit auswirken. Daher werden unterschiedliche Strategien eingesetzt, um den Darm und das Rektum vor Bestrahlung zu entleeren: die Gabe von Laxanzien (oral oder i. v.), Einläufe oder Klistiere, abführende Ernährung bzw. Diäten, Probiotika oder eine mechanische Reinigung (z. B. mit Finger und Spülung). Meist kommt eine Kombination aus den verschiedenen Strategien zur Anwendung.
Um eine genaue Bestrahlung mit kleinen Bestrahlungsrändern und eine Schonung der umliegenden Strukturen zu ermöglichen, bietet sich eine Bestrahlung in Bauchlage an, bei der sich die Bestrahlungsplanung an der Knochenstruktur in der Bildgebung orientiert. In der Rückenlage sind die Ergebnisse weniger genau und die Strahlenbelastung von Rektum und Blase ist ungünstiger. Hautmarkierungen als Orientierung führen zu ungenauerer Bestrahlung.
Je näher Prostata und Rektum bei der Bestrahlung liegen, desto häufiger sind rektale Komplikationen. Zum Schutz des Rektums vor Bestrahlungstoxizitäten kann die Distanz zwischen Prostata und Rektumwand mit Abstandshaltern („Spacer“) vergrößert werden. Hierzu kann mit der Injektion von Polyethylenglycol(PEG)-Hydrogel, Hyaluronsäure, Kollagen oder der Implantation eines abbaubaren Ballons Abstände von 7–20 mm hergestellt werden. PEG-Hydrogel und Ballon werden in 3–6 Monaten, Hyaluronsäure und Kollagen in 6–12 Monaten abgebaut.
Nebenwirkungen der Strahlentherapie
Als Folgen einer Bestrahlung können insbesondere Irritabilität und Dysfunktion von Blase und Darm sowie sexuelle Dysfunktion auftreten. Gastrointestinale Nebenwirkungen wie erhöhte Stuhlhäufigkeit oder rektale Blutungen kommen unter perkutaner Radiatio und Brachytherapie häufiger vor als nach einer radikalen Prostatektomie.
Akute Toxizitäten von Grad 1–2 schwanken je nach Therapie-Setting stark. Für urogenitale Toxizitäten liegen sie bei adjuvanter Bestrahlung bei 10,5–26 %, bei Salvagetherapie bei 3–82 % und für beide Arten gemischt bei 5–92 %. Gastrointestinale Toxizitäten liegen bei adjuvanter Bestrahlung bei 22–25 %, bei Salvagetherapie bei 2,9–96 % und für beide Arten gemischt bei 4,3–87 %. Akute Grad 3–4 urogenitale Toxizitäten liegen unter 8 % (adjuvant 2–8 %; Salvage 0–6 %; gemischt 0–3 %) und sind im Gastrointestinaltrakt noch seltener zu beobachten (adjuvant 0–2 %; Salvage 0–2,2 %; gemischt 0–1,3 %).
Häufigkeitsangaben zu Spättoxizitäten zeigen in den Studien ebenfalls eine hohe Variabilität. Moderate Spättoxizitäten werden mit 15 % der Patienten am Gastrointestinaltrakt und 17 % im urogenitalen Bereich angegeben. Gastrointestinale Spättoxizitäten ab Grad 2 finden sich nach konventioneller Strahlentherapie bei 9,8–12 % bzw. 30 % der Patienten, urogenitale Spättoxizitäten ab Grad 2 bei 16 % bzw. 34 %. Für schwere Toxizitäten werden Raten von 2 bzw. 3 % angegeben. Allerdings können urogenitale Grad-3–4-Spättoxizitäten bei einer Salvagebestrahlung nach Prostatektomie auch bei bis zu 6 % und gastrointestinale Spättoxizitäten bei bis zu 18 % der Patienten auftreten. Werden Strahlendosen von mindestens 74 Gy gegeben, vermindert eine intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) oder eine Protonenbestrahlung die Häufigkeit schwerer Toxizitäten.
Es gibt Hinweise darauf, dass eine LDR-Brachytherapie gegenüber einer radikalen Prostatektomie mit geringeren Raten an erektiler Dysfunktion verbunden ist (9 vs. 53 % unter Sildenafiltherapie, 24 vs. 58 % ohne).
Schwierig ist der Vergleich zwischen LDR-Brachytherapie und perkutaner Strahlentherapie, da es zu wenige Daten gibt. Allerdings zeichnen sich Hinweise ab, dass die LDR-Brachtherapie mit Vorteilen bezüglich der Enddarmfunktion verbunden ist. Die intensitätsmodulierte Radiotherapie (74–78 Gy) führt womöglich zu weniger gastrointestinalen Akut- und Spättoxizitäten als die LDR-Brachytherapie (145 Gy).
Eine LDR-Brachytherapie ist im Vergleich zur radikalen Prostatektomie mit geringeren Raten an Stressinkontinenz verbunden. Andererseits könnte sie sich nachteilig hinsichtlich urogenitaler Spättoxizitäten und Funktionsstörungen des Harntrakts auswirken. Die intensitätsmodulierte Radiotherapie (74–78 Gy) führt möglicherweise zu weniger urogenitalen Akut- und Spättoxizitäten als die LDR-Brachytherapie (145 Gy).
Den absoluten Angaben in Studien zufolge bestehen auch bei der HDR-Brachytherapie Risiken für Inkontinenz bzw. Harnentleerungsstörungen.
Das für eine perkutane Radiatio erhöhte Risiko an Zweittumoren ist unter einer LDR-Brachytherapie Studienergebnissen zufolge geringer. Für die HDR-Therapie liegen bislang keine Daten vor.

Allgemeines zur hormonablativen Therapie

Wachstum, Funktion und Proliferation von Prostatazellen sind physiologisch abhängig von Androgenen. Testosteron ist essenziell für das Wachstum und die Aufrechterhaltung von Tumorzellen beim Prostatakarzinom. Etwa 90 % der Androgene werden in den Hoden gebildet, die restlichen 10 % in der Nebennierenrinde.
In der primären Behandlung bietet die hormonablative Therapie keine dauerhafte Heilung, sondern stellt ein palliatives Therapieverfahren dar. Zur primären hormonablativen Therapie Kap. 6.4.11. Zur neoadjuvanten oder adjuvanten hormonablativen Therapie siehe unten.
Entzieht man den Prostatazellen die androgene Stimulation, resultiert dies in ihrer Apoptose. Alle Therapien, die diesen Mechanismus nutzen, werden als hormonablative Therapien oder auch Androgendeprivationstherapien (ADT) bezeichnet. Ziel ist es, das Tumorwachstum zu hemmen. Dabei kann der Androgenentzug entweder durch Unterdrückung der Sekretion von Hoden-Androgenen durch chirurgische (Bilaterale Orchiektomie) oder medizinische Kastration erfolgen oder aber durch die Blockade der Wirkung zirkulierender Androgene auf die Prostatazellen. Auch eine Kombination beider Methoden ist möglich; dieses Vorgehen wird als maximale oder komplette Androgenblockade bezeichnet.
Eine medikamentöse AndrogendeprivationAndrogendeprivation kann:
  • als Monotherapie oder als maximale/komplette Androgenblockade erfolgen,

  • als kontinuierliche oder intermittierende Therapie durchgeführt werden,

  • sofort oder verzögert begonnen werden.

Zur Art der hormonablativen Therapie bestehen noch Unklarheiten. Verschiedene Substanzen wurden in randomisiert kontrollierten Studien wirksam zur Androgendeprivation in der Monotherapie eingesetzt:
  • LHRH-Agonisten

  • GnRH-Antagonisten (Abarelix, Degalrelix)

  • Östrogene bzw. Diethylstilbestrol

Antiandrogene sind im Vergleich zu einer Behandlung mit LHRH-Analoga mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben assoziert und werden daher nicht angewendet.
Als KastrationsniveauKastrationsniveau gelten traditionell Werte <50 ng/dL Testosteron, wobei neuere Verfahren unter Verwendung von Chemilumineszenz Mittelwerte von 15 ng/dL (1,7 nmol/L) Testosteron nach chirurgischer Kastration festgestellt haben. Daher werden von einigen Autoren mittlerweile Werte < 20 ng/dL (0,1 nmol/L) als Kastrationsniveau definiert.
Komplette Androgenblockade
Bei der sog. maximalen oder kompletten Androgenblockade (MAB oder CAB) werden zwei Wirkprinzipien zusammengeführt: die Blockade des LHRH-Rezeptors mit nachfolgender Unterdrückung der Androgensynthese in den Hoden sowie die Hemmung des Androgenrezeptors mit einem nichtsteroidalen Antiandrogen, sodass auch die Wirkung des in der Nebenniere gebildeten Testosterons verhindert wird.
Als Antiandrogen werden sowohl BicalutamidBicalutamid wie FlutamidFlutamid eingesetzt.
Orchiektomie
OrchiektomieDie Entfernung der Hoden führt durch die vollständige Ausschaltung der testikulären Androgenproduktion zu einem erheblichen Rückgang des Testosteronspiegels und induziert einen hypogonadalen Status, wenn auch geringe Reste zirkulierenden Testosterons („KastrationsniveauKastrationsniveau“) verbleiben.
Bilaterale Orchiektomie kann entweder komplett oder per subkapsulärer Technik (i. e. unter Erhaltung der Tunica albuginea und der Nebenhoden) erfolgen. Unter örtlicher Betäubung oder Vollnarkose durchgeführt, ist sie der schnellste Weg, um das Kastrationsniveau zu erreichen (ca. 12 h). Der Hauptnachteil der Orchiektomie besteht im negativen psychologischen Effekt, aber auch in der Irreversibilität. Zudem ist keine intermittierende Behandlung möglich. Aufgrund der Entwicklung wirksamer Methoden der chemischen Kastration ist der Einsatz der Orchiektomie in den letzten Jahren zurückgegangen.
LHRH-Agonisten/-Analoga
LHRH-AgonistenLHRH-Agonisten (BuserelinBuserelin, GoserelinGoserelin, LeuprorelinLeuprorelin, TriptorelinTriptorelin) sind synthetische Analoga von LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing HormoneLuteinizing Hormone-Releasing Hormonesiehe LHRH-Agonisten) und werden als Depot-Injektionen 1-, 2-, 3- oder 6-monatlich verabreicht. Die verschiedenen Depot-Formulierungen sind gleichwertig.
Eine dauerhafte Exposition von LHRH-Agonisten führt zur Herunterregulierung der LHRH-Rezeptoren, was wiederum zur Unterdrückung der LH-und FSH-Sekretion führt. Infolgedessen kommt die Testosteronproduktion zum Erliegen. Der Testosteronspiegel sinkt nach anfänglichem Flare-up, und das Kastrationsniveau wird in der Regel innerhalb von 2 bis 4 Wochen erreicht.
Flare-up-Phänomen
Flare-up-PhänomenLHRH-Agonisten stimulieren zunächst die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse, sodass es zu einem vorübergehenden Anstieg der LH- und FSH-Freisetzung und damit zu einer erhöhten Produktion von Testosteron kommt. Dieses sog. Flare-up-Phänomen beginnt ca. 2 bis 3 Tage nach der ersten Injektion und hält etwa 1 Woche lang an. Seine Folgen sind insbesondere bei fortgeschrittenen Erkrankungen mit negativen Auswirkungen assoziiert: verstärkte Knochenschmerzen, akute Blasenauslassobstruktion, obstruktives Nierenversagen, Rückenmarkskompression sowie tödliche kardiovaskuläre Ereignissen aufgrund von Hyperkoagulation. Dabei müssen klinische Flares von den häufigeren biochemischen Flares (d. h. steigenden PSA-Werten) unterschieden werden, ebenso von asymptomatischer Progression, die lediglich per Radiologie nachgewiesen wurde. Das größte Risiko für klinische Flares besteht bei ausgeprägter symptomatischer Knochenmetastasierung, was jedoch nur bei 4–10 % der M1-Patienten der Fall ist.
GnRH-Antagonisten
GnRH-AntagonistenIm Gegensatz zu GnRH-Agonisten binden GnRH-Antagonisten (DegarelixDegarelix) sofort und kompetitiv an die GnRH-Rezeptoren in der Hypophyse, sodass es ohne Flare-up zu einer raschen Abnahme des LH, des FSH und damit des Testosterons kommt. Retrospektive Daten deuten an, dass die kardiovaskuäre Morbidität unter GNRH-Anatgonisten geringer ist als unter Agonisten, so dass bei Männern mit einer kardiovaskuären Krankheitsanamnese sich hier Vorteile zeigen könnten.
Nur Degarelix wird aktuell in Deutschland als GnRH-Antagonist eingesetzt, hierbei sind keine schweren und lebensbedrohlichen Histamin-vermittelten Nebenwirkungen bekannt.
Sofern aufgrund einer ausgedehnten Metastasierung eine sofortige Reduktion der Testosteronwerte notwendig ist, sollte dieses durch die Gabe eines GnRH-Antagonisten oder durch eine Orchiektomie erfolgen.
Nachteile der GnRH-Antagonisten sind die 4-wöchentliche Verabreichung anstatt der 3-Monatsdepot-Gabe sowie die erhöhte Rate an lokalen Hautreaktionen.
Östrogene und Diethylstilbestrol
DiethylstilbestrolÖstrogeneDer Einsatz von Östrogenen beim Prostatakarzinom beruht auf ihrer Down-Regulation der GnRH-Sekretion, der Deaktivierung von Androgenen, der Unterdrückung der Leydig-Zell-Funktion sowie einer bisher nur in-vitro nachgewiesenen Zytotoxizität. Bei Diesthylstilboesterol (DES) handelt es sich um einen synthetischen selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatorselektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM). Allerdings ist die Behandlung mit erheblichen kardiovaskulären Nebenwirkungen und thromboembolischen Komplikationen verbunden.
Neoadjuvante und adjuvante hormonablative Therapie
Bei Patienten im klinisch lokal begrenzten Stadium wird vor der Operation keine neoadjuvante hormonablative TherapiehormonablativeTherapie durchgeführt. Auch erfolgt bei pathohistologisch nachgewiesenem lokal begrenztem Stadium nach der Prostatektomie nicht generell eine adjuvante Hormontherapie, da dies keinen Überlebensvorteil bedeutet. Für Patienten mit Gleason-Score 8–10 konnte jedoch eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens nachgewiesen werden.
Bei hohem Risikoprofil erfolgt eine neoadjuvante und/oder adjuvante hormonablative Therapie vor bzw. nach der perkutanen Bestrahlung, weil das Überleben dadurch verbessert wird. Eine Verbesserung tritt sowohl bei einer 6-monatigen als auch bei einer 2 bis 3 Jahre andauernden hormonablativen Therapie ein. Daher wird auf Empfehlung der S3-Leitlinie die Länge der Therapie individuell – abhängig von verschiedenen Faktoren (z. B. Alter, Lebenserwartung, Komorbiditäten, Tumorausdehnung) – ausgewählt. Bei niedrigem und mittlerem Risikoprofil besteht nur ein geringer Nutzen in Bezug auf das Gesamtüberleben. Zudem besteht ein Risiko für Nebenwirkungen. In einer randomisiert kontrollierten Studie lag die tumorspezifische Mortalität bei Niedrigrisiko-Patienten bei 3 bzw. 1 %; bei Patienten mit mittlerem Risiko betrug sie etwa 7 %. Da das Verhältnis von Nutzen und Risiko bei Patienten mit mittlerem Risikoprofil besser ist, kann bei ihnen eine neoadjuvante und/oder adjuvante kurzzeitige hormonablative Therapie vor bzw. nach perkutaner Strahlentherapie durchgeführt werden.
Liegt ein klinisch lokal fortgeschrittenes Stadium vor, ist keine neoadjuvante hormonablative Therapie angezeigt. In den Studien konnte kein Vorteil hinsichtlich des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens festgestellt werden. Auch wird nach erfolgter Operation bei lokal fortgeschrittenem Karzinom ohne Lymphknotenmetastasen (PSA im Nullbereich) keine adjuvante Hormonablation durchgeführt. Für eine bei klinischem Progress einsetzende Behandlung mit Bicalutamid 150 mg/d zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben in einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 7,4. Auch unter Flutamid 750 mg wurde nach 6,1 Jahren ein verbessertes progressionsfreies Überleben festgestellt. Ein Unterschied im Gesamtüberleben konnte bei beiden Substanzen nicht nachgewiesen werden. Eine adjuvante hormonablative Therapie wird nicht generell bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom empfohlen. Eine Bicalutamid-Therapie kann bei Hochrisikopatienten in Erwägung gezogen werden. Zur Länge der hormonablativen Therapie gibt es keine Studiendaten.
Nebenwirkungen der hormonablativen Therapie
Eine endokrine Therapie kann die Ursache für unterschiedliche Nebenwirkungen sein.
Ein langfristiger Hormonentzug kann einen schweren Hypogonadismus induzieren, der metabolische und physiologische Veränderungen zur Folge hat. Dies resultiert in einem erhöhten Risiko von Fettstoffwechselstörungen, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Diabetes sowie metabolischem Syndrom und damit möglicherweise auch in einer größeren kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Allerdings gibt es auch Studien, die dieser Aussage widersprechen.
Typische und häufige Nebenwirkungen einer hormonablativen Therapie sind:
  • Kastration: Libidoverlust, erektile Dysfunktion, HitzewallungenHitzewallungen (55–80 % aller Patienten), Gynäkomastie und Brustschmerz (50 % bei kompletter Androgenblockade; 10–20 % nach Kastration), Zunahme des Körperfetts, Muskelabbau, Anämie, Reduktion der Knochendichte, Abnahme der kognitiven Fähigkeiten

  • Östrogene: Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse (akuter Myokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Ereignisse, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

  • steroidale Antiandrogene: v. a. Libidoverlust, erektile Dysfunktion, selten Gynäkomastie

  • nichtsteroidale Antiandrogene: v. a. Gynäkomastie (49–66 %), Brustschmerz (40–72 %), Hitzewallungen (9–13 %)

Ausführlich wird auf verschiedene Nebenwirkungen des Hormonentzugs bei Prostatakrebs-Patienten sowie deren Prävention und Therapie Kap. 6.5.4 eingegangen. Zudem werden Kap. 1.6 die verschiedenen Beschwerden umfassend erörtert.

Allgemeines zur Chemotherapie

Eine Chemotherapie gehört zu den systemischen Behandlungsoptionen beim Prostatakarzinom. Chemotherapeutika können grundsätzlich als Monotherapie oder auch in Kombination verabreicht werden. Die häufigsten eingesetzten Wirkstoffe bei Prostatakarzinom-Patienten sind Docetaxel, Cabazitaxel, Mitoxantron und Estramustin.
Eine Heilung kann bei Prostatakrebs-Patienten durch eine alleinige chemotherapeutische Behandlung nicht erreicht werden. Durch eine Chemotherapie lässt sich beim Prostatakarzinom das Wachstum bremsen, auch belastende Symptome können durch den Einsatz einer Chemotherapie gelindert werden.
Die Behandlung ist allerdings mit Nebenwirkungen verbunden und kann nicht bei allen Patienten gewinnbringend eingesetzt werden. Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Chemotherapie zählen Übelkeit und Erbrechen, Allergien, Neutropenie und Infektionen, Thrombozytopenie, Anämie, Diarrhö, Mukositis, Ödeme, Neuropathie, Paravasate, Onychodystrophie und Onycholyse sowie Haarausfall. Docetaxel und Cabazitaxel führen bei etwa 10–30 % der Patienten zu Übelkeit und Erbrechen, wenn keine entsprechende Prophylaxe durchgeführt wird. Unter Cabazitaxel kommt es häufiger zu schweren Neutropenien vom Grad 3/4. Unter Docetaxel kann es zu Polyneuropathien kommen.
Diagnose, Prävention und Therapie der verschiedenen Chemotherapie-bedingten Beschwerden und Nebenwirkungen werden ausführlich in Kap. 1.6 besprochen.

Allgemeines zu Active Surveillance

Active SurveillanceNicht jeder Patient mit einem Active SurveillanceProstatakarzinomProstatakarzinom hat tumorbedingte Folgen hinsichtlich der Überlebenszeit oder Lebensqualität zu erwarten. Eine Behandlung von Patienten, deren Lebenserwartung nicht bedroht ist, bedeutet eine Übertherapie. Der Anteil von übertherapierten Patienten liegt laut einer europäischen Screening-Studie nach 9 Jahren Follow-up bei 54 %. Active Surveillance ist eine Therapiestrategie zur Vermeidung oder Reduktion der Übertherapie im frühen Tumorstadium, ohne die Heilungsraten zu senken. Sie eignet sich für Patienten mit nachgewiesenem Prostatakarzinom, bei denen keine Indikation für eine aktive Therapie besteht, die bereit sind sich regelmäßig kontrollieren und bei Progress der Erkrankung oder auf eigenen Wunsch eine Therapie durchführen zu lassen. Die Therapie erfolgt mit kurativer Intention.
Laut S3-Leitlinie gelten folgende Kriterien als Voraussetzung für die Wahl einer Active-Surveillance-Strategie:
  • PSA-Wert ≤ 10 ng/mL

  • Gleason-Score ≤ 6

  • cT1 und cT2a

  • Tumor in ≤ 2 Stanzen bei Entnahme von zehn bis zwölf Stanzen nach Leitlinien-Vorgaben

  • ≤ 50 % Tumor pro Stanze

Die S3-Leitlinie spricht sich bei einem Gleason-Score von 3 + 4 (7a) – also bei intermediärem Risiko – aufgrund der potenziell höheren Malignität dafür aus, die Active Surveillance nur innerhalb klinischer Studien durchzuführen.
Bei geeigneten Tumorcharakteristika werden Patienten über die natürliche Prognose bei Active Surveillance sowie die Ergebnisse der kurativen Therapien hinsichtlich Mortalität, Morbidität, Rezidivraten und Lebensqualität informiert. Zudem erfolgt eine Aufklärung darüber, dass die primäre prognostische Einschätzung für alle Therapiestrategien generell unsicher ist. Die Raten für Under- und Overstaging bei niedrigem und intermediärem Risikoprofil liegen zwischen 20 und 50 %.
Die vorhandenen Studien zur aktiven Überwachung weisen nur eine eingeschränkte methodische Qualität auf, z. B. aufgrund kleiner Fallzahlen, kurzer Beobachtungszeiten, unterschiedlicher Selektions- bzw. Einschlusskriterien. Neuere Studien sind noch nicht abgeschlossen. Die Entscheidung wird daher sehr individuell nach Abstimmung zwischen Arzt und Patient getroffen. Das Angebot einer Zweitmeinung ist sinnvoll. Es konnte gezeigt werden, dass die aktive Überwachung im Vergleich zur radikalen Prostatektomie keine Nachteile hinsichtlich der Prognose hat. Insbesondere bei älteren Patienten (> 65 Jahren) ist das tumorspezifische Überleben sehr hoch, wenn ein niedriges Risikoprofil vorliegt und keine definitive Therapie stattfindet.
In den bisher publizierten Studien mit einem mindestens 5-jährigen Follow-up betrug die tumorspezifische Überlebensrate unter Active Surveillance über 97 %. Die Gesamtüberlebensraten lagen Fallserien zufolge nach 5–8 Jahren bei 98,2–78,6 %. Eine Studie berechnete eine Gesamtmortalität von 21,4 % nach 6,8 Jahren. Nach 15 Jahren zeigten 66,6 % der Patienten unter aktiver Überwachung keine Hinweise auf Metastasen. Nach primärer radikaler Prostatektomie wurden bei 21,4 % der Patienten Metastasen festgestellt.
Durchführung
Die aktive Überwachung umfasst eine engmaschige Kontrolle des Krankheitsverlaufs mit definierten Progressionsparametern und regelmäßigen Biopsieentnahmen. Die S3-Leitlinie rät, in den ersten 2 Jahren im 3-monatigen Abstand eine PSA-Wert-Bestimmung sowie eine digital rektale Untersuchung durchzuführen. Zeigt sich der PSA-Wert unverändert, kann der Abstand der Kontrolluntersuchungen auf 6 Monate erhöht werden. Darüber hinaus wird eine Kontrollbiopsie nach 6 Monaten empfohlen. Sie bietet mehr Sicherheit als der PSA-Verlauf. Weitere Biopsien danach erfolgen in den ersten 3 Jahren alle 12–18 Monate. Bei unauffälligen Befunden kann das Intervall dann auf 3 Jahre verlängert werden. Die Active Surveillance wird beendet, sobald mindestens ein Kriterium für den Einschluss nicht mehr erfüllt oder die PSA-Verdopplungszeit auf unter 3 Jahre verkürzt ist. Die PSA-Verdopplungszeit wird inzwischen immer häufiger zur Entscheidungsfindung über eine aktive Therapie herangezogen, wenngleich die Datenlage dazu nicht eindeutig ist.
Verschiedene internationale Leitlinien (u. a. NICE) empfehlen den Einsatz des mp-MRT in der Verlaufskontrolle bei Männern unter Active Surveillance, um hiedurch eine verbesserte Risikoeinteilung zu ermöglichen.
Außerdem kann sich der Patient jederzeit gegen eine Fortsetzung der Active Surveillance entscheiden.
Einfluss auf Psyche und Lebensqualität
Ein Teil der Männer, die aktiv beobachtet werden, entscheidet sich für eine kurative lokale Therapie, obwohl diese aufgrund des Krankheitsverlaufs nicht erforderlich ist. Der Anteil aktiver Therapien auf Wunsch liegt in den verschiedenen Studien zwischen 8 und 17 %. Ein passives Warten scheint mit höherem Stress assoziiert zu sein. Bis zu 6 Monate nach der Diagnose unterscheiden sich Patienten unter Active Surveillance hinsichtlich Disstress, Angst und Depressionen nicht wesentlich von gesunden Männern. Nach längerer Zeit verschlechtern sich jedoch diese Werte. Dies wird vor allem mit der Angst vor unkontrolliertem Tumorwachstum begründet. Diese Angst ist zum Zeitkunkt der Kontrolluntersuchungen am größten. Die Entscheidung gegen eine kurative Therapie wird am stärksten durch den behandelnden Arzt beeinflusst. Als maßgeblichen Beweggrund für das Ablehnen der Therapie nennen Patienten Angst vor Nebenwirkungen. Da ein zu großer Einfluss des Arztes auch hinderlich für die Entscheidungsfindung des Patienten sein kann, ist ein Einbeziehen der individuellen Informationsbedürfnisse ratsam. Bei großer Unsicherheit kann das Anwenden von Bewältigungsstrategien nützlich sein. Die Lebensqualität ist retrospektiven Daten zufolge bei aktiv überwachten Patienten nicht schlechter als bei Patienten mit Bestrahlung oder Hormontherapie.

Allgemeines zu Watchful Waiting

Watchful WaitingWatchful Waiting (WW) bedeutet „beobachtendes Abwarten“. Es handelt sich dabei um eine palliative Therapiestrategie. Erst bei symptomatischer progredienter Erkrankung erfolgt die Behandlung in Abhängigkeit von den Beschwerden und/oder auf Wunsch des Patienten.
Watchful Waiting ist eine Option für ältere Patienten mit höherer Komorbidität und einer zu erwartenden Lebenserwartung von unter 10 Jahren. T-Kategorie und PSA-Wert sind nicht entscheidend für den Einschluss, jedoch sollte der Gleason-Score bei ≤ 7 liegen.
Zur Messung der Komorbidität wird meist der Charlson-Score (Kap. 1.3.2) verwendet, ein einheitliches Messinstrument für Prostatakarzinompatienten gibt es jedoch nicht. Die Einschätzung der Lebenserwartung erfolgt in gemeinsamer Absprache mit dem Patienten. Laut der „International Society of Geriatric Oncology“ (SIOG) sind zur Bestimmung der Lebenserwartung folgende Parameter zu erfassen:
  • Komorbiditäten („Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics“)

  • Grad der Abhängigkeit des Patienten im täglichen Leben („Instumental Activities of Daily Living“)

  • Ernährungsstatus

Allgemeines zu anderen Therapien

Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU)
HIFU-TherapieHochintensiver fokussierter Ultraschallsiehe HIFU-TherapieBeim hochintensiven fokussierten Ultraschall handelt es sich um eine minimalinvasive Option zur Behandlung des Prostatakarzinoms. Aufgrund fehlender Langzeitdaten bezüglich der Effektivität, der Wiederbehandlunsraten und der Morbidität der HIFU gilt diese weiterhin al experimentell und sollte nur im Rahmen von Studien angeboten werden. Gleiches gilt auch für sämtliche Formen der fokalen Therapie. Unter Vollnarkose oder Spinalanästhesie werden energiereiche gebündelte Ultraschallwellen auf die Prostata gerichtet. Dies erfolgt mihilfe einer über das Rektum eingeführten Sonde. Das maligne Gewebe erwärmt sich auf über 65 °C, wodurch eine Koagulationsnekrose ausgelöst wird. Je nachdem, welche Technik zum Einsatz kommt, kann vor der HIFU-Therapie eine transurethrale Resektion der Prostata (TUR-P) vorgenommen werden. Ziel ist es, eine größere Menge Prostatagewebe zu entnehmen und damit die Rate an Blasenausgangsstenosen und postoperativen Harnretentionen zu reduzieren.
Häufige Nebenwirkungen im Rahmen des HIFU sind systematischen Reviews zufolge ErektionsstörungenErektionsstörungen/Impotenz (20–77 %), Harnwegsinfektionen (1,8–47,9 %), Belastungsinkontinenz (<1–34 %), intravesikale Obstruktion (13,6–24,5 %), Harnröhrenverengung (1,8–24 %) und Blasenausgangsstenosen (<1–17 %).
Eine kontrollierte Studie untersuchte die Folgen der HIFU-Therapie im Vergleich zur Kryotherapie. Der HIFU zeigte bessere Ergebnisse bezüglich der erektilen Dysfunktion nach 36 Monaten Nachbeobachtungszeit. In einer Fallserie verbesserten sich die Potenzraten nach HIFU ohne neoadjuvante hormonablative Therapie von 52 % nach 6 Monaten auf 78 % nach 24 Monaten. Auch die Lebensqualität wurde im Vergleich zur Situation vor der Therapie verbessert.
Hyperthermie
HyperthermieBei der Hyperthermie wird das zu behandelnde Organ oder Körperteil auf über 42 °C erwärmt. Dies soll die Wirkung einer vorher oder nachher applizierten Bestrahlung verstärken. Bislang wurden damit lediglich Prostatakarzinom-Patienten behandelt, deren Erkrankung bereits fortgeschritten war. Das Verfahren gilt daher als experimentell.
Kryotherapie
KryotherapieDie Kryotherapie ist eine minimalinvasive Methode zur Therapie von Prostatakrebs, bei der 17G-Kryonadeln unter transrektalem Ultraschall (TRUS) in der Prostata platziert werden. Zwei Gefrier-Auftau-Zyklen unter TRUS-Kontrolle erzeugen Temperaturen von −40 °C im Zentrum der Prostata und am Nervenbündel.
Irreversible Elektroporation (IRE) und photodynamische fokale Therapie
ElektroporationirreversibleDie Datenlage für die irreversible Elektroporation (IRE) überblickt bisher nur wenige Patienten mit kurzem Nachsorgeintervall. Die größte Serie beschreibt 63 Patienten, hier konnte eine geringe primäre Beeinträchtigung von Kontinenz und Potenz gezeigt werden. Eine endgültige Beurteilung der Wertigkeit dieser Therapie steht derzeit noch aus.
TherapiephotodynamischeDie photodynamische Therapie der Prostata wurde bislang als einzige fokale Therapieform in einer randomisierten Studie gegenüber einer aktiven Überwachung bei Patienten mit Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom getestet. Hier zeigten sich niedrigere Behandlungsraten bezüglich einer weiteren definitiven Therapie nach photodynamischer Therapie. Diese sogenannte Tookad-Methode ist derzeit im Zulassungsprozess für diese Indikation.

Therapie des nicht-metastasierten Prostatakarzinoms

Prostatakarzinomnicht-metastasiertesBei Vorliegen eines lokal begrenzten, klinisch nicht-metastasierten Prostatakarzinoms wird der Patient über die verschiedenen Therapieoptionen aufgeklärt. Diese umfassen eine frühzeitige lokale Therapie in kurativer Intention (radikale Prostatektomie, perkutaner Strahlentherapie oder LDR-Brachytherapie) sowie die aktive Überwachung (Active Surveillance; Kap. 6.4.5) und ein abwartendes langfristiges Beobachten (Watchful Waiting; Kap. 6.4.6). Letzteres ist nicht kurativ intendiert, sondern hat die sekundäre Behandlung von auftretenden Symptomen zum Ziel. Als nichtkurative palliative Therapiemöglichkeiten stehen neben Watchful Waiting die Androgendeprivation oder medikamentöse, operative sowie strahlentherapeutische Maßnahmen zur Symptomkontrolle zur Verfügung.
Die S3-Leitlinie nennt folgende wesentliche Faktoren für die Therapieentscheidung im lokal begrenzten Stadium:
  • Präferenz des Patienten

  • begrenzte Lebenserwartung aufgrund höheren Alters und Begleiterkrankungen

  • hohes Progressionsrisiko

Im Vorfeld werden Nutzen und Risiken der lokalen kurativen Therapie, wie unerwünschte Wirkungen und Folgen, im Vergleich zu den Risiken einer abwartenden Strategie durch Active Surveillance abgewogen. Zudem können die Patienten sich vor der Entscheidung von einem Urologen und von einem Strahlentherapeuten in Bezug auf Pro und Contra der Operation und der Bestrahlung beraten lassen. Aufgrund fehlender Daten kann laut S3-Leitlinie bislang keine Empfehlung für eine spezifische lokale Therapieoption gegeben werden. Lediglich die radikale Prostatektomie wurde in einer randomisierten Studie mit der Watchful-Waiting-Strategie verglichen. Dieser Vergleich ergab bei durch PSA-Screening diagnostizierten Prostatakarzinom-Patienten innerhalb von 10 Jahren keinen Unterschied im Gesamtüberleben, vorausgesetzt der PSA-Wert lag bei < 10 ng/ml. Patienten mit einem PSA-Wert von > 10 ng/ml zeigten jedoch ein verbessertes Gesamtüberleben nach radikaler Prostatektomie (HR: 0,67; 95 % CI 0,48–0,94) sowie weniger Knochenmetastasen. Allerdings gibt es einige methodische Kritikpunkte an der Studie. Daher ist die Wahl der lokalen Therapie von der individuellen Situation und dem Patientenwunsch abhängig.
Mögliche Entscheidungskriterien sind Komorbiditätsklassifikationen und die dazugehörigen Überlebensraten. Hier eignen sich z. B. der Charlson-Score (Kap. 1.3.2) und die ASA-Klassifikation, die ein prognostisches Abschätzen des Langzeitüberlebens erlauben (Tab. 1.4).
Die Indikation für eine palliative Therapie bei lokal begrenztem und wenig aggressivem Tumor besteht bei Männern mit begrenzter Lebenserwartung. Da die Erkrankung generell meist nur langsam fortschreitet und mit einem langen Gesamtüberleben assoziiert ist, auch wenn keine Therapie erfolgt, sind Nutzen und Risiken verschiedener therapeutischer Optionen sorgfältig abzuwägen. Zu beachten ist dabei, dass bei älteren Patienten ein hohes Risiko für eine Dekompensation der Blasenfunktion nach lokaler Therapie (radikale Operation, perkutane Bestrahlung, Brachytherapie) besteht. Sie tritt nach radikaler Prostatektomie häufiger auf als bei palliativ behandelten Patienten.
Bei Entscheidung für eine palliative Therapie wird der Patieten über die Watchful-Waiting-Strategie und mögliche Interventionen zur Symptomkontrolle informiert. Zu diesen gehören u. a. Maßnahmen zur Blutstillung, Strahlentherapie bei Schmerzen, TUR-P bei Blasenentleerungsstörungen (transurethrale Resektion der Prostata; Kap. 1.4.1). Die Mehrzahl der betroffenen Patienten weist eine T2-Kategorie, einen Gleason-Score ≤ 7 und einen unauffälligen Knochen-Scan auf. Sie sind überwiegend im Alter von < 75 Jahren. Zur Behandlung kommt es bei symptomatischem Fortschreiten der Erkrankung.
Eine palliative Therapie kann auch bei hohem Risiko für eine Progression durchgeführt werden. Daher ist das Progressionsrisiko bei der Entscheidung für oder gegen eine kurative Behandlung mit einzubeziehen. Verschiedene Nomogramme sowie die Risikostratifizierung nach D'Amico können dafür genutzt werden. Bei Vorliegen eines Low-risk-Karzinoms ist die Sterblichkeit mit Watchful Waiting im Vergleich zur Prostatektomie nicht oder nur wenig erhöht. Dagegen besteht durch die Operation das Risiko für eine Übertherapie mit unerwünschten Wirkungen und Therapiefolgen.
Lokal begrenztes Prostatakarzinom
Nicht generell besteht bei Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom die Indikation für eine aktive Therapie, da der Verlauf günstig und ohne Symptome sein kann (Abb. 7.1). Die Entscheidung über eine Behandlung hängt von unterschiedlichen Prognosefaktoren (u. a. PSA-Wert, Gleason-Score) ab. Sie wird anhand der Risikoklassifikation nach D'Amico (Kap. 6.3.3) vorgenommen, die diese Faktoren einbezieht.
Zur aktiven Behandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms stehen verschiedene lokale Therapien zur Verfügung:
  • Radikale Prostatektomie

  • Perkutane Strahlentherapie

  • Brachytherapie

  • Hormonablative Therapie

Kohortenstudien zum Vergleich der verschiedenen Therapien beim lokal begrenzten Prostatakarzinom können bislang keinen Beleg für eine Unter- oder Überlegenheit bestimmter Therapieoptionen liefern. Die Studien weisen zudem methodische Limitationen auf, auch können aufgrund von Unterschieden in den Therapiekohorten verzerrte Ergebnisse vorliegen. Im Jahr 2016 wurde die bislang einzige prospektiv randomisierte Studie publiziert, in welcher ein abwartendes Management, die Radiatio und die radikale Prostatektomie miteinander verglichen wurden (PROTECT-Studie). Nach 10 Jahren fand sich kein Unterschied im Gesamtüberleben der Patienten. Das progressions- und metastasenfreie Überleben war günstiger nach einer lokalen Therapie, wobei kein Unterschied zwischen Bestrahlung und Operation gefunden wurde. Das Patientenkollektiv bestand zum größten Teil aus Männern mit Niedrig-Risiko-Prostatakrebs.
Die Nebenwirkungen der lokal kurativen Verfahren sind weiter unten beschrieben.
Radikale Prostatektomie
ProstatektomieradikaleDie radikale Prostatektomie stellt eine Möglichkeit zur kurativen Primärbehandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms dar. In einer prospektiv randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit lokal begrenztem Tumor (T1b-T2 N0 M0), einem PSA-Wert < 50 ng/ml und einer Lebenserwartung ≥ 10 Jahre mittels radikaler Operation die Progressionsrate, das Metastasierungsrisiko, die tumorspezifische Mortalität sowie die Gesamtmortalität im Vergleich zu Watchful Waiting gesenkt werden. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,8 Jahren betrug die Gesamtmortalität nach Operation 46,1 % im Vergleich zu 52,7 % nach Watchful Waiting. Der Vorteil in Bezug auf die Gesamt- und die prostatakarzinomspezifische Mortalität sowie die Metastasierungsrate wurde nur für Männer im Alter < 65 Jahren festgestellt. Die absolute Reduktion der Gesamtmortalität lag bei diesen Patienten bei 13,5 %. Ebenso zeigte die operierte Patientengruppe mit Low-risk-Tumoren (PSA-Wert ≤ 10 ng/ml, Gleason-Score ≤ 6 oder WHO Grad 1) nach 12,8 Jahren Nachbeobachtungszeit ein besseres Gesamtüberleben (−13,2 %) und einen geringeren Anteil an Fernmetastasen (−11,4 %) als eine Low-risk-Patientengruppe nach Watchful Waiting.
Die Patienten sollen der S3-Leitlinie zufolge im Aufklärungsgespräch über die Vorteile und Grenzen der radikalen Prostatektomie informiert werden.
Eine radikale Prostatektomie bietet sich vor allem dann an, wenn eine R0-Resektion sehr wahrscheinlich ist. Nachgewiesene Tumorzellen im Absetzungsrand bedeuten eine höhere Rezidivrate. Die radikale Prostatektomie hat die vollständige Entfernung der gesamten Prostata mit tumorfreien Schnitträndern zum Ziel sowie den Erhalt der Harnkontinenz und wenn möglich auch der erektilen Funktion. Für Letztere ist das nervenerhaltende (potenzerhaltende) Vorgehen von Bedeutung. Die S3-Leitlinie empfiehlt, Patienten über das Pro und Kontra der nervenerhaltenden Operation aufzuklären. Vor der Durchführung einer radikalen Prostatektomie wird mithilfe verschiedener Tumorparameter abgeschätzt, ob durch ein- oder beidseitigen Nervenerhalt die Gefahr einer R1-Resektion ansteigt. Bei hohem Risiko für von einem nervenerhaltenden Vorgehen abgeraten. Die Entscheidung trifft jedoch letztlich der Patient selbst, wobei mittlerweile viele Kliniken eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung anbieten, um positive Absetzungsränder bereits während des Eingriff zu erkennen und entsprechend mit einer Nachresektion zu behandeln.
Die EAU-Leitlinie hingegen nennt spezifische Kontraindikationen für die nervenschonende Operation:
  • hohes Risiko für eine extrakapsuläre Ausdehnung, z. B. Stadien cT3 oder cT2c

  • Gleason-Score > 7

  • Gleason-Score ≥ 7 in mehr als einer Stanze auf der ipsilateralen Seite

Die anatomischen Gegebenheiten der Prostata sind mit mehrfach-geschichteten Faszien, dem darin eingebetteten neurovaskulären Bündel, der teils verwachsenen Prostatakapsel und den angrenzenden Strukturen komplex und können individuell sehr unterschiedlich sein. Umfassende Kenntnisse sind Voraussetzung für eine bestmögliche postoperative Funktionalität. Die S3-Leitlinie empfiehlt, dass die radikale Prostatekomie nur unter Leitung eines erfahrenen Chirurgen erfolgt. Die Voraussetzungen sind erfüllt, wenn in der Klinik mindestens 50 Prostatektomien pro Jahr stattfinden, ein entsprechendes Ausbildungsprogramm durchgeführt wird und der Operateur mindestens 25 Prostatektomien pro Jahr vornimmt. Es resultieren geringere Raten an kurz- und langfristigen Komplikationen sowie eine niedrigere perioperative Mortalität. Auch Studien bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen deuten darauf hin, dass die Morbidität nach radikaler Operation von der Erfahrung des Chirurgen abhängig ist.
Operative Zugänge und Vorgehensweisen
Es kommen mehrere operative Zugänge oder Verfahrensweisen bei einer radikalen Prostatektomie infrage: retropubisch, perineal, laparoskopisch (intra- oder extraperitoneal) sowie roboterassistiert laparoskopisch (intra- oder extraperitoneal). Es existieren jedoch noch wenige Daten aus Vergleichen der verschiedenen Verfahren mit nur eingeschränkter methodischer Qualität, die Schlussfolgerungen für bestimmte Parameter wie rezidivfreies oder tumorspezifisches Überleben nicht zulassen. Bei erfahrenen Operateuren scheinen die Ergebnisse über die verschiedenen Zugangswege im Hinblick auf Komplikationsraten, Tumorkontrolle (positive Schnittränder) sowie Kontinenz- und Potenzprobleme vergleichbar zu sein.
Der perineale Zugang ist mit einer geringeren Invasivität und geringerem Blutverlust verbunden als der retropubische Zugang. Allerdings wird ein zusätzlicher laparoskopischer Zugang benötigt, für den Fall, dass eine pelvine Lymphadenektomie angezeigt ist. Zudem kann es notwendig sein, große Prostatae für die Entfernung zu teilen. Ferner ist die Rate an Stuhlkontinenz höher.
Der laparoskopische (einschließlich roboterassistierte) Eingriff hat gegenüber dem retropubischen Vorgehen einen niedrigeren intraoperativen Blutverlust sowie eine geringere Transfusionsrate. Desweiteren werden perioperativ weniger Schmerzmittel benötigt, Hospitalisationszeiten sind niedriger und die Katheterverweildauer ist geringer. Nachteilig sind die längere Operationszeit und die längere Lernkurve. Zudem gibt es Hinweise für höhere Raten an Kontinenz- und Potenzproblemen nach laparoskopischer Operation verglichen mit den Raten nach retropubischer oder perinealer Vorgehensweise. Einer aktuellen randomisiert kontrollierten Studie zufolge zeigt die laparoskopische gegenüber der roboterassistierten laparoskopischen Prostatektomie schlechtere Ergebnissen in Bezug auf das Wiedererlangen der Potenz. In einer weiteren randomisierten Studie wurde aktuell die offene und die roboterassitierte Operation miteinander verglichen. Hier zeigt sich kein Unterschied in den kurzfristigen funktionellen und onkologischen Ergebnissen.
Lymphadenektomie
Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom werden über potenzielle Risiken von Lymphknotenmetastasen sowie das Pro und Kontra einer Lymphadenektomie informiert. Dies betrifft vor allem diejenigen, bei denen ein intermediäres bis hohes Risikoprofil vorliegt. Bei Niedrig-Risiko-Patienten (cT1c, PSA < 10 ng/ml, Gleason-Score ≤ 6) ist keine Lymphadenektomie angezeigt. Die S3-Leitlinie gibt jedoch keine generelle Empfehlung zur Lymphadenektomie bei mittlerem und hohem Risikoprofil. Die Entscheidung über die Durchführung erfolgt individuell nach sorgfältigem Abwägen der Vor- und Nachteile.
Mit ausgedehnterer Lymphadenektomie steigt im Vergleich zur limitierten oder standardmäßigen Lymphadenektomie auch die Rate an positiven Lymphknoten. Dadurch sind ein exakteres Abschätzen der Prognose und eine verbesserte Anpassung der therapeutischen Maßnahmen möglich. So kann bei Nachweis einer Lymphknotenmetastasierung frühzeitig eine adjuvante hormonablative Therapie erfolgen.
Der S3-Leitlinie zufolge umfasst die Lymphadenektomie die Entnahme von mindestens 10 Lymphknoten.
Bislang gibt es keinen Nachweis, dass sich ein Überlebensvorteil durch eine ausgedehnte Lymphadenektomie ohne adjuvante Therapie ergibt – weder bei positiven Lymphknoten noch bei Patienten ohne Lymphknotenbefall. Jedoch scheint ein besseres progressionsfreies Überleben zu resultieren. Potenzielle Risikoen einer Lymphadenektomie sind Lymphozelen, Thrombosen oder Lymphödeme.
Primäre kurative Strahlentherapie
Laut S3-Leitlinie ist die primäre perkutane Strahlentherapie, basierend auf einer 3D-Bestrahlungsplanung, eine Therapieoption bei Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom. Sie kann unabhängig von der Risikogruppe durchgeführt werden. Die perkutane Strahlentherapie (≥ 72 Gy) zeigte laut einer retrospektiven Kohortenstudie keine Unterschiede im „biochemisch rezidivfreien“ 5- bzw. 7-Jahres-Überleben im Vergleich zur radikalen Prostatektomie, zur Low-Dose-Brachytherapie und zur Kombination aus perkutaner Bestrahlung und Low-Dose-Brachytherapie. Eine niedrigere Strahlendosis < 72 Gy ist jedoch mit einer höheren Rate an biochemischen Rezidiven nach 5 Jahren assoziiert (49 vs. 19 %).
Für die 3D-konformale Strahlentherapie konnte bislang gegenüber einer konventionellen perkutanen Strahlentherapie kein Vorteil in Bezug auf die klinische Kontrolle, das biochemische rezidivfreie Überleben oder das Gesamtüberleben nachgewiesen werden. Allerdings sind die therapiebedingten Spättoxizitäten bei der 3D-Bestrahlung verringert.
Die 3D-konformale Radiotherapie bietet aber die Möglichkeit einer Eskalation der Gesamtdosis, um eine bessere Tumorkontrolle zu erreichen. Diese verbessert wiederum das biochemisch progressionsfreie Überleben. Hinsichtlich der Toxizitäten sind die Studienergebnisse widersprüchlich. Insgesamt erhöhen sich die therapiebedingten Toxizitäten mit höherer Dosis. In einigen Studien zeigt die höher dosierte 3D-Bestrahlung jedoch einen Vorteil in Bezug auf gastrointestinale und urogenitale akute und späte Toxizitäten. Laut einer Metaanalyse zur Dosiseskalation ist die Rate an gastrointestinalen Spättoxizitäten (Grad 2–4) erhöht, die Nebenwirkungsrate am Urogenitaltrakt nicht. Das deutsch-österreichische Register ermittelt für die Bestrahlung mit 74 Gy eine Nebenwirkungsrate am Gastrointestinaltrakt von 30 %, am Urogenitaltrakt liegt sie bei 34 %.
Die Bestrahlung in Standardfraktionierung erfolgt bei allen Risikogruppen mit einer Dosis von mindestens 74 bis etwa 80 Gy. Die Einzeldosierung liegt bei 1,8 bis 2,0 Gy.
Eine hypfraktionierte perkutane Radiotherapie umfasst eine Bestrahlung mit höherer Einzeldosierung, aber geringerer Gesamtdosierung und insgesamt kürzerer Therapiedauer. Zur Hypofraktionierung gibt die S3-Leitlinie aufgrund der noch nicht ausreichenden Nachbeobachtungszeiten (etwa 70 Monate) keine Empfehlung. Den vorhandenen Daten zufolge ist sie einer konventionellen Bestrahlung in Bezug auf das progressionsfreie, das krankheitsfreie und das rezidivfreie Überleben nicht unterlegen. Allerdings treten in den Studien vermehrt akute gastrointestinale Toxizitäten sowie späte urogenitale und/oder gastrointestinale Toxizitäten auf.
Der S3-Leitlinie zufolge kann eine moderat hypofraktionierte Bestrahlung in Erwägung gezogen werden, wenn:
  • sie mit moderner Technik erfolgt,

  • ein Fraktionierungsschema verwendet wird, das in Phase-III-Studien nicht unterlegen war hinsichtlich der Effektivität und der Spätfolgen,

  • der Patient über potenzielle vermehrte Spättoxizitäten am Urogenitaltrakt aufgeklärt wird.

Bei jeder bildgeführten Strahlentherapie (IGRT; Image guided Radiotherapy) werden moderat hypofraktionierte Regime verwendet. Eine Hypofraktionierung ist bei postoperativer Bestrahlung (adjuvant oder Salvage) aufgrund der unzureichenden Datenlage nur im Rahmen klinischer Studien angezeigt. Dies gilt auch für die Strahlentherapie der pelvinen Lymphknoten sowie für die extreme Hypofraktionierung (> 4 Gy pro Fraktion).
Patienten mit High-risk-Karzinom erhalten zusätzlich zur Bestrahlung eine hormonablative Therapie. Diese wird neoadjuvant und/oder adjuvant verabreicht. Die Dauer der hormonablativen Therapie kann 6 Monate betragen oder auch 2–3 Jahre. In verschiedenen Studien mit perkutener Strahlentherapie in Normaldosierung (65–70 Gy) und neo- und/oder adjuvanter Hormontherapie wurde für diese Zeiträume ein verlängertes Überleben nachgewiesen. Die Wahl der Therapiedauer erfolgt individuell anhand von patienten- und tumorspezifischen Parametern (wie z. B. Alter, Komorbiditäten, Lebenserwartung, Tumorausdehnung). Dabei werden der Nutzen und Risiken wie die höhere Nebenwirkungsrate der mehrjährigen im Vergleich zur 6-monatigen Hormontherapie abgewogen. Zum Stellenwert einer dosiseskalierten Radiotherapie kombiniert mit einer Hormontherapie gibt es bislang keine Daten.
Unklar ist, ob die zusätzliche Bestrahlung der pelvinen Lymphknoten einen Nutzen für Patienten mit intermediärem und hohem Risikoprofil bringt. Bei Low-risk-Patienten ist keine Bestrahlung des Lymphabflussgebiets angezeigt, da das Metastasierungsrisiko sehr niedrig ist. Durch die Radiotherapie wird nur ein geringer Nutzen bei erhöhter Toxizität erwartet.
Für die ProtonentherapieProtonentherapie konnte anhand der vorhandenen Daten bislang kein Vorteil gegenüber der konventionellen Bestrahlung (perkutan und/oder interstitiell) gezeigt werden.
Brachytherapie
Low-dose-Rate (LDR)-Brachytherapie
BrachytherapieBei Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom und niedrigem Risikoprofil kann die LDR-Brachytherapie sowohl alternativ zur radikalen Prostatektomie als auch alternativ zur perkutanen Strahlentherapie angewendet werden. Die unterschiedlichen Toxizitätsprofile können hier relevant sein.
Die Einlage der Jod-125-Implantate erfolgt transperianal gezielt mithilfe einer Software und eines Implantationsplans. Sie kann ambulant oder bei kurzem stationärem Aufenthalt durchgeführt werden. Durch die LDR-Brachytherapie kommt es nicht so häufig zu Nebenwirkungen wie Erektionsstörungen und Belastungsinkontinenz. In anderen Ländern werden auch Palladium-103-SeedsSeeds verwendet, sie sind in Deutschland jedoch nicht gebräuchlich. Jod-Seeds können in einer Dosis von 145 Gy verschrieben werden. Die Seed-Implantation wird meist intraoperativ geplant und durch eine computergestützte Dosisberechnung kontrolliert. Dadurch ist ggf. auch eine Korrektur der Dosisverteilung durch die noch einzusetzenden Seeds möglich. Etwa 4–6 Wochen nach der Implantation wird eine CT-Untersuchung zur Qualitätskontrolle durchgeführt. Können 100 % der Verschreibungsdosis auf mindestens 90 % des Prostatavolumens verabreicht werden, handelt es sich um ein exzellentes Ergebnis.
Es existiert bislang kein Vergleich zwischen LDR-Brachytherapie und radikaler Prostatektomie, perkutaner Strahlentherapie, Watchful Waiting oder Active Surveillance aus randomisiert kontrollierten Studien. Daher kann der Stellenwert der Brachytherapie gegenüber den anderen Therapieoptionen derzeit nicht bestimmt werden. Aussagen zur Vor- und Nachteilen sind nicht möglich. Aber für Prostatakarzinom-Patienten mit niedrigem Risikoprofil zeigte sich in der Langzeitbeobachtung nach LDR-Brachytherapie eine hohe Rate an PSA-rezidivfreien Verläufen. Mit der alleinigen permanenten interstitiellen Brachytherapie konnten in Kohortenstudien ähnliche rezidivfreie Überlebensraten wie mit der radikalen Prostatektomie oder der perkutenen Bestrahlung erzielt werden. Eine retrospektive Kohortenstudie stellte im 5- und 7-Jahres biochemisch rezidivfreien Überleben keine Unterschiede zwischen Operation, perkutaner Bestrahlung über 71 Gy sowie LDR- und HDR-Brachytherapie fest. Nichtrandomisierte Beobachtungsstudien weisen auf einen Vorteil für die Brachytherapie gegenüber der Prostatektomie in Bezug auf Erektionsstörungen und Belastungsinkontinenz hin sowie auf Nachteile bezüglich Spättoxizitäten im Urogenitaltrakt und Harntraktfunktionsstörungen. Zudem scheint die Brachytherapie im Vergleich zur perkutanen Bestrahlung bessere Ergebnisse hinsichtlich der Enddarmfunktion aufzuweisen. Allerdings gibt es auch Hinweise für Vorteile der IMRT (74–78 Gy) gegenüber der LDR-Brachytherapie (145 Gy) im Hinblick auf akute und späte Toxizitäten im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt.
Die LDR-Monotherapie kommt insbesondere für Patienten mit einem PSA-Wert < 10 ng/ml, einem Gleason-Score < 7 und einem cT1c-cT2-Tumor infrage. Um die therapiebedingten Nebenwirkungen am Harntrakt zu reduzieren, empfiehlt die S3-Leitlinie einen initial niedrigen IPSS-Score (International Prostate Symptom Score) von < 12 und den Ausschluss von Restharn. Sie rät ab von der ausschließlichen Orientierung an der Prostatagröße ohne Beachtung funktioneller Größen, da mittlerweile auch ein Vorteil für Patienten mit großer Prostata (> 60 ml) durch die Brachytherapie nachgewiesen werden konnte. Zur Einschätzung des Auftretens einer akuten Harnretention nach der Seed-Einlage dienen Prognosescores, die mittels präoperativen Parametern bestimmt werden. Besonders ist das Risiko bei Patienten erhöht, die
  • vor der Seed-Operation mit Alphablockern behandelt wurden,

  • eine neoadjuvante Hormondeprivation zum „Downsizing“ erhalten haben,

  • nicht ergänzend perkutan bestrahlt wurden,

  • eine Prostatagröße von > 45 cm3 aufweisen,

  • ein erhöhtes Risiko für einen postinterventionellen Harnverhalt haben.

Mithilfe des IPSS können Miktionsbeschwerden vorhergesagt werden, zur Prognose einer kompletten Harnretention eignet sich der Score nicht. Um die Entwicklung einer postinterventionellen Harnretention vorherzusagen, können folgende Faktoren herangezogen werden:
  • Gesamtmenge der verabreichten Strahlendosis auf den Blasenhals (> 65 Gy)

  • Vorschieben eines Prostataanteils (> 3,5 mm) in die Blase

Bei vorausgegangener transurethraler Resektion der Prostata (TUR-P) ist das Risiko für eine Inkontinenz nach Seed-Implantation erhöht. Das Risiko ist um so höher, je größer der TUR-Defekt und je kürzer der Zeitraum zwischen TUR und Seed-Einlage. Zudem ist die Positionierung der Seeds erschwert.
Für Patienten mit intermediärem Risikorprofil gibt die S3-Leitlinie aufgrund der unzureichenden und inkonsistenten Datenlage weder eine Empfehlung für eine LDR-Monotherapie noch für eine Kombination aus LDR-Brachytherapie und perkutaner Strahlentherapie. Für High-risk-Patienten rät sie von einer LDR-Monotherapie ab, da nur Studien mit Patienten mit niedrigem und mittlerem Risikoprofil durchgeführt wurden. Eine Kombination aus LDR-Brachytherapie und perkutaner Bestrahlung sowie ggf. hormonablativer Therapie ist bei High-risk-Patienten lediglich im Rahmen von klinischen Studien angezeigt. Bei einer Kombination aus interstitieller und perkutaner Bestrahlung liegt die Verschreibungsdosis für Jod-125 bei 100–120 Gy und für die perkutane Strahlentherapie bei 45–50 Gy.
High-dose-Rate (HDR)-Brachytherapie
High-Dose-Rate-Brachytherapiesiehe HDR-BrachytherapieHDR-BrachytherapieDie HDR-Brachytherapie gilt als primäre Therapieoption in Kombination mit einer perkutanen Bestrahlung für Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom. Als Monotherapie wird sie bei Niedrig-Risiko-Patienten lediglich in klinischen Studien empfohlen. Die Akuttoxizitäten sind gering, zu Spättoxizitäten und PSA-rezidivfreiem Überleben können bislang noch keine Aussagen getroffen werden.
Die HDR-Brachytherapie gilt als wirksames Verfahren zur Dosiseskalation. Meist erfolgt die HDR-Brachytherapie in Kombination mit einer perkutanen Strahlentherapie und ist gekennzeichnet durch das vorübergehende Einbringen von lokalen Strahlenträgern in die Prostata. Dies wird in zwei Sitzungen im Allgemeinen unter regionaler Spinalanästhesie vorgenommen. Durch eine dosiseskalierte Therapie können das progressionsfreie Überleben verbessert und die Lokalrezidivrate sowie Fernmetastasierungsrate reduziert werden. Allerdings gibt es verschiedene Kritikpunkte an den durchgeführten Studien. Es sind weitere randomisierte Studien zur Ermittlung des Stellenwerts der HDR-Brachytherapie notwendig.
Die Kombination aus HDR-Brachytherapie und perkutaner Bestrahlung ist auch eine primäre Therapieoption bei Prostatakarzinom-Patienten mit mittlerem und hohem Risikoprofil. Unklar ist bislang die Bedeutung der zusätzlichen hormonablativen Therapie bei High-risk-Patienten. Ihr Einsatz wird individuell geprüft und veranasst.
Andere Therapien
Für den hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFUHIFU-Therapie, Kap. 7.4.7) konnten Reviews keine randomisierten kontrollierten Studien identifizieren, die einen direkten Vergleich mit konventionellen Therapien wie Prostatektomie oder Strahlentherapie untersuchten. In den vorhandenen Fallserien ist die Zahl der behandelten Patienten im Vergleich zu den Standardverfahren sehr klein, Berichte mit Langzeitnachbeobachtungen fehlen. Hinzu kommen verschiedene methodische Mängel der Studien. Den Fallserien zufolge liegt die Rate an negativen Biopsiebefunden nach HIFU-Therapie zwischen 19 und 95 %. Das 5-Jahres-krankheitsfreie Überlegen beträgt 45–95 %. Die Gesamtüberlebensrate nach 8 Jahren betrug in 2 Fallserien 83 bzw. 89 %, die prostatakrebsspezifische Überlebensrate 98 bzw. 99 %.
Die S3-Leitlinie gibt auf Basis der vorhandenen Daten keine Empfehlung, die HIFU-Therapie standardmäßig beim lokal begrenzten Prostatakarzinom einzusetzen. Weitere Studien sind notwendig, um Nutzen und Risiken des Verfahrens besser einschätzen zu können.
Mangels valider Belege für die Effektivität wird die alleinige HyperthermieHyperthermie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom von der S3-Leitlinie nicht als Primärtherapie empfohlen. Die wenigen vorliegenden Phase-II-Studien, die nur Einzelfallbeschreibungen ausmachen und die Hyperthermie meistens mit einer externen Bestrahlung kombinieren, beschreiben größtenteils nur die Nebenwirkungen und machen keine Aussagen zur Wirksamkeit.
Derzeit ist laut S3-Leitlinie keine Beurteilung der KryotherapieKryotherapie (Kap. 7.4.7) im Hinblick auf die Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aufgrund mangelnder Daten aus randomisierten Studien möglich. Die vorhandenen Studien weisen verschiedene methodische Mängel auf. So unterscheiden sich die Einschlusskriterien wie z. B. Tumorstadium, der PSA-Werte oder unterschiedliche vorausgehende Therapien. Die in den Studien eingesetzten Geräte unterscheiden sich teilweise deutlich in ihren technischen Möglichkeiten, was die Beurteilung und den Vergleich der Effektivität der Behandlung sowie der Folgen erschwert.
Der Stellenwert der irreversible Elektroporation (IRE, Kap. 7.4.7) kann aufgrund der unzureichenden Datenlage derzeit noch nicht endgültig beurteilt werden.
Die photodynamische Therapie (Kap. 7.4.7) zeigte in einem randomisierten Vergleich gegenüber einer Aktiven Überwachung bei Patienten mit Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom niedrigere Behandlungsraten bezüglich einer anschließenden definitiven Therapie. Das Verfahren ist derzeit im Zulassungsprozess für diese Indikation.
Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom
Bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom kommen die Prostatektomie mit Lymphknotendissektion (Kap. 7.4.1) oder die Strahlentherapie mit zusätzlicher hormonablativer Therapie infrage (Abb. 7.1). Auf Basis der vorhandenen Daten kann keine eindeutige Priorisierung von strahlentherapeutischem und chirurgischem Vorgehen für cT3- und cT4-Tumoren nicht vorgenommen werden. Der Patient wird zur Entscheidungsfindung über die lokalen Therapieoptionen und deren Vor- und Nachteile aufgeklärt.
Radikale Prostatektomie
ProstatektomieradikaleBei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom stellt die radikale Prostatektomie eine primäre Therapiemöglichkeit dar. Bislang lässt sich auf Basis der vorhandenen Studien der Stellenwert der Operation im Vergleich zu den anderen Therapieoptionen (Watchful Waiting, perkutane Strahlentherapie, Brachytherapie) nicht eindeutig bestimmen. Aber mittels Operation können ebenso akzeptable Überlebenszeiten erreicht werden wie mit perkutaner Bestrahlung und hormonablativer Therapie.
Patienten mit einem cT3-Tumor werden nicht generell von einer chirurgischen Therapie ausgeschlossen. In der digital rektalen Untersuchung und der Bildgebung kommt es häufiger zu einem Overstaging und pT2-Tumoren werden als cT3-Tumoren beurteilt. Da für die radikale Prostatektomie in einer Studie die Wirksamkeit bei T2-Tumoren festgestellt wurde, kann die Entscheidung über eine Operation bei Patienten mit cT3-Tumoren individuell getroffen werden. Weitere beeinflussende Faktoren sind Parameter der Tumorausdehnung. Ein PSA < 20 ng/ml oder ein Gleason-Score < 8 sind mit einer besseren Prognose assoziiert. Diese Kriterien sprechen eher für eine Operation. Allerdings gibt die S3-Leitlinie bei Patienten mit cT3-/cT4-Tumoren aufgrund der schwachen Datenlage keine klare Empfehlung hinsichtlich der Durchführung einer radikalen Prostatektomie. Generell wird nach Aufklärung des Patienten über die Vor- und Nachteile einer Operation die Entscheidung von Arzt und Patient gemeinsam getroffen. Auf Basis der TNM-Klassifikation (Tab. 7.4) ist bei einem cT4-Tumor keine chirurgische Behandlung indiziert.
Vorteil der Operation ist die Möglichkeit der konkreten Bestimmung des Tumorstadiums sowie des Lymphknotenbefalls. Dies erlaubt eine gezielte Auswahl oder das Unterlassen der adjuvanten Therapie (hormonablative Therapie, Strahlentherapie). Bei High-Risk-Tumoren erfolgt in der Regel die Strahlentherapie zusammen mit einer neoadjuvanten oder adjuvanten hormonablativen Therapie. Vorteilhaft ist zudem, dass nach der Operation der PSA-Wert besser geprüft werden kann als nach Bestrahlung. Im Vergleich zur Strahlentherapie zeigt die radikale Prostatektomie jedoch ein höheres Risiko für Komplikation durch den Eingriff sowie für Impotenz und Inkontinenz.
Liegt ein lokal fortgeschrittener Tumor oder ein Tumor mit hohem Risikoprofil vor, besteht bei Durchführung einer Operation ein erhöhtes Risiko für positive Schnittränder und damit für ein Rezidiv, welches verschiedener Maßnahmen bedarf (wie z. B. Strahlentherapie, hormonablative Therapie). Die Rate an positiven Schnitträndern liegt zwischen 37,5 und 61 %. Über dieses Risiko sollen Patienten laut S3-Leitlinie in einem Aufklärungsgespräch informiert werden. Außerdem wird ihnen Auskunft über mögliche adjuvante Therapien und die entsprechenden Nebenwirkungen erteilt.
Für die laparoskopische roboterassistierte Operation von cT3-Tumoren werden in Fallserien Komplikationsraten von 4,2–8,3 % angegeben. Die Rate an positiven Resektionsrändern unterscheidet sich mit 34–48,8 % nicht wesentlich von der bei offenen Eingriffen. Allerdings betrug die Nachbeoachtungszeit in den Fallserien nur maximal 53 Monaten. Daher ist der langfristige Nutzen bislang unklar. Laut einer größeren Fallserie mit 1.384 Patienten und einer Nachbeobachtungszeit von 60,2 Monaten zeigen sich bei der roboterassistierten Prostatektomie vergleichbare Ergebnisse für das biochemisch rezidivfreie Überleben wie in anderen Operationsverfahren. Dies gilt für alle Risikogruppen nach D'Amico.
Lymphadenektomie
Bislang ist aufgrund der schwachen Datenlage unklar, ob eine pelvine Lymphadenektomie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumor vorteilhaft ist. Sie dient jedoch als Entscheidungsbasis über die Durchführung einer adjuvanten Therapie. Mit höherer Anzahl entnommener Lymphknoten steigt auch die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis eines Lymphknotenbefalls. Daher wird eine ausgedehnte Lymphadenektomie empfohlen.
Bei nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen ist eine adjuvante Therapie angezeigt. Patienten im lokal fortgeschrittenem Stadium und cT3-Kategorie wird aufgrund des hohen Risikos für einen Lymphknotenbefall vor Ausführen einer radikalen Prostatektomie die ausgedehnte pelvine Lymphknotenentfernung empfohlen. Kann diese nicht durchgeführt werden, erfolgt die Einschätzung der Prognose mithilfe von Parametern und Nomogrammen.
Primäre perkutane Radiotherapie
Eine primäre Therapiemöglichkeit zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms ist die perkutane 3D-konformale Bestrahlung kombiniert mit einer hormonablativen Therapie.
Es gibt nur wenige Studien zur perkutanen Radiotherapie, die auch Patienten mit größerem Tumor (cT3/4) untersucht haben. Auf Basis der vorhandenen Daten ist kein zuverlässiger Vergleich zwischen radikaler Prostatektomie und perkutaner Bestrahlung möglich. Es konnte zwar kein Unterschied im tumorspezifischen und im Gesamtüberleben (Kap. 7.4.12) gezeigt werden, die Studien zeigen jedoch verschiedene methodische Mängel.
Für das Stadium T3 wird daher keines der beiden Verfahren von der S3-Leitlinie priorisiert, während die EAU-Leitlinie sowie die die niederländische Leitlinie die perkutane Bestrahlung bei diesen Patienten bevorzugen. Im Stadium T4 ist die perkutane Radiatio meist die Therapie der Wahl, da bei chirurgischen Maßnahmen ein hohes Risiko für Komplikationen besteht. Allerdings empfiehlt keine Leitlinie explizit eines der Verfahren bei T4-Patienten aufgrund der schwachen Datenlage.
Laut einer randomisiert kontrollierten Studie senkt die Kombination aus Bestrahlung und hormonablativer Therapie im Vergleich zur alleinigen Hormonablation mit FlutamidFlutamid nach maximaler Androgenblockade über 3 Monate die tumorspezifische und die Gesamtmortalität. Nach 10 Jahren konnte mittels kombinierter Therapie die prostatakrebsspezifsche Mortalität um 16 % gesenkt werden. Bei 74,1 % der Patienten lag eine PSA-Rezidivfreiheit vor verglichen mit 25,3 % nach alleiniger Hormonablation. Auch ist die Kombination einer alleinigen externen Radiotherapie hinsichtlich des biochemisch rezidivfreien Überlebens, des tumorspezifischen und des Gesamüberlebens überlegen. Die Vergleichstherapie (alleinige Flutamidtherapie) wird inzwischen nicht mehr als Standard gegeben. Da die Effekte jedoch sehr deutlich sind, kann davon ausgegangen werden, dass diese Empfehlung auch bei heutiger Standardtherapie mit LHRH-Analoga gilt.
Generell erhalten Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumor zusätzlich zur Radiotherapie eine hormonablative Therapie über mindestens 2–3 Jahre, von denen 6 Monate neoadjuvant erfolgen können.
Im lokal fortgeschrittenen Stadium ist analog zum lokal begrenzten Tumor die 3D-konformale Bestrahlung das strahlentherapeutische Standardverfahren. Zwar konnte bislang gegenüber einer konventionellen perkutanen Strahlentherapie kein Vorteil in Bezug auf die klinische Kontrolle, das biochemische rezidivfreie Überleben oder das Gesamtüberleben nachgewiesen werden, jedoch zeigten sich geringere akute und späte Toxizitätsraten bei Einsatz der 3D-Technik. Zudem kann zur Verbesserung der Tumorkontrolle die Dosis erhöht werden. Dadurch wird eine Verbesserung des biochemisch und klinisch progressionsfreien Überlebens erreicht. Die Dosiseskalation ist jedoch mit erhöhten therapiebedingten Nebenwirkungen assoziiert, insbesondere was gastrointestinale und urogenitale Toxizitäten anbelangt.
Die Strahlendosis liegt für lokal fortgeschrittene Patienten bei 74 bis < 80 Gy (Vgl. Standarddosis 64–70 Gy). Es werden Dosen von 1,8–2,0 Gy in Einzelfraktionierung appliziert. Mithilfe neuerer Bestrahlungstechniken kann die Dosierung noch weiter erhöht werden, während die Nebenwirkungsrate sich nicht wesentlich verändert oder sogar sinkt. Dies zeigt eine Studie, in der die intensitätsmodulierte Radiotherapie bei Patienten mit niedrigem, mittlerem bzw. hohem Risikoprofil mit einer Dosierung von 86,4 Gy eingesetzt wurde. Die biochemische 5-Jahres-progressionsfreie Zeit lag bei 98 %, 85 % bzw. 70 %. Es werden Nebenwirkungsraten von 0 % und 0,4 % für gastrointestinale sowie 0,6 % und 2,4 % für urogenitale Akut- und Spättoxizitäten Grad 3 berichtet. Im Vergleich dazu betrugen die gastrointestinalen und urogenitalen Spättoxizitäten Grad 3 bei der 3D-Bestrahlung mit 78 Gy 5–7 % bzw. 4–7 %. Allerdings fehlen zurzeit noch Studien, die neue Bestrahlungstechniken direkt mit der 3D-Bestrahlung vergleichen.
Bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom rät die S3-Leitlinie von einer hypofraktionierten Strahlentherapie ab.
Unklar ist bislang, ob durch die Bestrahlung der pelvinen Lymphbahnen bei lokal fortgeschrittenem Tumor ein Vorteil erreicht werden kann.
Für die Protonentherapie konnte anhand der vorhandenen Daten bislang kein Vorteil gegenüber der konventionellen Bestrahlung (perkutan und/oder interstitiell) gezeigt werden.
High-Dose-Rate (HDR)-Brachytherapie
HDR-BrachytherapieDie Hochdosis-Brachytherapie stellt eine Therapieoption für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumor im klinischen Stadium cT3 dar. Sie wird in Kombination mit einer perkutanen Strahlentherapie eingesetzt. Subgruppenanalysen zufolge lag das 5-Jahres-PSA-progressionsfreie Überleben bei 65–84 %.
Für Patienten im Stadium cT4 kommt die HDR-Brachytherapie nicht infrage, da Daten zu dieser Patientengruppe fehlen.
Aufgrund der schwachen Studienlage ist unklar, ob eine zusätzliche Hormonablation Vorteile bringt. Sie kann bei Einzelfällen in Erwägung gezogen werden.
Andere Therapien
Die S3-Leitllinie empfiehlt, den hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFUHIFU-Therapie; Kap. 7.4.7) nicht zur Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms anzuwenden. Es gibt nur wenige Fallserien, die lokal fortgeschrittene Stadien untersucht haben. Auf Basis dieser Daten können Nutzen und Risiken nicht sicher eingeschätzt werden.
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom rät die S3-Leitlinie wegen unzureichender Evidenzen von einer HyperthermieHyperthermie (Kap. 7.4.7) ab. Hauptgrund ist, dass die Hyperthermie in Studien lediglich in Kombination mit perkutaner Bestrahlung eingesetzt wurde. Es fehlt jedoch der randomisierte Vergleich zwischen Kombinationstherapie und alleiniger perkutaner Strahlentherapie.
Die KryotherapieKryotherapie (Kap. 7.4.7) wird nach Empfehlung der S3-Leitlinie ebenfalls nicht bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom angewendet. Zwar existieren einige Studien zu diesem Verfahren, in die Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumor eingeschlossen wurden. Allerdings ist eine Beurteilung der Wirksamkeit sowie des Stellenwerts im Vergleich zu etablierten lokalen Therapien aufgrund der meist kurzen Nachbeobachtungszeiten nicht möglich. Nur eine Studie weist eine lange Nachbeobachtungszeit von 12,6 Jahren auf. Sie zeigt für 88 Hochrisiko-Patienten ein biochemisch krankheitsfreies 10-Jahres-Überleben von 45,5 % (Vgl. radikale Prostatektomie 43–51 %; perkutane Strahlentherapie 20–37 %). Es handelt sich jedoch um eine retrospektive Analyse mit methodischen Schwächen, die im Gegensatz zu den Fallserien zu Operation und Bestrahlung neben Patienten mit cT3-Kategorie auch welche mit cT2-Kategorie in der Auswertung enthielt.
Nebenwirkungen der lokal kurativen Verfahren
Zu den Nebenwirkungen und Therapiefolgen der verschiedenen kurativen Therapien gibt es nur unzureichende Informationen aus einer kleinen Anzahl vergleichender Studien. Zudem wurden in den Studien unterschiedliche Definitionen für die Nebenwirkungen verwendet. Vergleichende Angaben sind daher nur in geringem Umfang möglich.
Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen zählen die erektile Disfunktion, Kontinenz- und Blasenfunktionsstörungen sowie kolorektale Beschwerden.
Eine erektile Dysfunktion trat in Studien häufiger nach radikaler Operation als nach perkutaner Bestrahlung auf. Allerdings wurden keine Daten zur sexuellen Funktion vor der Therapie erhoben und es gilt zu bedenken, dass Erektionsstörungen insbesondere bei älteren Patienten möglicherweise bereits vor der Behandlung bestanden. Harninkontinenz und Harnverhalt kamen häufiger nach Operation als nach perkutaner Strahlentherapie oder LDR-Brachytherapie vor. Zum Vergleich der externen und internen Bestrahlung existieren kaum Daten. Laut einer Kohortenstudie mit mehr als 400 Patienten zeigte die Brachytherapie bessere Ergebnisse als die externe Strahlentherapie. Dagegen führte eine Bestrahlung eher zu gastrointestinalen Symptomen (erhöhte Stuhlfrequenz, rektale Blutung). Die LDR-Brachytherapie scheint Vorteile gegenüber der perkutanen Strahlentherapie bezüglich der rektalen Funktion zu haben.
Im Rahmen der HDR-Brachytherapie können ebenfalls Enddarmbeschwerden, Inkontinenz, Blasenentleerungsstörungen sowie Erektionsstörungen auftreten. Einen direkten Vergleich der Toxizitäten des Verfahrens mit denen von Operation, externer Strahlentherapie oder LDR-Brachytherapie gibt es nicht.
Das Risiko für ZweitmalignomZweitmalignome ist nach Angaben der S3-Leitlinie nach perkutaner Strahlentherapie (HR 1,26/100.000) und LDR-Brachytherapie (nach 5 Jahren HR 0,72/100.000, nach 9 Jahren 1,2/100.000) erhöht. Für die HDR-Brachytherapie fehlen bislang Langzeitdaten.
Adjuvante Strahlentherapie im lokal fortgeschrittenen Stadium
Die adjuvante Strahlentherapie (Kap. 7.4.2) ist keine Standardtherapie bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom, sie wird als Behandlungsmöglichkeit angeboten. Für drei mögliche Gruppen von Patienten mit verschiedenen Risikofaktoren kommt eine adjuvante Radiatio infrage:
  • Patienten mit pT3pN0-Tumoren und positivem Schnittrand,

  • Patienten mit pT2-Tumoren und positivem Schnittrand

Wesentlich ist die Aufklärung des Patienten zu Nutzen und Risiken (Kap. 7.4.2) der Therapie sowie zu der alternativen Behandlung mittels perkutaner Strahlentherapie erst bei Anstieg des PSA-Werts (Salvagestrahlentherapie). Ein zuverlässiger Vergleich der adjuvanten und der Salvagestrahlentherapie kann bislang aufgrund mangelnder Daten nicht stattfinden.
In randomisierten Studien verminderte die postoperative Bestrahlung das Risiko für ein biochemisches Rezidiv bei pT3-Tumoren innerhalb von ca. 5 Jahren im Vergleich zu einer Wait-and-see-Strategie um 53 % (HR = 0,47 95 % CI 0,4–0,56; p < 0,0001). Die stärkste Risikoreduktion wurde bei positiven Schnitträndern erreicht (RR = 62 %). Auch die lokale Rezidivrate konnte gesenkt werden (5,4 vs. 15,4 %). Die Ergebnisse zum Einfluss der Strahlentherapie bei Samenblaseninfiltration waren widersprüchlich. Eine der Studien bestimmte das metastasenfreie Überleben und ermittelte mit einer Nachbeobachtungszeit von 12,6 Jahren eine Verbesserung um 1,8 Jahre (HR=0,71 95 % CI 0,54–0,94; p = 0,016). Das Gesamtüberleben wurde um 1,9 Jahre verlängert. (HR = 0,72 95 % CI 0,55–0,96; p = 0,023). Es besteht das Risiko einer Übertherapie, da Patienten mit pT3-Tumoren zwar ein erhöhtes Rezidivrisiko aufweisen, jedoch in vielen Fällen auch bei weiteren Risikofaktoren (u. a. positive Schnittränder) kein Rezidiv entwickeln. In den randomisierten Studien lag der Anteil von Patienten mit pT3-Kategorie ohne Rezidiv in der Kontrollgruppe zum Teil bei ca. 50 %.
Auch für Patienten mit pT2-Tumoren und positiven Schnitträndern zeigte sich in einer Subgruppenanalyse ein Vorteil in Bezug auf das biochemische Rezidivrisiko. Beim Großteil der Patienten in den Studien lag jedoch ein pT3-Tumor vor. Aufgrund der Datenlage gibt die S3-Leitlinie bei Patienten mit pT2-Kategorie eher eine offene Empfehlung. Die adjuvante Strahlentherapie kann angeboten werden. Insbesondere bei Patienten nach nervenschonender Operation ist das vermutlich erhöhte Risiko für Erektionsstörungen nach zusätzlicher Bestrahlung in die Therapieentscheidung mit einzubeziehen.
Zwei aktuelle randomisierte Studien untersuchten die Rolle einer begleitenden Hormontherapie bei Salvagestrahlentherapie im Falle eines Rezidives nach radikaler Prostatektomie. Beide Studien zeigten einen Vorteil bezüglich des progressionsfreien Überlebens. In der Arbeit von Shipley et al konnte auch einen Vorteil des metastasenfreien und karzinomspezifischen Überlebens gezeigt werden, sodass dem Patienten eine begleitende Hormontherapie angeboten werden sollte. In beiden Arbeiten wurden unterschiedliche Formen der Hormontherapie über einen unterschiedlichen Zeitraum angewendet, sodass hier keine klare Empfehlung gegeben werden kann.

Therapie des lymphknotenpositiven Prostatakarzinoms

ProstatakarzinomlymphknotenpositivesBei histologischem Nachweis von Lymphknotenmetastasen stehen die lokalen Therapieoptionen Operation und Strahlentherapie zur Verfügung (Abb. 7.2). Zur systemischen Behandlung kann eine sofortige oder verzögerte Hormonablation eingesetzt werden. Die vorliegenden Daten erlauben jedoch keinen zuverlässigen Vergleich der verschiedenen Therapieoptionen als Mono- oder Kombinationstherapie.
Eine höhere Anzahl von Lymphknotenmetastasen ist mit einem kürzeren krankheitsfreien Überleben sowie einem kürzeren Gesamtüberleben verbunden. Patienten mit mehr als 2 befallenen Lymphknoten zeigen ein schlechteres tumorspezifisches Überleben als Patienten mit weniger als 2 befallenen Lymphknoten (62 vs. 84 %; p < 0,001).
Die Strahlentherapie wird generell kombiniert mit einer hormonablativen Therapie, die über einen Zeitraum von mindestens 2 besser noch 3 Jahren gegeben wird. Die Kombination einer lokalen mit einer hormonablativen Therapie hat sich gegenüber einer alleinigen lokalen Therapie als überlegen erwiesen. Allerdings zeigen die vorliegenden Studien methodische Schwächen. Die krankheitsfreie Überlebensrate liegt laut Untersuchungen bei alleiniger Bestrahlung nach 10 Jahren bei 5–48 %, während sie bei der kombinierten Behandlung 57–80 % beträgt. Für die alleinige hormonablative Therapie wird eine 10-Jahres-krankheitsfreie Überlebensrate von 15–45 % angegeben. Zur sofortigen oder verzögerten hormonablativen Therapie ist die Studienlage bislang nicht eindeutig, wenngleich ein sofortiger Beginn der Behandlung vorteilhaft scheint.
Bei Durchführung einer radikalen Prostatektomie empfiehlt die S3-Leitlinie, dem Patienten eine adjuvante Hormonablation anzubieten. Die 10-Jahres-krankheitsfreie Überlebensrate ist bei kombinierter Therapie höher als bei alleiniger Operation (36–76 % vs. 0–24 %). Zur Kombinationsbehandlung aus Operation und Bestrahlung gibt es nur unzureichend Daten. Auch erste positive Hinweise für eine adjuvante Strahlentherapie nach Prostatektomie und Hormonablation bedürfen einer Absicherung durch weitere Studienergebnisse.
Unklar ist, ob eine Lymphadenektomie oder die Bestrahlung der pelvinen Lymphknoten (Kap. 6.4.8) einen Vorteil für lymphknotenpositive Patienten bringt. Es gibt Hinweise, dass höchstens bei geringfügiger Lymphknotenmetastasierung (max. 1 befallener Lymphknoten) die Möglichkeit einer Kuration durch die Lymphadenektomie besteht. Die S3-Leitlinie gibt aufgrund der Ergebnisse keine allgemein gültigen Empfehlungen zur Lymphadenektomie.
EAU- sowie NICE-Leitlinie empfehlen bei erhöhtem Risiko für Lymphknotenmetastasen eine primäre perkutane Strahlentherapie und eine zusätzlich hormonablative Therapie. Für die Behandlung bei histologischem Nachweis von Lymphknotenbefall wird keine Empfehlung ausgesprochen. In Schweden erfolgt bei histologisch nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen primär eine hormonablative Therapie.
Für Patienten mit erhöhtem Risiko für einen Lymphknotenbefall existieren kaum Daten. Die S3-Leitlinie empfiehlt das analoge Vorgehen wie bei nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen. Generell wird eine Lymphadenektomie durchgeführt, um den Lymphknotenstatus zu bestimmen. Ist dies nicht möglich, erfolgt die Abschätzung des Risikos mittels Parametern oder Nomogrammen.

Therapie des rezidivierten oder metastasierten Prostatakarzinoms

PSA-Rezidiv
ProstatakarzinommetastasiertesPSA-RezidivNach einer primär kurativen Therapie eines Prostatakarzinoms kann es zu einem lokalen Rezidiv in der Prostataloge kommen. Dies kann sich im frühen Stadium durch einen Anstieg des PSA-Wertes manifestieren. Daher wird bei Patienten nach kurativer Therapie in der Nachsorge zur Diagnostik der Serum-PSA-Wert bestimmt. Ein PSA-Anstieg nach kurativer Therapie wird als biochemisches Rezidiv bezeichnet. Ursache für den PSA-Anstieg kann ein Lokalrezidiv oder eine Metastase sein. Weitere Diagnostik zur Bestimmung der Lokalisation ist nur erforderlich, wenn für den Patienten eine lokale Therapie infrage kommt. Bei hohem Risiko für Komplikationen, schwerwiegenden Komorbiditäten oder wenn sich der Patient gegen eine lokale Behandlung entscheidet, folgen keine Untersuchungen.
Nach radikaler Prostatektomie liegt ein biochemisches Rezidiv vor, wenn der PSA-Wert in mindestens 2 Messungen > 0,2 ng/ml beträgt, gemessen im Abstand von 2 Wochen. Es ist nicht notwendig, dieses durch eine Biopsie zu sichern. Die Entnahme eines Biopsats der vesico-urethralen Anastomose zeigt eine hohe diagnostische Ungenauigkeit, dass sie nicht für die Entscheidung über eine lokale Therapie herangezogen werden kann.
Nach einer alleinigen Strahlentherapie ist ein biochemisches Rezidiv charakterisiert von einem in mindestens 2 Messungen ermittelten PSA-Anstieg von > 2 ng/ml über den postinterventionellen PSA-Nadir. Die Messungen erfolgen im Abstand von 3 Monaten. Diese Definition gilt nach perkutaner Strahlentherapie und nach Brachytherapie gleichermaßen, auch bei Durchführung einer zusätzlichen kurzfristigen neoadjuvanten oder adjuvanten hormonablativen Therapie. Es wird eine Sicherung des biochemischen Rezidivs durch eine transrektale oder transperineale Stanzbiopsie angestrebt, um ggf. eine lokale Rezidivtherapie (z. B. Salvageprostatektomie) durchführen zu können.
Tritt nach primärer kurativer Therapie ein biochemisches Rezidiv auf und besteht die Option einer lokalen Rezidivtherapie (Abb. 7.1), wird zunächst zwischen lokalem und systemischem Rezidiv unterschieden. Dazu dienen die folgenden Parameter:
  • PSA-Verdopplungszeit

  • Zeitintervall zwischen Operation und Rezidivnachweis

  • Gleason-Score des Prostatektomie-Präparates

Eine kurze PSA-Verdopplungszeit von < 3 Monaten spricht für eine Metastasierung, eine längere Verdopplungszeit steht eher mit einem lokalen Rezidiv in Verbindung. Ein Gleason-Score > 7 weist bei vorliegendem Rezidiv auf eine systemische Progression hin. Je kürzer die Latenzzeit zwischen primär kurativ intendierter Therapie bis zum Auftreten des Rezidivs, desto höher die Wahrscheinlichkeit für ein systemisches Fortschreiten. Allerdings ist das genaue Risiko für das Vorliegen von Metastasen in Abhängigkeit vom PSA-Wert unklar. Im Vorfeld einer Salvageoperation bei nachgewiesenem Rezidiv nach Strahlentherapie erfolgt daher der Ausschluss von Metastasen mittels Knochenszintigrafie. Der PSA-Grenzwert liegt bei asymptomatischen Patienten und biochemischem Rezidiv bei < 10 ng/ml, bei ihnen wird keine Knochenszintigrafie durchgeführt.
Mit Einführungs des PSMA-PET CT's (PSMA = Prostataspezifisches Membranantigen) liegt nun eine deutlich spezifischere Bildgebungstechnik im Falle eines Rezidivs vor. Eine aktuelle Übersichtsarbeit konnte zeigen, dass bereits bei PSA-Werten nach erfolgter Operation von ≤ 0,5 ng/ml in 50 % der Untersuchungen PSMA-positive Läsionen diagnostiziert werden können. Inwieweit eine hierauf begründete metastasendirektive Operation oder Bestrahlung eine Änderung der Prognose mit sich bringt, bleibt zurzeit noch unklar, sodass hier keine Standardempfehlung gegeben werden kann.
Therapie
Der natürliche Verlauf bei einem PSA-Rezidiv nach Prostatektomie oder bei PSA-Progression nach einer primären Radiotherapie kann sich ohne therapeutische Maßnahmen über einen langen Zeitraum erstrecken. Oft zeigen die Patienten keine klinischen Symptome. Einer retrospektiven Untersuchung zufolge wurde bei 315 von 2.000 Patienten (15 %) nach Operation ein PSA-Rezidiv festgestellt, von denen wiederum 103 Patienten (34 %) Fernmetastasen innerhalb von etwa 8 Jahren entwickelten. Unter folgenden Bedingungen traten bei Patienten mit PSA-Rezidiv nach Operation ohne weitere Behandlung seltener Fernmetastasen auf:
  • PSA-Verdopplungszeit nach Operation > 10 Monate

  • PSA-Rezidiv nach Operation > 2 Jahre

  • Primärer Gleason-Score < 8

Die Patienten verfügten jedoch hauptsächlich über niedrige oder mittlere Risikofaktoren für ein Rezidiv.
In der Therapie eines Rezidivs können die Salvagestrahlentherapie und die Salvageprostatektomie zum Einsatz kommen. Sie werden mit kurativer Absicht durchgeführt, können jedoch unerwünschte Nebenwirkungen nach sich ziehen. Für die Entscheidung zu einer Therapie werden auch Faktoren wie die Lebenserwartung, Begleiterkrankungen und dadurch bedingte Risiken sowie der Wunsch des Patienten nach Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen der Therapie berücksichtigt. Insbesondere bei älteren Patienten mit PSA-Rezidiv und günstiger Prognose sowie der o. g. Parametern kann daher anstelle eines sofortigen Therapiebeginns ein abwartendes Vorgehen gewählt werden.
Ein PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie (pN0/Nx) wird mittels perkutaner Salvagestrahlentherapie (SRT) mit einer Dosis von mindestens 66 Gy behandelt. Eine Biopsie zur Diagnosesicherung ist nicht erforderlich. Die Bestrahlung erfolgt frühzeitig, möglichst bei einem PSA von < 0,5 ng/ml vor Beginn. Kann dies gewährleistet werden und liegt histologisch gesichertes pN0-Stadium vor, werden die Lymphabflusswege nicht bestrahlt. Für die Salvagestrahlentherapie gibt es zwei nicht-randomisierte Studien. Ob sie einen therapeutischen Vorteil im Vergleich zur abwartenden Strategie hat oder im Vergleich zu einer Bestrahlung direkt im Anschluss an die Operation, bleibt jedoch unklar. Lediglich eine retrospektive Analyse zeigt ein verbessertes tumorspezifisches Überleben im Vergleich zum abwartenden Vorgehen. Die Salvagestrahlentherapie weist nur eine niedrige Rate an Spätfolgen > Grad 2 auf, wenn moderne Techniken in der Bestrahlung eingesetzt werden. Laut einer Studie kommt es nach 3D-Bestrahlungsplaung bei 1,2 % der Patienten zu akuten Nebenwirkungen Grad 3 am Gastrointestinaltrakt und bei 0,0 % am Urogenitaltrakt. Spätfolgen vom Grad 3 treten bei 0,6 % am Gastrointestinaltrakt und bei 0,6 % am Urogenitaltrakt auf.
Günstige Faktoren für ein Ansprechen der Salvagestrahlentherapie sind:
  • PSA-Wert vor der Therapie < 1 ng/ml

  • PSA-Anstieg vor der Therapie < 2 ng/ml pro Jahr

  • Zeit bis zum PSA-Rezidiv > 2–3 Jahre

  • PSA-Verdopplungszeit nach primärer Therapie > 12 Monate

  • Gleason-Score < 8

  • Keine Beteilung der Samenblase oder Lymphknoten

  • R1-Resektion

Sie weisen auf ein lokal begrenztes Rezidiv hin. Auch bei einem persistierenden PSA-Wert nach der radikalen Prostatektomie erhöhen diese Faktoren die Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen der Salvagestrahlentherapie. Von einem persistierenden PSA-Wert wird gesprochen, wenn der PSA-Wert bei primärer Messung nach der Operation über dem definierten Nullbereich liegt. Ursache können nach Prostatektomie verbliebene benigne Prostatazellen (z. B. im Apexbereich) oder weiterhin vorhandene Tumorzellen sein. Die Therapie erfolgt analog zur Behandlung des PSA-Rezidivs. Zur biochemischen Progressionsfreiheit sind die Daten widersprüchlich. Während kleinere Serien für die Salvagebestrahlung eine schlechtere biochemische Progressionsfreiheit bei Patienten mit persistierendem PSA-Wert im Vergleich zu Patienten mit PSA-Anstieg feststellen, finden andere Serien keine signifikanten Unterschiede. Ein früher Therapiebeginn begünstigt jedoch wahrscheinlich auch eine verbesserte biochemische Progressionsfreiheit.
Die Bedeutung einer begleitenden Hormontherapie bei Salvagestrahlentherapie im Falle eines Rezidives nach radikaler Prostatektomie wurde in zwei aktuellen randomisierten Studien analysiert. Beide belegten ein längeres progressionsfreies Überleben. Shipley et al konnten auch einen Vorteil des metastasenfreien und karzinomspezifischen Überlebens zeigen, sodass dem Patienten eine begleitende Hormontherapie angeboten werden sollte. Es wurden in beiden Studien unterschiedliche Formen der Hormontherapie über verschiedene Zeiträume angewendet, sodass hier keine klare Empfehlung gegeben werden kann.
Bei PSA-Progression nach primärer Strahlentherapie (perkutane oder Brachytherapie) gibt es kein therapeutisches Standardvorgehen. Entscheidend ist, ob ein lokal begrenztes Rezidiv vorliegt oder ob sich bereits Metastasen entwickelt haben.
Die Salvageprostatektomie ist geeignet, wenn der PSA-Anstieg nicht durch Metastasen hervorgerufen wurde. Folgende Faktoren wirken sich günstig auf das Ansprechen einer lokalen Therapie aus und weisen auf das Vorliegen eines lokal begrenzten Rezidivs hin:
  • Low-risk Karzinom (klinische T1c- oder T2a-Kategorie, Gleason-Score < 6, PSA-Wert < 10 ng/ml)

  • Zeitraum bis zum Auftreten des PSA-Rezidivs > 3 Jahre

  • PSA-Verdopplungszeit nach primärer Therapie > 1 Jahr

  • Jährlicher PSA-Anstieg < 2,0 ng/ml

  • Anteil der positiven Biopsien < 50 %

  • Art der zuvor erfolgten Strahlentherapie (z. B. Seed-Implantation)

Allerdings werden hinsichtlich der Potenz- und Kontinenzfunktion deutlich schlechtere Ergebnisse erzielt als nach primärer Prostatektomie. Laut Fallserien liegt die Inkontinenzrate zwischen 17 und 67 % (Mittel 41 %), die Rate an rektalen Verletzungn beträgt 0–10 % (Mittel 4,7 %), die Rate an Blasenhalsstrikturen zwischen 0 und 41 % (Mittel 24 %).
Vor der Durchführung einer Salvageprostatektomie empfiehlt die S3-Leitlinie die Sicherung des Rezidivs durch eine transrektale Stanzbiopsie. Nach einer primären Strahlentherapie kann ein sogenannter PSA-Bounce auftreten, der durch einen reversiblen Anstieg des PSA-Wertes gekennzeichnet ist. Dieser sollte vor einer Biopsie ausgeschlossen werden. Bislang gibt es keine bildgebende diagnostische Alternative zur Biopsie, da gesicherte Daten fehlen. Bei Verdacht auf ein Rezidiv aufgrund des PSA-Werts und weiteren klinischen Faktoren aber negativem Biopsie-Ergebnis werden die therapeutischen Maßnahmen (Wait-and-see-Strategie oder Prostatektomie) gemeinsam mit dem Patienten diskutiert und beschlossen.
Die S3-Leitlinie rät zu einem möglichst frühzeitigen Therapiebeginn, da eine Korrelation zwischen Heilungschancen durch die Operation und dem PSA-Wert bei Durchführung der Prostatektomie besteht. Da bei bereits bestrahltem Gewebe die Bedingungen für einen operativen Eingriff erschwert sind, sollte dieser nur von erfahrenen Operateuren vorgenommen werden.
Eine weitere Therapieoption bei histologisch gesichertem Lokalrezidiv nach perkutaner Bestrahlung ist die Salvage-HIFU-TherapieSalvage-HIFU-Therapie (Kap. 7.4.7). In retrospektiv angelegten Fallserien wurde ein 5-Jahres-krankheitsfreies Überleben von 44 % nach HIFU-Therapie ermittelt. Für die einzelnen Risikogruppen ergab sich ein 3-Jahres-krankheitsfreies Überleben von 53 % bei Low-risk-Patienten, 42 % bei Medium-risk-Patienten und 25 % bei High-risk-Patienten. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 90 %. Die EAU-Leitlinie empfiehlt alternativ die Kryotherapie und die Brachytherapie, wenn keine Prostatektomie durchgeführt werden kann. Die S3-Leitlinie rät jedoch generell von einer Kryotherapie ab.
Eine hormonablative Therapie wird bei vorliegendem PSA-Rezidiv oder bei PSA-Progression nicht als Standardtherapie durchgeführt. Es existieren nur unzureichende Daten. Ein Cochrane-Review wies für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom bei sofortiger hormonablativer Therapie im Vergleich zu Watchful Waiting und später einsetzender hormonablativer Therapie ein verlängertes progressionsfreies Überleben nach. Der Einfluss auf das Gesamtüberleben war jedoch unklar. Auf Basis dieser Daten empfiehlt die NICE-Leitlinie, die hormonablative Therapie nur unter folgenden Voraussetzungen einzusetzen:
  • PSA-Verdopplungszeit < 3 Monaten,

  • lokale Progression, die mit Symptomen einhergeht,

  • Nachweis von Fernmetastasen.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom
ProstatakarzinomhormonsensitivesBei Erstdiagnose eines hormonsensitiven bereits metastasierten Prostatakarzinoms (M1) besteht die Möglichkeit einer Erstlinientherapie mit der Kombination aus Hormon- und Chemotherapie (Abb. 7.2). Docetaxel kombiniert mit der AndrogendeprivationAndrogendeprivation zeigte in zwei randomisiert kontrollierten Studien bei hormonsensitiven Patienten im Vergleich zur alleinigen Androgendeprivation einen wesentlichen Vorteil im Gesamtüberleben (57,6–60 vs. 44–45 Monate). In einer weiteren Studie war der Gesamtüberlebensvorteil nicht signifikant. Alle 3 Studien wiesen ein um 8,5–10 Monate verlängertes progressionsfreies Überleben durch die Kombinationstherapie nach. Besonders vorteilhaft zeigte sich die Therapie für Patienten mit hoher Tumorlast (viszerale Metastasen oder ≥ 4 Knochenläsionen, von denen ≥ 1 außerhalb von Becken/Wirbelkörpern lokalisiert sind).
Zur Abwägung von Nutzen und Risiken und zur gemeinsamen Entscheidungsfindung erfolgt die Aufklärung des Patienten durch den Arzt über den palliativen Ansatz der Kombinationstherapie sowie deren mögliche Nebenwirkungen und ihren Einfluss auf die Lebensqualität. Die zusätzliche Gabe des Zytostatikums Docetaxel ist ausschließlich bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) indiziert, da es durch die Kombination vermehrt zu Grad 3–5 Toxizitäten kommen kann. Die Dosierungsempfehlung der S3-Leitlinie basiert auf den in den Studien eingesetzten Dosierungen; sie beträgt 75 mg/cm2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen. Empfohlen wird ein Beginn der Chemotherapie spätestens 4 Monate nach Beginn der Androgendeprivation.
Aktuell wurden zwei randomisierte Studien (LATITUDE-Studie sowie Studienarm G der STAMPEDE-Studie) publiziert, welche im Falle des hormonsensitiven primär metastasierten Prostatakarzinoms Arbirateron plus hormonablative Therapie gegen eine alleinige Hormontherapie verglichen.
In der doppelblinden, placebokontrollierten LATITUDE-Studie wurden 1.199 Männer randomisiert in eine Gruppe, die entweder eine Androgendeprivationstherapie (GnRH-Analogon) plus Abirateronacetat (1.000 mg/täglich) plus Prednison (5 mg/täglich) (Abirateron-Gruppe) oder die Androgendeprivation allein (GnRH-Analogon) plus Placebo (Placebo-Gruppe) erhielten. Nach einem medianen Follow-up von 30,4 Monaten, bei geplanter Interimsanalyse (nachdem 406 Patienten gestorben waren), war das mediane Gesamtüberleben in der Arbirateron-Gruppe signifikant länger im Vergleich zur Placebo-Gruppe (median nicht erreicht vs. 34,7 Monate) (HR für Gesamtüberleben = 0,62; 95 % CI 0,51–0,76; p < 0,001). Das mediane radiologisch progressionsfreie Überleben war 33 Monate in der Abirateron-Gruppe und 14,8 Monate in der Placebo-Gruppe (HR für Krankheitsprogression oder Tod = 0,47; 95 % CI 0,39–0,55; p < 0,001). Ein signifikant besseres Outcome zeigte sich ebenfalls in allen sekundären Endpunkten zugunsten der Abirateron-Gruppe, einschließlich der Zeit bis zur Schmerzprogression, der Zeit bis zur nächsten Prostatakrebstherapie, der Zeit bis zur Initiierung einer Chemotherapie und der PSA-Progression (p < 0,001 für alle Vergleiche). Ebenso zeigte sich eine Verlängerung in der Zeit bis zur symptomatischen skelettalen Komplikation (P=0,009). Diese Ergebnisse führten zu der eindeutigen Interpretation von dem unabhängigen Data- und Sicherheitsmonitoring-Komitee, so dass die Studie entblindet und ein Crossover für alle Patienten im Kontrollarm erlaubt wurde.
Zeitgleich zur LATITUDE-Studie wurde der sogenannte „Arm G“ der STAMPEDE-Studie veröffentlicht. In diesem „multistage multiarm Design“ wurden nicht nur metastasierte Patienten eingeschlossen, sondern zu 42 % auch nicht metastasierte Patienten, somit Patienten mit positiven pelvinen Lymphknoten, einem lokal fortgeschrittenen Tumor (T3/T4) oder einem PSA-Wert von > 40 µg/L aber ohne Fernmetastasen. Auch hier konnte ein signifikanter Überlebensvorteil zugunsten der Kombination aus Abirateron und der Standardtherapie (Hormonentzug) erzielt werden im Vergleich zu alleinigem Hormonentzug mit einer ebenfalls beeindruckenden Risikoreduktion von 37 %. Zudem zeigen Subgruppenanalysen einen positiven Effekt zugunsten der Abirateron-Gruppe in allen Untergruppierungen. Da jedoch die Subgruppe der nicht metastasierten Patienten (M0) keine klare statistische Signifikanz erreichte, bleibt der Effekt der kombinierten Hormon-/Abirateron-Gabe bei nicht metastasierten Hochrisikopatienten unklar.
Zusammenfassend weisen sowohl die STAMPEDE- als auch die LATITUDE-Studie in die gleiche Richtung, dass primär metastasierte Patienten mit einem hormonnaiven neu diagnostizierten Prostatakarzinom von einer Kombination aus Abirateron und Prednison profitieren.
Da die sofort einsetzende hormonablative Therapie einen Vorteil im progressionsfreien Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom sowie gute Ansprechraten zeigt, ist der S3-Leitlinie zufolge ein sofortiger Beginn der Androgendeprivationstherapie ratsam. Auch scheinen sich dadurch progressionsbedingte Komplikationen, wie z. B. Knochenfrakturen, zu verringern.
Ist die Durchführung einer kombinierten Therapie nicht möglich, wird dem Patienten eine alleinige Androgendeprivation (Kap. 7.4.3) empfohlen. Sie kann durch die Gabe von Medikamenten oder chirurgisch durch eine Orchiektomie erfolgen. Bei der medikamentösen Androgendeprivation kann eine Monotherapie oder eine maximale Androgenblockade durchgeführt werden. Die maximale Androgenblockade gilt nicht als Therapie der Wahl, da sie in Studien nur einen geringen nicht signifikanten Überlebensvorteil, jedoch eine nicht-signifikante Tendenz zu einer gesteigerten Toxizität gegenüber der Monotherapie zeigte. Lediglich die ASCO-Leitlinie empfiehlt, die maximale Androgenblockade in Erwägung zu ziehen.
Für den Einsatz einer intermittierenden oder kontinuierlichen Androgendeprivation gibt es laut S3-Leitlinie folgende Schwellenwerte:
  • kontinierliche Therapie, wenn der PSA-Wert nach einer mehrmonatigen Induktionsphase von max. 7 Monaten nicht < 4 ng/mL abfällt,

  • bei Abfall des PSA-Wertes < 4 ng/ml kann nach Aufklärung des Patienten eine intermittierende Hormontherapie angeboten werden.

Die maximale Androgendeprivation kann als primäre Therapie durchgeführt werden.
Eine intermittierende hormonablative Therapie kann nach Aufklärung über die noch fehlenden Langzeit-Untersuchungsergebnisse erfolgen.
Metastasiertes androgenunabhängiges oder kastrationsresistentes Prostatakarzinom
ProstatakarzinomkastrationsresistentesBei einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom kann keine Heilung mehr erfolgen. Es stehen jedoch verschiedene palliative Therapieoptionen zur Verfügung (Abb. 7.3). Darüber ist der Patient entsprechend aufzuklären. Die Behandlung verfolgt das Ziel, die Überlebenszeit zu verlängern, Symptome zu lindern, Komplikationen zu vermeiden sowie die Lebensqualität zu verbessern oder zumindest zu erhalten.
Je nach Symptomatik betreffen die palliativen Therapiemaßnahmen verschiedene Fachrichtungen. Bei einer symptomatischen Progression der Erkrankung unter medikamentöser Kastration erfolgt daher eine interdisziplinäre Abstimmung und Festlegung hinsichtlich des therapeutischen Vorgehens. Nach Empfehlung der S3-Leitlinie sind dabei folgende Parameter zu berücksichtigen:
  • auftretende Symptome

  • Nebenwirkungen der verschiedenen möglichen Therapien

  • Wunsch des Patienten

  • Begleiterkrankungen, Lebenserwartung, Lebensqualität

  • Ausmaß der Progression

  • Lokalisation von Metastasen und Tumorlast

Zur Behandlung symptomatischer oder voraussichtlich symptomatischer Läsionen kommen operative und/oder strahlentherapeutische Maßnahmen in Betracht. Indikation für eine palliative Radiotherapie sind Knochenmetastasen oder auch symptomatische lokoregionäre pelvine Tumorläsionen, Insbesondere Tumore, die Schmerzen, Obstruktionen oder Blutungen verursachen, entfernt liegende Lymphome oder auch seltener Metastasen in Lunge oder Gehirn. Systemisch können eine Androgendeprivationstherapie, Chemotherapeutika, Immuntherapeutika oder Radionuklide eingesetzt werden sowie supportive Maßnahmen.
Die Chemotherapie ist in der Regel verbunden mit unerwünschten Wirkungen. Bislang gibt es keine definierten Grenzwerte, die als Maßstab der Behandlungsfähigkeit für eine Chemotherapie herangezogenwerden können. Die Chemotherapie ist für Prostatakrebspatienten mit folgenden Faktoren nur eingeschränkt geeignet:
  • ECOG-Performance-Status ≥ 2 oder niedriger Karnofsky-Index (< 70 %) (es sei denn der Zustand ist durch das Prostatakarzinom verursacht und durch die Chemotherapie potenziell umkehrbar) und

  • Einschränkungen im Geriatrischen Assessment.

Als Entscheidungshilfe bei multimorbiden Patienten im Alter von > 70 Jahren empfiehlt sich die Durchführung eines Geriatrischen Assessments (Kap. 1.3.2) vor Beginn einer Chemotherapie.
Bei einer Progression unter operativer oder medikamentöser Kastration ist die Kontrolle des Serum-Testosteronspiegels angezeigt. Dieser sollte niedriger als 20–50 ng/dl sein, da von einer kastrationsresistenten Erkrankung nur bei Testosteronsuppression auf Kastrationsniveau ausgegangen werden kann.
Erstlinientherapie bei asymptomatischer oder minimal symptomatischer Erkrankung
Bei Patienten mit kastrationsresistenter asymtomatischer oder minimal symptomatischer Erkrankung und einem reinen PSA-RezidivPSA-Rezidiv ohne Metastasennachweis in der Bildgebung gibt es keine Daten hinsichtlich einer Therapie mit Abirateron, Enzalutamid, Docetaxel oder Sipuleucel-T. Diese wurden bislang nur bei Patienten mit metastasierter Erkrankung erprobt. Daher empfiehlt die S3-Leitlinie für die nicht-metastasierten Patienten ein abwartendes Vorgehen. Die bestehende medikamentöse Androgendeprivation wird fortgeführt, wenngleich die Datenlage dazu schwach ist und unklar bleibt, welchen Effekt das Absetzen der Therapie hätte. In Einzelfallberichten und Fallserien konnte bei einigen Patienten nach Absetzen der Andorgendeprivation ein Absinken des PSA-Wertes gezeigt werden. Dennoch besteht laut S3-Leitlinie ein zu hohes Risiko für eine Progression nach Beenden der Androgendeprivation. In der sekundären Hormondeprivation nach Versagen einer primären Androgendeprivation wurden verschiedene Wirkstoffe (u. a. Kortikosteroide, Ketoconazol, Aminoglutethimid, Östrogene, Progestagen, Tamoxifen, Somatostatin-Inhibitoren) untersucht. Lediglich für eine Kortikosteroidtherapie allein und in Kombination mit anderen Substanzen konnte eine Symptomlinderung sowie eine Verbesserung der Lebensqualität festgestellt werden.
Patienten, bei denen ein Metastasennachweis in der Bildgebung vorliegt, kann hingegen die Umstellung der Therapie angeboten werden. Wesentlich ist eine Aufklärung über die Vor- und Nachteile des abwartenden Verhaltens gegenüber des Therapiewechsels sowie über Nutzen und Risiken der potenziell einsetzbaren Wirkstoffe. Es stehen verschiedene Substanzen zur Verfügung:
  • Next generation Androgendeprivationstherapie mit Abirateron oder Enzalutamid

  • Chemotherapie mit Docetaxel

  • Immuntherapie mit Sipuleucel-T

Da bei fortschreitender metastasierter Erkrankung kein PSA-Grenzwert für den Wechsel von der Androgendeprivation zu weiterführenden Maßnahmen definiert ist, erfolgt die Entscheidung über den Zeitpunkt des Behandlungsbeginns individuell. Unklar ist, ob eine Docetaxel-Therapie bereits bei Patienten mit reinem PSA-Rezidiv sinnvoll ist oder erst bei nachgewiesenen Metastasen in der Bildgebung. Die Subgruppenanalyse einer randomisiert kontrollierten Studie ergab auch für Patienten ohne viszerale Metastasen, bei Patienten ohne Schmerzen sowie bei Patienten mit geringer Symptomlast einen Überlebensvorteil durch Docetaxel im Vergleich zu Mitoxantron. Einen randomisierten Vergleich einer frühzeitig und einer sppäter einsetzenden Therapie bei symptomatischen Patienten gibt es bislang nicht.
Abirateron
AbirateronAbiraton (Kap. 7.4.3) sollte der S3-Leitlinie zufolge metastasierten Patienten als Erstlinientherapie angeboten werden. Im Vergleich zur Placebo-Behandlung zeigen sich positive Effekte im Hinblick auf das Gesamtüberleben, radiographisch progressionsfreie Überleben, die biochemische und bildgebende Remission, die Symptomlinderung sowie die Lebensqualität. Der Wirkstoff wurde vor Einsatz einer Chemotherapie bisher nur an Patienten mit milder Symptomatik untersucht. In der Studie waren mild symptomatisch die Patienten, bei denen im Schmerzfragebogen „Brief Pain Inventory Short Form“ (BPI-SF; Kap. 1.3.7) der Wert für den stärksten Schmerz in den letzten 24 Stunden < 3 lag.
Abirateron hemmt die extragonadale Testosteronbildung durch die Hemmung von Cyproteronacetat-17. Der Wirkstoff ist in Kombination mit Prednison zugelassen zur Therapie des kastrationsresistenten, asymptomatischen oder mild symptomatischen Prostatakarzinoms nach Versagen einer medikamentösen Androgendeprivation, wenn eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist oder bei Progression nach einer Docetaxel-Therapie. Schwerere Nebenwirkungen (Grad 3/4) treten bei 41 % der Patienten auf. Sehr häufig, das heißt in > 10 % der Fälle, kommt es zu Harnwegsinfektionen, Hypokaliämie, Hypertonie oder peripheren Ödemen. Weitere wesentliche Nebenwirkungen sind Herzerkrankungen, Hepatotoxizität und Frakturen.
Enzalutamid
EnzalutamidEnzalutamid solte der S3-Leitlinie zufolge metastasierten Patienten als Erstlinientherapie angeboten werden. Der Überlebensvorteil liegt laut Zulassungsstudie zur Erstlinientherapie bei 32,4 Monaten im Vergleich zu 30,2 Monaten bei Placebo (HR: 0,71, 95 % CI: 0,60–0,84, p < 0,001). In der Studie waren mild symptomatische Patienten eingeschlossen, bei denen im Schmerzfragebogen „Brief Pain Inventory Short Form“ (BPI-SF; Kap. 1.3.7) der Wert für den stärksten Schmerz in den letzten 24 Stunden < 3 lag.
Der Wirkstoff blockiert den Androgenrezeptor-Signalweg an unterschiedlichen Stellen: er inhibiert den Androgenrezeptor selbst, die Translokation des Androgenrezeptors in den Zellkern, die DNA-Bindung und zudem die Aktivierung von Kofaktoren. Enzalutamid ist zugelassen zur Erstlinientherapie für asymptomatische und minimal-symptomatische Patienten mit kastrationsresistentem metastasiertem Prostatakarzinom nach Versagen einer Androgenentzugstherapie, wenn eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist. Als Nebenwirkungen kommt es sehr häufig zu Hitzewallungen (HR: 2,29) sowie Kopfschmerzen. Häufige Nebenwirkungen sind Neutropenie, Halluzinationen, Angst, kognitive Störungen, Gedächtnisstörungen, Hypertonie, trockene Haut, Juckreiz, Frakturen und Stürze.
Docetaxel
DocetaxelAls Erstlinientherapie kann auch Docetaxel angeboten werden. Die Substanz zeigt bei dreiwöchentlicher Gabe im Vergleich zur dreiwöchentlichen Mitoxantron-Gabe einen Überlebensvorteil. Die Docetaxel-Therapie ist jedoch mit stärkeren Nebenwirkungen verbunden. Zu den häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4) gehören Alopezie (65 %), Fatigue (53 %), Übelkeit und Erbrechen (42 %), Neutropenie (32 %), Diarrhoe (32 %), sensorische Neuropathie (30 %) und Onychodystrophie (30 %). Therapiebedingte Todesfälle treten mit einem Anteil von 0,3 % auf. Die S3-Leitlinie empfiehlt eine zwei- sowie dreiwöchige Docetaxel-Gabe gleichermaßen, da auch für die zweiwöchentliche Gabe ein Überlebensvorteil bei geringerer Nebenwirkungsrate nachgewiesen wurde – allerdings mit methodischen Schwächen.
Sipuleucel-T
Sipuleucel-TSipuleucel-T kann bei metastasiertem kastrationsresistentem, asymptomatischem oder mild symptomatischem Prostatakarzinom infrage kommen, wenn keine viszeralen Metastasen nachgewiesen wurden. Der Wirkstoff ist zugelassen für Patienten, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist. Die Therapie erfolgt zusätzlich zur kombinierten Androgendeprivation und verlängert die Gesamtüberlebenszeit des Patienten (etwa 4,1 Monate), nicht jedoch die progressionsfreie Zeit. Auch kann damit weder die Verringerung des PSA-Werts noch eine Remission in der Bildgebung oder eine Symptomlinderung erreicht werden. Der Subgruppenanalyse zufolge hatten lediglich Patienten mit niedrigem PSA-Wert (< 22,1 ng/ml) einen Überlebensvorteil.
Schwere Nebenwirkungen sind Infusionsreaktionen, Katheter-Sepsis, Staphylokokken-Bakteriämie, Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Ereignisse auftreten. Als häufigste Nebenwirkungen (≥ 10 %) können z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Myalgie, Arthralgie, Fieber, Schmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit und Asthenie auftreten. Mittlerweile wurde Sipuleucal-T trotz Zulassung vom Europäischen Markt wieder zurückgezogen und ist daher aktuell hier nicht verfügbar.
Erstlinientherapie bei symptomatischer Erkrankung
Metastasierten Patienten mit kastrationsresistentem KnochenmetastasenProstatakarzinomProstatakarzinom und vorliegenden Symptomen stehen bei gutem Allgemeinzustand (ECOG < 2, Karnofsky-Index ≥ 70 %) verschiedene Möglichkeit in der Erstlinientherapie zur Verfügung:
  • Chemotherapie mit Docetaxel

  • Next generation Androgendeprivationstherapie mit Abirateron oder Enzalutamid

  • Radium-223 bei symptomatischen Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasen

  • Kombination der genannten Therapien mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei Knochenmetastasen

In den Studien der verschiedenen Therapieoptionen wurden unterschiedliche Einschlusskriterien für die Patienten gewählt, so dass die Ergebnisse nur sehr eingeschränkt vergleichbar sind. Vergleichende Studien existieren nicht.
Zusätzlich zu den genannten Behandlungsmöglichkeiten kann eine symptombezogene und supportive Therapie erfolgen. Bei Knochenmetastasen können lokale Verfahren zum Einsatz kommen (Kap. 7.4.10).
Den Patienten kann als Erstlinientherapie eine zwei- oder dreiwöchige Docetaxel-Behandlung angeboten werden. Wesentlich ist die Aufklärung über die möglichen stärkeren Nebenwirkungen der Therapie (Kap. 7.4.4). Alternativ kann eine Abirateron- oder Enzalutamid-Therapie angeboten werden.
Bei vorliegenden symptomatischen Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasen kann eine Therapie mit Radium-223 als Erstlinientherapie angeboten werden. Die Behandlung mit dem Radionuklid zeigt in der Erstlinientherapie im Vergleich zu Placebo ein verlängertes Gesamtüberleben (HR = 0,74; 95 % KI: 0,54–0,77; p < 0,001). Zudem wird die Zeit des Auftretens eines ersten symptomatischen skelettalen Ereignisses (15,6 vs. 9,8 Monate) sowie die Zeit bis zu einem Anstieg des PSA-Wertes (3,6 vs. 3,4 Monate) verlängert. In Bezug auf die Lebensqualität zeigt die Radium-Therapie ebenfalls Vorteile. Allerdings treten häufiger Thrombozytopenien und Neutropenien als unter Placebo auf. Häufigste Nebenwirkungen sind Diarrhöen, Übelkeit, Erbrechen, und Thrombozytopenien.
Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2, Karnofsky-Index < 70) wird eine symptombezogene Therapie angeboten. Für die Therapie dieser Patienten gibt es keine randomisierten Studien. Zusätzlich zur symptomatischen Behandlung kann ihnen als Erstlinientherapie eine der genannten Therapien vorgeschlagen werden:
  • Next generation Androgendeprivationstherapie mit Abirateron oder Enzalutamid,

  • Chemotherapie, wenn der eingeschränkte Allgemeinzustand durch das Prostatakarzinom verursacht ist,

  • Radium-223 bei vorliegenden symptomatischen Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasen,

  • Kortikosteroide (Dexamethason, Prednisolon, Prednison),

  • Bisphosphonate/Denosumab bei vorliegenden Knochenmetastasen als Monotherapie oder kombiniert mit den genannten Therapien.

In der Chemotherapie mögliche einsetzbare Wirkstoffe sind Docetaxel, Mitoxantron oder Estramustin. Eine Mitoxantron/Prednison-Behandlung führt zu einem verlängerten progressionsfreien Überleben sowie zu einer Verbesserung der Lebensqualität und von Schmerzen. Das Gesamtüberleben wird nicht beeinflusst. Die dreiwöchige Docetaxel/Prednison-Behandlung verlängert im Vergleich zu einer Mitoxantron/Prednison-Therapie das Gesamtüberleben um 2,9 Monate. Die kombinierte Therapie aus Docetaxel und Estramustin verlängert im Vergleich zu Mitoxantron das Gesamtüberleben um lediglich 1,9 Monate und gilt daher nicht als Therapie der Wahl.
Zweitlinientherapie
Die Zweitlinientherapie unterscheidet sich bei asymptomatischen und symptomatischen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom nicht.
Bei gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1, Karnofsky-Index ≥ 70) und nach einer Erstlinientherapie mit Docetaxel wird dem Patienten eine der genannten Therapieoptionen angeboten:
  • Abirateron

  • Enzalutamid

  • Cabazitaxel

  • Radium-223 bei vorliegenden symptomatischen Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasen

  • Bisphosphonate oder Denosumab kombiniert mit einer der genannten Therapieoptionen bei vorliegenden Knochenmetastasen

Zusätzlich kann eine symptombezogene und supportive Therapie durchgeführt werden.
Bei Abirateron verlängert sich das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo um 3,9–4,8 Monate nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von etwa 1 Jahr. Auch zeigt sich eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens sowie hinsichtlich der biochemischen und der bildgebenden Remission. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hypokaliämie, Hypertonie und Ödeme. Zur Zweitlinienbehandlung mit Abirateron, nachdem es bereits in der Vorbehandlung angewendet wurde, gibt es keine Studien.
Enzalutamid verlängert das Gesamtüberleben in der Zweitlinientherapie im Vergleich zu Placebo um 4,8 Monate. Zudem werden die progressionsfreie Überlebenszeit (8,3 vs. 2,9 Monate) und die Zeit bis zum Anstieg des PSA-Wertes (8,3 vs. 3,0 Monate) verlängert sowie die Lebensqualität verbessert. Sehr häufig treten Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Hitzewallungen auf.
Cabazitaxel/Prednison zeigt im Vergleich zu Mitoxantron/Prednison eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um 2,4 Monate sowie des progressionsfreien Überlebens um 1,4 Monate. Allerdings ist die Cabazitaxel-Behandlung mit stärkeren Nebenwirkungen (insbesondere febrile Neutropenie) verbunden. Auch können therapiebedingte Todesfälle auftreten. Daher empfiehlt die S3-Leitlinie den Einsatz dieser Substanz nur erfahrenen Ärzten zu überlassen. Auch ist ein sorgfältiges Monitoring erforderlich. Patienten, bei denen die Docetaxel-Erstlinientherapie ein gutes Ansprechen und eine geringe Toxizität gezeigt hat, können erneut mit Docetaxel behandelt werden. Dazu gibt es jedoch keine Daten aus randomisierten Studien. Eine Studie mit dem direkten Vergleich der genannten Substanzen existiert für die Zweitlinientherapie ebenfalls nicht, sondern wurde bislang lediglich bei Patienten mit beginnender metastasierter Kastrationsresistenz durchgeführt.
Bei vorliegenden symptomatischen Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasen kann eine Behandlung mit Radium-223 angeboten werden. Das Radionuklid verlängerte in einer Studie die Überlebenszeit.
Möglich ist auch eine Sequenztherapie, bei der wirksame zugelassene Substanzen (o. g. Wirkstoffe sowie des Weiteren Estramustin, Mitoxantron, platinhaltige Schemata) eingesetzt werden. Dies gehört zur gängigen Praxis, wenngleich keine Daten dazu vorliegen.
Bei eingeschränktem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2, Karnofsky-Index < 70) nach Versagen von Docetaxel können folgende Therapieoptionen angeboten werden:
  • Abirateron,

  • Enzalutamid,

  • Radium-223 bei vorliegenden symptomatischen Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasen,

  • Chemotherapie, vorausgesetzt der eingeschränkte Allgemeinzustand wurde die Krebserkrankung verursacht,

  • Kortikosteroide (Dexamethason, Prednisolon, Prednison),

  • Bisphosphonate oder Denosumab kombiniert mit einer der genannten Therapien bei vorliegenden Knochenmetastasen (vorausgesetzt diese Therapie ist noch nicht erfolgt).

Es gilt jedoch zu bedenken, dass in den Studien nur wenige Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand eingeschlossen wurden. Der Anteil von Patienten mit ECOG 2 lag lediglich bei 10 %. Patienten mit ECOG > 2 wurden in den Studien nicht berücksichtigt.
Generell kann Prednisolon in der palliativen Therapie symptomatischer Patienten von Bedeutung sein. Einerseits zeigt sich ein Absinken des PSA-Wertes und andererseits ist eine Verbesserung von Schmerzen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit oder allgemein der Lebensqualität möglich. Bei der Behandlung mit Dexamethason in niedriger Dosis (0,5 mg pro Tag) wurde eine Reduktion des PSA-Wertes um 50 % beobachtet.
Knochenmetastasen
Die Informationen zu Ursachen, Diagnose und Therapie von Knochenmetastasen gelten auch für andere Tumorarten und werden im allgemeinen Teil des Buches (Kap. 1.5.4) ausführlich besprochen. Hier werden nur Studienergebnisse aufgeführt, die spezifisch für Prostatakrebs-Patienten gelten.
Bei Patienten mit fortgeschrittenem KnochenmetastasenProstatakarzinomProstatakarzinom können Knochenmetastasen auftreten, die meist osteoblastisch sind und sich symptomatisch in Form von Schmerzen, pathologischen Fraktur, pathologischeFrakturen, Hyperkalzämie und Rückenmarkskompression äußern können. Etwa 80 % der metastasierten Patienten sind von Knochenmetastasen betroffen – meist in Wirbelsäule, Becken oder im Brustkorb. Bei Diagnose von ossären Metastasen liegt die mittlere Überlebenszeit bei etwa 3 Jahren.
Zur Behandlung von Knochenmetastasen können verschiedene Therapieoptionen zum Einsatz kommen. Hierzu gehören einerseits die analgetische Therapie (Kap. 1.5.4), andererseits eine lokale Bestrahlung, chirurgische Maßnahmen, die systemische Gabe von Bisphosphonaten bzw. Denosumab oder von Radionukliden. Eine Verlängerung der Überlebenszeit kann mit den genannten Maßnahmen vermutlich bis auf die Gabe von Radium-223 meist nicht erreicht werden. Die Daten dazu sind widersprüchlich.
Lokale Radiotherapie
Indikationen für eine lokale Bestrahlung sind ein erhöhtes Frakturrisiko und eine drohende spinale Kompression, bei der eine Kombination mit einem chirurgischen Eingriff möglich ist. Darüber hinaus bietet sich eine perkutane Strahlentherapie bei lokalisierten Knochenschmerzen an, die trotz einer systemischen Therapie persistieren. Auch nach erfolgter Operation kann eine lokale Bestrahlung zur Stabilisierung durchgeführt werden.
Bei der perkutanen Bestrahlung von einzelnen schmerzhaften ossären Metastasen handelt es sich um eine palliative Maßnahme. Sie führt bei über 80 % der Patienten zu einer partiellen oder kompletten Schmerzlinderung. Die Besserung der Beschwerden tritt nach etwa 3 bis 8 Tagen ein und hält bei etwa der Hälfte der Patienten länger als 6 Monate an. Erfolgt eine Einmal-Bestrahlung, können später häufiger als bei der fraktionierten Gabe erneute Therapien erforderlich werden. Hinsichtlich der Häufigkeit von pathologischen Frakturen sind die Daten widersprüchlich. Während ein älteres systematisches Review nach einmaliger Strahlentherapie ein 2- bis 3-fach häufigeres Auftreten pathologischer Frakturen berichtet, stellt eine Metaanalyse bei einmaliger und fraktionierter Gabe keine Unterschiede fest. Nach fraktionierter Bestrahlung zeigt sich eine verbesserte Remineralisierung nach 6 Monaten.
Durch die kombinierte Behandlung aus operativen und radiotherapeutischen Maßnahmen kann bei Patienten mit spinaler Kompression und vorliegender neurologischer Symptomatik im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung die Gehfähigkeit besser erhalten oder wiedererlangt werden. Ob eine Kombinationstherapie infrage kommt, wird individuell entschieden. Bei potenzieller Gefahr einer Fraktur oder bei pathologischer Fraktur kann eine Stabilisierung durch operative Maßnahmen in Erwägung gezogen werden.
Bisphosphonate und Denosumab
Denosumab und das Bisphosphonat Zoledronat (auch Zoledronsäure) werden auf Empfehlung der S3-Leitlinie bei Patienten mit Knochenmetastasen im hormonrefraktärem Stadium eingesetzt, um Komplikationen vorzubeugen. Wesentlich ist eine Aufklärung des Patienten über Nutzen und Risiken der Behandlung.
Bei Denosumab handelt es sich um einen RANKL-Antikörper, der den osteoklastenbedingten Knochenabbau hemmt. Bei Prostatakarzinom-Patienten verlängert Denosumab die metastasenfreie Überlebenszeit. Zudem verlängert es die Zeit ohne skelettbezogenes Ereignis im Vergleich zu dem Bisphosphonat Zoledronat um etwa 3,6 Monate (20,7 Monate vs. 17,1 Monate). Die mittlere Gesamtüberlebenszeit ist bei den beiden Substanzen gleich. Denosumab wird von der S3-Leitlinie als gleichwertig zu Zoledronat bezüglich der Zeitdauer bis zum ersten skelettbezogenen Ereignisse bewertet. Hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen ist eine Behandlung mit Denosumab mit mehr schweren Nebenwirkungen vom Grad 3/4 belastet (72 vs. 66 %), was an der höheren Nebenwirkungsrate hinsichtlich Hyperkalzämien liegt. (13 vs. 6 %). Patienten mit schweren Störungen der Nierenfunktion oder dialysepflichtige Patienten bedürfen unter Denosumab einer besonderen Überwachung der Kalziumwerte. In Bezug auf Kieferosteonekrosen oder Zweitmalignome unterscheiden sich die Substanzen nicht signifikant.
Bisphosphonate wie Clodronat, Pamidronat und Zoledronat wirken lediglich bei osteolytischen Metastasen. Da es sich bei Prostatakarzinom-Patienten jedoch meist um osteoblastische Metastasen handelt, zeigen Bisphosphonate bei diesen Patienten nur eine eingeschränkte Wirksamkeit. Sie lindern tendenziell, aber nicht statistisch signifikant Beschwerden durch Skelettmetastasen. Dagegen bleiben die Prostatakarzinom-spezifische Mortalität, die Krankheitsprogression sowie das radiologische und das PSA-Ansprechen unbeeinflusst. Allein für Zoledronat läßt sich laut einer Studie jedoch im Vergleich zu Placebo (je in Kombination mit Vitamin D und Kalzium) eine signifikante Reduktion der skelettbezogenen Ereignisse, speziell von pathologischen Frakturen, nachweisen (33,2 vs. 44,2 %). Der Effekt tritt nach mehreren Monaten ein. Für den Einsatz von Clodronat gibt es keine verlässlichen Daten, die einen Vorteil bezüglich Knochenmetastasen oder Gesamtüberleben nachweisen. Allerdings stehen Ergebnisse von zwei großen Studien aus.
Knochenmodifizierende Wirkstoffe wie Bisphosphonate oder Denosumab können als Nebenwirkung Kieferosteonekrosen hervorrufen. Daher ist vor der Anwendung zur Prävention eine Untersuchung durch den Zahnarzt angezeigt sowie – falls erforderlich – eine Zahnsanierung. Zudem wird der Patient über die notwendige extrem sorgfältige Mundhygiene aufgeklärt. Das Risiko für Kieferosteonekrosen ist abhängig von der Dauer der Anwendung der knochenmodifizierenden Substanz, der kumulativen Dosis, einer gleichzeitigen lokalen Bestrahlung oder Behandlung mit Antiangiogenese-Hemmern, von dem Zahnstatus und von invasiven Eingriffen an den Zähnen während der Therapie. Es existieren kaum prospektive Daten zu Kiefernekrosen bei Prostatakrebs-Patienten. Weitere Informationen daher siehe allgemeines Kapitel (Kap. 1.6.35).
Radionuklide bei Knochenmetastasen
Radionuklide können die Schmerzen aufgrund multipler diffuser Knochenmetastasen im hormonrefraktären Stadium reduzieren. Für Radium-223 wurde eine Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand (ECOG ≤ 2) sowie ohne viszerale Metastasen gezeigt.
Zuglassen sind für diese Indikation außerdem Strontium-89 (Sr-89), Samarium-153 (Sm-153) und Rhenium-186 (Re-186). Unter Sm-153 kommt es etwas früher zu einer Schmerzlinderung (innerhalb von 1 bis 2 Wochen) als unter Sr-89 (innerhalb von 2 bis 3 Wochen). SR-89 kann im Gegensatz zu Sm-153 zu weniger neuen Schmerzherden führen. Bei etwa 60–80 % der Patienten lässt sich laut S3-Leitlinie eine Schmerzbesserung erreichen, die bei den meisten Betroffenen 2 bis 4 Monate anhalten kann.
Mögliche Nebenwirkungen umfassen Übelkeit und/oder Erbrechen bei maximal 10 % der Patienten sowie eine milde bis moderate Myelosuppression, die häufiger auftritt.

Palliative Therapie

Primäre hormonablative Therapie und Watchful Waiting
TherapiehormonablativeWatchful WaitingBei Entscheidung gegen eine kurative Therapie kommen die z folgenden palliativen Behandlungsstrategien infrage:
  • Watchful Waiting und palliative Behandlung bei einsetzenden Symptomen oder

  • sofortige hormonablative Therapie.

Die sofortige hormonablative Therapie verlängert im Vergleich zu Watchful Waiting das progressionsfreie Überleben. Der Einfluss auf das Gesamtüberleben ist jedoch unklar. Zudem ist die Therapie mit verschiedenen unerwünschten Wirkungen verbunden. Bei Patienten unter 65 Jahren ist Wachtful Waiting der radikalen Prostatektomie unterlegen. Es scheint jedoch eine ähnliche Effektivität wie die perkutane Strahlentherapie, die LDR- und HDR-Brachytherapie aufzuweisen. Bislang gibt es keinen Vergleich zwischen hormonablativer Therapie und einer kurativen Therapie. Daher bleibt unklar, ob die hormonablative Therapie eventuell kurativ wirksam ist. Vorteilhaft für die WW-Strategie ist, dass Patienten in einer palliativen Situation nicht schon frühzeitig mit unerwünschten Wirkungen der hormonablativen Therapie belastet werden, sondern erst, wenn tatsächlich Symptome durch den Tumor auftreten.
Bei Ablehnung einer kurativen Therapie wird der Patient über die weiteren Behandlungsmöglichkeiten aufgeklärt sowie darüber, dass es sich dabei um palliative Therapien handelt. Zudem erhält er Informationen zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch die sofortige hormonablative Therapie und zu deren möglichen Nebenwirkungen (Kap. 7.4.3) sowie zu den Unklarheiten bezüglich des Gesamtüberlebens. Bei Ablehnung einer sofortigen hormonablativen Therapie wird eine Watchful-Waiting-Strategie (Kap. 7.4.6) verfolgt.
Die S3-Leitlinie legt folgende Stratifizierung nahe: Für Patienten, bei denen der Basis-PSA-Wert > 50 ng/mL liegt und/oder die eine PSA-Verdopplungszeit von < 12 Monaten aufweisen, ist sofortige hormonablative Therapie von Vorteil. Während die hormonablative Therapie bei Patienten mit einem Basis-PSA-Wert < 50 ng/mL und einer PSA-Verdopplungszeit > 12 Monaten verzögert einsetzen kann.
Patienten mit lokal begrenztem Tumor, die sich gegen eine kurative Therapie entscheiden, kann laut S3-Leitlinie nach eingehender Aufklärung eine hormonablative Therapie angeboten werden. Allerdings ist der Nutzen der primären hormonablativen Therapie bei lokal begrenztem Prostatakarzinom nicht belegt. Es handelt sich um eine rein palliaitve Behandlung. Zum Beginn und zur Dauer der Therapie gibt es nur unzureichende Daten. Daher wird sich an den Empfehlungen beim lokal fortgeschrittenen Tumor orientiert.
Bei lokal fortgeschrittenem Tumor und geplanter hormonablativer Therapie kann eine medikamentöse oder chirurgische Kastration (z. b. bilaterale Orchiektomie, LHRH-Analogon, GnRH-Antagonist) erfolgen oder ein Antiandrogen eingesetzt werden. Als Antiandrogen ist lediglich BicalutamidBicalutamid 150 mg geeignet, da es in Studien einen äquivalenten Effekt im Vergleich zur Orchiektomie gezeigt hat. Die medikamentöse Kastration kann mit verschiedenen Substanzen erfolgen.

Prognose

ProstatakarzinomPrognoseBeim Prostatakarzinom gibt es zwischen Inzidenz und Mortalität einen sehr großen Unterschied: So wurden z. B. in den USA im Jahre 2007 bei 33.720 Todesfällen 240.890 Neuerkrankungen dokumentiert. Bei etwa 15–20 % aller Männer wird im Lauf ihres Lebens ein Prostatakarzinom diagnostiziert, das Lebenszeitmortalitätsrisiko liegt jedoch nur bei 3 %. Etliche Autopsiestudien zeigen, dass bei 60–70 % der älteren Männer, die aus anderweitigen Gründen verstorben waren, histologisch ein Prostatakarzinom nachgewiesen werden kann. Bei einem Großteil dieser Tumoren kommt es nicht zum klinischen Progress.
Auf der Basis von fast 90.000 Patienten konnte für Deutschland für alle an einem Prostatakarzinom erkrankten Männer eine 1-Jahres-Überlebensrate von 96,4 % (95 CI 96,2–96,6 %) und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 89,3 % (95 % CI 88,7–89,8 %) errechnet werden.
Zur Einschätzung der Prognose von Prostatakarzinom-Patienten werden nach Empfehlung der S3-Leitlinie folgende drei Faktoren herangezogen:
  • Gleason-Grading (aktuelle Version; Tab. 7.7)

  • TNM-Kategorie (aktuelle Auflage der TNM-Klassifikation)

  • R-Status (Resektionsränder)

Die S3-Leitlinie rät von über die Pathomorphologie hinausgehenden weiterführenden Untersuchungen (Molekularbiologie, Immunhistochemie, Zytometrie) zur Prognosebestimmung ab, da bislang keine prognostisch relevanten Marker identifiziert wurden.
Prognosefaktoren bei Patienten mit fortgeschrittenem hormonnaivem Prostatakarzinom sind:
  • Anzahl der Knochenmetastasen (> 5)

  • Behandlungsbedürftige Schmerzen

  • Hydronephrose

  • Alkalische Phosphatase ist um das Doppelte erhöht

Patienten mit Harnstau zeigen eine schlechtere Prognose. Das mittlere Überleben liegt bei 42 Monaten im Vergleich zu 59 Monaten bei Patienten ohne Harntransportstörungen.
Prognose im lokal begrenzten Stadium
Beim lokal begrenzten Prostatakarzinom werden gemäß der S3-Leitlinie hinsichtlich der Prognose bzw. des Rezidivrisikos drei Gruppen unterschieden :
  • niedriges Risiko: ≤cT2a und Gleason-Score 6 und PSA ≤10 ng/mL

  • mittleres (intermediäres) Risiko: cT2b oder Gleason-Score 7 oder PSA >10 bis 20 ng/mL

  • hohes Risiko: cT2c oder Gleason-Score ≥ 8 oder PSA >20 ng/mL

Die vollständige Entfernung der Prostata mit tumorfreien Resektionsrändern führt beim lokal begrenzten Prostatakarzinom zu einer Heilung, sofern zum Zeitpunkt der Operation keine (Mikro-)Metastasierung vorliegt. Wird dagegen im Absetzungsrand Tumorgewebe histologisch nachgewiesen (R1), muss laut S3-Leitlinie mit einer erhöhten Rate an Tumorrezidiven gerechnet werden. In den bisher publizierten Studien mit einem mindestens 5-jährigen Follow-up liegt die tumorspezifische Überlebensrate bei Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom und niedrigem bzw. intermediärem Risiko unter Active Surveillance bei über 96 %.
Die Prognose von Patienten mit lokalisierter Erkrankung in Abhängigkeit vom Tumorgrading bei verzögert einsetzender Therapie (Watchful WaitingWatchful Waiting) wird in Tab. 7.8 dargestellt.
Prognose im lokal fortgeschrittenen Stadium
Auswertungen von Studien zur radikalen Prostatektomie bei cT3-cT4-Tumoren erbrachte folgende Ergebnisse im Hinblick auf die Prognose:
  • 5-Jahre biochemisch-progressionsfreies Überleben: 51,6 %

  • 10-Jahre biochemisch-progressionsfreies Überleben: 25,8–63,4 %

  • 15-Jahre biochemisch-progressionsfreies Überleben: 38,3–49 %

  • 7-Jahre karzinomspezifisches Überleben: 90,2 %

  • 10-Jahre karzinomspezifisches Überleben: 57–91,6 %

  • 15-Jahre karzinomspezifisches Überleben: 66,3–84 %

  • 7-Jahre Gesamtüberleben: 76,7

  • 10-Jahre Gesamtüberleben: 66–77 %

  • 15-Jahre Gesamtüberleben: 37,4–53 %

Betrachtet man die Studien und Fallserien zur perkutanen Strahlentherapie und zur Prostatektomie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom zusammen, ergeben sich folgende Orientierungswerte für beide Verfahren:
  • 5-Jahre biochemisch-progressionsfreies Überleben: 22–85 %

  • 10-Jahre biochemisch-progressionsfreies Überleben: 20–51 %

  • 10-Jahre karzinomspezifisches Überleben: 57–91 %

  • 10-Jahre karzinomspezifisches Überleben: 34–77 %

Eine extrakapsuläre Invasion bei pT3 Tumoren ist mit dem Risiko eines lokalen Rezidivs assoziiert, welches bis zu 30 % betragen kann. Die prädikativen Faktoren eines biochemischen Rezidivs sind: der PSA-Wert, der Gleason-Score des Operationspräparats sowie positive Operationsränder.
Prognose im palliativem Stadium
Die EAU-Leitlinie nennt für das metastasierte Stadium ein medianes Gesamtüberleben von 28–53 Monaten. Nur ca. 7 % aller Patienten in diesem Stadium, die hormonell behandelt werden, leben 10 Jahre oder länger. Die Überlebenszeit ist dabei abhängig von dem PSA-Wert bei der Diagnose, dem Gleason-Score, dem Metastasenvolumen und dem Vorhandensein skelettaler Symptome.

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zur Tumortherapie

  • 1.

    Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bei Prostatakrebs?

  • 2.

    Ist es gefährlich nur abzuwarten?

  • 3.

    Wie wird die Behandlung geplant? Wie lange wird sie dauern?

  • 4.

    Was ist das Ziel der Therapie? Wie wird sie durchgeführt?

  • 5.

    Muss ich operiert werden? Wie läuft die Operation ab?

  • 6.

    Welche Auswirkungen hat die Operation?

  • 7.

    Kann eine nervenschonende Operation durchgeführt werden?

  • 8.

    Ist die Bestrahlung mit weniger Nebenwirkungen verbunden?

  • 9.

    Wie verhält es sich mit neuen Bestrahlungsverfahren (IRE, Protonentherapie)?

  • 10.

    Welche anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

  • 11.

    Was bedeutet „Hormontherapie“?

  • 12.

    Was machen die Medikamente mit meinem Körper? Kann die Hormontherapie einen dauerhaften Schaden anrichten?

  • 13.

    Wie lange muss ich im Krankenhaus bleiben?

  • 14.

    Können komplementäre oder Naturheilverfahren unterstützend angewendet werden?

  • 15.

    Wie wird die Lebensqualität durch die Therapie beeinflusst? Gibt es langfristige Folgen und Einschränkungen?

  • 16.

    Kann Beschwerden und Nebenwirkungen vorgebeugt werden?

  • 17.

    Was passiert, wenn ich mich nicht behandeln lasse?

  • 18.

    Wie viel Zeit habe ich, mich für oder gegen eine Therapie zu entscheiden?

  • 19.

    Kann ich eine zweite Meinung einholen? Wenn ja, wo?

  • 20.

    Wie lautet die Prognose? Werde ich danach gesund sein?

  • 21.

    Wie geht es nach der Therapie weiter?

Beschwerden, Symptome, Folgen

Komplikationen und Beschwerden aufgrund der Krebstherapie und der Erkrankung sollen im Rahmen der Supportivtherapie verhindert bzw. behandelt werden. Hier wird insbesondere auf die Aspekte eingegangen, die explizit bei Patienten mit Prostatakarzinom untersucht wurden. Im allgemeinen Teil (Kap. 1.6) sind häufig auftretende Symptome und Komplikationen in der urologischen Onkologie und mögliche supportive Maßnahmen ausführlich besprochen.
Patienten mit Prostatakarzinom haben eine Reihe von Folgeerscheinungen der Tumorerkrankung und Nebenwirkungen der Therapie. Besonders häufig werden Beschwerden hinsichtlich der Sexualfunktion, der Harnwege und der Darmfunktion berichtet. Typische Nebenwirkungen sind erektile Dysfunktion und Libidoverlust, Inkontinenz, Schmerzen beim Wasserlassen, Stuhlinkontinenz, Gewichtsabnahme, depressive Verstimmungen bis hin zu Depressionen, Angst, Fatigue, kognitive Einschränkungen, Hitzewallungen, Schlafstörungen, Gewichtszunahme, kardiovaskuläre und Stoffwechselerkrankungen, Osteoporose, Muskel- und Gelenkbeschwerden sowie Thrombosen.
Die Wahrscheinlichkeit für Beschwerden steigt mit dem Alter, bei bestehenden Komorbiditäten, bei multimodalen Therapieregimen sowie bei bereits vor der Behandlung symptomatischen Patienten.

Beschwerden im Gastrointestinaltrakt

Beschwerden im Gastrointestinaltrakt können als Begleitsymptom oder Folge der Therapie (Operation oder Strahlentherapie) beim Prostatakarzinom auftreten. Zu diesen gehören u. a. DiarrhöDiarrhoe, Proktitis, erhöhte Stuhlfrequenz und Stuhlinkontinenz. Ursachen, Diagnose und Therapie der Nebenwirkungen, die auch für andere Tumorarten gelten, werden in Kap. 1.6 umfassend erläutert. Hier werden insbesondere Aspekte behandelt, die explizit bei Patienten mit Prostatakarzinom untersucht wurden.
Strahlenbedingte Proktitis
ProktitisstrahlenbedingteDurch eine Radiotherapie kann es zu einer strahleninduzierten Proktitis kommen. Sie äußert sich typischerweise durch Diarrhoe, Blutungen, starken Stuhldrang, Probleme den Stuhl zu halten. Meist bestehen beim Patienten lang andauernde Beschwerden infolge einer akuten strahleninduzierten Proktitis.
Es liegt ein positiver Zusammenhang zwischen der Größe des bestrahlten Zielvolumens und dem Risiko einer strahlenbedingten Diarrhoe vor. Wesentlich zur Prävention von Toxizität an der Darmschleimhaut ist daher die möglichst genaue Bestimmung des Strahlenfeldes.
Die topische Therapie der akuten Proktitis kann mit Sucralfat, Butyrat oder Hydrocortison erfolgen.
Die Behandlung der Diarrhoe umfasst im Wesentlichen den Ausgleich des Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlusts. Dabei können symptomatisch Loperamid oder Octreotid eingesetzt werden.
Bei der späten strahlenbedingten Proktopathie gibt es bislang aufgrund fehlender Daten kein therapeutisches Standardvorgehen. Die Behandlung erfolgt individuell und symptomorientiert. Zudem gibt es keine ausreichende Evidenz für spezielle Empfehlungen zur Ernährung bei chronischen gastrointestinalen Beschwerden.

Beschwerden an den Harnwegen

Harnstau, tumorbedingt
HarnstautumorbedingterZu einer Ureterobstruktion kommt es bei 10 bis 16 % der Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom. Sie kann einerseits direkte Folge einer Kompression bzw. Infiltration der ureterovesikalen Verbindung sein. Andererseits kann sie indirekt durch die Anhebung des Trigonums der Harnblase, die Kompression durch Lymphknotenmetastasen oder die intraluminale Metastasierung entstehen. Zu den Komplikationen der obstruktiven Uropathie gehört neben der Blasenentleerungsstörung auch die Harnstauungsniere. Davon können sowohl Patienten mit einem hormonnaiven als auch mit einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom betroffen sein. Ein akuter Harnstau kann über Fieber, Sepsis, einer Niereninsuffizienz bis hin zum Nierenversagen führen.
Liegt ein hormonnaives Prostatakarzinom vor, wird zur Behandlung einer Harnstauungsniere lediglich eine hormonablative Therapie durchgeführt. In diesen Fällen ist in der Regel keine zusätzliche instrumentelle Harnableitung erforderlich. Bei akuten Symptomen empfiehlt die S3-Leitlinie eine zusätzliche instrumentelle Therapie, um die Obstruktion aufzuheben, die Lebensqualität zu verbessern sowie das Leben zu verlängern. Patienten mit Harnstauung zeigen eine schlechtere Prognose. Die perkutane Nephrostomie ist gegenüber der retrograden Stenteinlage zu bevorzugen, da letztere häufig zu Irritationen im unteren Harntrakt und zu Komplikationen, wie Migrationsrisiko des Stents, führt. Im Vorfeld einer Harnableitung wird der Patient über die zu erwartenden Vorteile und Risiken sowie die verschiedenen Verfahren informiert.
Nach erfolgter Harnableitung sind mehrmalige Kontrollen im ersten Monat angezeigt, da ein erhöhtes Risiko für Stentversagen innerhalb der ersten 30 Tage besteht. Danach können die Kontrollen in monatlichen Intervallen durchgeführt werden.
Bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einer bilateralen Obstruktion besteht, insbesondere nach Ausschöpfen zugelassener systemischer Therapien wie Docetaxel, Abirateron, Enzalutamid, eine terminale Situation. Diese Patienten haben nur noch eine kurze Lebenserwartung. Eine Harnableitung ist eine Option für Patienten, die einen guten Allgemeinzustand aufweisen. Der Nutzen ist höher, wenn eine Niereninsuffizienz in geringem Ausmaß vorliegt und keine hormonelle Vorbehandlung erfolgt ist. Alternativ zur instrumentellen Ableitung wird bei bilateralter Obstruktion eine supportive Behandlung durchgeführt.
Inkontinenz
InkontinenzMänner mit Prostatakarzinom haben ein erhöhtes Risiko für Einschränkungen der Harnfunktion. Insbesondere bei Patienten nach radikaler Prostatektomie kann eine Inkontinenz als Therapiefolge auftreten. Dadurch wird die Lebensqualität deutlich vermindert.
Faktoren, die eine postoperative Inkontinenz begünstigen, sind möglicherweise ein hohes Alter und das Körpergewicht, wobei das Volumen der Prostata das Risiko für eine Inkontinenz wahrscheinlich nicht erhöht.
Eine Harninkontinenz als Therapiefolge nach radikaler Prostatektomie wird mit multimodalen Konzepten behandelt, da durch diese Maßnahmen sämtliche Inkontinenzparameter verbessert werden können. Bei Belastungsinkontinenz empfiehlt die S3-Leitlinie in erster Linie ein Kontinenztraining in Form einer Physiotherapie, d. h. Beckenboden- und Blasentraining. Je nach Form der Inkontinenz wird die Behandlung entsprechend angepasst.
Es erfolgt ein Gruppen- oder Einzeltraining der Kontinenz unter Berücksichtigung von bestehenden Schmerzen und Begleiterkrankungen.
Bei einer höhergradigen Harninkontinenz ist zusätzlich zum Kontinenztraining eine medikamentöse funktionsstabilisierende Behandlung vorteilhaft. Es gibt keine speziell für therapiebedingte Harninkontinenz bei Prostatakarzinom-Patienten zugelassene Therapie. Für Duloxetin, einen Serotonin-und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, existieren Studien, die eine Wirksamkeit belegen, insbesondere in Kombination mit Beckenbodentraining. Liegt eine drittgradige Harninkontinenz vor, erfolgt zusätzlich eine Therapie mittels Elektrostimulation. Tritt nur eine geringe Besserung ein, wird ein endoskopisches Video-Biofeedback-Sphinktertraining durchgeführt. Die uroonkologischen Rehabilitationsmaßnahmen erfolgen stationär.
Weitere Informationen zur Prävention und Therapie von Inkontinenz Kap. 1.6.17.
Urethrastrikturen
UrethrastrikturenUrethrastrikturen treten nach radikaler Prostatekomie in Deutschland etwa mit einer Häufigkeit von 3 % auf. Sie können einerseits konservativ mittels Bougierung der Urethra behandelt werden, andererseits ist eine operative Therapie möglich.

Beeinträchtigungen der Sexualität

SexualitätMänner mit Prostatakarzinom haben ein erhöhtes Risiko für Einschränkungen der sexuellen Funktion. Körpergefühl, Erregbarkeit und sexuelle Lust können im Rahmen der Erkrankung oder als Folge der Behandlung beeinträchtigt werden.
Symptome erektiler DysfunktionDysfunktionerektileSiehe Erektionsstörungen und anderer Beeinträchtigungen der Sexualität können bereits vor Diagnose und Therapie eines Prostatakarzinoms bestehen. Bei fortgeschrittenen Stadien kann die Sexualfunktion aufgrund der Erkrankung bereits vor dem Beginn der Therapie eingeschränkt sein.
Insbesondere ältere Patienten sowie Patienten mit bestimmten Komorbiditäten (z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck oder Diabetes) oder Medikamenteneinnahmen sind gefährdet für eine erektile Dysfunktion.
Erektile DysfunktionErektionsstörungen (ED) ist eine häufige und langanhaltende Folge sowohl der Prostatektomie (radikale Prostatektomie und nervenschonende Operation) als auch der Strahlentherapie beim Prostatakarzinom. Das Risiko für eine erektile Dysfunktion scheint bei strahlentherapeutischer Behandlung insgesamt niedriger zu sein als bei radikaler Prostatektomie. Das Alter des Patienten und seine präoperative sexuelle Funktionsfähigkeit haben ebenso prognostische Bedeutung wie das Operationsverfahren (Nervenschonung möglich oder nicht). Durch die nervenschonende Operationstechnik wurde die Inzidenz der behandlungsbedingten Impotenz in spezialisierten Zentren von etwa 100 % auf 19–40 % reduziert. Können die kavernösen Nervenbündel beidseitig erhalten werden, ist bei etwa 56 % der präoperativ potenten Patienten Geschlechtsverkehr ohne Hilfsmittel möglich. Bei Hinzunahme der Männer, bei denen sich PDE-5-HemmerPDE-5-Hemmer wirksam zeigen, beträgt der Anteil bis zu 90 %.
Neben der erektilen Dysfunktion können auch Veränderung des sexuellen Erlebens, Schmerzen beim Orgasmus oder Inkontinenz bei Erregung oder Orgasmus nach einer radikalen Prostatektomie auftreten.
Auch eine hormonablative Therapie führt häufig zu Einschränkungen hinsichtlich der Sexualität. Über 90 % der Patienten unter Androgendeprivation berichten von sexueller Dysfunktion.
Durch Bestrahlung oder hormonablative Therapie ausgelöste erektile Dysfunktion kann bereits während der Therapie oder noch bis zu 5 Jahre danach eintreten.
Nach einer radikalen Prostatektomie nehmen einige Patienten eine Penisverkürzung wahr. Diese Wahrnehmung steht im Zusammenhang mit dem Alter, dem Grad der erektilen Dysfunktion und der selbst wahrgenommenen Lebensqualität. Auch während der Antiandrogenbehandlung verkürzt sich die Penislänge. Dies steht jedoch nicht notwendigerweise im Zusammenhang mit der Potenz.
Eine erektile Dysfunktion als Folge einer radikalen Prostatektomie kann sich im Verlauf bessern und innerhalb von 3 Jahren nach der Operation kann eine, wenn auch nur teilweise, Erektionsfähigkeit zurückkehren.
Insgesamt besteht ein hoher Aufklärungs- und Behandlungsbedarf bei Patienten mit erektiler Dysfunktion.
Diagnostik
Eine Abfrage der sexuellen Funktion bereits zu Beginn der Therapie kann möglicherweise vorbestehende Beeinträchtigungen der Sexualität erkennen und helfen, die Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten der jeweiligen Beschwerden zu identifizieren.
Ein Assessment der sexuellen Funktionen vor der Therapie umfasst folgende Bereiche, die Einfluss auf die Sexualität und die sexuelle Funktion haben können:
  • Komorbiditäten

  • Medikamentenstatus

  • Lebensstilfaktoren wie Übergewicht, Tabakkonsum, körperliche Aktivität

  • Stoffwechselzustand

  • Hormonzustand (Erhebung des Testosteronspiegels)

Durch wiederholte Assessments der sexuellen Funktion – auch unter Behandlung mit Medikamenten oder durch andere Interventionen – können Besserungen, aber auch weitere Verschlechterungen erkannt und die Behandlung entsprechend angepasst werden.
Therapie
Grundsätzliche Ziele der Behandlung von sexuellen Funktionsstörungen sind die Wiederherstellung der Erektionsfähigkeit in einem für Patienten und Partner annehmbaren Maße, die Wiederherstellung der Penetrationsfähigkeit, die Aufrechterhaltung der sexuellen Funktion, Aufrechterhaltung der Penislänge, Verbesserung von Lebensqualität und sexuellem Selbstbewusstsein des Patienten und die Reduktion von Angst und Verunsicherung im Bezug auf sexuelle Intimität.
Interventionsmöglichkeiten bei Beeinträchtigungen der Sexualität können sowohl konservative Strategien wie Maßnahmen zur Steigerung der körperlichen Aktivität und psychosoziale Interventionen wie psychosexuelle Therapie und Beratung, als auch medikamentöse und andere Strategien umfassen. Die erektile Dysfunktion nach kurativer Therapie kann mittels Einnahme von Phosphordiesterasehemmern (PDE-5-Hemmer; z. B. SildenafilSildenafil, VardenafilVardenafil, TadalafilTadalafil), intrakavernösen Injektionen, VakuumerektionshilfesystemenVakuumerektionshilfesystem, intraurethralen Prostaglandinen (AlprostadilAlprostadil) behandelt werden. Auch die Kombination verschiedener Interventionen ist möglich. In der Supportivbehandlung der erektilen Dysfunktion empfiehlt die S3-Leitlinie den Einsatz eines PDE-5-Hemmers. Unklar ist, ob die PDE-5-HemmerPDE-5-Hemmer-Einnahme einmal täglich der Einnahme nach Bedarf überlegen ist. Bei nicht erfolgreicher Behandlung wird eine der anderen Therapieoptionen je nach Patientenpräferenz angewendet. In einer Untersuchung favorisierten 11 % der Patienten Vakuumpumpen, 21 % SchwellkörperautoinjektionstherapieSchwellkörperautoinjektionstherapie und 74 % PDE-5-Hemmer. Entscheidende Faktoren bei der Auswahl der Hilfsmittel sind auch weitere Faktoren wie Begleiterkrankungen (z. B. KHK, Hypertonie) und die entsprechende medikamentöse Behandlung.
Weiterführende Informationen zur Diagnose, Prävention und Therapie von sexuellen Funktionsstörungen und Beeinträchtigungen siehe Allgemeines Kapitel (Kap. 1.6.43).

Hormonentzug

Durch den Hormonentzug kann es zu zahlreichen Nebenwirkungen kommen (Kap. 7.4.3). Wesentlich ist die Aufklärung des Patienten über Therapieoptionen der potenziellen Nebenwirkungen.
Zur Prävention empfiehlt es sich vor dem Beginn einer endokrinen Therapie die Patienten anzuregen, ihren Lebensstil zu ändern, z. B. durch höhere körperliche Aktivität, einen RauchenRauchenstopp, verminderten Alkoholkonsum und Gewichtsnormalisierung. Körperliches Training kann sich günstig auf therapiebedingte unvorteilhafte Stoffwechselveränderungen auswirken.
Zur Behandlung der Nebenwirkungen kann nach Aufklärung des Patienten in Einzelfällen nach kurativer Therapie und Anzeichen von Hypogonadismus sowie nach einem angemessenen rezidivfreien Intervall eine Testosteronsubstitution (Kap. 6.2) in Betracht gezogen werden. Dadurch kann die Lebensqualität bei diesen Patienten verbessert werden. Allerdings ist bislang unklar, inwiefern die Therapie einen Einfluss auf das Rezidivrisiko ausübt. Die S3-Leitlinie empfiehlt eine ausführliche Aufklärung des Patienten sowie eine engmaschige Überwachung im Falle einer Durchführung der Testosteronsubstitution.
Anämie
AnämieAls Nebeneffekt einer Antiandrogentherapie berichten Studien über eine Abnahme des Hämoglobins, was zu einer milden Anämie führt. Die schwere Form tritt bei etwa 13 % der Patienten unter hormonablativer Therapie auf. Eine Anämie kann wiederum eine Fatigue begünstigen sowie die Lebensqualität der Patienten deutlich verringern. Die Anämie als eine Nebenwirkung der hormonablativen Therapie korreliert mit der Dauer der Behandlung sowie mit der Lebenserwartung der Patienten. Sie kann symptomabhängig mit Transfusionen oder durch die Gabe von ErythropoetinErythropoetin behandelt werden. Erythropoietin wird auf Empfehlung der S3-Leitlinie jedoch nur zurückhaltend eingesetzt, da neuere Studien auf ein vermehrtes Tumorwachstum durch die EPO-Behandlung hinweisen. Die Risiken müssen vor Anwendung sorgfältig abgewogen werden, wenngleich es für das Prostatakarzinom bislang keine Hinweise für einen solchen Zusammenhang gibt.
Brustschmerzen und Gynäkomastie
BrustschmerzenGynäkomastieUnter Antiandrogen-Monotherapie mit BicalutamidBicalutamid (150 mg) treten bei etwa 50 % der Patienten Brustschmerzen und/oder Gynäkomastie auf. Bei Patienten nach Kastration wird eine Inzidenz von 10–20 % berichtet.
Als wirksame supportive Maßnahme wird die prophylaktische Bestrahlung vor Beginn der hormonablativen Therapie eingesetzt.
Tamoxifen hat sich ebenfalls als effektive Option der Prävention wie auch der Behandlung einer bestehenden Gynäkomastie gezeigt. Allerdings ist der Wirkstoff nicht für diese Indikation zugelassen und muss in dem Fall im Off-label-use angewendet werden. Wenn bereits eine Gynäkomastie besteht, ist Tamoxifen einer Bestrahlung überlegen.
Eine weitere Option ist bei ausgeprägter Gynäkomastie die operative Entfernung des Brustgewebes.
Gewichtszunahme, metabolische Veränderungen, kardiovaskuläre Erkrankungen
GewichtszunahmeGewichtszunahme und Muskelabbau sind eine häufige Nebenwirkung der hormonablativen Therapie und treten oft bereits während des ersten Jahres der ADT auf. Es gibt eine erwartete Zunahme der Körperfettmasse von bis zu 10 % und eine Abnahme der fettfreien Körpermasse von bis zu 3 %. Beides ist mit einem erhöhten Frakturrisiko verbunden.
ErkrankungenkardiovaskuläreZu den metabolischen Veränderungen gehören des Weiteren Lipidstoffwechselstörungen, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Möglicherweise treten dadurch häufiger kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Die Daten dazu sind widersprüchlich. Der S3-Leitlinie zufolge gelten Patienten unter hormonablativer Therapie als Risikopatienten für kardiovaskuläre Erkrankungen und Diabetes.
Die S3-Leitlinie empfiehlt als Gegenmaßnahmen zum Muskelabbau und zur Gewichtszunahme körperliche Aktivität bzw. Sport sowie eine Ernährungsberatung.
Hitzewallungen
HitzewallungenHitzewallungen sind die häufigste Nebenwirkung der Kastration bei Prostatakarzinom-Patienten (55–80 %). Sie können sehr belastend sein und sich stark auf die Lebensqualität auswirken.
Die medikamentöse Therapie kann hormonell mittels Cyproteronacetat, Östrogenen oder Progesteron erfolgen. Für Cyproteronacetat empfiehlt die S3-Leitlinie eine Dosierung von 50 mg 2×1 Tablette oder 300 mg i. m. alle 2 Wochen. Ferner können Clonidin oder Antidepressiva (Venlafaxin) zum Einsatz kommen.
Osteoporose
OsteoporoseDurch die hormonablative Therapie kann es zu einer Erniedrigung der Knochendichte und im weiteren Verlauf zu einer Osteoporose kommen. Auch vor der Hormonbehandlung kann bereits eine geringere Knochendichte beim Patienten bestehen. Durch eine Langzeittherapie mit LHRH-Analoga ist das Risiko für eine Osteoporose und damit das Risiko für eine Fraktur besonders hoch. Letzteres ist bereits nach dem ersten Behandlungsjahr deutlich erhöht.
Präventiv wirken eine erhöhte körperliche Aktivität sowie die Supplementierung von Kalzium und Vitamin D.
Bei nachgewiesener Osteoporose können Bisphosphonate (Pamidronat, Alendronat, Risedronat, Zoledronat) eingesetzt werden. Eine Metaanalyse ergab einen Effekt bei der Verminderung von Frakturen (RR 0,80; p=0,005) und Osteoporose (RR 0,39; p<0,00001). Die besten Ergebnisse wurden mit Zoledronat erzielt, welches auch für die langfristige Anwendung unter Androgenblockade geeignet ist.
Bisphosphonate sind jedoch mit der Gefahr von Kiefernekrosen und Hypokalziämie verbunden. Die auch in Hinsicht auf diese Nebenwirkung optimale Dosierung von Bisphosphonaten sowie der optimale Behandlungszeitpunkt sind noch unklar und am besten in Abhängigkeit von der initialen Knochendichte zu bestimmen.
Der Antikörper Denosumab erhöht die Knochendichte in Lendenwirbelsäule und Hüfte und reduziert das Risiko von Wirbelfrakturen bei Patienten mit nicht-metastasiertem Prostatakrebs unter hormonablativer Therapie. Mit einer präventiven Gabe von Denosumab während der Androgendeprivation kann die Abnahme der Knochendichte verringert oder verhindert werden. Denosumab wirkt präventiv gegen Knochenbrüche. Denusomab kann jedoch ebenfalls Kiefernekrosen hervorrufen.
Für den Östrogenrezeptormodulator Toremifen konnte gezeigt werden, dass es bei Männern mit Prostatakarzinom die Knochendichte signifikant erhöht und das relative Risiko für Wirbelkörperfrakturen reduziert. Allerdings traten venöse thromboembolische Ereignisse bei Männern unter Toremifen-Behandlung häufiger auf als in der Placebogruppe.
Näheres zur Diagnose, Prävention und Therapie von Osteoporose in Kap. 1.6.36.
Lymphozelen
LymphozelenIn 3 bis 18 % der Fälle treten nach Lymphadenektomie Lymphozelen auf. Besonders die erweiterte Lymphadenektomie und die Anzahl der entnommenen Lymphknoten sind mit der Entstehung von Lymphozelen verbunden. Daneben spielt auch die Erfahrung des Operateurs eine Rolle.
Lymphozelen erhöhen aufgrund ihres möglichen Einflusses auf die Hämodynamik das Risiko für Thromboembolien.
Daher empfiehlt die S3-Leitlinie nach der Lymphadenektomie eine Ultraschalluntersuchung, um mögliche Lymphozelen festzustellen. Eventuell wird zudem eine Dopplerflowmessung durchgeführt zur Ermittlung der hämodynamischen Relevanz. Eine Therapie ist notwendig bei auftretenden Symptomen oder Gefäßkompression. Zur Entlastung der Lymphozele erfolgt in der Regel eine Ultraschall-gestützte Drainierung. Bei Infektion ist eine lokale Antibiotikatherapie angezeigt.

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zu Begleitsymptomen und deren Behandlung

  • 1.

    Welche Beschwerden treten oft bei Prostatakrebs und im Rahmen der Behandlung auf? Können die Beschwerden behandelt werden?

  • 2.

    Welche Auswirkungen können Krankheit und Therapie auf die Sexualität haben? Behalte ich meine Erektionsfähigkeit?

  • 3.

    Was hilft bei sexuellen Beeinträchtigungen? Sind Medikamente sinnvoll?

  • 4.

    Kann man etwas gegen Schmerzen tun?

  • 5.

    Wie verläuft die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium?

  • 6.

    Kann ich psychische Unterstützung bekommen, um mit den Belastungen besser umgehen zu können?

  • 7.

    Was kann ich als Patient selbst tun, um den Heilungsprozess zu fördern?

Begleitende Therapiemaßnahmen

Körperliche Aktivität

Körperliche AktivitätSportsiehe Körperliche AktivitätProstatakarzinomkörperliche AktivitätNeben der Krebstherapie gibt es begleitende Therapien, die auftretende körperliche, seelische und geistige Beschwerden behandeln und die Tumortherapie begleitend unterstützen können. Weitere Informationen, die auch für andere Tumorarten gelten, werden im allgemeinen Kapitel zu körperlicher Aktivität (Kap. 1.7.2) besprochen.
Körperliche Aktivität bei Prostatakrebs verbessert die muskuläre Fitness, die körperliche Funktionsfähigkeit und die gesundheitsbezogene Lebensqualität, wirkt Fatigue entgegen und reduziert Nebenwirkungen der Strahlentherapie oder Androgendeprivation.
Es gibt Hinweise darauf, dass die Teilnahme an einem Kraft- und Ausdauertraining positive Auswirkungen auf die sexuelle Aktivität hat.
Insgesamt zeigt Krafttraining mehr positive Auswirkungen als Ausdauertraining und verbessert Lebensqualität und Fitness. Eine Kombination der beiden Trainingsarten kann zusätzlich die Beweglichkeit der Patienten verbessern, blutdrucksenkend wirken und einer Gewichtszunahme vorbeugen.
Einer Untersuchung zufolge verbessert sich nach einem 12-wöchigen Kombinationstraining bestehend aus Kraft-, Flexibilitäts-, und Beckenbodentraining im Anschluss an eine Operation die Körperfunktion der Teilnehmenden. Positive Auswirkungen zeigen sich auch auf die Kontinenz und auf die Lebensqualität.
Auf die kardiovaskuläre und allgemeine körperliche Fitness von Prostatakrebspatienten wirkt sich ein hochfrequentes Ausdauertraining positiv aus.
Auch während der Strahlentherapie ist körperliche Aktivität für Prostatakrebspatienten von Vorteil. Es zeigen sich Verbesserungen im Bereich der Lebensqualität und der Kraftfähigkeit sowie der Schlafqualität.
Sowohl Kraft- als auch Ausdauertraining mildern Fatigue nach Strahlentherapie kurzfristig ab, Krafttraining erzielt darüber hinaus auch längerfristige Verbesserungen. Zudem wird der Vermehrung von Körperfett entgegengewirkt.
Bewegungsprogramme während einer antihormonellen Therapie zeigen in unterschiedlichen Wirkungsbereichen positive Ergebnisse. Sie führen zu einer Vermehrung von Muskelmasse und Muskelkraft Sowohl die kardiovaskuläre Ausdauer als auch die Kraftausdauer wird durch körperliche Aktivität gestärkt.
Die negativen Auswirkungen einer Androgendeprivation auf die Lebensqualität von Prostatakarzinompatienten können durch Interventionen zur Steigerung der körperlichen Aktivität gemildert werden. Ein 12-wöchiges Krafttraining zeigt sich in Studien ebenso effektiv in der Verbesserung der Lebensqualität wie ein Training, in dem Kraft- und Ausdauerübungen kombiniert werden.
Eine Studie belegt, dass gezieltes Krafttraining Osteoporose bei Prostatapatienten entgegenwirken kann.

Nachsorge

ProstatakarzinomNachsorgeDie Nachsorge des Patienten hat die Aufgabe, ein Rezidiv frühzeitig im behandelbaren Stadium zu erkennen. Außerdem sollen eventuelle Folgeerscheinungen der Erkrankung und Therapie erkannt und behandelt sowie der Gesprächsbedarf des Patienten gedeckt werden.
Eine wesentliche Rolle im Therapiemonitoring spielt die Bestimmung des PSA-Wertes.

Nachsorge von Patienten nach lokal kurativer Therapie

Bei asymptomatischen Patienten erfolgt nach Empfehlung der S3-Leitlinie die erste Nachsorgeuntersuchung innerhalb von 12 Wochen im Anschluss an eine lokale kurative Therapie. Weitere Untersuchungen folgen in den ersten zwei Jahren vierteljährlich, im 3. und 4. Jahr halbjährlich und jährlich ab dem 5. Jahr. Die Nachsorge beinhaltet die Bestimmung des Serum-PSA-Werts. Wird nach radikaler Prostatektomie ein PSA-Anstieg gemessen, kann dieser durch ein Lokalrezidiv oder durch Metastasen verursacht sein. Eine Lokalisation des Rezidivs ist lediglich dann angezeigt, wenn eine lokale Rezidivtherapie in Betracht kommt. Bei hohem Risiko für Komplikationen, schwerwiegenden Komorbiditäten oder bei Ablehnung des Patienten wird keine weitere Diagnostik durchgeführt.
Die digital-rektale Untersuchung wird in der Nachsorge nicht standardmäßig durchgeführt, wenn kein biochemisches Rezidiv vorliegt. Sie ist nur für Patienten relevant, die einen Tumor aufweisen, der kein PSA ausschüttet. Der Einsatz bildgebender Verfahren ist nur gerechtfertigt, wenn eine therapeutische Konsequenz resultiert und/oder Symptome vorliegen. Die MRT-Untersuchung (speziell mit endorektaler Spule) kombiniert mit der Magnetresonanzspektroskopie zeigt in der Nachsorge die höchste Genauigkeit, da eine besonders gute Darstellung der extrakapsulären Ausbreitung des Tumors sowie die Samenblaseninfiltration möglich ist. Die dynamische kontrastmittelgestützte MRT eignet sich zur Planung einer Salvagetherapie, da sie im Vergleich zur T2-Gewichtung bessere Ergebnisse in der Erkennung und Lokalisation des Rezidivs nach Radiotherapie zeigt.

Nachsorge von Patienten unter hormonablativer Therapie

Unter hormonablativer Therapie erfolgen im Abstand von 3–6 Monaten Kontrolluntersuchungen, die eine Anamnese, eine körperliche Untersuchung und die Bestimmung des PSA-Wertes beinhalten. Sinnvoll sind Intervalle von 3 Monaten. Die regelmäßigen Kontrollen dienen zur Einschätzung des Ansprechens sowie des Verlaufbeobachtung der antihormonellen Therapie. Zudem können potenzielle therapiebedingte Nebenwirkungen frühzeitig erkannt und behandelt werden. Im Rahmen der Anamnese werden neue oder veränderte Beschwerden festgestellt sowie der körperliche Status erhoben. Bei stabiler Erkrankung kann der Abstand der Kontrollen auf 6 Monate erhöht werden.
Bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom kann zusätzlich eine digital-rektale Untersuchung erfolgen. Ansonsten wird die DRU bei Patienten unter hormonablativer Therapie lediglich symptomorientiert durchgeführt. Zudem kann die Bestimmung des Serumtestosterons sinnvoll sein.
Die Durchführung weiterer labordiagnostischer Maßnahmen, wie Hämoglobin- oder AP-Bestimmung (Alkalische Phosphatase), erfolgt indivuell nach bestehenden Symptomen und klinischer Situation. Wird die systemische Therapie in palliativer Absicht durchgeführt, kann die Bestimmung weiterer Laborwerte sinnvoll sein:
  • Hämoglobin-Wert (Anämie)

  • Thrombozyten und Leukozyten (Knochenmarksreserve)

  • Kreatinin und Harnstoff (Nierenfunktion)

  • Serumkalzium (Hyperkalzämie, v. a. bei Knochenmetastasen)

Ebenfalls in Abhängigkeit von den vorliegenden Symptomen sowie von den möglichen therapeutischen Maßnahmen werden bildgebende Verfahren eingesetzt. Bei asymptomatischen Patienten ist eine Bildgebung nicht notwendig. Bildgebende Maßnahmen sind z. B. angezeigt bei Verschlechterung des Allgemeinzustandes, vermehrten oder neu auftretenden Symptomen, die eventuell einer Therapie bedürfen (z. B. starke Knochenschmerzen).

Lebensqualität

ProstatakarzinomLebensqualitätDurch die Tumorerkrankung und die Therapie kann es zu einer ganzen Reihe von Symptomen und Beeinträchtigungen kommen, die die gesundheitsbezogene Lebensqualität des Patienten vermindern. Eine regelmäßige Betrachtung der Lebensqualität kann für die Therapieentscheidungen wie für die Therapiesteuerung wichtige Informationen ergeben. Zur Erfassung und Quantifizierung der Lebensqualität eignen sich standardisierte Fragebögen, insbesondere das EORTC-Modul, das sich aus einem Kernfragebogen QLQ-C30 und einem Prostata-spezifischen Fragebogen (QLQ-PR25) zusammensetzt.
Einschränkungen der Lebensqualität werden im Verlauf von Erkrankung und Therapie insgesamt von etwa 30–90 % der Prostatakarzinompatienten berichtet.
Begleiterscheinungen und Folgen der Erkrankung sowie der Therapie wie erektile Dysfunktion, Inkontinenz von Harn und Stuhl, Probleme mit Mobilität und Schmerzen können mit Angst und Niedergeschlagenheit einhergehen. Auch ein verminderter Antrieb und eine schnelle Erschöpfung und Fatigue werden berichtet. Die bestehende Partnerschaft kann belastet werden. Manchmal ziehen sich Patienten zurück und vernachlässigen ihre sozialen Beziehungen. Auch können Unsicherheitsgefühle in Bezug auf die eigene Rolle, etwa Zweifel an der eigenen Männlichkeit, mit der Erkrankung verbunden sein. Diese Beschwerden können zu einem nachträglichen Bedauern der Therapieentscheidung führen, welches einen zusätzlichen negativen Einfluss auf die Lebensqualität haben kann. Insbesondere nach einer radikalen Prostatektomie durch Einschränkungen im Bereich Sexualität oder durch Inkontinenz können Patienten ihre Therapieentscheidung rückblickend bedauern.
Die S3-Leitlinie empfiehlt, den Patienten im Vorfeld über alle relevanten Therapieoptionen, deren Erfolgsaussichten sowie die möglichen Auswirkungen auf das körperliche Erscheinungsbild, das Sexualleben, die Harn- und Stuhlkontrolle und das Selbstbild ausführlich zu erläutern. Außerdem sollen Wünsche, Bedürfnisse und Sorgen des Patienten ermittelt und berücksichtigt werden sowie zusätzliche Gesprächsangebote unterbreitet werden.
Bei psychischen, sexuellen oder partnerschaftlichen Problemen empfiehlt es sich, dem Patienten eine psychosoziale und psychoonkologische Unterstützung anzubieten.

Checkliste
Patientengespräch

Fragen zu Nachsorge und dem Leben mit Krebs

  • 1.

    Gibt es Hilfe zur Rückkehr in den Alltag, z. B. eine Rehabilitationsmaßnahme?

  • 2.

    Warum sind Nachsorgeuntersuchungen bei Prostatakrebs wichtig?

  • 3.

    Wie häufig finden Nachsorgeuntersuchungen statt?

  • 4.

    Welche Nachsorgeuntersuchungen werden durchgeführt?

  • 5.

    Wo bekomme ich Hilfe bei Problemen mit der Sexualität?

  • 6.

    Was passiert, wenn ich einen Nachsorgetermin verpasse?

  • 7.

    Kann es zu einem Rückfall kommen und was kann ich tun, um dieses Risiko zu senken?

  • 8.

    Was kann man tun, wenn nach der Behandlung noch längere Zeit belastende Symptome und körperliche Folgen bestehen?

  • 9.

    Wie geht es weiter, wenn ein Rückfall auftritt?

  • 10.

    Ist Sport nach der Therapie möglich?

  • 11.

    Ist eine Umstellung der Ernährung nötig?

  • 12.

    Was können Angehörige für Patienten tun?

  • 13.

    Und wo gibt es Unterstützung für Angehörige? Können Sie sich Rat holen?

  • 14.

    Wo bekomme ich Hilfe bei sozialrechtlichen Fragen, z. B. Übernahme von Behandlungskosten, Rückkehr in den Beruf, Pflege zu Hause, Rente?

Literaturangaben

Onkologie Leitlinienprogramm Onkologie.,

Leitlinienprogramm Onkologie. Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. Langversion 4.0, AWMF-Registernummer: 043/022OL. Berlin: Leitlinienprogramm Onkologie, 16 A. D.

European Association of Urology (EAU), 2013

European Association of Urology (EAU) Guidelines on Prostate Cancer Arnhem: EAU 2013

Dutch Urological Association.,

Dutch Urological Association. Prostate Cancer. Nation-wide guideline. Version 1.0.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 2017

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Prostate Cancer. Version 2.2017. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Fort Washington: NCCN 2017

National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2014

National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Prostate cancer: diagnosis and treatment. NICE clinical guideline 175 2014 NICE London

European Medicines Agency (EMA).,

European Medicines Agency (EMA). Abirateron. Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit. Anhang I. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

European Medicines Agency (EMA).,

European Medicines Agency (EMA). Sipuleucel-T. Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit. Anhang I. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Gemeinsamer Bundesausschuss,

Gemeinsamer Bundesausschuss Beschluss zum Zusatznutzen von Abirateron (Zytiga) Aus: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-2762/2013-07-04_AM-RL-XII_Abirateronacetat-neuesAWG_ZD.pdf (letzter Zugriff: 29.11.2017)

Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), 2017

Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) Protonentherapie. Indikation: Prostatakarzinom. Abschlussbericht des Unterausschusses „Methodenbewertung“ des GBA (3. Update-Recherche) Aus: http://www.g-ba.de/downloads/40-268-739/2008-06-19_Abschluss_Protonen-Prostatakarzinom.pdf (letzter Zugriff: 29.11.2017)

Robert Koch Institut (RKI) and Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland (GEKID), 2015

Robert Koch Institut (RKI) Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland (GEKID) Krebs in Deutschland 2011/2012 10. Ausgabe 2015 RKI Berlin

Robert Koch Institut, 2016

Robert Koch Institut Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016 2016 RKI Berlin

Akakura et al., 2006

K. Akakura A randomized trial comparing radical prostatectomy plus endocrine therapy versus external beam radiotherapy plus endocrine therapy for locally advanced prostate cancer: results at median follow-up of 102 months Jpn J Clin Oncol 36 12 2006 789 793

Al-Mamgani et al., 2011

A. Al-Mamgani Dose Escalation and Quality of Life in Patients With Localized Prostate Cancer Treated With Radiotherapy: Long-Term Results of the Dutch Randomized Dose-Escalation Trial (CKTO 96–10 Trial) Int J Radiat Oncol Biol Phys 79 4 2011 1004 1012

Albertsen et al., 2014

P. Albertsen Cardiovascular morbidity associated with gonadotropin releasing hormone agonists and an antagonist Eur Urol 65 3 2014 565 573

Andriole et al., 2012

G.L. Andriole Prostate Cancer Screening in the Randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: Mortality Results after 13 Years of Follow-up J Natl Cancer Inst 2012

Aus et al., 2002

G. Aus Three-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy: a 7-year follow-up of a randomized controlled trial BJU Int 90 6 2002 561 566

Azzouzi et al., 2017

A. Azzouzi Padeliporfin vascular-targeted photodynamic therapy versus active surveillance in men with low-risk prostate cancer (CLIN1001 PCM301): an open-label, phase 3, randomised controlled trial Lancet Oncol 18 2 2017 181 191

Bansal et al., 2013

D. Bansal Type 2 diabetes and risk of prostate cancer: A meta-analysis of observational studies Prostate cancer and prostatic diseases 16 2 2013 151 158

Barry et al., 2014

A.S. Barry Temporal patterns of late bowel and bladder radiotherapy toxicity in a randomised controlled trial assessing duration of neo-adjuvant hormones in prostate cancer Acta Oncologica 53 10 2014 1390 1397

Barry et al., 2013

M.J. Barry Ascertaining cause of death among men in the Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial Clin Trials 10 6 2013 907 914

Bauman et al., 2005

G. Bauman Radiopharmaceuticals for the palliation of painful bone metastasis-a systemic review Radiother Oncol 75 3 2005 258 270

Beer et al., 2014

T. Beer Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy N Engl J Med 371 5 2014 424 433

Berry et al., 2006

S. Berry The use of bisphosphonates in men with hormone-refractory prostate cancer: a systematic review of randomized trials Can J Urol 13 4 2006 3180 3188

Berthold et al., 2008

D.R. Berthold Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study J Clin Oncol 26 2 2008 242 245

Bill-Axelson et al., 2008

A. Bill-Axelson Radical prostatectomy vs watchful waiting in localized prostate cancer: the Scand prostate cancer group-4 rand trial J Natl Cancer Inst 100 16 2008 1144 1154

Bill-Axelson et al., 2011

A. Bill-Axelson Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer N Engl J Med 364 18 2011 1708 1717

Blana et al., 2008

A. Blana Eight years' experience with high-intensity focused ultrasonography for treatment of localized prostate cancer Urology 72 6 2008 1329 1333

Bolla et al., 2010

M. Bolla External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study Lancet Oncol 11 11 2010 1066 1073

Bonovas et al., 2004

S. Bonovas K. Filioussi A. Tsantes Diabetes mellitus and risk of prostate cancer: a meta-analysis Diabetologia 47 6 2004 1071 1078

Bootsma et al., 2008

A. Bootsma Antibiotic prophylaxis in urologic procedures: a systematic review Eur Urol 54 6 2008 1270 1286

Boustead and Edwards, 2007

G. Boustead S.J. Edwards Syst rev of early vs deferred hormonal treatment of locally advanced prostate cancer: a meta-analysis of RCTs BJU Int 99 6 2007 1383 1389

Bria et al., 2009

E. Bria Does hormone treatment added to radiotherapy improve outcome in locally advanced prostate cancer? Meta-analysis of RCTs Cancer 115 15 2009 3446 3456

Briganti et al., 2006

A. Briganti Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion among patients undergoing radical prostatectomy and an extended pelvic lymphadenectomy Eur Urol 49 6 2006 1019 1026

Cahlon et al., 2008

O. Cahlon Ultra-high dose (86.4 Gy) IMRT for localized prostate cancer: toxicity and biochemical outcomes Int J Radiat Oncol Biol Phys 71 2 2008 330 337

Calof et al., 2005

O.M. Calof Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials J Gerontol A Biol Sci Med Sci 60 11 2005 1451 1457

Cameron et al., 2014

M.G. Cameron Palliative pelvic radiotherapy of symptomatic incurable prostate cancer – A systematic review Radiother Oncol 110 1 2014 55 60

Carrie et al., 2016

C. Carrie Salvage radiotherapy with or without short-term hormone therapy for rising prostate-specific antigen concentration after radical prostatectomy (GETUG-AFU 16): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial Lancet Oncol 17 6 2016 747 756

Chen et al., 2013

J. Chen Y. Song L. Zhang Lycopene/tomato consumption and the risk of prostate cancer: A systematic review and meta-analysis of prospective studie J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 59 3 2013 213 223

Chipperfield et al., 2014

K. Chipperfield The Impact of Physical Activity on Psychosocial Outcomes in Men Receiving Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer: A Systematic Review Health Psychology 33 11 2014 1288 1297

Christie et al., 2015

D.R.H. Christie C.F. Sharpley V. Bitsika Why do patients regret their prostate cancer treatment? A syst review of regret after treatment for localized prostate cancer Psychooncology 2015

Cohen et al., 2008

J.K. Cohen Ten-year biochemical disease control for patients with prostate cancer treated with cryosurgery as primary therapy Urology 71 3 2008 515 518

Crouzet et al., 2010

S. Crouzet Multicentric oncologic outcomes of high-intensity focused ultrasound for localized prostate cancer in 803 patients Eur Urol 58 4 2010 559 566

Cuppone et al., 2010

F. Cuppone Impact of hormonal treatment duration in combination with radiotherapy for locally advanced prostate cancer: meta-analysis of RCTs BMC Cancer 10 2010 675

D'Amico et al., 1998

A.V. D'Amico Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer JAMA 280 11 1998 969 974

D'Amico et al., 2008

A.V. D'Amico Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial JAMA 299 3 2008 289 295

Dall'Era et al., 2012

M.A. Dall'Era Active surveillance for prostate cancer: a systematic review of the literature European urology 62 6 2012 976 983

Denham et al., 2014

J.W. Denham Impact of androgen suppression and zoledronic acid on bone mineral density and fractures in the Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) 03.04 Randomised Androgen Deprivation and Radiotherapy (RADAR) randomized controlled trial for locally advanced prostate cancer BJU Int 114 3 2014 344 353

Dennis and Dawson, 2002

L. Dennis D. Dawson Meta-analysis of measures of sexual activity and prostate cancer Epidemiology 13 1 2002 72 79

Dennis et al., 2002

L. Dennis D. Dawson M. Resnick Vasectomy and the risk of prostate cancer: a meta-analysis examining vasectomy status, age at vasectomy, and time since vasectomy Prostatae Cancer Prostatic Dis 5 3 2002 193 203

Donovan et al., 2016

J. Donovan Patient-Reported Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer N Engl J Med 375 15 2016 1425 1437

Eichler et al., 2006

K. Eichler Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review J Urol 175 5 2006 1605 1612

Engelbrecht et al., 2002

M.R. Engelbrecht Local staging of prostate cancer using magnetic resonance imaging: a meta-analysis Eur Radiol 12 9 2002 2294 2302

Epstein et al., 2014

J.E.L. Epstein M. Amin B. Delahunt The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma American Journal of Surgical Pathology 00 00 2014

Etminan et al., 2004

M. Etminan B. Takkouche F. Caamano-Isorna The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13 3 2004 340 345

Fagerlund et al., 2015

A. Fagerlund Gynecomastia in patients with prostate cancer: A systematic review PloS one 10 8 2015 no

Falkmer et al., 2003

U. Falkmer A systematic overview of radiation therapy effects in skeletal metastases Acta Oncol 42 5–6 2003 620 633

Fernandez-Balsells et al., 2010

M.M. Fernandez-Balsells Adverse effects of testosterone therapy in adult men: A systematic review and meta-analysis J Clin Endocrinol Metab 95 6 2010 2560 2575

Fizazi et al., 2017

K. Fizazi Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer N Engl J Med 377 4 2017 352 360

Fossa et al., 2001

S.D. Fossa Flutamide versus prednisone in patients with prostate cancer symptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase III study of the European organization for research and treatment of cancer genitourinary group J Clin Oncol 19 1 2001 62 71

Frey et al., 2014

A.U. Frey J. Sonksen M. Fode Neglected side effects after radical prostatectomy: a systematic review J Sex Med 11 2 2014 374 385

Fritzsche et al., 2008

K. Fritzsche D. Diederich W. Schultze-Seemann Psychooncology of prostate carcinoma – psychosocial distress and treatment approaches: a systematic review Z Psychosom Med Psychother 54 4 2008 329 353

Gakis et al., 2014

G. Gakis The role of radical prostatectomy and lymph node dissection in lymph node-positive prostate cancer: A syst rev of the literature European urology 66 2 2014 191 199

Gang et al., 2015

P.J. Gang Diabetes mellitus and the risk of prostate cancer: An update and cumulative meta-analysis Endocr Res 40 1 2015 54 61

Gardner et al., 2014

J.R. Gardner P.M. Livingston S.F. Fraser Effects of exercise on treatment-related adverse effects for patients with prostate cancer receiving androgen-deprivation therapy: a systematic review J Clin Oncol 32 4 2014 335 346

Gayet et al., 2016

M. Gayet The value of magnetic resonance imaging and ultrasonography (MRI/US)-fusion biopsy platforms in prostate cancer detection:Syst rev BJU Int 117 3 2016 392 400

George et al., 2015

R. George Interventions for the treatment of metastatic extradural spinal cord compression in adults The Cochrane database of systematic reviews 9 2015 CD006716

Granfors et al., 2006

T. Granfors Long-term followup of a randomized study of locally advanced prostate cancer treated with combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone J Urol 176 2 2006 544 547

Gravis et al., 2013

G. Gravis Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): A randomised, Open-label, Phase 3 trial The Lancet Oncology 14 2 2013 149 158

Gravis et al., 2014

G. Gravis Patients' self-assessment versus investigators' evaluation in a phase III trial in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15) European Journal of Cancer 50 5 2014 953 962

Hamdy et al., 2016

F. Hamdy 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer N Engl J Med 375 15 2016 1415 1424

Harrington et al., 2010

C.B. Harrington It's not over when it's over: long-term symptoms in cancer survivors – a systematic review Int J Psychiatry Med 40 2 2010 163 181

Haseen et al., 2010

F. Haseen The effect of androgen deprivation therapy on body composition in men with prostate cancer: systematic review and meta-analysis J Cancer Surviv 4 2 2010 128 139

Hasenoehrl et al., 2015

T. Hasenoehrl The effects of resistance exercise on physical performance and health-related quality of life in prostate cancer patients: a systematic review Supportive Care Cancer 23 8 2015 2479 2497

Hergan et al., 2007

L. Hergan C. Kashefi J. Parsons Local anesthetic reduces pain associated with transrectal ultrasound-guided prostate biopsy: a meta-analysis Urology 69 3 2007 520 525

Herstein et al., 2005

A. Herstein I-125 versus Pd-103 for low-risk prostate cancer: Long-term morbidity outcomes from a prospective multicenter RCT Cancer Journal 11 5 2005 385 389

Hoogendam et al., 1999

A. Hoogendam F. Buntinx H. de Vet The diagnostic value of digital rectal examination in primary care screening for prostate cancer: a meta-analysis Fam Pract 16 6 1999 621 626

Ilic et al., 2006

D. Ilic Screening for prostate cancer Cochrane Database Syst Rev 3 2006 CD004720

James et al., 2017

N. James Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy N Engl J Med 377 4 2017 338 351

James et al., 2016

N.D. James Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial Lancet 387 2016 1163 1177 North American Edition (10024)

Jin et al., 2014

T. Jin Radiation-induced secondary malignancy in prostate cancer: A systematic review and meta-analysis Urol Int 93 3 2014 279 288

Johns and Houlston, 2003

L. Johns R. Houlston A systematic review and meta-analysis of familial prostate cancer risk BJU Int 91 9 2003 789 794

Jones et al., 2011

C.U. Jones Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer N Engl J Med 365 2 2011 107 118

Kanetake et al., 2014

H. Kanetake Efficacy of flutamide-combined androgen blockade therapy in advanced prostate cancer patients: a phase III randomized, comparative trial Gan To Kagaku Ryoho 41 13 2014 2591 2597

Kasper and Giovannucci, 2006

J.S. Kasper E. Giovannucci A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 11 2006 2056 2062

Keogh and MacLeod, 2012

J.W.L. Keogh R.D. MacLeod Body Composition, Physical Fitness, Functional Performance, Quality of Life, and Fatigue Benefits of Exercise for Prostate Cancer Patients: A Systematic Review Journal of Pain and Symptom Management 43 1 2012 96 110

Khatami et al., 2007

A. Khatami PSA doubling time predicts the outcome after active surveillance in screening-detected prostate cancer: results from the European randomized study of screening for prostate cancer, Sweden section Int J Cancer 120 1 2007 170 174

Klotz et al., 2010

L. Klotz Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer J Clin Oncol 28 1 2010 126 131

Klotz et al., 2003

L.H. Klotz Long-term followup of a randomized trial of 0 versus 3 months of neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy J Urol 170 3 2003 791 794

Koontz et al., 2015

B.F. Koontz A systematic review of hypofractionation for primary management of prostate cancer European urology 68 4 2015 683 691

Kosj et al., 2015

Y. Kosj T.N. Showalter N. Ohri Radiation therapy intensification for solid tumors: A systematic review of randomized trials Int J Radiat Oncol Biol Phys 93 4 2015 737 745

Koukourakis et al., 2009

G. Koukourakis Brachytherapy for prostate cancer: a syst rev Adv Urol 2009 327945

Kumar et al., 2009

S. Kumar Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer Cochrane Database of Systematic Reviews 4 2009

Kupelian et al., 2004

P.A. Kupelian Radical prostatectomy, external beam radiotherapy <72 Gy, external beam radiotherapy ≥72 Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/ext beam RTX for stage T1-T2 prostate cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys 58 1 2004 25 33

Labrie et al., 2004

F. Labrie Screening decreases prostate cancer mortality: 11-year follow-up of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial Prostate 59 3 2004 311 318

Lawton et al., 2005

C.A. Lawton Androgen suppression plus radiation versus radiation alone for patients with stage D1/pathologic node-positive adenocarcinoma of the prostate: updated results based on national prospective randomized trial Radiation Therapy Oncology Group 85–31 J Clin Oncol 23 4 2005 800 807

Lee et al., 2016

W.R. Lee Randomized phase III noninferiority study comparing two radiotherapy fractionation schedules in patients with low-risk prostate cancer Journal of Clinical Oncology 34 20 2016 2325 2332

Li et al., 2010

L.Y. Li Comparison of penile size and erectile function after high-intensity focused ultrasound and targeted cryoablation for localized prostate cancer: a prospective pilot study J Sex Med 7 9 2010 3135 3142

Liu et al., 2015

L.H. Liu Vasectomy and risk of prostate cancer: A systematic review and meta-analysis of cohort studies Androl 3 4 2015 643 649

Lukka et al., 2010

H. Lukka High-intensity Focused Ultrasound for Prostate Cancer: a Systematic Review Clin Oncol (R Coll Radiol) 23 2 2010 117 127

MacDonald et al., 2007

R. MacDonald Pelvic floor muscle training to improve urinary incontinence after radical prostatectomy: a systematic review of effectiveness BJU Int 100 1 2007 76 81

MacInnis and English, 2006

R. MacInnis D. English Body size and composition and prostate cancer risk: systematic review and meta-regression analysis Cancer Causes Control 17 8 2006 989 1003

Maeda et al., 2011

Y. Maeda Faecal incontinence following radiotherapy for prostate cancer: a systematic review Radiother Oncol 98 2 2011 145 153

Magnan et al., 2015

S. Magnan Intermittent vs Continuous Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis JAMA Oncol 1 9 2015 1261 1269

Manassero et al., 2007

F. Manassero Contribution of early intensive prolonged pelvic floor exercises on urinary continence recovery after bladder neck-sparing radical prostatectomy: results of a prospective controlled randomized trial Neurourol Urodyn 26 7 2007 985 989

Marks et al., 2006

L.S. Marks Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial JAMA 296 19 2006 2351 2361

McNair et al., 2014

H.A. McNair A systematic review: Effectiveness of rectal emptying preparation in prostate cancer patients Pract Radiat Oncol 4 6 2014 437 447

Menon et al., 2010

M. Menon Biochemical recurrence following robot-assisted radical prostatectomy: analysis of 1384 patients with a median 5-year follow-up Eur Urol 58 6 2010 838 846

Mistry and Cable, 2003

K. Mistry G. Cable Meta-analysis of prostate-specific antigen and digital rectal examination as screening tests for prostate carcinoma J Am Board Fam Pract 16 2 2003 95 101

Mitterberger et al., 2007

M. Mitterberger A prospective randomized trial comparing contrast-enhanced targeted versus systematic ultrasound guided biopsies: impact on prostate cancer detection Prostate 67 14 2007 1537 1542

Mok et al., 2014

G. Mok Optimization of radiation therapy techniques for prostate cancer with prostate-rectum spacers: A systematic review Int J Radiat Oncol Biol Phys 90 2 2014 278 288

Montironi et al., 2015

R. Montironi A better understating of the morphological features and molecular characteristics of intraductal carcinoma helps clinicians further explain prostate cancer aggressiveness Eur Urol 67 3 2015 504 507

Morgan et al., 2008

S.C. Morgan Adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy for pathologic T3 or margin-positive prostate cancer: a syst rev and meta-analysis Radio Oncol 88 1 2008 1 9

Morikawa and Roach, 2011

L.K. Morikawa M. Roach III Pelvic nodal radiotherapy in patients with unfavorable intermediate and high-risk prostate cancer: evidence, rationale, and future directions Int J Radiat Oncol Biol Phys 80 1 2011 6 16

Netto and Epstein, 2006

G. Netto J. Epstein Widespread high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on prostatic needle biopsy: a significant likelihood of subsequently diagnosed adenocarcinoma Am J Surg Pathol 30 9 2006 1184 1188

Nguyen et al., 2007

P.L. Nguyen Patient selection, cancer control, and complications after salvage local therapy for postradiation prostate-specific antigen failure: a systematic review of the literature Cancer 110 7 2007 1417 1428

Niraula et al., 2013

S. Niraula L. Le I. Tannock Treatment of prostate cancer with intermittent versus continuous androgen deprivation: a systematic review of randomized trials Journal of Clinical Oncology 31 16 2013 2029 2036

Nuttall et al., 2004

M. Nuttall A syst review and critique of the literature relating hospital or surgeon volume to health outcomes for 3 urological cancer procedures J Urol 172 6 Pt 1 2004 2145 2152

Oudard et al., 2017

S. Oudard Cabazitaxel Versus Docetaxel As First-Line Therapy for Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Randomized Phase III Trial-FIRSTANA J Clin Oncol 35 28 2017 3189 3197

Park et al., 2012

S.-W. Park Recovery of overall exercise ability, quality of life, and continence after 12-week combined exercise intervention in elderly patients who underwent radical prostatectomy: A randomized controlled study Urology 80 2 2012 299 305

Parker et al., 2013

C. Parker Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer New Engl J Med 369 3 2013 213 223

Paterson et al., 2015

C. Paterson Identifying the self-management behaviours performed by prostate cancer survivors: A syst review of the evidence Journal of Research in Nursing 20 2 2015 96 111

Peach et al., 2015

M.S. Peach T.N. Showalter N. Ohri Syst Review of the Relationship between Acute and Late Gastrointestinal Toxicity after Radiotherapy for Prostate Cancer Prostate Cancer 2015 no

Peeters et al., 2006

S.T. Peeters Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy J Clin Oncol 24 13 2006 1990 1996

Perera et al., 2016

M. Perera Sensitivity, Specificity, and Predictors of Positive 68Ga-Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis Eur Urol 70 6 2016 926 937

Pilepich et al., 2001

M.V. Pilepich Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial 86–10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 5 2001 1243 1252

Pilepich et al., 2005

M.V. Pilepich Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma-long-term results of phase III RTOG 85–31 Int J Rad Oncol Biol Phys 61 5 2005 1285 1290

Rebillard et al., 2008

X. Rebillard High-intensity focused ultrasound in prostate cancer; a systematic literature review of the French Association of Urology BJU Int 101 10 2008 1205 1213

Richman et al., 2006

J. Richman Efficacy of periprostatic local anesthetic for prostate biopsy analgesia: a meta-analysis Urology 67 6 2006 1224 1228

Roos et al., 2005

D.E. Roos Randomized trial of 8 Gy in 1 versus 20 Gy in 5 fractions of radiotherapy for neuropathic pain due to bone metastases (Trans-Tasman Radiation Oncology Group, TROG 96.05) Radiother Oncol 75 1 2005 54 63

Roosen et al., 2005

J.U. Roosen O.P. Klarskov P. Mogensen Subcapsular versus total orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: A randomized trial Scand J Urol Nephrol 39 6 2005 464 467

Ryan et al., 2013

C.J. Ryan Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy N Engl J Med 368 2 2013 138 148

Ryan et al., 2015

C. Ryan Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study Lancet Oncol 16 2 2015 152 160

Saad et al., 2002

F. Saad A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metast prostate carcinoma J Natl Cancer Inst 94 19 2002 1458 1468

Saad et al., 2004

F. Saad Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer J Natl Cancer Inst 96 11 2004 879 882

Saad, 2005

F. Saad Clinical benefit of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in advanced prostate cancer Clin Prostate Cancer 4 1 2005 31 37

Saad et al., 2007

F. Saad Continuing benefit of zoledronic acid in preventing skeletal complications in patients with bone metastases Clin Genitourin Cancer 5 6 2007 390 396

Sandblom et al., 2011

G. Sandblom Randomised prostate cancer screening trial: 20 year follow-up BMJ 342 2011 d1539

Schellhammer et al., 2009

P.F. Schellhammer A randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center, phase III trial of sipuleucel-T in men with metastatic, androgen independent prostatic adenocarcinoma (AIPC) AUA Annual Meeting 25–30 april 2009, Abstract 2009

Schoots et al., 2015

I.G. Schoots Magnetic Resonance Imaging-targeted Biopsy May Enhance the Diagnostic Accuracy of Significant Prostate Cancer Detection Compared to Standard Transrectal Ultrasound-guided Biopsy: A Syst Rev and MA European urology 68 3 2015 438 450

Schröder et al., 2009

F.H. Schröder Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study N Engl J Med 360 13 2009 1320 1328

Schröder et al., 2012

F.H. Schröder Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up N Engl J Med 366 11 2012 981 990

Schulman et al., 2000

C.C. Schulman 4-Year follow-up results of a Europ prospective randomized study on neoadj hormonal therapy prior to radical prostatectomy in T2–3N0M0 prostate cancer. Europ Study Group on Neoadj Treatment of Prostate Cancer Eur Urol 38 6 2000 706 713

Seidenfeld et al., 2000

J. Seidenfeld Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis Ann Intern Med 132 7 2000 566 577

Shabsigh et al., 2009

R. Shabsigh Testosterone therapy in hypogonadal men and potential prostate cancer risk: a systematic review Int J Impot Res 21 1 2009 9 23

Shaneyfelt et al., 2000

T. Shaneyfelt Hormonal predictors of prostate cancer: a meta-analysis J Clin Oncol 18 4 2000 847 853

Shelley et al., 2009

M.D. Shelley A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma Cancer Treat Rev 35 1 2009 9 17

Shipley et al., 2017

W. Shipley Radiation with or without Antiandrogen Therapy in Recurrent Prostate Cancer N Engl J Med 376 5 2017 417 428

Shoji et al., 2010

S. Shoji Quality of life following high-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: a prospective study Int J Urol 17 8 2010 715 719

Sweeney et al., 2015

C.J. Sweeney Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer N Engl J Med 373 8 2015 737 746

Sze et al., 2011

W.M. Sze Palliation of metastatic bone pain: single fraction vs multifraction radiotherapy – a syst rev of the randomised trials Cochrane Database Syst Rev 5 2011 CD004721

Tal et al., 2009

R. Tal Erectile function recovery rate after radical prostatectomy: A meta-analysis J Sex Med 6 9 2009 2538 2546

Talcott et al., 2003

J.A. Talcott Time course and predictors of symptoms after primary prostate cancer therapy J Clin Oncol 21 21 2003 3979 3986

Taylor et al., 2005

M. Taylor A. Mainous B. Wells Prostate cancer and sexually transmitted diseases: a meta-analysis Fam Med 37 7 2005 506 512

Terasawa et al., 2009

T. Terasawa Systematic review: charged-particle radiation therapy for cancer Ann Intern Med 151 8 2009 556 565

Thompson et al., 2006

I.M. Thompson Jr. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial JAMA 296 19 2006 2329 2335

Thompson et al., 2009

I.M. Thompson Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial J Urol 181 3 2009 956 962

Thomsen et al., 2014

F.B. Thomsen Active surveillance for clinically localized prostate cancer – A systematic review J Surg Oncol 109 8 2014 830 835

Thorsen et al., 2008

L. Thorsen A systematic review of physical activity in prostate cancer survivors: outcomes, prevalence, and determinants Support Care Cancer 16 9 2008 987 997

Tiong et al., 2007

H. Tiong A meta-analysis of local anesthesia for transrectal ultrasound-guided biopsy of the prostate Prostate Cancer Prostatic Dis 10 2 2007 127 136

Tooher et al., 2006

R. Tooher Laparoscopic radical prostatectomy for localized prostate cancer: a systematic review of comparative studies J Urol 175 6 2006 2011 2017

Trock et al., 2008

B.J. Trock Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy JAMA 299 23 2008 2760 2769

Tsodikov et al., 2017

A. Tsodikov Reconciling the Effects of Screening on Prostate Cancer Mortality in the ERSPC and PLCO Trials Ann Intern Med 167 7 2017 449 455

Valerio et al., 2015

M. Valerio Detection of clinically significant prostate cancer using magnetic resonance imaging-ultrasound fusion targeted biopsy: A syst rev European urology 68 1 2015 8 19

van den Bos et al., 2017

W. van den Bos Focal irreversible electroporation as primary treatment for localized prostate cancer BJU Int 2017 Epub ahead of print

Verhagen et al., 2010

P.C.M.S. Verhagen Does local treatment of the prostate in advanced and/or lymph node metastatic disease improve efficacy of androgen-deprivation therapy? A systematic review European urology 58 2 2010 261 269

Viani et al., 2009

G.A. Viani E.J. Stefano S.L. Afonso Higher-than-conventional radiation doses in localized prostate cancer treatment: a meta-analysis of randomized, controlled trials Int J Radiat Oncol Biol Phys 74 5 2009 1405 1418

Wang et al., 2015

Y. Wang Effect of carotene and lycopene on the risk of prostate cancer: A systematic review and dose-response meta-analysis of observational studies PloS one 10 9 2015 no

Warde et al., 2011

P. Warde Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial Lancet 2011

Warmuth et al., 2010

M. Warmuth T. Johansson P. Mad Systematic review of the efficacy and safety of high-intensity focussed ultrasound for the primary and salvage treatment of prostate cancer European urology 58 6 2010 803 815

Watts et al., 2013

K. Watts Incidence and clinicopathological characteristics of intraductal carcinoma detected in prostate biopsies: A prospective cohort study Histopath 63 4 2013 574 579

Widmark et al., 2009

A. Widmark Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial Lancet 373 9660 2009 301 308

Wiegel et al., 2009

T. Wiegel Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable PSA: ARO 96–02/AUO AP 09/95 J Clin Oncol 27 18 2009 2924 2930

Wilt et al., 2001

T. Wilt Early versus deferred androgen suppression in the treatment of advanced prostatic cancer: Cochrane syst rev Cochrane Database Syst Rev 4 2001 CD003506

Wilt et al., 2010

T.J. Wilt 5-alpha-Reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: an updated Cochrane systematic review BJU Int 106 10 2010 1444 1451

Wilt et al., 2008

T.J. Wilt Systematic review: comparative effectiveness and harms of treatments for clinically localized prostate cancer Ann Intern Med 148 6 2008 435 448

Wilt et al., 2008

T.J. Wilt Association between hospital and surgeon radical prostatectomy volume and patient outcomes: a systematic review The Journal of Urology 180 3 2008 820 829

Winquist et al., 2006

E. Winquist Non-hormonal systemic therapy in men with hormone-refractory prostate cancer and metastases: a systematic review from the Cancer Care Ontario Program in Evidence-based Care's Genitourinary Cancer Disease Site Group BMC Cancer 6 2006 112

Winters-Stone et al., 2015

K.M. Winters-Stone Resistance training reduces disability in prostate cancer survivors on androgen deprivation therapy: Evidence from a randomized controlled trial Arch Phys Med Rehabil 96 1 2015 7 14

Winters-Stone et al., 2014

K.M. Winters-Stone Skeletal response to resistance and impact training in prostate cancer survivors Medicine & Science in Sports & Exercise 46 8 2014 1482 1488

Wirth et al., 2004

M.P. Wirth Prospective randomized trial comparing flutamide as adjuvant treatment versus observation after radical prostatectomy for locally advanced, lymph node-negative prostate cancer Eur Urol 45 3 2004 267 270

Wittekind, 2017

C. Wittekind TNM: Klassifikation maligner Tumoren 8. Auflage 2017 Wiley-VCH Weinheim

Xu et al., 2013

H. Xu Diabetes mellitus and prostate cancer risk of different grade or stage: A systematic review and meta-analysis Diabetes Res Clin Pract 99 3 2013 241 249

Yan and Spitznagel, 2009

L. Yan E.L. Spitznagel Soy consumption and prostate cancer risk in men: a revisit of a meta-analysis Am J Clin Nutr 89 4 2009 1155 1163

Yaxley et al., 2016

J. Yaxley Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: early outcomes from a RCT 3 study Lancet 388 10049 2016 1057 1066

Zeegers et al., 2003

M. Zeegers A. Jellema H. Ostrer Empiric risk of prostate carcinoma for relatives of patients with prostate carcinoma: a meta-analysis Cancer 97 8 2003 1894 1903

Zietman et al., 2010

A.L. Zietman Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/american college of radiol 95–09 J Clin Oncol 28 7 2010 1106 1111

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