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10.1016/B978-3-437-22532-1.00077-X
978-3-437-22532-1
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Abb. 77.1
[L217]
Stufen I–V der Virilisierung des weiblichen Genitales durch intrauterine Androgenwirkung bei 46,XX DSD (nach Prader).Sexualdifferenzierung (DSD)Virilisierung
Stufe I: Klitorisvergrößerung
Stufe II: außerdem teilweise Verschmelzung der groben Labien
Stufe III: außerdem tunnelartiger Sinus urogenitalis
Stufe IV: vergrößerter Phallus mit sehr kleinem Sinus urogenitalis
Stufe V: penisartiger Phallus
Die inneren Genitalien sind normal weiblich.
Abb. 77.2
Klassifikation der Phänotypen des 46,XY DSD (aus Sinnecker et al. 1996). Sexualdifferenzierung (DSD)Klassifikation
Abb. 77.3
Genitale einer Patientin (Karyotyp 46,XY) mit inkompletter Gonadendysgenesie.
Abb. 77.4
Patientin (Karyotyp 46,XY) mit kompletter Androgenresistenz (46,XY DSD).
Diagnostisches Vorgehen bei Besonderheiten der SexualdifferenzierungSexualdifferenzierung (DSD)Diagnostik
| Diagnostik | Schlussfolgerung | |
| Familienanamnese | ||
| Indexfälle? Medikamente in der Schwangerschaft? Virilisierung der Mutter in der Schwangerschaft? |
familiäre Formen exogene Faktoren |
|
| körperliche Untersuchung | ||
| Gonaden tastbar? Sekret aus der Vagina exprimierbar? Virilisierungsgrad? assoziierte Fehlbildungen? |
46,XY DSD Uterus vorhanden Schweregrad des Defekts komplexes Fehlbildungssyndrom |
|
| Untersuchung des inneren Genitales | ||
| Uterus, Tuben, Vagina vorhanden? (Sonografie, Vaginoskopie, Genitografie) | 46,XY DSD Gonadendysgenesie oder virilisiertes weibliches Individuum (46,XX DSD) ovotestikuläre DSD, AMH-Mangel |
|
| Laboruntersuchungen (Basisdiagnostik) | ||
| Chromosomenanalyse LH, FSH, Testosteron, DHT, Östradiol 17-OH-Progesteron, Cortisol, Elektrolyte |
Gonadendysgenesie wenig informativ Steroidbiosynthese- u. 5α-Reduktase-2-Defekt, Androgenresistenz adrenogenitales Syndrom (46,XX DSD) |
|
| präpuberal | ||
| postpubertär | ||
| spezielle Diagnostik | ||
| HCG-Test: SHBG-Test DNSAnalyse selten notwendig Genitalhautfibroblastenkultur Androgenbindung, 5α-Reduktase-Aktivität Laparoskopie, Gonadenbiopsie |
Testosteron, und Steroidvorstufen | Testosteronbiosynthesedefekte 5a-Reduktase-2-Defekt Androgenresistenz Androgenresistenz, 5a-Reduktase-2-Defekt, Steroidbiosynthesedefekte 46,XY DSD (Androgenresistenz), 5α-Reduktase-2-Defekt, Gonadendysgenesie oder ovotestikuläre DSD |
| Testosteron/Dihydrotestosteron | ||
Klassifikation der Phänotypen der 46,XY DSDSexualdifferenzierung (DSD)PhänotypenSexualdifferenzierung (DSD)Klassifikation
(nach Sinnecker et al. 1996, 1997) [L217]
| Typ | Phänotyp | Phänotyp/Funktion |
| 1 | männlich | gestörte Spermatogenese und/oder gestörte Virilisierung in der Pubertät |
| 2 | vorwiegend männlich | isolierte Hypospadie und/oder Mikropenis und höhergradige Hypospadie, bipartiertes Skrotum |
| 3 | ambivalent | klitorisähnlicher Mikrophallus, labienähnliches bipartiertes Skrotum, perineoskrotale Hypospadie oder Sinus urogenitalis mit kurzer, blind endender Vagina |
| 4 | vorwiegend weiblich | Klitorishypertrophie und/oder labiale Fusion, Sinus urogenitalis mit kurzer, blind endender Vagina |
| 5 | weiblich | keine Virilisierungszeichen präpuberal (in der Pubertät Virilisierung bei 5a-Reduktase-Defekt, Feminisierung bei Androgenrezeptordefekt) |
Differenzialdiagnose der 46,XY DSD, Müller-Strukturen sind vorhanden
| Charakterisierung des Hauptsymptoms | weiterführendeNebenbefunde | Verdachtsdiagnosen | Bestätigung der Diagnose |
| äußeres Genitale ist mehr oder weniger stark virilisiert | Gonaden und Karyotyp sind männlich, Müller-Strukturen sind vorhanden | partielle (od. gemischte) Gonadendysgenesie 46,XY DSD |
Gonadotropine im Pubertätsalter hoch, Sexualhormone niedrig, Gonadenhistologie |
| äußeres Genitale ist komplett weiblich | ausbleibende Pubertätsentwicklung | komplette Gonadendysgenesie 46,XY DSD |
s. o. |
Differenzialdiagnose der 46,XX DSD
| Charakterisierung des Hauptsymptoms | weiterführende Nebenbefunde | Verdachtsdiagnosen | Bestätigung der Diagnose |
| äußeres Genitale ist mehr oder weniger stark virilisiert | Gonaden, Karyotyp und inneres Genitale sind weiblich | adrenogenitales Syndrom (AGS), CYP21-(21-Hydroxylase-)Defekt | 17α-Hydroxyprogesteron stark erhöht, Androstendion, Testosteron erhöht, DNS-Analyse |
| CYP11B1-(11β-Hydroxylase-)Defekt | 11-Desoxycortisol (S) und 11-Desoxycorticosteron (DOC) im Plasma erhöht, Tetrahydro-S und Tetrahydro-DOC im Urin erhöht, DNS-Analyse | ||
| zusätzlich Salzverlust | AGS mit Salzverlustsyndrom, CYP21-Defekt | Serum-Na niedrig, Serum-K hoch, Aldosteron niedrig, Plasmarenin hoch, DNS-Analyse | |
| äußeres Genitale ist gering virilisiert | wie AGS | 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt | 17α-Hydroxypregnenolon und Dehydroepiandrosteron (DHEA) erhöht, DNS-Analyse |
| transplazentare Virilisierung (exogene oder endogene mütterliche Androgene) | Hormonbefunde normal, klinisch keine Progredienz | ||
| wie AGS | Gonaden sind teils männlich, teils weiblich | ovotestikuläre DSD | Gonadenhistologie, Anstieg von Östradiol und Testosteron nach Gonadenstimulation |
Differenzialdiagnose der 46,XY DSD, Müller-Strukturen sind nicht vorhanden
| Charakterisierung des Hauptsymptoms | weiterführende Nebenbefunde | Verdachtsdiagnosen | Bestätigung der Diagnose |
| äußeres Genitale ist mehr oder weniger stark virilisiert | Gonaden und Karyotyp sind männlich, in der Pubertät Gynäkomastie | partielle Androgenresistenz | LH und Testosteron im Pubertätsalter erhöht, SHBG-Androgenresistenztest, DNS-Analyse |
| äußeres Genitale komplett weiblich | dito, in der Pubertät Feminisierung | komplette Androgenresistenz | s. o. |
| äußeres Genitale ist mehr oder weniger stark virilisiert oder | dito, in der Pubertät starke Virilisierung, keine Gynäkomastie | Steroid-5α-Reduktase-Defekt | nach hCG-Stimulation T/DHT-Quotient im Serum erhöht, DNS-Analyse |
| komplett weiblich | s. o., ausbleibende Pubertätsentwicklung | Leydig-Zell-Hypoplasie (LH-Rezeptordefekt) | nach hCG-Stimulation verminderter oder kein Anstieg von Testosteron und Hormonvorstufen, Cortisol normal, DNS-Analyse |
| s. o., schwere NNR-Insuffizienz (Salzverlustkrise, Hyperpigmentation der Haut) | StAR-Protein-Defekt | alle Steroidhormone (Sexualhormone, Cortisol, Aldosteron und Hormonvorstufen) stark vermindert, DNS-Analyse | |
| äußeres Genitale ist mehr oder weniger stark virilisiert | NNR-Insuffizienz kann vorkommen | 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt | 17α-Hydroxypregnenolon und Dehydroepiandrosteron (DHEA) sind (nach Stimulation mit hCG und ACTH) erhöht, DNS-Analyse |
| keine NNR-Insuffizienz, im Verlauf hyporeninämischer Hypertonus, hypokaliämische Alkalose | CYP17-(17α-Hydro-xylase-)Defekt | ACTH, DOC, Corticosteron, Progesteron im Plasma hoch, Aldosteron, 17-OHP, Cortisol, Sexualhormone niedrig, DNS-Analyse | |
| keine NNR-Insuffizienz, kein Hypertonus, Renin und Kalium normal | CYP17-(17–20-Lyase-)Defekt | 17-OHP und 17α-Hydroxypregnenolon erhöht, DHEA, Androstendion, Testosteron, Östradiol erniedrigt, DNS-Analyse | |
| s. o. | 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt | Quotienten Androstendion/Testosteron und Östron/Östradiol (nach hCG-Stimulation) erhöht, DNS-Analyse |
Besonderheiten der Sexualdifferenzierung
77.1
Symptombeschreibung
Als Besonderheit der Sexualdifferenzierung (DSD)Sexualdifferenzierung (DSD) wird jede Erscheinungsform unzureichender Maskulinisierung eines genetisch männlichen und jede Virilisierung eines genetisch weiblichen Individuums bezeichnet. Das klinische Spektrum von Störungen der männlichen Entwicklung reicht von minimalen Maskulinisierungsdefiziten sonst normal entwickelter Knaben über viele Zwischenstufen (Kap. 78) bis hin zum ambivalenten Genitale, das zunächst keine eindeutige Geschlechtszuordnung gestattet, und weiter bis zum überwiegend weiblichen Genitale mit geringen oder gar keinen Maskulinisierungszeichen. Umgekehrt kann die weibliche Entwicklung durch intrauterine Virilisierung gestört sein, die Phänotypen reichen von der gerade eben erkennbaren Klitorishypertrophie über alle Zwischenstufen bis zum äußerlich normal wirkenden männlichen Genitale.
77.2
Rationelle Diagnostik
Einen Überblick über das diagnostische Vorgehen bei Besonderheiten der Sexualdifferenzierung gibt Tab. 77.1.
77.2.1
Anamnese
Indexfälle könnten auf Enzymdefekte der Steroidbiosynthese, Androgenresistenz oder 5a-Reduktasemangel hinweisen. Mütterliche Hormoneinnahme oder Virilisierungserscheinungen der Mutter während der Schwangerschaft sollten erfragt werden.
77.2.2
Körperliche Untersuchung
Bei der körperlichen Untersuchung sollte versucht werden, die Gonaden zu tasten. Wenn dies gelingt, handelt es sich in der Regel um eine 46,XY DSD (Ausnahme: ovotestikuläre DSD).
Ist beim Neugeborenen Sekret aus der Vagina exprimierbar, muss ein Uterus vorhanden sein!
Der VirilisierungsgradSexualdifferenzierung (DSD)Virilisierung genetisch weiblicher Kinder wird gemäß der Einteilung von Prader klassifiziert (Abb. 77.1). Das Virilisierungsdefizit genetisch männlicher Kinder wird gemäß Abb. 77.2 und Tab. 77.2 klassifiziert. Assoziierte Symptome können auf das Vorliegen eines komplexen Syndroms mit oder ohne chromosomale Störung hinweisen.
77.2.3
Laborchemische Untersuchungen
Obligatorisch ist die ChromosomenanalyseSexualdifferenzierung (DSD)Chromosomenanalyse. Durch Interphasendiagnostik sollten zunächst nur die Geschlechtschromosomen bestimmt werden. Diese Information ist innerhalb eines Tages verfügbar. Eine komplette Chromosomenanalyse sollte zwar grundsätzlich auch durchgeführt werden, für die initiale Diagnostik dauert sie aber zu lange.
Folgende HormonbestimmungenSexualdifferenzierung (DSD)Hormonbestimmungen sind obligat:
-
•
Multisteroidanalyse inkl. 17α-Hydroxyprogesteron (AGS?), Testosteron, Testosteronvorstufen und Dihydrotestosteron
-
•
Östradiol
-
•
Gonadotropine (Testosteronbiosynthesedefekt? Funktionsfähiges testikuläres und/oder ovarielles Gewebe vorhanden?)
Bei Neugeborenen sind aufgrund der endogenen Stimulation basale Werte häufig ausreichend. Bei präpuberal niedrigen Gonadotropin- und Sexualhormonkonzentrationen können Stimulationstests mit hCG, hMG oder ACTH zur Beurteilung erforderlich sein.
77.2.4
Technische Untersuchungen
Entscheidend für die differenzialdiagnostische Orientierung ist die Beurteilung des inneren Genitales mithilfe der Sonografie, sehr selten auch Vaginoskopie und/oder Genitografie.
Sind Müller-Derivate vorhanden (Uterus, Tuben, oberer Anteil der Vagina), ist das innere Genitale also weiblich, so liegt entweder eine Gonadendysgenesie vor oder es handelt sich um ein virilisiertes, genetisch weibliches Individuum (46,XX DSD; adrenogenitales Syndrom, exogene oder mütterliche Androgenwirkung während der Schwangerschaft). Sind Müller-Derivate nicht vorhanden, so handelt es sich um ein vermindert virilisiertes männliches Individuum (46,XY DSD; Androgenresistenz, Testosteronbiosynthesedefekt, 5a-Reduktasemangel oder Leydig-Zell-Hypoplasie, aber nicht Gonadendysgenesie).
77.2.5
Spezielle Diagnostik
77.2.6
Leitsymptom: Virilisierung des äußeren Genitales, Gonaden, Karyotyp und inneres Genitale sind weiblich virilisiertes weibliches Individuum (46,XX DSD)
Adrenogenitales SyndromSexualdifferenzierung (DSD)adrenogenitales Syndrom: Am häufigsten ist das klassische adrenogenitale Syndrom (AGS)Syndrom, adrenogenitales (AGS):
-
•
Defekt des Enzyms CYP21: Dabei handelt es sich in über 95 % der Fälle um einen Defekt des Enzyms CYP21 (Cytochrom P450c21, 21-Hydroxylase). Dieses Enzym katalysiert in der Nebennierenrinde die Umwandlung von 17a-Hydroxyprogesteron (17-OHP) zum Cortisol und die Umwandlung von Progesteron zum Aldosteron. Aufgrund des vor dem Enzymdefekt angestauten Substrats (17-OHP) kommt es zur vermehrten Bildung der Androgene Androstendion und Testosteron und dadurch zur Virilisierung des äußeren Genitales weiblicher Individuen. Die klinische Symptomatik entspricht, je nach Schweregrad des Enzymdefekts, den Folgen der vermehrten Androgenwirkung und den Folgen des Cortisol- und eventuell auch des Aldosteronmangels. Basal stark erhöhte 17-OHP-Konzentrationen im Serum sind beweisend. Ein ACTH-Stimulationstest ist in der Regel nicht erforderlich. Im Urin ist die Ausscheidung von Pregnantriol erhöht.
-
•
Defekt des Enzyms CYP11B1: Abzugrenzen sind andere Enzymdefekte der NNR. Der zweithäufigste Defekt betrifft das Enzym CYP11B1 (Cytochrom P450c11, 11ß-Hydroxylase). Aufgrund einer gestörten Umwandlung von 11-Desoxycortisol (S) zu Cortisol und von 11-Desoxycorticosteron (DOC) zu Corticosteron kommt es zu einer vermehrten Androgenproduktion, die beim Mädchen zur intrauterinen Virilisierung führt. Diagnostisch wegweisend sind die erhöhten Konzentrationen von 11-Desoxycortisol (S) und DOC im Plasma und die erhöhte Ausscheidung von Tetrahydro-S und Tetrahydro-DOC im Urin.
-
•
Defekt des Enzyms 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase: Eine geringfügige Virilisierung weiblicher Feten kann bei einem Defekt der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3β-HSD2) auftreten. Dieser Enzymdefekt betrifft sowohl die Gluko-und Mineralokortikoidsynthese als auch die Sexualhormonsynthese. Für die Diagnose wegweisend sind die erhöhten Konzentrationen von 17α-Hydroxy-Pregnenolon und Dehydroepiandrosteron (DHEA) im Plasma. Die Bildung des 17α-Hydroxyprogesterons ist blockiert und die Plasmakonzentration daher niedrig. Im Urin kann die Ausscheidung von Pregnan erhöht sein.
Virilisierung durch endogene und exogene mütterliche Androgene: Vom AGS abzugrenzen sind transplazentare Virilisierungen weiblicher Feten durch exogene oder endogene mütterliche Androgene während der Schwangerschaft (durch Medikamente, Zysten, Tumoren). In diesen Fällen sind die kindlichen Hormonwerte unauffällig, und die Virilisierung ist im weiteren klinischen Verlauf nicht progredient.
Ovotestikuläre DSDSexualdifferenzierung (DSD)ovotestikuläre: Abzugrenzen ist außerdem die sehr seltene ovotestikuläre DSD. Hinweisend sein können in der Inguinalregion tastbare, evtl. bipartierte (doppelovaläre) Gonaden (Ovotestes). Diagnostisch wegweisend sind die Stimulierbarkeit von Testosteron und Östradiol im hCG bzw. hMG-Stimulationstest. Bei Verdacht sollten die Gonaden z. B. laparoskopisch inspiziert und biopsiert werden. Beweisend ist der histologische Nachweis ovariellen und testikulären Gewebes (Tab. 77.3, Tab. 77.4, Tab. 77.5).
77.2.7
Leitsymptom: Gonaden und Karyotyp sind männlich, Müller-Strukturen sind vorhanden
Bei dieser Konstellation handelt es sich um eine 46,XY DSD, die mit großer Wahrscheinlichkeit auf eine GonadendysgenesieGonadendysgenesieSexualdifferenzierung (DSD)Gonadendysgenesie zurückzuführen ist. Bei diesen genetisch männlichen Individuen liegt eine globale Funktionsstörung der Hoden vor. Aufgrund unzureichender Testosteronwirkung ist das äußere Genitale unzureichend maskulinisiert. Aufgrund unzureichender Wirkung des Anti-Müller-Hormons (AMH) haben sich Müller-Strukturen weiterentwickelt, das innere Genitale ist dadurch mehr oder weniger weiblich (Uterus vorhanden). Die Differenzierungsstörung der Tests kann unterschiedlich stark ausgeprägt und auf beiden Seiten gleich oder seitendifferent (asymmetrisch) sein. Das Spektrum reicht vom einseitig normal differenzierten und kontralateral dysgenetischen Hoden über alle Zwischenstufen der beidseitigen Gonadendysgenesie bis zur kompletten Gonadendysgenesie, bei der sich beidseitig in Position der Ovarien nur noch bindegewebige Stränge (sog. „Streak“-Gonaden) nachweisen lassen. Dementsprechend vielfältig sind die funktionellen Auswirkungen:
-
•
Je nach Schweregrad der Dysgenesie und konsekutiv unzureichender Sekretion von Testosteron und Anti-Müller-Hormon kommt es auf der betroffenen Seite zu einer unzureichenden Stimulation der Wolff-Gänge und dadurch zu einer Hypoplasie von Samenblase, Samenleiter und Nebenhoden.
-
•
Die im dysgenetischen Hoden immer auch gestörte Sekretion des Anti-Müller-Hormons führt auf der ipsilateralen Seite zur unvollständigen Regression der Müller-Gänge und daher zur Persistenz mehr oder weniger dysplastischer Müller-Strukturen (Tuben, Uterus und oberer Anteil der Vagina).
Das klinische Spektrum der inkompletten (gemischten) 46,XY Gonadendysgenesie umfasst überwiegend weibliche, ambivalente und männliche Phänotypen mit sämtlichen möglichen Zwischenstufen. Da der Funktionsverlust dysgenetischer Testes in der Regel die Sekretion von Testosteron und AMH in annähernd gleichem Ausmaß betrifft, ist bei einer Maskulinisierungsstörung des äußeren Genitales stets auch eine Persistenz von Müller-Strukturen (Uterus, Tuben, oberer Anteil der Vagina) zu erwarten. Diese wichtige Gemeinsamkeit unterscheidet die Gonadendysgenesien von allen anderen Ursachen der 46,XY DSD. Die Pubertätsentwicklung bleibt aus, oder es kommt zu einer Virilisierung. Eine Gynäkomastie kann als Folge eines östrogenproduzierenden Gonadoblastoms der dysgenetischen Gonade auftreten (selten).
Die Verdachtsdiagnose inkomplette (gemischte) 46,XY Gonadendysgenesie sollte bei Patienten mit ambivalentem Genitale gestellt werden, wenn Müller-Derivate nachweisbar sind und entweder die Gonaden tastbar sind (das sind dann Hoden) oder ein Y-Chromosom vorhanden ist.
Die Hormonbefunde sind je nach Ausprägung des Defekts variabel. Hohe Gonadotropinkonzentrationen im Serum (insbesondere FSH) bei gleichzeitig niedrigem Testosteron sind mit der Diagnose gut vereinbar. Sind die Gonadotropine niedrig, kann eine Gonadenstimulation mit hCG durchgeführt werden, um das Ausmaß der Testosteronsynthesestörung abzuschätzen und mit hMG, um eine ovotestikuläre DSD auszuschließen (Anstieg von Östradiol). Gesichert wird die Diagnose durch die Gonadenhistologie.
Die Verdachtsdiagnose komplette 46,XY Gonadendysgenesie sollte bei Patienten gestellt werden, die einen normalen männlichen (oder selten auch weiblichen) Chromosomensatz und einen komplett weiblichen Phänotyp (inneres und äußeres Genitale sind normal weiblich) haben.
Sie fallen meist erst durch die ausbleibende Pubertätsentwicklung auf. Bei Patientinnen mit 46,XY-Karyotyp (Swyer-SyndromSwyer-SyndromSexualdifferenzierung (DSD)Swyer-Syndrom) wird häufiger eine Klitorishypertrophie beobachtet. Die Gonadotropine (insbesondere das FSH) sind meist in den ersten Lebensjahren und ab dem Pubertätsalter erhöht, die Sexualhormonkonzentrationen steigen nicht an (Abb. 77.3; Tab. 77.3, Tab. 77.4, Tab. 77.5).
77.2.8
Leitsymptom: Gonaden und Karyotyp sind männlich, Müller-Strukturen sind nicht vorhanden (46,XY DSD)
Bei dieser Konstellation handelt es sich um eine 46,XY DSD, die auf eine Testosteronbildungs- oder -funktionsstörung (mangelhafte Maskulinisierung) ohne Störung der AMH-Wirkung (Müller-Gänge sind regrediert) zurückzuführen ist.
Androgenresistenz
Sexualdifferenzierung (DSD)AndrogenresistenzAndrogenresistenzDie häufigste Ursache ist die Androgenresistenz. Trotz normaler oder erhöhter Androgenkonzentration im Plasma ist die Wirkung der Androgene im Gewebe unzureichend. Das klinische Spektrum reicht vom komplett weiblichen Phänotyp über alle Stufen der Ambivalenz bis hin zum äußerlich normalen, aber infertilen Mann. Dieser Störung liegen Mutationen im Androgenrezeptorgen zugrunde. Sie führen zu einer vollständig aufgehobenen, quantitativ verminderten oder qualitativ veränderten Bindung der Androgene an den Rezeptor im Zellkern der Zielorganzelle oder zu einer gestörten Interaktion des aktivierten Androgen-Rezeptor-Komplexes mit der DNS.
Die Verdachtsdiagnose komplette Androgenresistenz (46,XY DSD) sollte bei genetisch männlichen Patienten gestellt werden, die einen äußerlich weiblichen Phänotyp (Abb. 77.4) und eine gute Entwicklung sekundärer weiblicher Geschlechtsmerkmale in der Pubertät haben.
Die Sekundärbehaarung ist meist spärlich oder fehlt vollständig. Die Klitoris ist normal groß, die kleinen Labien sind häufig unterentwickelt und die Vagina endet blind. Müller-Strukturen (Uterus, Tuben, oberer Anteil der Vagina) und Wolff-Derivate sind nicht vorhanden. In der Kindheit fallen gelegentlich inguinal oder in den großen Labien oder in Leistenbrüchen gelegene Testes auf. Häufig führt aber erst das Ausbleiben der Regelblutung trotz guter Pubertätsentwicklung zur diagnostischen Abklärung.
Die Verdachtsdiagnose partielle Androgenresistenz (46,XY DSD) ergibt sich bei genetisch männlichen Patienten, die ein Maskulinisierungsdefizit aufweisen und bei denen kein Uterus vorhanden ist.
Das Spektrum der klinischen Erscheinungsformen reicht, je nach Ausprägung des Defekts, vom überwiegend weiblichen Phänotyp mit blind endender Vagina und nur geringen Virilisierungszeichen über alle Stufen der Ambivalenz bis hin zu normal entwickelten Männern, die lediglich infolge einer Azoospermie infertil sind. Die in der Kindheit häufigste Erscheinungsform ist ein ansonsten normal entwickelter Junge mit perineoskrotaler Hypospadie und Mikropenis. In der Pubertät kommt es aufgrund der partiellen Wirkung der Androgene trotz hoher Testosteronwerte nur zur mäßigen Ausbildung männlicher sekundärer Geschlechtsmerkmale. Aufgrund der gesteigerten extraglandulären Östrogenproduktion kommt es jedoch meist zu einer ausgeprägten Gynäkomastie.
Diagnostik: Bei der kompletten Androgenresistenz sind das klinische Bild und das Hormonprofil nach der Pubertät charakteristisch: Feminisierung, primäre Amenorrhö, blind endende Vagina, erhöhte LH- und stark erhöhte Testosteronwerte im Serum. Im Gegensatz dazu sind das klinische Bild und das Hormonprofil vor der Pubertät bei allen anderen Formen der Androgenresistenz uncharakteristisch. Die Diagnose kann durch den SHBG-Androgenresistenztest gestellt werden. Bei der kompletten Androgenresistenz ist die SHBG-Reaktion auf das anabole Hormon Stanozolol komplett aufgehoben, während die SHBG-Reaktion bei der partiellen Androgenresistenz nur vermindert ist. Die DNS-Analyse gestattet die Charakterisierung der zugrunde liegenden Mutation. Durch Untersuchung mütterlichen Blutes kann darüber hinaus der Heterozygotenstatus der Mütter betroffener Patienten festgestellt werden. Dadurch können familiäre Fälle von Neumutationen unterschieden werden. Im hCG-Stimulationstest findet sich ein normaler, kräftiger Testosteronanstieg. Eine probatorische Testosteronbehandlung kann bei Knaben mit Mikrophallus indiziert sein, ist bei Kindern, die möglicherweise als Mädchen aufwachsen werden aber obsolet. Bei diesen Kindern sollte jedes Risiko einer zusätzlichen Virilisierung vermieden werden (Abb. 77.4; Tab. 77.3, Tab. 77.4, Tab. 77.5).
5α-Reduktase-2-Defekt
Sexualdifferenzierung (DSD)5α-Reduktase-2-Defekt5α-Reduktase-2-DefektDas klinische Bild des Steroid-5a-Reduktase-2-Defekts (SRD5A2), bei dem die in den Geweben der Erfolgsorgane stattfindende Umwandlung von Testosteron in das biologisch aktivere Androgen Dihydrotestosteron (DHT) gestört ist, ist ebenfalls sehr variabel. Während die Entwicklung der Wolff-Gänge, die ausschließlich der parakrinen Testosteronwirkung unterliegt und die Regression der Müller-Gänge ungestört verlaufen, kommt es zu einer mangelhaften Maskulinisierung des äußeren Genitales. Die Verdachtsdiagnose wird bei genetisch männlichen Kindern, die ein Maskulinisierungsdefizit aufweisen und keinen Uterus haben, gestellt. Die Testes liegen inguinal oder labioskrotal. Die Wolff-Gänge sind voll entwickelt (Nebenhoden, Samenleiter und Samenblasen), der Samenleiter mündet in die Vagina. In der Pubertät kommt es unter normal ansteigenden Testosteronwerten zu einer ausgeprägten Virilisierung mit Vertiefung der Stimme und Wachstum des Phallus ohne Auftreten einer Gynäkomastie.
Diagnostik: Während der Kindheit ist das basale Hormonprofil nicht aussagekräftig. Nach Stimulation mit hCG steigt der Testosteron/DHT-Quotient auf deutlich erhöhte Werte an. Die verminderte Enzymaktivität kann auch in kultivierten Genitalhautfibroblasten nachgewiesen werden. Die DNS-Analyse gestattet die Charakterisierung der zugrunde liegenden Mutation.
Testosteronbiosynthesedefekt
Sexualdifferenzierung (DSD)TestosteronbiosynthesedefektTestosteronbiosynthesedefektEine unzureichende Maskulinisierung genetisch männlicher Individuen kann auch auf eine verminderte Testosteronproduktion aufgrund eines Testosteronbiosynthesedefekts zurückzuführen sein. Da die Produktion des Anti-Müller-Hormons ungestört ist, kommt es immer zu einer vollständigen Regression der Müller-Gänge. Fünf verschiedene Enzymdefekte sind bekannt. Unter diesen betreffen drei Enzyme sowohl die Glukokortikoid- als auch die Sexualhormonbiosynthese, zwei andere Enzymdefekte betreffen nur die Sexualhormonbiosynthese.
StAR-Protein-Defekt
Die Verdachtsdiagnose eines StAR-Protein-DefektsStAR-Protein-DefektSexualdifferenzierung (DSD)StAR-Protein-Defekt (StAR = „steroid acute regulatory“) wird bei genetisch männlichen Neugeborenen gestellt, die einen ambivalenten oder weiblichen Phänotyp und Zeichen der Nebennieren-rinden(NNR)-Insuffizienz haben. Dieser Defekt betrifft die Produktion aller Steroidhormone im gleichen Maße. Ursache ist ein Defekt des StAR-Proteins, das das Substrat der Steroidbiosynthese, das Cholesterin, von der äußeren an die innere mitochondriale Membran transportiert und dort dem Enzym CYP11A1 (Cytochrom P450scc) zur Steroidbiosynthese zur Verfügung stellt. Die klinische Symptomatik entspricht den Folgen der gestörten Synthese der Gluko- und Mineralokortikoide und der Sexualhormone. Die schwere NNR-Insuffizienz führt rasch zum Tod, wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird.
Diagnostik: Die Plasmakonzentrationen aller Steroidhormone sind sehr niedrig, die Konzentrationen von ACTH, Renin und eventuell auch Gonadotropinen sind erhöht. Nach ACTH-Stimulation erfolgt kein Anstieg der Cortisolkonzentration im Plasma.
3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt
Sexualdifferenzierung (DSD)3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-DefektDie Verdachtsdiagnose eines 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekts3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt (3βHSD2) wird bei genetisch männlichen Individuen gestellt, die eine NNR-Insuffizienz und ein ambivalentes Genitale mit Mikropenis, Hypospadie, inkompletter labioskrotaler Fusion, Sinus urogenitalis und blind endender Vagina haben. Der Enzymdefekt führt zu einem frühzeitigen Block der Steroidhormonbio-synthese und betrifft dadurch sowohl die Gluko-und Mineralokortikoide als auch die Sexualhormone. Der Defekt kann in NNR und Gonaden unterschiedlich stark ausgeprägt sein. Dadurch ist das klinische Bild sehr variabel. In der Pubertät kommt es zur leichten Virilisierung mit Gynäkomastie.
Diagnostik: Charakteristisch sind erhöhte Konzentrationen von 17α-Hydroxy-Pregnenolon und Dehydroepiandrosteron (DHEA), insbesondere nach Stimulation mit ACTH und hCG.
17α-Hydroxylase-Defekt
17α-Hydroxylase-DefektSexualdifferenzierung (DSD)17α-Hydroxylase-DefektDie Verdachtsdiagnose eines Defekts der 17α-Hydroxylase-Aktivität des Enzyms CYP17 (Cytochrom P450c17) ergibt sich bei genetisch männlichen Individuen, deren Phänotyp normal weiblich mit blind endender Vagina, ambivalent oder überwiegend männlich mit Mikropenis und Hypospadie sein kann. Der Enzymdefekt führt ebenfalls zu einer Störung der Cortisol- und Androgenbiosynthese, während die Mineralokortikoidsynthese intakt ist. Die vermehrte Bildung von 11-Desoxycorticosteron (DOC) und Corticosteron führt zum arteriellen Hypertonus, Hypokaliämie und zur Suppression der Plasmareninaktivität. Aufgrund der glukokortikoiden Wirkung des Corticosterons kommt es klinisch nicht zu den Zeichen eines Cortisolmangels. Der Block kann unterschiedlich stark ausgeprägt sein, mit dementsprechend variablem klinischem Bild. In der Pubertät kann es zur milden Virilisierung mit Gynäkomastie kommen.
Diagnostik: Charakteristisch sind erhöhte Konzentrationen von ACTH, DOC, Corticosteron und Progesteron im Plasma. Die Konzentrationen von Aldosteron, 17-OHP, Cortisol und Sexualhormonen sind niedrig. Außerdem bestehen ein hyporeninämischer Hypertonus und eine hypokaliämische Alkalose.
17,20-Lyase-Defekt
17,20-Lyase-DefektSexualdifferenzierung (DSD)17,20-Lyase-DefektDie Verdachtsdiagnose eines Defekts der 17,20-Lyase-Aktivität des Enzyms CYP17 (Cytochrom P450c17) ergibt sich bei genetisch männlichen Kindern, deren Phänotyp weiblich mit blind endender Vagina, ambivalent oder überwiegend männlich sein kann. Die Wolff-Gänge können normal differenziert oder hypoplastisch sein, Müller-Derivate sind nicht vorhanden. Im Pubertätsalter kann es zu einer leichten Virilisierung kommen. Der Enzymdefekt führt nur zu einer Störung der Sexualhormonbiosynthese. Da der Defekt unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann, ist das klinische Bild variabel.
Diagnostik: Die Plasmakonzentrationen der C21-Steroide 17α-Hydroxyprogesteron (17-OHP) und 17α-Hydroxypregnenolon sind erhöht, die Konzentrationen der C19-Steroide Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion sowie Testosteron und Östradiol sind erniedrigt. Der Quotient der C21/C19-Steroide wird durch Stimulation mit hCG deutlich erhöht.
17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt
17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-DefektSexualdifferenzierung (DSD)17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-DefektDie Verdachtsdiagnose eines Defekts des Enzyms 17ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (17β-HSD Typ 3), das den letzten Schritt der Sexualhormonbiosynthese, die Umwandlung von Androstendion zu Testosteron und von Östron zu 17β-Östradiol katalysiert, wird bei genetisch männlichen Individuen gestellt, die ein weibliches äußeres Genitale mit blind endender Vagina und gelegentlich leichten Virilisierungszeichen haben. Die Wolff-Gänge sind differenziert, Müller-Strukturen sind nicht vorhanden. In der Pubertät kommt es zu einer ausgeprägten Virilisierung mit Stimmbruch und Klitorishypertrophie, gelegentlich auch Gynäkomastie.
Diagnostik: Nach Stimulation mit hCG sind die Quotienten Androstendion/Testosteron und Östron/Östradiol im Plasma erhöht.
Leydig-Zell-Hypoplasie
Leydig-Zell-HypoplasieSexualdifferenzierung (DSD)Leydig-Zell-HypoplasieIm Gegensatz zu den Biosynthesedefekten, bei denen sich unter Stimulation mit hCG das Verhältnis von Hormonvorstufen zum Endprodukt Testosteron zu deren Gunsten ändert, ist die Reaktion bei der Leydig-Zell-Hypoplasie insgesamt vermindert. Ursächlich wird eine Agenesie oder Hypoplasie der Leydig-Zellen angenommen oder es besteht ein LH-Rezeptordefekt dieser Zellen. Die Verdachtsdiagnose wird bei genetisch männlichen Patienten gestellt, deren äußeres Genitale weiblich mit blind endender Vagina und leichten Virilisierungszeichen, ambivalent oder überwiegend männlich sein kann. Die Entwicklung der Wolff-Gänge ist variabel, Müller-Strukturen sind nicht vorhanden.
Diagnostik: Nach hCG-Stimulation kommt es zu einem verminderten Anstieg von Testosteron, im Gegensatz zu den Biosynthesedefekten aber nicht zu einem Anstieg der Hormonvorstufen.
77.3
Testverfahren
77.3.1
hCG-Test
Sexualdifferenzierung (DSD)hCG-TestPrinzip: Die LH-ähnliche Wirkung des hCG („human chorion gonadotropin“) führt zu einer Stimulation der Leydig-Zellen und dadurch zum Anstieg der Testosteronkonzentration im Plasma. Bei Störungen der Testosteronbiosynthese kommt es zu einem stärkeren Anstieg der Konzentration von Hormonvorstufen im Verhältnis zum Testosteron. Bei Leydig-Zell-Hypoplasie, Gonadendysgenesie und Anorchie ist der Anstieg aller Hormone vermindert oder aufgehoben. Ein unzureichender Testosteronanstieg im hCG-Kurztest schließt eine normale Leydig-Zell-Funktion nicht aus.
77.3.2
Screening-Test
Sexualdifferenzierung (DSD)Screening-TestDurchführung: 5000 I. E. hCG/m2 Körperoberfläche i. m. (Brevactid). Blutentnahme zur Bestimmung von Testosteron und DHT, möglichst auch Testosteronvorstufen (Multisteroidanalyse) im Serum vor Testbeginn und 3 Tage danach.
Bewertung: Ein Anstieg der Testosteronkonzentration im Serum auf pubertäre Werte (> 1 ng/ml) spricht für eine normale Leydig-Zell-Funktion. Bei unzureichendem oder überhaupt nicht nachweisbarem Anstieg sollte ein langer hCG-Test durchgeführt werden.
77.3.3
Langer hCG-Test
Sexualdifferenzierung (DSD)hCG-TesthCG-TestDurchführung: Insgesamt 7 i. m. Injektionen zu je 1500 I. E. hCG (z. B. Brevactid 1500) werden jeden 2. Tag verabreicht. Blut wird zur Hormonbestimmung vor der ersten Injektion und einen Tag nach der letzten Injektion abgenommen.
Bewertung: Die Testosteronkonzentration im Serum steigt nach hCG im Alter bis zu 8 Jahren im Mittel auf das 90fache des basalen Wertes an. Der 95 %-Vertrauensbereich der absoluten Werte liegt bei 3,2–18,8 ng/ml.
77.3.4
hMG-Test
Sexualdifferenzierung (DSD)hMG-TesthMG-TestPrinzip: Die FSH-ähnliche Wirkung des hMG („human menopausal gonadotropin“) führt zu einer Stimulation der Thekazellen im Ovar und dadurch zu einem Anstieg der Östradiolkonzentration im Plasma. Ein gut dokumentiertes Protokoll existiert bisher nicht, und der Östradiolanstieg ist sehr variabel. Eine Stimulation mit höherer Dosis über längere Zeit hinweg kann zu einem ovariellen Überstimulationssyndrom führen.
Durchführung: Injektion von je 150 I. E. hMG (Menogon HP 75 I. E.) i. m. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (bei Säuglingen 75 I. E.). Blutentnahmen zur Östradiolbestimmung einmal vorher und am Tag nach der letzten hMG-Injektion. (In einer 150-I. E.-hMG-Ampulle sind ca. 75 I. E. FSH und 75 I. E. LH enthalten.)
Bewertung: Ein Anstieg der Östradiolkonzentration im Serum auf pubertäre Werte (> 40 pg/ml) spricht für das Vorhandensein funktionsfähigen ovariellen Gewebes. Ein fehlender Anstieg schließt das Vorhandensein ovariellen Gewebes nicht aus.
77.3.5
SHBG-Androgenresistenztest
Sexualdifferenzierung (DSD)SHBG-AndrogenresistenztestSHBG-AndrogenresistenztestPrinzip: Die Konzentration des Sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) im Serum fällt durch die Wirkung des testosteronähnlichen anabolen Steroids Stanozolol normalerweise auf etwa die Hälfte des Ausgangswertes ab. Bei partieller Androgenresistenz ist diese Reaktion vermindert, bei kompletter Androgenresistenz aufgehoben.
Durchführung: 0,2 mg/kg Stanozolol (Winstrol 2-mg-Tbl., zzt. Nicht lieferbar) in jeweils einer Einzeldosis abends an 3 aufeinanderfolgenden Tagen per os. Blutentnahmen zur SHBG-Bestimmung im Serum einmal vor der ersten Einnahme (Tag 0) und am Tag 5, 6, 7, 8 nach Testbeginn.
Bewertung: Die niedrigste SHBG-Konzentration an einem der Tage 5–8 wird bewertet. Normal ist bei Kindern ab dem 4. Lebensmonat ein Abfall der SHBG-Konzentration auf ≤ 63,4 % des Ausgangswertes. Bei partieller Androgenresistenz ist der SHBG-Abfall vermindert, bei kompletter Androgenresistenz ist keine SHBG-Reaktion nachweisbar.
77.4
Differenzialdiagnostische Tabellen
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