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B978-3-437-22531-4.50089-4

10.1016/B978-3-437-22531-4.50089-4

978-3-437-22531-4

Symptome der idiopathischen Thrombozytopenie (ITP) im Kindesalter.

Dieser Algorithmus betrifft nur die Differenzialdiagnose der Immunthrombozytopenie gegenüber hämatologischen Systemerkrankungen. Bei letzteren ist in aller Regel mindestens eine weitere Zellreihe betroffen und somit das Blutbild pathologisch. Zur Differenzialdiagnose anderer Thrombozytopenien siehe Text.

Klinische Untersuchungsbefunde bei hämorrhagischer Diathese und ihre Bedeutung.

Tabelle 81.1
Befund Bedeutung
Petechien von Haut und Schleimhäuten Thrombozytopenie oder Thrombozytopathie
gesteigerte Blutungsneigung mit Hämatomen nach leichtem Trauma Thrombozytopenie oder Thrombozytopathie besonders, wenn auch gleichzeitig Petechien vorhanden sind
unverhältnismäßig große Hämatome nach leichten Traumen, keine petechialen Blutungen (angeborene) Störung der plasmatischen Gerinnung

Erstdiagnostik bei Thrombozytopenie.

Tabelle 81.2
  • Anamnese (besonders vorausgegangene Infekte, Medikamente)

  • gesamtes Blutbild mit Differenzialblutbild, allen Index- werten und Retikulozyten, mikroskopische Differenzierung des Blutausstrichs, besonders:

    • Thrombozytenzahl und -morphologie

    • Thrombozytenvolumen (MPV) und Verteilungskurve

    • Morphologie der Leukozyten

    • APTT

    • PT

    • ggf. Blutungszeit

    • Fibrinogen, Fibrinspaltprodukte

  • CRP, Gesamteiweiß, GOT/GPT/LDH, Urinstatus, Stuhl auf Blut

  • Blutgruppe, ggf. Coombs-Test bei V.a. Hämolyse

  • ANF, ggf. Anti-DNS-Antikörper, Rheumafaktoren, HIV

  • Knochenmarkpunktion bei Indikation

  • Rö-Thorax/Abdomensonographie: Lymphome?

  • Thrombozytenantikörper nur bei speziellen Frage- stellungen

Hinweise für die Diagnose Thrombozytopenie aus der Anamnese.

Tabelle 81.3
  • Treten die Blutungssymptome von allein (d.h. spontan) auf?

  • Treten unverhältnismäßig große Blutergüsse schon bei relativ kleinen Verletzungen auf?

  • Kommt es öfter zu schwer zu stillendem Nasenbluten?

  • Trat eine unstillbare Blutung nach dem Ziehen eines Zahns auf?

  • Gab es eine Blutung beim Zahnen oder beim Zahnwechsel?

  • Besteht eine starke Regelblutung bei menstruierenden Mädchen/Adoleszentinnen?

  • Wurde eine Vitamin-K-Prophylaxe beim Neugeborenen durchgeführt?

  • Besteht eine Gelbsucht?

  • Welche Medikamente werden eingenommen?

  • Zur Familienvorgeschichte: Gibt es Blutungsübel in der Familie?

  • Wurde blutiger Urin beobachtet?

  • Wurde Blut im Stuhl beobachtet?

  • Wurde über plötzliche, heftigste Kopfschmerzen geklagt?

  • Sind Sehstörungen aufgefallen?

Hereditäre Thrombozytopenien.

Tabelle 81.4
Krankheit Erbgang Plättchenfunktion
mit Plättchenfunktionsstörung
Bernard-Soulier-Syndrom r Aggregation mit Ristocetin ↓
von-Willebrand-Jürgens-Syndrom Typ 2b d Aggregation mit Ristocetin ↑
Montreal-Syndrom d spontane Aggregation
„Gray-Platelet”-Syndrom r Defekt der α-Granula
Paris-Trousseau-Syndrom d Defekt der α-Granula (Riesengranula)
Wiskott-Aldrich-Syndrom X-chromosomal δ-Granula vermindert
X-chromosomale Thrombozytopenie X-chromosomal δ-Granula vermindert
Chediak-Higashi-Syndrom d Aggregation mit A und K ↓
May-Hegglin-Anomalie d variable Funktionsstörung
Varianten des Alport-Syndroms
Epstein-Syndrom d Aggregation mit A und K ↓
Eckstein-Syndrom d normale Plättchenfunktion
Fechtner-Syndrom d variable Funktionsdefekte
Sebastian-Syndrom d normale Plättchenfunktion
mediterrane Thrombozytopenie d unbekannt
Thrombozytopenie mit Aplasie des Radius (TAR) r Aggregation mit A und K ↓

r = autosomal-rezessiv, d = autosomal-dominant, A = Adrenalin, K = Kollagen

Thrombozytopenie bei Neugeborenen.

Tabelle 81.5
immunologisch nichtimmunologisch
Allgemeinbefinden gut krank, z.B. Sepsis, RDS
Gestationsalter reif Frühgeborenes
Ziel der Therapie Thrombozytopenie Grundkrankheit
mögliche Komplikation intrakranielle Hämorrhagie, Melaena neonatorum u.a. intrakranielle Hämorrhagie
Ätiologie einer ICH Thrombozytopenie Unreife des ZNS, Hypoxie
Manifestation der ICH Parenchymblutung Ventrikelblutung
Folgen der ICH oft gering oft schwer

Neonatale Alloimmunthrombozytopenie (NAIT) und neonatale Autoimmunthrombozytopenie (NITP).

Tabelle 81.6
NAIT NITP
Unterschiede zwischen beiden Krankheitsbildern
Auftreten häufig unerwartet erwartet
Thrombozytenzahl der Mutter normal erniedrigt
intrauterine ICH 10% der Fälle nicht berichtet
pränatale Therapie Hochrisikofälle unklar
i.v. IgG, Thrombozyten Tx, Corticosteroide
Geschwister Schweregrad zunehmend gleichbleibend
Dauer der Thrombopenie Tage bis Wochen Wochen bis Monate
Inzidenz 1:1000 1:5000
  • Ähnlichkeiten beider Krankheitsbilder

  • transiente antikörperbedingte Thrombozytopenie

  • Hauptgefährdung durch ICH

  • Therapie: i.v. IgG, Corticosteroide, Thrombozytentransfusion

  • Prognose: gut, sofern keine intrakranielle Hämorrhagie

Systematik der neonatalen Thrombozyto-penien.

Tabelle 81.7
Immunthrombozytopenien:
  • neonatale Alloimmunthrombozytopenie (NAIT)

  • neonatale Autoimmunthrombozytopenie (NITP)

intrauterine Infektionen (TORCH):
  • Toxoplasmose

  • Röteln

  • Zytomegalie

  • HIV, Parvovirus B19 und andere

Präeklampsie
medikamenteninduzierte Thrombozytopenie
disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) mit Thrombozytenverbrauch bei Sepsis und Schock
Riesenhämangiom (Kasabach-Merritt-Syndrom)
Hyperkoagulabilität des Blutes:
  • nach schwerer Asphyxie

  • zyanotische Herzfehler

  • Atemnotsyndrom

  • nekrotisierende Enterokolitis

  • Rhesusunverträglichkeit, besonders nach Blutaus- tauschtransfusionen

  • homozygote Defizienz von Protein S, Protein C, Antithrombin

Erkrankungen des blutbildenden Organs:
  • kongenitale Leukämie

  • Neuroblastom Stadium IV S

  • transitorische Leukämie (bzw. MPS) bei Trisomie 21

  • Osteopetrosis

  • Wiskott-Aldrich-Syndrom

  • familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (FHLH)

Blutungen: Thrombozytopenie

Gerhard Gaedicke

Symptombeschreibung

Eine thrombozytopenische hämorrhagische Purpura wird klinisch diagnostiziert an einem charakteristischen petechialen Blutungsbild mit Kapillarblutungen und Ekchymosen an der Haut und den sichtbaren Schleimhäuten, das begleitet sein kann von – möglicherweise erheblichen – Schleimhautblutungen (Epistaxis, Gingivablutung, Melaena, Makrohämaturie, Metrorrhagien). Die hämorrhagische Diathese selbst ist ein Symptom, das meistens auf einer starken Verminderung der Thrombozytenzahl, seltener einer Thrombozytenfunktionsstörung beruht. Die Signifikanz der Befunde ist in Tabelle 81.1 und Abbildung 81.1 zusammengestellt. Die Thrombozytopenie kann Zeichen verschiedener zugrundeliegender Pathomechanismen und Erkrankungen sein, die es zu klären gilt, bevor man therapeutische Schritte einleitet.

Rationelle Diagnostik

Einen Überblick über das differenzialdiagnostische Vorgehen geben Abbildung 81.2 und Tabelle 81.2.
Anamnese
Wichtige Hinweise zur Diagnose bekommt man aus einer sorgfältigen Anamnese (Tab. 81.3). Anders als bei den plasmatischen Gerinnungsstörungen (wie der Hämophilie oder dem von-Willebrand-Jürgens-Syndrom) sind Thrombozytopenien nur sehr selten angeboren, sondern am häufigsten erworben. Bei positiven Hinweisen aus der Familienanamnese denkt man an die seltenen hereditären Thrombozytopathien, die oft mit Thrombozytopenie einhergehen (Tab. 81.4), oder an das Vorliegen eines Wiskott-Aldrich-Syndroms (X-chromosomal vererbliche Form). Die Thrombozytopenie kann besonders beim Neugeborenen und jungen Säugling erstes Krankheitszeichen sein. Das Auftreten einer Thrombozytopenie im Zusammenhang mit einer Medikamenteneinnahme legt den Verdacht auf eine medikamenteninduzierte Thrombozytopenie nahe, die näher abgeklärt werden muss (häufig antikörperbedingt) (s. DD-Tab.).
Ursachen der Thrombozytopenie – weitere diagnostische Schritte
Im diagnostischen Prozess muss die Ursache der Thrombozytopenie zunächst einer der folgenden drei Gruppen zugeordnet werden:
  • Handelt es sich um eine vermehrte periphere Zerstörung der Thrombozyten?

  • Ist die Thrombozytenregeneration vermindert?

  • Liegt eine Funktionsstörung der Thrombozyten vor?

In der Praxis ist es relativ leicht, zwischen den drei Ursachengruppen zu unterscheiden. Bei einer Panmyelopathie sind in aller Regel alle drei Zellreihen des Knochenmarks betroffen. Auch für das Vorliegen einer Leukämie ist die isolierte Thrombozytopenie nicht typisch. Vielmehr ist mindestens eine weitere Zellreihe auch bei sehr frühzeitiger Diagnose mit beteiligt, z. B. eine Leukopenie mit Neutropenie (Absolutwerte benutzen, nicht die relativen Prozentwerte), selbst wenn leukämische Blasten im peripheren Blutausstrich (noch) nicht zu sehen sind. Die begleitende Anämie bei Leukämie ist normochrom und normovolämisch (Indexwerte beachten) und hypo- oder aregeneratorisch, d.h., Retikulozyten sind vermindert oder fehlen.

Bei Patienten mit thrombozytopenischer Purpura kann aufgrund der Blutungsneigung eine akute – selten auch transfusionsbedürftige – Blutungsanämie auftreten. In dieser Situation können vom Blutbild her betrachtet Abgrenzungsschwierigkeiten gegen eine Leukämie auftreten (s. Abb. 81.2).

In einem solchen Fall und immer dann, wenn der geringste Zweifel am Vorliegen einer ITP aufkommt, muss eine Leukämie oder eine andere Erkrankung des gesamten Hämatopoesesystems durch eine Knochenmarkpunktion ausgeschlossen werden. Ob man vor Beginn einer Corticosteroidtherapie einer ITP grundsätzlich eine Knochenmarkpunktion machen soll, wird kontrovers diskutiert. Im Zweifelsfall muss immer ein pädiatrisch-hämatologisches Konsilium erfolgen. Ob die Bestimmung der Thrombozytenretikulozyten, also der jugendlichen RNS-haltigen Plättchen, zukünftig zu einer größeren Sicherheit in der Diagnostik beitragen kann, ist derzeit nicht beurteilbar. Die Diagnostik ist in Tabelle 81.2 und Abbildung 81.2 zusammengefasst. Die ITP ist die häufigste erworbene hämorrhagische Diathese im Kindesalter. Akuter postinfektiöser Beginn spricht für eine gute Prognose. Ob die Krankheit einen chronischen Verlauf nimmt, ist im Einzelfall nicht zu entscheiden. Die signifikanten Symptome sind in Abbildung 81.1 zusammengefasst.
Besonderheiten der Immunthrombozytopenien des Neugeborenen
Grundsätzlich verwendet man die erwähnten Einteilungskriterien der Thrombozytopenien auch im Neugeborenenalter, dies gilt vor allem für die nichtimmunologischen Thrombozytopenien.
Bei der Alloimmunthrombozytopenie (NAIT) liegt eine fetomaternale Unverträglichkeit gegen plättchenspezifische Antigene vor. Die mütterlichen Antikörper der IgG-Klasse treten diaplazentar auf den Fetus über und können intrauterin und postnatal zu einer schweren Thrombozytopenie mit Blutungsneigung führen. Das klinische Bild der NAIT weist bei normaler mütterlicher Thrombozytenzahl eine isolierte Thrombozytopenie des Neugeborenen auf mit petechialen Hautblutungen und oftmals Gewebseinblutungen an geburtsmechanisch belasteten Stellen (Kopfschwarte, Gesäß, Arme). Häufig entwickeln die Kinder eine Melaena neonatorum mit schweren Magen-Darm-Blutungen. Etwa 10% entwickeln bereits intrauterin Blutungen ins ZNS.
Bei der neonatalen Autoimmunthrombozytopenie (NITP) leidet die Mutter selbst an einer Immunthrombozytopenie. Die von ihr gebildeten Autoantikörper gelangen ebenfalls über die Plazenta in den kindlichen Kreislauf und verursachen eine fetale Thrombozytopenie. Das Kind wird somit passiv in den Krankheitsprozess der Mutter mit einbezogen. Diese Immunthrombozytopenie verläuft in der Regel wesentlich milder als die neonatale Alloimmunthrombozytopenie. Unterschiede und Gemeinsamkeiten beider Erkrankungen sind in den Tabellen 81.5 bis 81.7 zusammengefaßt.
Das Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) wurde bereits erwähnt. Nicht immer ist gleich das Vollbild der Erkrankung mit der Trias Ekzem, hämorrhagische Diathese und Immundefekt vorhanden bzw. erkennbar, denn die thrombozytopenische Purpura kann erstes Krankheitszeichen sein. Allerdings sind ein auffällig niedriges mittleres Thrombozytenvolumen (MPV) und im Blutausstrich die Mikrothrombozyten ein starker Hinweis auf diese seltene Erkrankung.
Thrombozytopathien
Die Strukturen der Plättchenmembran sowie die Strukturen im Zytoplasma, die alle zusammen die Funktion der Blutplättchen im Konzert der Hämostase erst gewährleisten, sind in den vergangenen Jahren Gegenstand intensiver internationaler Forschung gewesen. Dadurch ist es nicht nur zu einer Wissensexplosion gekommen, sondern auch zu einer neuen Einteilung unter funktionellen Gesichtspunkten der insgesamt seltenen angeborenen Thrombozytenfunktionsstörungen. Wir haben hier nur die wichtigsten aufgegriffen, weil es im Rahmen der Differenzialdiagnose am Krankenbett darauf ankommt, zu erkennen, wann man diese Krankheiten in Betracht ziehen muss. Die genaue Einteilung wird durch morphologische, gerinnungsphysiologische und molekulargenetische Untersuchungen ermöglicht. Einzelheiten finden sich in den Standardwerken der pädiatrischen Hämatologie.

Differenzialdiagnostische Tabellen

Differenzialdiagnose von Thrombozytopenien

Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
schwere HD des Neu- geborenen; Weichteil- blutung, ggf. ICH Thrombozytopenie; normale Thrombozytenwerte der Mutter; Indexfall in der Familie neonatale Alloimmun- thrombozytopenie (NAIT) AK-Nachweis z.B. gegen HPA-1a; Plättchentypisierung Vater, Mutter, Kind
leichte bis mittelschwere HD des Neugeborenen, keine ausgedehnten geburtstraumatischen Blutungen, keine ICH Thrombozytopenie bei Kind und Mutter neonatale Autoimmun- thrombozytopenie (NITP) Anamnese der Mutter, ggf. Nachweis von plättchen- assoziiertem IgG
leichte HD des Neugeborenen Thrombozytopenie beim gesunden Kind; weniger ausgeprägt bei der Mutter NITP bei Lupus erythe- matodes der Mutter Serologie bei der Mutter
isolierte Thrombozytopenie Begleitthrombo- zytopenie andere Begleiterkrankungen, z.B. Atemnotsyndrom, Aus- tauschinfusion, Phototherapie
thrombozytopenische Purpura Thrombozytopenie, Medikamentenanamnese medikamenteninduzierte Thrombozytopenie (bei Kindern wesentlich seltener als bei Erwach- senen; auch als Ursache von Thrombozytopenie des Neugeborenen möglich) Nachweis medikamenten- abhängiger Antikörper mit MAIPA
ausgeprägte thrombo- zytopenische Purpura mit/ohne Schleimhaut- blutungen Thrombozytopenie mit ver- einzelten Riesenthrombozyten; übriges Blutbild normal, akuter Beginn, Infekt voraus- gegangen akute (postinfektiöse) Immunthrombozyto- penie ggf. Knochenmarkpunktion, Verlauf
thrombozytopenische Purpura mit/ohne Schleimhautblutungen Thrombozytopenie mit ver- einzelten Riesenthrombo- zyten, übriges Blutbild normal; schleichender Beginn, häufig kein Infekt vorausgegangen chronische Immun- thrombozytopenie ggf. Knochenmarkpunktion, Verlauf
Hämolyse mit Thrombo- zytopenie Coombs-Test positiv, keine Niereninsuffizienz Evans-Syndrom Nachweis antierythrozytärer und antithrombozytärer Antikörper (Anti-GPIb-IX)
Niereninsuffizienz, LDH ↑, Bilirubin ↑, Haptoglobin ↓, Anämie hämolytisch-urämi- sches Syndrom verotoxinbildende E. coli, DIC, Schistozyten, Fragmentozyten im Blutausstrich
hämorrhagische Dia- these, Ikterus, Anämie ±neurologische Auffälligkeiten, Fieber Thrombozytopenie, Hämo- lyse, Coombs-Test negativ, keine oder nur leichte Ein- schränkung der Nierenfunktion thrombotisch-thrombo- zytopenische Purpura (Moschcowitz-Syndrom) mikroangiopathische Hämolyse, Ansprechen auf Plasmaaustausch bzw. Plasmapherese
leichte hämorrhagische Diathese oder fehlende Zeichen der HD gleichzeitig bestehende Infektion mit EBV, Mumps, Röteln, Parvovirus B19, nach BCG-Impfung, bei Malaria infektionsassoziierte Thrombozytopenie Ausschluss DIC, Nachweis der Infektion
leichte HD der Haut ±Epistaxis ±Ösopha- gusvarizenblutung Leukopenie und Thrombo- zytopenie, ausgeprägte Splenomegalie Hypersplenie-Syndrom Grundkrankheit, die zur aus- geprägten Splenomegalie führt
keine HD ausgeprägte Thrombozyto- penie im „Automaten-Blutbild”, Thrombozytenaggregate im EDTA-Blutausstrich Pseudothrombo- zytopenie Laborartefakt durch EDTA, normale Thrombozytenwerte bei anderen Antikoagulanzien bzw. Kammerzählung aus Kapillarblut
mit petechialem Bild beginnende, flächenhafte Hautblutungen mit zen- tralen Nekrosen; schwe- res Schocksyndrom innerhalb von Stunden gleichzeitige Meningitis möglich, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, ↓↓ FI, V, VII, AT III Meningokokkensepsis mit DIC Blutkultur, Liquorkultur und Status (worauf man in typischen Fällen verzichten kann), Fibrinspaltprodukte
Riesenhämangiom Hypofibrinogenämie, Thrombozytopenie, Fibrinspaltprodukte ↑ Kasabach-Merritt- Syndrom lokale Verbrauchskoagulo- pathie
Petechien an Haut, Schleimhaut, Gingiva, Epistaxis, Hämaturien, Menorrhagien Familienanamnese, auffällige Plättchenmorphologie, patho- logisches Thrombelastogramm Thrombozyten- funktionsstörung Spezialuntersuchungen (s. Tab. 81.1)
HD mit petechialem Blutungsbild, häufig mit Epistaxis normochrome, aregenerato- rische Anämie, Leukopenie oder Leukozytose mit Neutropenie, Splenomegalie ±peripheren Lymphknoten- schwellungen akute Leukämie, ALL vs. AML Knochenmarkpunktion, Typisierung der Blasten mit Morphologie, Zytochemie, Oberflächenmarkern und molekulargenetischen Markern
HD mit petechialem Blutungsbild, häufig mit Epistaxis normochrome, aregenera- torische Anämie, Leukopenie mit absoluter Neutropenie, keine Milzvergrößerung, keine Lymphknotenschwellungen Panmyelopathie Knochenmarkpunktion und Knochenmarkstanze zur KM-Histologie
leichte HD, Epistaxis, Anämie große, hypogranulierte Plättchen, Mikromega-Karyo- zyten, megaloblastäre Erythropoese Myelodysplasie- Syndrom Knochenmarkpunktion und Knochenmarkstanze zur KM-Histologie
Epistaxis, Ekchymosen, Gingivablutungen seit früher Kindheit; Menor- rhagien, gastrointestinale Blutungen, posttrauma- tische Blutungen verlängerte Blutungszeit, normale Plättchenzahl und normales MPV Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli fehlende Plättchenaggregation mit ADP, Kollagen, Adrenalin und Thrombin, jedoch mit Ristocetin; Bindung von vWF normal; Fehlen oder deutliche Reduktion des αIIbβ3-Komplexes oder Expression dysfunktioneller Proteine
Epistaxis, Ekchymosen, Gingivablutungen seit früher Kindheit; Menor- rhagien, gastrointestinale Blutungen, posttrauma- tische Blutungen mäßige bis ausgeprägte Thrombozytopenie mit großen (lymphozytoiden) Blutplättchen Bernard-Soulier- Syndrom fehlende Plättchenaggregation mit Ristocetin, auch nicht durch Zusatz von vWF, Aggregation mit den übrigen Agenzien normal, Fehlen des Glykoproteinkomple- xes Ib-IX oder dysfunktionelles Protein
wechselnd stark aus- geprägte hämorrha- gische Diathese mit Epistaxis Thrombozytopenie mit Makrothrombozyten, auffällig glattes, unstruktu- riertes Zytoplasma (gray platelets) Formenkreis der „Storage Pool Disease” fehlende Plättchenaggregation mit ADP, Adrenalin, Kollagen, Ristocetin. KM-Histologie, Elektronenmikroskopie der Plättchen, Megakaryozyten, molekulargenetische Analysen
hämorrhagische Diathese, besonders Schleimhaut- blutungen mit Epistaxis, Gingivablutungen, Menorrhagie verlängerte PTT, verlängerte Blutungszeit, Thrombozytopenie sehr variabel v.-Willebrand-Jürgens- Syndrom von-Willebrand-Faktor-Antigen (vWF:Ag), Ristocetin-Co-Faktor (R:Co), Multimeren-Analyse
hämorrhagische Diathese, Thrombozytopenie, hämolytisch urämisches Syndrom, Ketoazidose, Kardiomyopathie hypersegmentierte poly- morphkernige neutrophile Granulozyten, Thrombo- zytopenie Cobalamin-Trans- porter-Defekt
Thrombozytopenie, Blutungsneigung, zerebrale Hygrome Hyperammonämie, Ketoazidose Organazidurie Methylmalonazidurie, Propionazidämie, Isovalerianazidämie

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