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B978-3-437-22532-1.00003-3

10.1016/B978-3-437-22532-1.00003-3

978-3-437-22532-1

Abb. 3.1

[L106]

Stammbaum-Beispiel eines Patienten mit primärem Immundefekt.

Abb. 3.2

[L106]

Konsanguinitätsraten in verschiedenen geografischen Regionen (http://consang.net).

Ursachen gesteigerter Infektionsanfälligkeit als Folge von sekundären ImmundefektenInfektionsanfälligkeit, gesteigerteImmundefekte, sekundäre

Tab. 3.1
Alter Frühgeburtlichkeit, Neugeborene, alte Menschen
immunsuppressive Maßnahmen Bestrahlung, Steroide, Immunsuppressiva, Zytostatika
Operation, Trauma, invasive Maßnahmen operativer Eingriff, Anästhesie, Polytrauma, Kunststoffimplantate, zentralvenöse Katheter, Blasenkatheter, liquorableitende Systeme
Infektionen kongenitale Infektionen (z. B. Röteln), HIV-Infektion, Masern und Varizellen, EBV- und CMV-Infektion, bakterielle Infektionen u. a.
hämatologische Erkrankungen Asplenie (angeboren, Splenektomie), Agranulozytosen, Leukämien und Neoplasien, Histiozytosen, aplastische Anämien, transplantierte Patienten, M. Hodgkin und Lymphome, Hämoglobinopathien
Stoffwechselerkrankungen, andere genetische Erkrankungen wie z. B. Galaktosämie, Methylmalonazidämie, Ziliendyskinesie, Diabetes mellitus
Ernährung Vitamin-, Mineralien-, Spurenelement-, Eiweiß-, Kalorienmangel
toxische Substanzen der Umwelt, Drogen chronischer Alkoholkonsum, Nikotin, halluzinogene Drogen, Umweltgifte

Erreger bei primären Immundefekten ImmundefektprimärerImmundefektprimärerErreger

Tab. 3.2
Immundefizienz Bakterien Viren Parasiten Pilze
Kombinierte ID der zellulären und humoralen Immunität
SCID S. pneumoniae, Hib, N. meningitidis, P. aeruginosa, C. jejuni, intrazelluläre Erreger, Mycobacteria spp Herpesvirus, RSV, Adenovirus, Viren des Respirations- und Gastrointestinaltraktes G. intestinalis, Toxoplasma gondii P. jirovecii, Aspergillus spp, Candida spp
Immundefekt mit syndromalen Erscheinungen
STAT3/Hyper-IgE-Syndrom S. aureus, Enterobacteria, P. aeruginosa - - Aspergillus spp, Candida spp
Hyper IgM-Syndrom Typ I, III
CD40/CD40L
S. pneumoniae, Hib, N. meningitidis, P. aeruginosa, C. jejuni - Giardia intestinalis
Cryptosporidium parvum
P. jirovecii
Hyper-IgM Syndrome Typ II, IV (AID, UNG) S. pneumoniae, Hib, N. meningitidis, P. aeruginosa, C. jejuni - - -
Erkrankungen mit Antikörpermangel
XLA Agammaglobulinämie S. pneumoniae, Hib, N. meningitidis, P. aeruginosa, C. jejuni Enterovirus Giardia intestinalis -
CVID S. pneumoniae, Hib, N. meningitidis, P. aeruginosa, C. jejuni - Giardia intestinalis -
Erkrankungen der gestörten Immunregulation/Autoinflammatorische Erkrankungen
- - - -
Phagozytendefekte
Schwere angeborene Neutropenie Staphylococcus spp, Enterobacteria, S. pneumoniae - - Aspergillus spp (Pulmonary Infections),
Candida spp
Septische Granulomatose S. aureus, Burkholderia spp, Enterobacteria, Nocardia spp, Actinomycetes spp, Mycobacteria spp - - Aspergillus spp
Exophiala spp
Paecilomyces spp
Defekte der Innate Immunität
Störungen der IFNγ/IL 12 Achse Mycobacteria spp, Salmonella spp - - -
Komplementdefekte
S. pneumoniae, Hib, N. meningitidis - - -

Erreger bei sekundären Immundefekten ImmundefektsekundärerImmundefektsekundärerErreger

Tab. 3.3
Immundefizienz Bakterien Viren Parasiten Pilze
Sekundäre Immundefizienz
Alter
Neugeborene/Sgl. S. pneumoniae, B-Streptokokken; S. aureus, E.coli, Listeria Herpes simplex, CMV, Rubella Toxoplasma Candida, Aspergillus
Ältere S. pneumoniae VZV, CMV, Influenza, West-Nile Virus, Flaviviridae - -
Schwangerschaft Mycobacterium leprae Masern Plasmodium spp, Toxoplasma -
Infektionen
HIV S. pneumoniae, Mykobakterien spp, bekapselte Erreger, Salmonella, Hib, Pseudomonas, S. aureus, Klebsiella, Mycoplasma CMV, EBV, Herpesviren, JC-Viren Kryptosporidien, Toxoplasma Pneumocystis, Candida spp.; Cryptococcus
Masern S. aureus, S. pneumoniae, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Mykobakterien spp., Acinetobacter Herpes simplex, CMV, Parainfluenza, Adeno, Coxsackie, RSV - Candida
EBV Streptokokken Gruppe A Parvovirus - -
Influenza A S. aureus, MRSA, S. pneumoniae, H. influenzae - - -
Leishmanien Katalase positive: S. aureus, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Serratia marcescens, Salmonella - - -
Malaria Salmonella Herpes zoster, Hep. B, Moloney Leukämievirus, EBV - -
Krebserkrankungen
Hämatologische Neoplasien
CLL s. Erreger bei PID/Agammaglobulinämie, Listerien, Nocardia Herpes zoster - Candida, Pneumocystis, Aspergillus Histoplasma, Cryptococcus
Transplantation
Krebserkrankungen
Hämatopoetische Stammzelltransplantation Gramneg. und grampos. Erreger; bekapselte Erreger: S. pneumoniae, N. meningitidis, E. coli Enteroviren, Influenza, RSV, CMV, Adeno, EBV, HHV-6, BK Viren, Herpes simplex Toxoplasma Pneumocystis, Candida, Aspergillus, Mucor spp
Transplantation solider Organe, s. auch Calcineurininhibitoren Gramneg. und grampos. Erreger; bekapselte Erreger: S. pneumoniae, N. meningitidis, E. coli Influenza - Pneumocystis, Candida, Aspergillus, Mucor
Asplenie S. pneumoniae, N. meningitidis, E. coli; S. pneumoniae, Hib, N. meningitidis, Ehrlichia spp, Capnocytophaga spp - Plasmodium falciparum
Babesia spp
-
Immunmodulatorische Medikamente
Kategorie 1 *
NSAR (z. B. Ibuprofen, Naproxen) - - - -
Sulfasalazin - - - -
Hydroxychloroquin - - - -
Intraartikuläre Steroide oder niedrig-dosiertes Prednison - - - -
Kategorie 2 *
Methotrexat Häufige Erreger bakterieller Infektionen (Streptococcus spp, Staphylococcus spp, Mykoplasmen etc.) VZV - -
Leflunomid - - - -
Azathioprin - - - -
Mycophenolat-Mofetil H. influenzae, S. aureus, E. coli o. Klebsiella, S. pneumoniae CMV, Polyomavirus BK - -
Hoch dosiertes Prednison - CMV, EBV, Herpes zoster - Orale Candidiasis, weitere Pilze
Kategorie 3 *
Rituximab (anti-CD20 s. u.) s. u. s. u. s. u. s. u.
Zytotoxische Medikamente (u. a. Cyclophosphamid) Häufige Erreger bakterieller Infektionen (Streptococcus spp, Staphylococcus spp, Mykoplasmen etc.) Mykobakterien spp., insbes. TBC CMV, EBV, Adenoviren, Herpesviren, Influenza, RSV Toxoplasma Aspergillus spp.; Pneumocystis, Candida spp; Mukor
Calcineurininhibitoren (CSA, Tacrolimus) - EBV, Polyomavirus BK - Candida
Biologika, nach Zielantigen
  • TNFa

Mykobakterien spp, insbes. TBC, Listeria moncytogenes, Legionella spp. VZV, HBV, HSV, CMV Leishmania spp. Candida, Coccidoides, Histoplasmosa capsulatum, Pneumocystis jirovecii
  • IL1

Häufige Erreger bakterieller Infektionen (Streptococcus spp., Staphylococcus spp, Mykoplasmen etc.) - - -
  • IL6

Häufige Erreger bakterieller Infektionen (Streptococcus spp, Staphylococcus spp, Mykoplasmen etc.), Mykobakterien spp, insbes. Tbc - - -
  • IL17

S. aureus - - Candida albicans
  • IL12/IL23

- VZV - -
Immunmodulatorische Medikamente
  • CD80/CD86

Mykobakterien spp, insbes. Tbc JC Viren (PML), Polyomavirus BK - -
  • CTLA-4

Mykobakterien spp, insbes. Tbc CMV, EBV - Pneumocystis jirovecii
  • CD20

Häufige Erreger bakterieller Infektionen (Streptococcus spp, Staphylococcus spp, Mykoplasmen etc.) JC Viren (PML), HBV - Pneumocystis jirovecii
  • Blys

Acinetobacter CMV - -
  • CD30

- JC Viren (PML) - -
  • CD52

VZV, CMV Pneumocystis jirovecii
  • Integrine

- JC Viren (PML) - -
  • Komplementfaktor C5

Meningokokken spp, Gonokokken, H. influenzae, Strept. pneumoniae - - -
  • IgE

- - Geohelminthen -

*

Ausmaß der immunsuppressiven Wirkung von immunmodulatorischen Medikamenten (modifiziert nach EULAR, Ann Rheum Dis 2011)

Lokale Ursachen gesteigerter Infektionsanfälligkeit (sekundäre Immundefekte) Immundefektsekundärer

Tab. 3.4
Organbezogene Veränderungen
Haut Ekzem, Verbrennung, Neuroporus, intravenöse Zugänge
Atemwege Asthma bronchiale, Mukoviszidose, gastroösophagealer Reflux mit Aspirationen, Fremdkörperaspiration, ösophagotracheale Fisteln, Bronchusstenosen, neuromuskuläre Erkrankungen mit Aspiration und gestörtem Hustenreflex, verlegte obere Atemwege, adenoide Hyperplasie, gestörter Schluckakt, Ziliendyskinesie
Herz Vitien, Herzklappenfehler mit Endokarditisrisiko
ZNS, Muskel Liquorfisteln (Mittelliniendefekte, posttraumatisch, Enzephalozele, angeborene Neuralrohrdefekte), liquorableitende Systeme
Niere, Harnwege Harnabflusshindernisse (Steine, Stenosen, Reflux), nephrotische Syndrome, Urämie, Dialyse
Magen, Darm, Leber eiweißverlierende Syndrome, Leberzirrhose, Mukoviszidose

Primäre Immundefekte und klinische Manifestationen als Folge von Immundysregulation, Malignomen (adaptiert nach Farmand et al. 2017) Immundefektprimärer

Tab. 3.5
primärer Immundefekt (Beispiele) Leitsymptome
Komplementdefekte (C1q/r/s, C2 und C4) SLE-ähnliches Krankheitsbild
autoimmune Polyendokrinopathie, Candidiasis, ektodermale Dystrophie (APECED) autoimmune Endokrinopathien, mukokutane Candidiasis
Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-linked (IPEX-Syndrom) chronische Diarrhö, Ekzeme, IgE-Erhöhung, autoimmune Endokrinopathien
Antikörpermangelerkrankungen, z. B. CVID, Hyper-IgM-Syndrom Autoimmunzytopenien, Lymphoproliferation, Granulome
Omenn-Syndrom neonatale Erythrodermie, Lymphoproliferation
atypischer schwerer, kombinierter Immundefekt (atypischer SCID) Ekzeme, Granulome, entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunzytopenien
Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) Ekzeme, Petechien
septische Granulomatose (CGD) chronisch entzündliche Darmerkrankung
Hyper-IgE-Syndrome (STAT3- und Dock8-defizientes HIES) Ekzeme, IgE-Erhöhung bei allen HIES; Vaskulitis bei STAT3-defizientem HIES; Atopie und Allergien bei Dock8-defizientem HIES
anhidrotische ektodermale Dysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) Kolitis
X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (XLP) Vaskulitis, Lymphoproliferation
PLAID (PLCG2 associated antibody deficiency and immune dysregulation) Kälteurtikaria, Autoimmunität, Granulome
DNA-Reparatur-Defekte (z. B. Ataxia teleangiektasia [AT], Nijmegen-Chromosomenbruch- und Bloom-Syndrom) Leukämien, Lymphome
X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (XLP-1) Lymphome
Antikörpermangelerkrankungen, z. B. CVID, Hyper-IgM-Syndrom Lymphome
Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) Lymphome
GATA2-Defizienz MDS, AML

Beispiele klinischer Befunde, die allgemein oder pathognomonisch auf eine gesteigerte Infektionsanfälligkeit mit oder ohne Immundefekt hinweisen. Infektionsanfälligkeit, gesteigerteDiagnostik

Tab. 3.6
klinischer Befund Zuordnung
allgemeiner Eindruck
Gedeihstörung (Größe, Gewicht) potenziell alle Immundefekte
Mikrozephalie Nijmegen-Chromosomenbruch-Syndrom, DNA-Ligase-IV-Mangel, Dyskeratosis congenita
Minderwuchs McKusick-Syndrom, Shwachman-Diamond-Syndrom
auffällige Facies DiGeorge-Syndrom, Hyper-IgE-Syndrom, Nijmegen-Chromosomenbruch-Syndrom, ICF-Syndrom
psychomentale Retardierung Nijmegen-Chromosomenbruch-Syndrom
hypokalzämische Tetanie DiGeorge-Syndrom, Polyendokrinopathie mit Candidiasis
Haut, Schleimhäute, Haar
Abszesse, Abszessnarben Hyper-IgE-Syndrom, Granulozytendefekte, Defekte der Innate Immunity (z. B. IFNγ-Rezeptor-Defekt)
kalte Abszesse (ohne Rötung und Überwärmung) autosomal-dominantes Hyper-IgE-Syndrom
ektodermale Dysplasie NEMO-Defekt
Ekzem viele Immundefekte, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Hyper-IgE-Syndrom, Granulozytenmangel, T-Zellmangel, IPEX, Comel-Netherton-Syndrom
Petechien Wiskott-Aldrich-Syndrom
Hypopigmentierung Chediak-Higashi-Syndrom, Griscelli-Syndrom, radiosensitive Erkrankungen
Pigmentflecken Louis-Bar-Syndrom, Dyskeratosis congenita, Nijmegen-Chromosomenbruch-Syndrom
Teleangiektasien Louis-Bar-Syndrom
Uhrglasnägel, Trommelschlegelfinger Bronchiektasen (B-Zellmangel, Ziliendyskinesie)
Zyanose DiGeorge-Syndrom (zyanotisches Vitium) oder Lungenfibrose (Granulozyten) oder Bronchiektasen (B-Zellmangel, Ziliendyskinesie)
Erythema Bloom-Syndrom, Omenn-Syndrom, Graft-versus-Host-Erkrankung, Comel-Netherton-Syndrom
Ulzera Neutropenie, MHC-Klasse-I-Defekt, Leukozyten-Adhäsionsdefekte
akute und chronische Hautveränderungen Graft-versus-Host-Reaktion durch mütterliche T-Zellen oder durch unbestrahlte Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentrate
silberne/helle Haare Chediak-Higashi-Syndrom, Griscelli-Syndrom, Hermansky-Pudlak-Syndrom
feine/spärliche/brüchige Haare Knorpel-Haar-Hypoplasie, Schimke-Syndrom, ektodermale Dysplasie-Syndrome
Alopezie Graft-versus-Host-Reaktion, Omenn-Syndrom, McKusick-Syndrom
Dermatomyositis Antikörpermangel (mit ECHO-Virusinfektion)
multiple Warzen z. B. T-Zellmangel, Hyper-IgE-Syndrom, WHIM-Syndrom
fehlende Schweißdrüsen Kalzium-Kanal-Defekt (CRAC), anhidrotische ektodermale Dysplasie-Syndrome
Obere Luftwege
chronische Otitis media Antikörpermangel, Granulozytenmangel, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Louis-Bar-Syndrom, IgA-Mangel
Sinusitis Ziliendyskinesie, Antikörpermangel
Ohrmuscheldysplasie DiGeorge-Syndrom
Untere Luftwege
chronische Pneumonie Aspergillose (T-Zellmangel, Granulozytenmangel)
Bronchiektasen Antikörpermangel, Ziliendyskinesie, kombinierte Immundefekte
interstitielle Pneumonie (akut) Pneumocystis jirovecii (T-Zell-/Antikörpermangel, Hyper-IgM-Syndrom)
abszedierende Pleuropneumonie Antikörpermangel, Granulozytenmangel/-defekt, Hyper-IgE-Syndrom
Pneumatozelen Hyper-IgE-Syndrom
interstitielle Pneumonie (subakut) RSV, Adenoviren, CMV (T-Zell-/Antikörpermangel)
Gastrointestinaltrakt, Leber
Mundsoor T-Zell-/Antikörpermangel, Hyper-IgE-Syndrom, T-Zellmangel, chronisch mukokutane Candidiasis
Gingivahypoplasie, Periodontitis, Zahnverlust, verzögerter Zahnwechsel Agranulozytosen, Hyper-IgE-Syndrom
Ösophagitis (retrosternale Schmerzen) Candida (Hyper-IgE-Syndrom, T-Zellmangel), chronisch mukokutane Candidiasis
große Ulzera der Mundschleimhaut, Aphthen Agranulozytosen, Hyper-IgM-Syndrom mit Neutropenie
Ikterus/sklerosierende Cholangitis Hyper-IgM-Syndrom
Hepatosplenomegalie (Viruspersistenz) T-Zellmangel, X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom, HLH
Hepatosplenomegalie (Leberabszesse) Granulozyten
chronische Diarrhö/chronisch-entzündliche Darmerkrankung CVID, Wiskott-Aldrich-Syndrom, IL-10R-Defekt, septische Granulomatose, Dyskeratosis congenita, alle Antikörpermangelerkrankungen, Shwachman-Diamond-Syndrom
blutige Stühle Thrombopenie (Wiskott-Aldrich-Syndrom)
Herz, Kreislauf
Kardiomyopathie Barth-Syndrom, septische Granulomatose (McLeod Phänotyp)
angeborene komplexe Vitien DiGeorge-Syndrom, G6-PC3-Defekt, ICF-Syndrom
Dextrokardie Ziliendyskinesie
ZNS
Enzephalopathie/Krampfanfälle HLH, Nijmegen-Chromosomenbruch-Syndrom, ADA/PNP, SCID
Innenohrschwerhörigkeit retikuläre Dysgenesie
progrediente Ataxie, Degeneration Kleinhirn Louis-Bar-Syndrom
ECHO-, Coxsackieenzephalitis, chronisch Antikörpermangel
Knochen, Gelenke
Rippenauftreibung ADA-Mangel
Arthritis Antikörpermangel, Wiskott-Aldrich-Syndrom, DiGeorge-Syndrom
Osteomyelitis Granulozytenmangel, Defekte der Innate Immunity
Augen
Hypertelorismus DiGeorge-Syndrom, ICF-Syndrom
okulärer Albinismus (Nystagmus) Chediak-Higashi-Syndrom
Konjunktivitis B-Zellmangel
CMV-Retinitis SCID
Teleangiektasien (konjunktival) Louis-Bar-Syndrom
Lymphatisches Gewebe
Lymphknotenschwellungen CVID, Hyper-IgM-Syndrom, Autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom
Lymphadenitiden Granulozytenmangel, Granulozytenfunktionsdefekte
Hypoplasie des lymphatischen Gewebes (Lymphknoten, Tonsillen) T-/B-Zellmangel, B-Zellmangel

Erfassung von primären Immundefekten durch die Basislabordiagnostik (adaptiert nach Farmand et al. 2017)

Tab. 3.7
Immunglobuline und/oder Differenzialblutbild primäre Immundefekte (Beispiele)
auffällig die meisten Antikörpermangelerkrankungen und schweren, kombinierten Immundefekte
kongenitale Neutropenien
Hyper-IgE-Syndrome; Hyper-IgM-Syndrome
ALPS
Wiskott-Aldrich-Syndrom
die meisten DNA-Reparatur-Defekte
generell unauffällig IgG-Subklassendefekt; spezifischer Antikörperdefekt mit normalen IgG-Konzentrationen
Erkrankungen mit Immundysregulation: z. B. FHL im symptomfreien Intervall
Defekte der natürlichen Immunität
autoinflammatorische Syndrome
Komplementdefekte
einige kombinierte Immundefekte: z. B. CD3γ-Defekt, CD8-Defekt, Ca-Kanal-Defekte, ZAP-70-Defekt, MHC-Klasse-I-Defekt
möglicherweise unauffällig Mikrodeletion 22q11
SCID mit maternalen T-Zellen
kombinierte Immundefekte: z. B. MHC-Klasse-II-Defekt, ITK-Defekt

Gesteigerte Infektionsanfälligkeit

Abwehrschwäche und/oder fehlreguliertes Immunsystem

Michael Weiß

Tim Niehues

Symptombeschreibung

Infektionsanfälligkeit, gesteigerteJeder Mensch erleidet – unterschiedlich häufig und ausgeprägt – Infektionskrankheiten. Der Begriff der pathologisch gesteigerten Infektionsanfälligkeit ist nicht exakt definiert und geht fließend aus diesem normalen Infektionsgeschehen hervor. Im Alter von 0–4 Jahren sind ca. 5 Infektionen/Jahr normal, während im Kindes- und Jugendalter noch 3 Infektionen/Jahr normalerweise auftreten können.
Für die Einschätzung des vieldeutigen Symptoms der Infektionsanfälligkeit können Erfahrungswerte hilfreich sein:
Anamnestische und/oder klinische Befunde führen häufiger zum Verdacht auf eine pathologisch gesteigerte Infektionsanfälligkeit als Laborbefunde. Das Akronym ELVIS kann bei der Infektionsanamnese zur Definition pathologischer Infektanfälligkeit helfen.

  • Infektionsanfälligkeit, gesteigerteAnamneseELVISErreger: unerwartetes oder kalkulierbares Erregerspektrum, insbesondere opportunistische Infektionen (z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie = PJP), Impfviren

  • Lokalisation: Infektionslokalisationen (z. B. atypische Orte wie Hirnabszess, Leberabszess)

  • Verlauf: Ansprechen auf Infektionsbehandlungen (z. B. fehlendes Therapieansprechen)

  • Intensität/Schwere der Infektionen (z. B. invasive Infektionen wie Osteomyelitis, Sepsis)

  • Summe/Häufigkeit von Infektionen (z. B. rezidivierende Infektionen)

Infektionsanfälligkeit als Folge sekundärer ImmundefekteInfektionsanfälligkeit, gesteigerteImmundefekte, sekundäre Immundefektsekundärerund Leitsymptom einer Grundkrankheit oder Medikation ist häufiger als die Anfälligkeit aufgrund primärer angeborener Immundefekte. Umweltnoxen (Wohngegend, Raucher, Allergene), vorausgegangene Infektionen (z. B. Influenza) und extreme Ernährungsbesonderheiten (Eiweiß-, Vitamin-, Spurenelement-, Kalorienmangel) können ebenso wichtige Hinweise auf Ursachen der Infektionsanfälligkeit oder des anhaltenden Fiebers geben wie Auslandsreisen (Malaria, viszerale Leishmaniose) oder immunsuppressive Behandlungen des Kindes (z. B. interstitielle Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie bei ACTH-Kur eines Säuglings mit BNS-Anfällen; tödlich verlaufende Varizellen bei kortikosteroidbehandelten Asthmapatienten) (Tab. 3.1).
Angeborene ImmundefekteInfektionsanfälligkeit, gesteigerteImmundefekte, angeboreneImmundefektangeborener als Ursache pathologischer Infektionsanfälligkeit sind selten. Da Frühdiagnose und erfolgreiche Therapie eng miteinander verbunden sind, sollte ein diagnostisches Screening jedem Zögern vorgezogen werden. Es gibt > 300 genetisch definierte Immundefekte, die nach der IUIS-Klassifikation (International Union of Immunological Societies) in 9 Gruppen eingeteilt werden (Tab. 3.1). Bei Verdacht auf einen primären Immundefekt soll ein in der Immundefektdiagnostik und -behandlung erfahrener Arzt kontaktiert werden. In Analogie zu anderen seltenen hereditären Erkrankungen, wie z. B. Stoffwechselerkrankungen oder Hämophilie, ist eine Betreuung von Patienten mit primären Immundefekten in immunologischen Zentren zu empfehlen.

Einteilung primärer Immundefekte in Erkrankungsgruppen nach IUIS-Klassifikation (Picard et al. 2015):

  • 1.

    ImmundefektprimärerInfektionsanfälligkeit, gesteigerteImmundefekte, primäreIUIS-KlassifikationKombinierte T- und B-Zell-Immundefekte

  • 2.

    Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

  • 3.

    Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

  • 4.

    Erkrankungen mit Immundysregulation

  • 5.

    Defekte der Phagozytenzahl und/oder -funktion

  • 6.

    Defekte der natürlichen Immunität

  • 7.

    Autoinflammatorische Syndrome

  • 8.

    Komplementdefekte

  • 9.

    Phänokopien primärer Immundefekte

Diagnostik

Anamnese

Familien- und soziale Anamnese
Eine sorgfältige Familienanamnese ist erforderlich. Die Frage nach familiärer Häufung von Krankheiten wird oft zunächst verneint, der Eintrag u. a. von Todesfällen, Malignomen, Autoimmunerkrankungen usw. einzelner Familienmitglieder in einen Stammbaum bringt dann zuverlässigere Angaben (Abb. 3.1). Nach Konsanguinität muss gezielt gefragt werden, in einigen Regionen der Welt sind bis zu 50 % der Eltern konsanguin (Abb. 3.2).

Wurde in einer Familie ein angeborener Immundefekt nachgewiesen, so muss diese Erkrankung konsequent bei allen nachfolgenden Kindern ab deren Geburt ausgeschlossen werden (Prinzip des Indexpatienten).

Psychosoziale und familiäre Faktoren müssen bedacht werden, wenn auf Drängen von Eltern und Hausärzten ein „Immunstatus“ verlangt wird (z. B. häufig krankes Kind einer berufstätigen Mutter). Die Frage nach dem HIV-Status der Patientenmutter muss gestellt werden. Sie stößt praktisch immer auf Verständnis, eine unabgesprochene Laboruntersuchung des Kindes dagegen nicht.
Infektionsanamnese
Infektionen gelten als Leitsymptom pathologischer Infektionsanfälligkeit, wenn sie bestimmte Charakteristika aufweisen.
Erreger: Ein unerwartetes oder kalkulierbares Erregerspektrum ist hinweisend auf pathologische Infektanfälligkeit. Mit „unerwartet“ ist gemeint, dass für eine Infektionskrankheit (z. B. Pneumonie) kein alterstypischer Erreger (z. B. Pneumokokken), sondern ein ungewöhnlicher Erreger (z. B. Pneumocystis jirovecii) isoliert wird. Mit „kalkulierbarem Erregerspektrum“ ist gemeint, dass durch bestimmte Erregergruppen hervorgerufene Infektionskrankheiten definierten Immundefekten zugeordnet werden können. Umgekehrt kann der Nachweis eines umschriebenen Immundefekts die Voraussage erlauben, ob dieser Patient gegenüber bestimmten Infektionserregern besonders stark, weniger oder praktisch nicht gefährdet ist (Tab. 3.2 und Tab. 3.3). Auffällig sind exanthematische Kinderkrankheiten, die normalerweise mit lebenslanger Immunität einhergehen und bei einem Kind wiederholt oder ohne spezifische Antikörperbildung aufgetreten sind (z. B. Masern, Röteln). Impfkomplikationen (z. B. Infektionen durch Lebendimpfstoffe wie MMR und insbesondere Rotaviren, BCG) sind ein pathognomonischer Hinweis auf eine pathologische Infektionsanfälligkeit.
Lokalisation: Die oberen und unteren Luftwege sind die am häufigsten betroffenen Organe bei gestörter Infektionsabwehr; dies gilt auch für gesunde Kinder. Daraus erklärt sich, dass der Verdacht auf einen Immundefekt insgesamt so oft geäußert wird. In der Häufigkeit folgen Hautinfektionen (Abszesse, Soor, „Ekzem“), wohl auch deswegen, weil sie subjektiv belastend und schwer zu behandeln sein können.
Schwere gastrointestinale Infektionen, chronisch rezidivierende Diarrhö ohne Ansprechen auf Behandlungsversuche, oft auch ohne Erregernachweis, führen nach Ausschluss anderer Ursachen (Kap. 59) ebenfalls schnell zum Verdacht auf eine immunologische Ursache. Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis und ähnlich schwere Infektionen treten beim Immundefektpatienten häufiger auf als bei gesunden Vergleichspersonen, führen aber vor allem schneller zu unerwartet bedrohlichen Situationen.
Treten Infektionsrezidive monotop auf, so sollte primär an lokale anatomische oder physikalisch-mechanische Störungen gedacht werden (Tab. 3.4), z. B. Harnwegsinfektionen bei Abflussstörung; einseitige Pneumonien bei Bronchusstenose, Fremdkörperaspiration oder ösophagotracheale Fistel; verminderte mukoziliäre Clearance bei Asthma bronchiale, Mukoviszidose, bronchopulmonaler Dysplasie; rezidivierende Otitis media bei adenoider Hyperplasie, bei respiratorischer Fehlbelüftung durch hohen Gaumen, behinderte Nasenatmung, bei gestörtem Schluckakt mit Verlegen der Tuba Eustachii oder bei allergischer Rhinitis; rezidivierende Meningitiden bei Liquorfisteln (Enzephalozele, Mittelohr- und Innenohrfehlbildung, Neuroporus, posttraumatisch). Polytope Infektionen weisen dagegen eher auf einen systemischen Defekt hin.
Verlauf: Ein fehlendes Ansprechen auf antimikrobielle Behandlung ist nicht selten der erste Hinweis auf eine gesteigerte Infektionsanfälligkeit (Lymphadenitiden und Pneumonien bei septischer Granulomatose; interstitielle Pneumonien, chronischer Durchfall und Kandidiasis bei T- oder T/B-Zelldefekten). Die intensive Suche nach einem Erreger mittels Abstrichen, Kulturen etc. ist entscheidend. Durch ungezielte und/oder unspezifische Behandlungen anstelle einer kompletten Anamnese, klinischer Untersuchungen und einer screeningmäßigen Labordiagnostik kann entscheidende Zeit für eine lebensrettende Stammzelltransplantation verloren gehen.
Auf einen Immundefekt verweisen komplizierte Verläufe, wie z. B. Bronchiektasen nach Pneumonie, Mastoiditis bei Otitis media, multifokale Osteomyelitis, rezidivierende Meningitis, Rezidive mit dem gleichen Erreger, Erregerpersistenz, komplizierter oder unerwartet tödlicher Verlauf, statt Abszessbildung Phlegmone, Gangrän, Granulombildung oder Untergang eines Organs oder septisch-metastatische Aussaat. Chronischer, subakuter und rezidivierender Verlauf sind im Allgemeinen charakteristischer für einen Immundefekt als akute Infektionsereignisse.
Ein verspäteter Abfall der Nabelschnur (>21 Tage nach Geburt in Verbindung mit einer Omphalitis) kann ein Hinweis auf einen Granulozytenfunktionsdefekt (z. B. RAC2-Defekt, Leukozytenadhäsionsdefekt mit massiver Leukozytose) oder einen Defekt der Toll-like-Rezeptor vermittelten Signaltransduktion (z. B. IRAK-4-Defekt) sein.
Intensität/Schwere des Infektionsverlaufs: Ineinander übergehende Infektionsketten, wobei neu auftretende Infektionen nicht mit einer Reexposition zu erklären sind (z. B. Kindergarten, Geschwistererkrankung); Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis und ähnlich schwere, sog. Major-Infektionen treten beim Immundefektpatienten häufiger auf als bei gesunden Vergleichspersonen, führen aber schneller zu unerwartet bedrohlichen Situationen.
Summe/Häufigkeit von Infektionen: Diese werden von den Betroffenen bzw. den Patienteneltern meist als führendes Symptom erwähnt. Hier kann ein Fieberkalender hilfreich sein. Es ist nicht möglich, einen exakten Cutoff für „noch normale“ Anzahl und pathologische Häufung anzugeben. Als Annäherungswerte (bei Kleinkindern) können gelten: ≥ 8 Minorinfektionen pro Jahr, ≥ 2 Pneumonien oder schwere Sinusitiden pro Jahr.
Zusätzliche anamnestische Hinweise, insbesondere Störungen der Immunregulation
Über die Infektanfälligkeit hinaus können Hinweise auf Störungen der Immunregulation vorliegen, z. B. Fieber, Autoimmunerkrankungen, Lymphoproliferation, ekzematöse Hautveränderungen, chronische Darmentzündung, Granulombildung, Allergien oder Malignome (Tab. 3.5). Dies wird im Akronym GARFIELDInfektionsanfälligkeit, gesteigerteGARFIELD zusammengefasst: Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme, Lymphoproliferation, chronische Darmentzündung. Nichtnekrotisierende, kleinherdige, epitheloidzellige Granulome („sarcoid-like lesions“) in der Lunge, in lymphatischen Geweben, im Darm und in der Haut können die erste Manifestation eines Immundefekts sein. Autoimmunität ist eine häufige Manifestation, z. B. Autoimmunzytopenien. Rezidivierendes Fieber ist die Hauptmanifestation bei periodischen Fiebersyndromen, bei denen das zusätzliche Auftreten von zervikaler Lymphadenopathie, Aphthen, Arthritiden, Myalgien oder abdominalen Beschwerden in der differenzialdiagnostischen Einordnung hilft. Ekzematöse Hauterkrankungen sind ein wesentliches Zeichen von primären Immundefekten. Lymphoproliferation beschreibt die pathologische Vergrößerung von Milz, Leber und Lymphknoten (z. B. nodulär-lymphoide Hyperplasie im Darm). Die chronische Darmentzündung wird zunehmend als Primärmanifestation von angeborenen Immundefekten erkannt.
Die mit diesen Erkrankungen verbundenen Zeichen können im Schul-/Jugend- oder sogar erst im Erwachsenenalter auftreten und der Infektionsanfälligkeit vorangehen.

Ein primärer Immundefekt darf nie a priori ausgeschlossen werden, nur weil die Infektionsanfälligkeit erst bei einem älteren Kind oder bei einem Erwachsenen manifest wird.

Körperliche Untersuchung

Werden bei der körperlichen Untersuchung Symptome an einem einzelnen Organ gefunden, so ist eine lokale anatomisch-physikalische Ursache eher wahrscheinlich als ein Immundefekt. Sind mehrere Organsysteme betroffen, so kann dahinter ein primärer oder sekundärer Immundefekt stecken. Gleichzeitig wird nach klinischen, krankheitsspezifischen bzw. pathognomonischen Befunden gesucht, die eventuell einem Infektionssyndrom zuzuordnen sind (Tab. 3.6). Die klinische Präsentation (z. T. in Verbindung mit immunologischen Laborbefunden) kann bei der Klassifizierung primärer Immundefekte wegweisend sein (Bousfiha et al. 2015).

Klinisch-chemische Untersuchungen

Infektionsanfälligkeit, gesteigerteDiagnostikDie genannten anamnestischen und klinisch-infektiologischen Befunde können zwar den Verdacht auf einen Immundefekt lenken. Da es aber Überschneidungen der Symptome gibt, ist es sinnvoll, die klinisch-chemischen bzw. immunologischen Untersuchungen nach einem Stufenplan durchzuführen.
Bei reproduzierbar auffälligen Laboruntersuchungen kann trotz fehlender klinischer Hinweise ein primärer Immundefekt vorliegen. In den USA gibt es daher ein nationales Screening auf SCID mittels der Bestimmung sog. T-Cell Receptor Excision Circles (TRECs) aus Guthrie-Karten. Damit können schwere Immundefekte vor dem Auftreten von schweren Infektionen erkannt werden. In Deutschland wurde die Einführung beantragt.
Erstes Screening
Es wird ein Blutbild mit Differenzierung sowie die Bestimmung der Immunglobuline (IgG, IgA, IgM, IgE) empfohlen ( Tab. 3.7). Im Differenzialblutbild können Leukopenie, Eosinophilie, Lymphopenie, Monozytopenie, Neutropenie oder Thrombopenie ein erster Hinweis für einen Immundefekt sein und bedürfen weiterer Abklärung. Wichtig ist die Beurteilung der Absolutzahlen unter Berücksichtigung altersabhängiger Normwerte. Die erniedrigten Werte können auf eine verminderte Produktion (z. B. SCID, kongenitale Neutropenie, Wiskott-Aldrich-Syndrom, chronisches Knochenmarksversagen bei kombinierten Immundefekten) oder ein reduziertes Überleben (z. B. ITP, AIHA, Autoimmun-Neutropenie oder Hämophagozytose) hinweisen. Eosinophilie kann im Zusammenhang mit Infektanfälligkeit oder Immundysregulation ein Hinweis auf einen primären Immundefekt sein (z. B. beim Hyper-IgE-Syndrom, Omenn-Syndrom, IPEX-Syndrom). Schließlich kann auch die morphologische Beurteilung des Blutausstrichs wichtige Hinweise geben (z. B. Howell-Jolly-Körperchen bei Asplenie, Mikrothrombozyten bei Wiskott-Aldrich-Syndrom, Riesengranula bei Chediak-Higashi-Syndrom).
Bestimmung der Immunglobulinspiegel IgG, A, M, E: Elektrophoresen sind bei der Abklärung von infektanfälligen Kindern und Jugendlichen überflüssig. Insbesondere im Kindesalter ist die Beachtung der altersspezifischen Normwerte wesentlich. Zum Teil über das 1. Lebensjahr hinaus sind diaplazentar übertragene mütterliche IgG-Antikörper nachweisbar, sodass eine zuverlässige Beurteilung der kindlichen IgG-Produktion erst danach möglich ist. Ehemalige Frühgeborene zeigen oft erniedrigte IgG-Level, die darüber hinaus schneller ihren Nadir erreichen. Die IgA-Produktion reift oft erst im Verlauf der ersten Lebensjahre heran, sodass ein IgA-Mangel erst nach dem 4. Lebensjahr sicher diagnostiziert werden kann. Auch erhöhte Immunglobulinspiegel können auf einen Immundefekt hinweisen, insbesondere ein erhöhtes IgE (z. B. bei Hyper-IgE-Syndrom, Omenn-Syndrom, IPEX-Syndrom), ein erhöhtes IgM in Verbindung mit niedrigem IgG und IgA (z. B. bei Hyper-IgM-Syndrom, manche Patienten mit NEMO-Defekt).
Weiterführende Laboruntersuchungen
Trotz normaler Basisdiagnostik kann ein primärer Immundefekt vorliegen, daher kommen weitere Untersuchungen zum Einsatz: Der Nachweis von Impfantikörpern belegt die Funktionsfähigkeit vieler Elemente des Immunsystems. Trotz regelrecht erfolgter Grundimmunisierung ist nicht selten keine Antikörperkonzentration vorhanden. Es gibt große interindividuelle Unterschiede in Bezug auf Induktion von Antikörpertitern. Bei scheinbar Seronegativen lässt sich 4 Wochen nach einer Boosterimpfung mit Diphtherie und Tetanustoxoid meist ein hoher Titer nachweisen, der dann die Fähigkeit des Kindes zur Bildung spezifischer Antikörper belegt.
IgG-Subklassen. Die altersabhängigen Normwerte sind zu beachten, da die Subklassen-Synthese (vor allem von IgG2 und IgG4) bei Kindern mit dem Alter zunimmt und erst mit dem 4. Lebensjahr ausreift. Im Rahmen von Infekten sind die Werte sekundär verändert. Das Fehlen einzelner Subklassen kann ohne klinische Relevanz bleiben. In seltenen Fällen kann es in Kombination mit klinischen Symptomen und Impfantikörperkonzentrationen Hinweise auf Immundefekte geben, Subklassendefekte sind extrem selten.
Die Lymphozytenphänotypisierung (Durchflusszytometrie mit fluoreszenzmarkierten monoklonalen Antikörpern gegen Oberflächenantigene) erfolgt mit wenigen Ausnahmen erst im zweiten Schritt bei der Abklärung pathologischer Infektanfälligkeit. Reaktive und absolute Veränderungen der Lymphozytenpopulationen können wegweisend für die Diagnose eines Immundefekts sein – immer unter Berücksichtigung altersentsprechender Normwerte.
Die Bestimmung der CH50 und AP50 sind Globaltests zur Untersuchung des klassischen bzw. alternativen Komplementweges – ähnlich der Tests zur Untersuchung der Gerinnung. Komplementdefekte sind extrem selten.
Weitere Funktionstests des Immunsystems werden von Immundefektzentren gern genutzt, weil sie bei der Suche nach der Ursache der Infektanfälligkeit mit einem Test ganze Systeme auf Defekte hin screenen können: z. B. Tests auf Granulozytenfunktion, Radiosensitivität, Zytotoxizität, Zytokininduktion, Apoptose usw.

Genetik

Infektionsanfälligkeit, gesteigerteGenetikDer Stellenwert genetischer Diagnostik bei der Abklärung pathologischer Infektanfälligkeit primärer Immundefekte ist im Fluss. Die genetische Diagnostik sollte nach begründeter ärztlicher Indikationsstellung in enger Zusammenarbeit mit einem in der Diagnostik und Behandlung von Immundefekten erfahrenen Arzt und nach dem Angebot einer genetischen Beratung erfolgen. Wenn irgendwie möglich sollte eine genetische Diagnose angestrebt werden, da dies eine genetische Familienberatung, die Beschreibung von Phänotyp/Genotyp-Assoziation, eventuell zu erwartenden Komplikationen und die Identifizierung von Patienten für spezielle Therapien ermöglicht (z. B. HSCT, Gentherapie). Dies hat zu einem rapiden Anstieg neuer molekulargenetischer Diagnosen von primären Immundefekten geführt. Es gibt verschiedene Möglichkeiten: gezielte Gensequenzierung, Austestung eines Gen-Panels, Sequenzierung des gesamten Transkriptoms (RNA-Seq), Sequenzierung aller Exome (Whole Exome Sequencing, WES) und Sequenzierung des gesamten Genoms (Whole Genome Sequencing, WGS). Ergebnisse können in wenigen Tagen/Wochen vorliegen. Die Interpretation bedarf der engen Kooperation zwischen Labor und erfahrenem Kliniker. Oft gelingt es nicht, eine genetische Diagnose zu stellen trotz signifikant pathologischer Infektanfälligkeit.

Es ist höchste Vorsicht geboten, mit Befunden genetischer Polymorphismen oder anderer genetischer Varianten die Diagnose Immundefekt zu stellen ohne den Beweis, dass die beobachtete Alteration im Genotyp zu signifikanten funktionellen Veränderungen des Immunsystems führt und den Phänotyp auch wirklich erklärt.

Technische Untersuchungen

Bildgebende Verfahren werden überwiegend zur Diagnostik der führenden Symptome eingesetzt (z. B. Ultraschall-Abdomen bei Hepatosplenomegalie; Röntgen-Thorax zur Pneumoniedifferenzierung und weniger zur Thymussuche usw.). Mehr als einen begrenzten Beitrag zur Diagnosefindung sollte man von den technischen Untersuchungen nicht erwarten.

Literatur

1

U. Baumann B.H. Belohradsky H. von Bernuth Primäre Immundefekte – Warnzeichen und Algorithmen zur Diagnosefindung 1. Aufl. 2010 UNI-MED Verlag AG Bremen

2

A. Bousfiha L. Jeddane C. Picard The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies J Clin Immunol 38 1 2018 Jan 129 143

3

S. Farmand U. Baumann H. von Bernuth Leitlinie „Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts“. Register-Nr. 112–001 www.awmf.org Stand 10/2017

4

C. Picard H. Bobby Gaspar W. Al-Herz International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity J Clin Immunol 38 1 2018 Jan 96 128

5

V. Wahn Klassifikation Primärer (angeborener) Immundefekte – Stand 2015. ImmunDefektCentrum der Charité Berlin www.immundefekt.de/44.pdf 2015

6

V. Wahn T. Niehues Primäre Immundefekte vom Befund zur Diagnose 2013 Marseille-Verlag Pädiatrische Praxis, München

7

V. Wahn M. Weiß Angeborene Immundefekte (Editorial) Kinder- und Jugendmedizin 8 2008 125

8

M. Weiß T. Niehues Das infektanfällige Kind Pädiat Prax 87 2017 581 593

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