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B978-3-437-22531-4.50011-0

10.1016/B978-3-437-22531-4.50011-0

978-3-437-22531-4

Differenzialdiagnose des primären Immundefektes bei vorwiegend bakteriellen Infektionen.

Differenzialdiagnose des primären Immundefektes bei schweren Infektionen (durch Viren, Pilze, Protozoen und Bakterien).

Differenzialdiagnose des primären Immundefektes bei vorwiegend Virus- und Pilzinfektionen.

Anamnestische Hinweise auf gesteigerte Infektionsanfälligkeit (Einzelheiten s. Text).

Tabelle 3.1
Familienanamnese
  • Stammbaum erstellen

  • Erbgang; Konsanguinität

  • Todesfälle (Infektionen und andere Ursachen)

  • nicht-immunologische Erbkrankheiten

  • Autoimmunerkrankungen, Tumoren

  • ätiologisch ungeklärte chronische Erkrankungen

  • psychosoziale Familiensituation

  • Münchhausen-by-proxy-Syndrom

  • HIV-Status der Mutter

Infektionsanamnese des Patienten
  • Schwere der Infektionen

  • Infektionslokalisationen

  • Alter bei Beginn der Infektionsanfälligkeit

  • Ansprechen auf Infektionsbehandlungen

  • unerwartetes oder kalkulierbares Erregerspektrum

  • Infektionsdisposition durch Umweltfaktoren und Immunsuppression

  • mangelhafte Immunisierung und Impfkomplikationen

Pathologisch gesteigerte Infektionsanfälligkeit bei sekundären Immundefekten.

Tabelle 3.2
organbezogene Veränderungen
Haut Ekzem, Verbrennung, Neuroporus, intravenöse Zugänge
Atemwege Asthma bronchiale, Mukoviszidose, gastroösophagealer Reflux mit Aspira- tionen, Fremdkörperaspiration, ösophagotracheale Fisteln, Bronchus- stenosen, neuromuskuläre Erkrankungen mit Aspiration und gestörtem Hustenreflex, verlegte obere Atemwege, adenoide Hyperplasie, gestörter Schluckakt; Ziliendyskinesie
Herz Vitien mit Rezirkulation, Herzklappenfehler mit Endokarditisrisiko
ZNS, Muskel Liquorfisteln (Mittelliniendefekte, posttraumatisch, Enzephalozele, ange- borene Mittelohrdefekte), liquorableitende Systeme, Myotonia dystrophica
Niere, Harnwege Harnabflusshindernisse (Steine, Stenosen, Reflux), nephrotische Syndro- me, Urämie, Dialyse
Magen, Darm, Leber eiweißverlierende Syndrome, Leberzirrhose, Mukoviszidose
hämatologische Erkrankungen Asplenie (angeboren, Splenektomie), Agranulozytosen, Leukämien und Neoplasien, Histiozytosen, Sarkoidose, Myelome, aplastische Anämien, transplantierte Patienten, M. Hodgkin und Lymphome, Hämoglobinopathien
Stoffwechselerkrankungen Vielzahl der angeborenen Stoffwechselerkrankungen, wie z.B. Galaktos- ämie, Methylmalonazidämie u.a., sowie eine Vielzahl erworbener Stoff- wechselerkrankungen, wie z.B. Diabetes mellitus
funktions-, umgebungsbedingte, toxische und andere Ursachen
Alter Frühgeburtlichkeit, Neugeborene, alte Menschen
Ernährung Vitamin-, Mineralien-, Spurenelement-, Eiweiß-, Kalorienmangel
Infektionen kongenitale Infektionen (z.B. Röteln), HIV-Infektion, Masern und Varizellen, EBV- und CMV-Infektion, bakterielle Infektionen u.a.
Operation, Trauma, invasive Maßnahmen operativer Eingriff, Anästhesie, Polytrauma, Kunststoffimplantate, zentral- venöse Katheter, Blasenkatheter, liquorableitende Systeme
immunsuppressive Maßnahmen Bestrahlung, Steroide, Immunsuppressiva, Zytostatika
toxische Substanzen der Umwelt, Drogen chronischer Alkoholkonsum, Nikotin, halluzinogene Drogen, Umweltgifte

Beispiele klinischer Befunde, die allgemein oder pathognomonisch auf eine gesteigerte Infektions-anfälligkeit mit oder ohne Immundefekt hinweisen.

Tabelle 3.3
klinischer Befund Zuordnung
allgemeiner Eindruck
Gedeihstörung (Größe, Gewicht) alle Immundefekte, vor allem T-/B-Zellmangel, Granulozytenmangel
Mikrozephalie Nijmegen-Chromosomenbruch-Syndrom
Minderwuchs McKusick-Syndrom
Gesichtsdysplasie DiGeorge-Syndrom
grobschlächtiges Gesicht Hyper-IgE-Syndrom
psychomentale Retardierung Nijmegen-Chromosomenbruch-Syndrom
hypokalzämische Tetanie DiGeorge-Syndrom, Polyendokrinopathie mit Candidiasis
Haut, Schleimhäute, Haar
Abszesse, Abszessnarben Hyper-IgE-Syndrom, Granulozyten
kalte Abszesse (ohne Rötung und Überwärmung) Hyper-IgE-Syndrom
Ekzem viele Immundefekte, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Hyper-IgE-Syndrom, Granulozytenmangel, T-Zellmangel
Petechien Wiskott-Aldrich-Syndrom
Albinismus Chédiak-Higashi-Syndrom, Griscelli-Syndrom
Teleangiektasien Louis-Bar-Syndrom
Uhrglasnägel, Trommelschlegelfinger Bronchiektasen (B-Zellmangel, Ziliendyskinesie)
Haut, Schleimhäute, Haar
Zyanose DiGeorge-Syndrom (zyanotisches Vitium) oder Lungenfibrose (Granulozyten) oder Bronchiektasen (B-Zellmangel, Ziliendyskinesie)
akute und chronische Hautveränderungen Graft-versus-host-Reaktion
Alopezie Graft-versus-host-Reaktion, Omenn-Syndrom, McKusick-Syndrom
Dermatomyositis B-Zellmangel (mit ECHO-Virusinfektion)
multiple Warzen z.B. T-Zellmangel
obere Luftwege
chronische Otitis media B-Zellmangel, Granulozytenmangel, Wiskott-Aldrich-, Louis-Bar- Syndrom, IgA-Mangel
Sinusitis Ziliendyskinesie, B-Zellmangel
Ohrmuscheldysplasie DiGeorge-Syndrom
untere Luftwege
chronische Pneumonie Aspergillose (T-Zellmangel, Granulozytenmangel)
Bronchiektasen B-Zellmangel, Ziliendyskinesie
interstitielle Pneumonie (akut) Pneumocystis jiroveci (T-/B-Zellmangel, Hyper-IgM-Syndrom)
abszedierende Pleuropneumonie B-Zellmangel, Granulozyten, Hyper-IgE-Syndrom
Pneumatozelen Hyper-IgE-Syndrom
interstitielle Pneumonie (subakut) RSV, Adenoviren, CMV (T-/B-Zellmangel)
Gastrointestinaltrakt, Leber
Mundsoor T-/B-Zellmangel, Hyper-IgE-Syndrom, T-Zellmangel
Gingivahypoplasie, Periodontitis, Zahnverlust Agranulozytosen
Ösophagitis (retrosternale Schmerzen) Candida (Hyper-IgE-Syndrom, T-Zellmangel)
große Ulzera der Mundschleimhaut Agranulozytosen, Hyper-IgM-Syndrom mit Neutropenie
Hepatosplenomegalie (Viruspersistenz) T-Zellmangel, X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom
Hepatosplenomegalie (Leberabszesse) Granulozyten
blutige Stühle Thrombopenie (Wiskott-Aldrich-Syndrom)
chronische Diarrhö alle Immundefekte, vor allem T-/B-Zellmangel, IgA-Mangel
Herz, Kreislauf
angeborene komplexe Vitien DiGeorge-Syndrom
Dextrokardie Ziliendyskinesie
ZNS
progrediente Ataxie Louis-Bar-Syndrom
schlaffe Lähmungen Poliomyelitis (Impfkomplikation nach oraler Lebendimpfung bei B-Zellmangel)
ECHO-, Coxsackieenzephalitis, chronisch B-Zellmangel
Knochen, Gelenke
Arthritis B-Zellmangel
Osteomyelitis Granulozytenmangel
Augen
okulärer Albinismus (Nystagmus) Chédiak-Higashi-Syndrom
Konjunktivitis B-Zellmangel
Keratitis B-Zellmangel
Teleangiektasien (konjunktival) Louis-Bar-Syndrom
lymphatisches Gewebe
Lymphadenitiden Granulozytenmangel
Hypoplasie des lymphatischen Gewebes (Lymphknoten, Tonsillen) T-/B-Zellmangel, B-Zellmangel

Beziehungen zwischen Infektionserregerspektrum und infektionsimmunologischer Ursache (klinische Beispiele).

Tabelle 3.4
Immundefekt klinische Beispiele Infektionserreger
T- oder kombinierter
  • schwere bzw. tödliche Verläufe (Varizellen, Adenoviren, RSV)

Viren
T-/B-Zellmangel
  • Viruspersistenz (EBV, H. simplex, CMV, Adenoviren, RSV)

  • persistierende mukokutane Kandidiasis

Pilze
  • invasive Pilzinfektionen (Candida spp., Aspergillus spp., Kryptokokken)

  • Enterokolitis durch Kryptosporidien, Enteritis durch Giardia lamblia

Protozoen
  • Enzephalitis durch Toxoplasma gondii

  • mit intrazellulärer Vermehrung, typische und atypische Mykobakterien, Listerien, S. marcescens, Nokardien

Bakterien
B-Zellmangel
  • vorwiegend bekapselte Erreger (S. pneumoniae, H. influenzae), Meningokokken, S. aureus

Bakterien
  • Ureaplasma urealyticum

  • chronische Enterovirusenzephalitis (ECHO, Coxsackie)

Viren
  • ECHO-Virusinfektion mit dermatomyositisähnlichem Syndrom

  • Hepatitis-C-Infektion (nach Bluttransfusion oder i.v.-IgG)

  • Impfpoliomyelitis nach oraler Lebendimpfung (seit 1998 nicht mehr empfohlen) (nur bei Agammaglobulinämie)

  • Enteritis durch Giardia lamblia

Protozoen
Granulozyten- funktionsdefekte
  • katalasepositive Erreger (S. aureus, Enterobacteriaceae) mit Lymphadenitis, Abszessen der Haut und innerer Organe, Osteomyelitis

Bakterien
  • atypische Mykobakteriosen und BCGitis

  • bei Agranulozytose zusätzlich Periodontitis durch Erreger der Mundflora

  • schwere invasive Aspergillosen

Pilze
Komplementdefekte
  • Infektion als Leitsymptom nur bei C3- oder C5- bis C8-Mangel, dann bekapselte Erreger (S. pneumoniae, H. influenzae), Meningokokken, Gonokokken (vor allem rezidivierende Meningitiden)

Bakterien

Stufendiagnostische Laboruntersuchungen bei gesteigerter Infektionsanfälligkeit.

Tabelle 3.5
Screeninguntersuchungen weiterführende Untersuchungen I weiterführende Untersuchungen II
B-Zelldefekt
  • IgG, IgA, IgM

  • Isoagglutinine

  • Impfantikörpertiter gegen Polysaccharide (z.B. Pneu- mokokken) und Proteine (z.B. Diphtherie, Tetanus)

  • B-Zellzahl (Durchflusszyto- metrie)

  • IgD, IgE

  • IgG-Subklassen

  • IgG-subklassenspezifische Anti- körper (z.B. IgG2-Polysaccharid- antikörper)

  • Antikörperbildung nach Erst- impfung (Totimpfstoffe)

  • In-vitro-Stimulierbarkeit von B-Zellen mit Mitogenen (z.B. PWM, SAC)

  • Immunelektrophorese nur bei Suche nach Paraproteinen (monoklonale Gammopathien)

  • Durchflusszytometrie: spezielle B-Zellsub- populationen (Vorläuferzellen aus Blut und Knochenmark)

  • Verteilung von Immunglobulin-Kappa- und Lambda-Ketten

  • Bestimmung von Immunglobulin-Schwere- Ketten

  • In-vitro-Immunglobulinsynthese (mit Poke- weed-Mitogen in sog. Kokulturen mit B- und T-Zellen unterschiedlicher Spender)

  • terminale B-Zellreifung

  • antikörperabhängige Zytotoxizität

  • Biopsie, Histologie: z.B. Knochenmark, Lymphknoten, Dünndarm

  • Molekulargenetik

T-Zelldefekt
  • durchflusszytometrische Be- stimmung der T-Zellpopulatio- nen (CD3, CD4, CD8 u.a.)

  • Hauttests vom verzögerten Typ (z.B. Multitest Merieux, ab dem 2. Lebensjahr)

  • In-vitro-Stimulation der T-Zellen (mit Mitogenen und Antigenen)

  • gemischte Lymphozytenkultur (MLC)

  • HLA-Bestimmung

  • Lymphozytotoxizität

  • Bestimmung des CD40-Liganden (X-chromosomales Hyper-IgM- Syndrom)

  • In-vitro-Produktion von Lymphokinen

  • IL-2-Rezeptor- -Kette (bei X-chromo- somalem SCID)

  • weiterführende durchflusszytometrische Bestimmung von Subpopulationen der T-Zellreifung

  • molekularbiologische Untersuchungen der Schritte der T-Zellaktivierung und -funktion (T-Zellrezeptor, Signaltrans- duktion, Aktivierung der Transkription, Genexpression)

  • Thymusbiopsie (sehr ausgewählte Indikationen)

  • Hautbiopsie (bei V.a. Graft-versus-host- Reaktion)

  • Lymphknotenbiopsie: Histologie der T-Zellareale

  • Zytokindiagnostik

natürliche Killerzellen (NK-Zellen)
  • durchflusszytometrische Bestimmung der NK-Zellzahl (CD16)

  • In-vitro-Zytotoxizität gegen Tumor- zellinien

  • NK-Zellaktivität unter dem Einfluss von Zytokinen (z.B. IL-2, Interferon-α und -γ)

Monozyten/Makrophagen
  • durchflusszytometrische Bestimmung

  • Morphologie im Ausstrich

  • Effektorfunktionen wie bei Granulozyten (s. dort)

  • Antigenprozessierung und Antigen- präsentation

  • sekretorische Funktionen (z.B. IL-1-Pro- duktion)

Granulozyten
  • Bestimmung der Absolutwerte im Blut

  • Knochenmark bei Neutropenie

  • Autoantikörpersuche bei Neu- tropenie

  • Morphologie im Ausstrich (z.B. Riesengranula bei Chédiak-Higashi-Syndrom)

  • bei V.a. Funktionsstörung (z.B. chronische Granuloma- tose): NBT-Test und durch- flusszytometrischer Dihydro- rhodamintest (DHR-Test)

  • Myeloperoxidasefärbung der Granulozyten

  • koloniebildende Untersuchungen mit Knochenmark und Blut

  • weiterführende Funktionsuntersu- chungen: Chemotaxis, Migration

  • weiterführende Untersuchung bei V.a. chronische Granulomatose: O2-Produktion

  • CD18-Bestimmung bei V.a. Leuko- zytenadhäsionsdefekt

  • G6PD-Bestimmung in Granulozy- ten

  • Untersuchung auf spezifische (sekundäre) Granula

  • Untersuchung der Aktinpolymerisation

  • molekulargenetische Untersuchung der Proteindefekte bei der chronischen Granulomatose (Membran- und zyto- solische Proteine)

Komplementsystem
  • CH50 (totale funktionelle Aktivität des klassischen Wegs mit kommerziellem Testkit)

  • APH50 (alternativer Weg)

  • wenn primärer Komplementdefekt wahrscheinlich: Einzel- komponenten und Regulatoren

  • wenn sekundärer Mangel durch Aktivierung wahrscheinlich: Analyse der Aktivierungsprodukte und Analyse von Autoantikörpern (C3-NEF, Autoanti-C1-INH)

  • molekularbiologische und -genetische Analysen bei angeborenen Einzel- komponentendefekten

Spezielle Untersuchungen bei Infektions-anfälligkeit.

Tabelle 3.6
Aspleniediagnostik
  • Blutausstrich, Suche nach Howell-Jolly-Körperchen

  • Ultraschall des Abdomens, Suche nach Milz

  • an assoziierte kardiologische Syndrome denken (z.B. Ivemark-Syndrom, Heterotaxie-Syndrome)

Chromosomenuntersuchungen
  • strukturelle Veränderungen (s. Tab. 3.7)

  • In-situ-Hybridisierung (z.B. Monosomie 22q11 bei DiGeorge-Syndrom)

metabolische Untersuchungen
  • z.B. Adenosindeaminase (in Erythrozyten)

  • z.B. Purinnukleosidphosphorylase (in Erythrozyten)

Einteilung primärer Immundefekte nach der WHO-Klassifikation

(Ref. Rosen, F. et al.: Primary Immuno-deficiency Diseases. Clin. Exp. Immunol. 1999; 118 [Suppl. 1]: 1–28 und Chapel H., Geha R., Rosen F. for the IUIS PID Classification Committee: Primary immunodeficiency diseases: an update. Clin. Exp. Immunol. 2003, 132: 9–15) Diese Liste kann im differenzialdiagnostischen Sinne als „Checkliste” verwendet werden (s. Text).

Tabelle 3.7
A. überwiegender B-Zell(Antikörper)-Defekt Pathogenese/Gendefekt
1. X-chromosomale Agammaglobulinämie (XLA) Mutationen im btk-Gen
2. autosomal-rezessive Agammaglobulinämie Mutationen in oder λ5-Genen u.a.
3. Immunglobulin-Schwerketten-Defekt Chromosomendeletion bei 14q32
4. Kappa-Ketten-Defekt Punktmutationen bei Chromosom 2p11
5. selektiver Immunglobulinmangel
– IgG-Subklassendefekte (mit/ohne IgA-Mangel) defekte Isotypendifferenzierung
– IgA-Mangel defekte Differenzierung in IgA positive B-Zellen
6. Antikörpermangel mit normalen oder erhöhten Immunglobulinen unbekannt
7. variable Immundefekte (common variable ID, CVID) variabel, unbestimmt
8. transiente Hypogammaglobulinämie bei Säuglingen verspätete Reifung der Helferzellfunktion
9. AID-Mangel (activation-induced cytidine deaminase) Mutation des AID-Gens
B. kombinierte Immundefekte Pathogenese/Gendefekt
1. TB+ SCID (schwerer kombinierter Immundefekt)
– X-chromosomal-rezessiv (γc-Defekt) Mutationen in γ-Ketten-Gen des Rezeptors für
Interleukin-2,-4,-7,-9,-15,-21
– autosomal-rezessiv (Jak3-Defekt) Mutationen im Jak3-Gen
– IL-7-Rezeptor-Defekt Mutationen im IL-7Rα-Gen
– CD45-Defekt Mutationen im CD45-Gen
2. TB SCID
– RAG-1/-2-Defekt Mutationen in RAG-1- und RAG-2-Genen
– Artemis-Defekt defekte VDJ-Rekombination
– Adenosindeaminase(ADA)-Mangel T- und B-Zelldefekte durch toxische Metaboliten bei Enzymmangel
– retikuläre Dysgenesie defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)
3. Omenn-Syndrom Missense-Mutationen der RAG-1/-2-Gene
4. X-chromosomales Hyper-IgM-Syndrom Mutationen im CD40-Ligand-Gen
5. CD40-Mangel Mutationen im CD40-Gen
6. Purinnukleosidphosphorylase(PNP)-Mangel T-Zelldefekt durch toxische Metaboliten bei Enzymmangel
7. MHC-Klasse-II-Defekt („bare lymphocyte syndrome”) Mutationen in Transkriptionsfaktor-Genen (CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK) für MHC-Klasse-II-Moleküle
8. CD3γ- oder CD3ɛ-Defekt defekte Transkription der CD3γ- oder CD3ɛ-Kette
9. CD8-Defekt (fehlende CD8-Zellen) Mutationen im CD8α-Gen
10. ZAP-70-Defekt (mit CD8-Zell-Mangel) Mutationen in ZAP-70-Kinase-Gen
11. TAP-1-Defekt (mit CD8-Zell-Mangel) Mutationen im TAP-1-Gen
12. TAP-2-Defekt (mit CD8-Zell-Mangel) Mutationen im TAP-2-Gen
13. Winged Helix Nude (WHN)-Defekt Mutationen im WHN-Gen, das für Transkriptions- faktor WHN kodiert
C.andere gut definierte Immundefekt-Syndrome Pathogenese/Gendefekt
1. Wiskott-Aldrich-Syndrom Mutationen im WASP-Gen, zytoskelettaler Defekt
2. Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom) Mutationen im AT-Gen (ATM), Chromosomen- instabilität
– Ataxie-ähnliches Syndrom Mutationen im Mre11-Gen
3. Nijmegen-Chromosomenbrüchigkeits-Syndrom Defekt in NBS1 (Nibrin), Störung von Zellzyklus und DNA-Reparatur
4. DiGeorge-Anomalie Monosomie 22q11-pter (oder 10p)
5. Immundefekt mit Albinismus
– Chediak-Higashi-Syndrom Defekt im Lyst-Gen
– Griscelli-Syndrom Defekt im Myosin-5α-Gen oder im RAB27A-Gen
6. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom Defekt im SAP-/SHADRA-Gen
7. familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose Mutationen im Perforin-Gen
8. Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomales Syndrom (IPEX) Mutationen im FOXP3-Gen
9. Autoimmun-Polyendokrinopathie und ektodermale Dysplasie Mutationen im AIRE-Gen
10. X-chromosomaler Immundefekt und ektodermale Dysplasie Mutationen im NEMO-/IKKγ-Gen
D. Phagozytendefekte Gendefekt
1. schwere kongenitale Neutropenie (Kostmann-Syndrom) Elastase 2
2. zyklische Neutropenie Elastase 2
3. X-chromosomale Neutropenie Mutation im WASP-Gen
4. Leukozytenadhäsionsdefekt Typ 1 β-Kette (CD18) v. LFA-1, Mac 1, p150,95
5. Leukozytenadhäsionsdefekt Typ 2 GDP-Fukose-Transporter
6. Rac-2-GTPase-Defekt GTPase Rac-2
7. lokalisierte juvenile Periodontitis Formylpeptid-Rezeptor
8. spezifischer Granula-Mangel CCAAT/Enhancer-bindendes Protein ɛ
9. Shwachman-Syndrom unbekannt
10. chronische Granulomatose (CGD)
– X-chromosomale Form gp91-phox
– autosomal-rezessive Formen p22-phox, p47-phox, p67-phox
11. Neutrophilen-Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase
12. Myeloperoxidase-Mangel Myeloperoxidase (MPO)
13. Leukozyten-Mykobakterizidie-Defekte
– Interferon[IFN]-γ-Rezeptor-Defekte IFN-γ-Rezeptor 1, IFN-γ-Rezeptor 2
– STAT-1-Defekte STAT-1
– Interleukin[IL]-12-Rezeptor-Defekt IL-12 Rezeptor β1
– IL-12-Defekt IL-12 p40
E. Komplementdefekte Chromosomenlokation
1. C1q 1
2. C1r 12
3. C4 6
4. C2 6
5. C3 19
6. C5 9
7. C6 5
8. C7 5
9. C8α und C8γ 1
10. C8β 1
11. C9 5
12. C1-Inhibitor 11
13. Faktor I 4
14. Faktor H 1
15. Faktor D 19
16. Properdin X
  • F. Monozyten-/Makrophagendefekte

    • 1.

      Interleukin-1-Synthesedefekt

    • 2.

      Vimentinmangel

    • 3.

      maligne Osteopetrose

  • G. Immundefekte assoziiert mit oder sekundär bei anderen Erkrankungen

    • I. Chromosomeninstabilität oder defekte DNA-Reparaturmechanismen

      • 1.

        Bloom-Syndrom

      • 2.

        Xeroderma pigmentosum

      • 3.

        Fanconi-Anämie

      • 4.

        ICF-Syndrom (Immundefekt, faziale Dysmorphie, Zentromerinstabilität)

      • 5.

        Seckel-Syndrom

    • II. Chromosomendefekte

      • 1.

        Down-Syndrom

      • 2.

        Ullrich-Turner-Syndrom

      • 3.

        Deletionen oder Ringchromosom 18 (18p- und 18q-)

    • III. Skelettveränderungen

      • 1.

        Skelettdysplasie mit kurzen Extremitäten

      • 2.

        Knorpel-Haar-Dysplasie (metaphysäre Chondrodysplasie)

    • IV. Immundefekt mit generalisierter Wachstumsverzögerung

      • 1.

        immun-ossäre Dysplasie Schimke

      • 2.

        Dubowitz-Syndrom

      • 3.

        kyphomele Dysplasie mit SCID

      • 4.

        Mulibrey-Syndrom

      • 5.

        Wachstumsretardierung, Gesichtsanomalien und Immundefekt

      • 6.

        Progerie (Hutchinson-Gilford-Syndrom)

    • V. Immundefekt mit dermatologischen Erkrankungen

      • 1.

        Ektrodaktylie-ektodermales Dysplasie-Spalten-Syndrom

      • 2.

        Immundefekt mit fehlenden Daumen, Anosmie und Ichthyose

      • 3.

        Dyskeratosis congenita

      • 4.

        Netherton-Syndrom

      • 5.

        anhidrotische ektodermale Dysplasie

      • 6.

        Papillon-Lefèvre-Syndrom

      • 7.

        kongenitale Ichthyose

    • VI. hereditäre Stoffwechseldefekte

      • 1.

        Akrodermatitis enteropathica

      • 2.

        Transcobalamin-2-Mangel

      • 3.

        Orotazidurie Typ I

      • 4.

        intraktable Diarrhö, abnormale Fazies, Trichorrhexie und Immundefekt

      • 5.

        Methylmalonazidämie

      • 6.

        Biotin-abhängiger Carboxylasemangel

      • 7.

        Mannosidose

      • 8.

        Glykogenspeicherkrankheit Typ 1b

    • VII. Immunglobulin-Hyperkatabolismus

      • 1.

        familiärer Hyperkatabolismus

      • 2.

        intestinale Lymphangiektasie

    • VIII. sonstige Immundefekte

      • 1.

        Hyper-IgE-Syndrom

      • 2.

        chronische mukokutane Candidiasis

      • 3.

        angeborene Hypo- oder Asplenie

      • 4.

        Ivemark-Syndrom

      • 5.

        familiäre intestinale Polyatresie

Gesteigerte Infektionsanfälligkeit, rezidivierende Infektionen, Abwehrschwäche

Michael Weiß

Bernd H. Belohradsky

Symptombeschreibung

Jeder Mensch erleidet natürlicherweise, in jedem Lebensabschnitt, aber unterschiedlich häufig und unterschiedlich ausgeprägt, Infektionskrankheiten.
Der Begriff der pathologisch gesteigerten Infektionsanfälligkeit, der nicht exakt definiert ist, geht fließend aus diesem normalen Infektionsgeschehen hervor.
Die Ausprägung des Symptoms der Infektionsanfälligkeit kann ein weites Spektrum umfassen, vom gesund wirkenden Kleinkind, das bei wiederholter Exposition, z.B. im Kindergarten, rezidivierende Infektionen der Luftwege komplikationslos durchmacht und dann infektionsfreie Intervalle erlebt, bis hin zum chronisch kranken Säugling, mit Gedeihstörung, chronischer Diarrhö, anhaltendem Husten, mukokutaner Kandidiasis, bei dem differenzialdiagnostisch in erster Linie an einen schweren kombinierten Immundefekt gedacht werden muss.
Für die Einschätzung des vieldeutigen Symptoms der Infektionsanfälligkeit können Erfahrungswerte hilfreich sein:
  • Angeborene Immundefekte sind selten; da aber Frühdiagnose, Verhüten von Komplikationen und erfolgreiche kausale Therapie eng miteinander verbunden sind, sollte ein diagnostisches Screening jedem diagnostischen Zögern vorgezogen werden.

  • Infektionsanfälligkeit kann als sekundärer Immundefekt das Leitsymptom einer Grundkrankheit sein, für die ein immunologischer Laborbefund zur Diagnose führen kann (z.B. Hypogammaglobulinämie und T-Zellverlust bei enteralem Eiweißverlustsyndrom mit intestinaler Lymphangiektasie).

  • Anamnestische und/oder klinische Befunde führen häufiger zum Verdacht auf eine pathologisch gesteigerte Infektionsanfälligkeit als Laborbefunde.

Rationelle Diagnostik

Anamnese
Familienanamnese
Eine sorgfältige Familienanamnese kann Hinweise auf genetisch bedingte Erkrankungen und deren Erbgang geben (Tab. 3.1). Dabei sollte immer ein Stammbaum erstellt werden. Während die Frage nach familiärer Häufung von Krankheiten oft verneint wird, bringt der Eintrag einzelner Familienmitglieder in einen Stammbaum zuverlässigere Angaben. Nach Konsanguinität muss gezielt gefragt werden, nicht nur bei Mitgliedern islamischer Religionszugehörigkeit.

Wurde in einer Familie ein angeborener Immundefekt nachgewiesen, so muss diese Erkrankung konsequent bei allen nachfolgenden Kindern ab deren Geburt ausgeschlossen werden (Prinzip des Indexpatienten).

Eine Stammbaumanalyse sollte unklare Todesfälle erfassen, nicht nur von Säuglingen, sowie alle schweren Infektionsereignisse, familiäre Häufungen von malignen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, ungeklärte Organerkrankungen jeder Art, sowie familiäres Auftreten von Krankheiten mit bekannter oder vermuteter genetischer Disposition.
Psychosoziale und familiäre Faktoren müssen bedacht werden, wenn auf Drängen von Eltern und Hausärzten ein „Immunstatus” verlangt wird (z.B. häufig krankes Kind einer berufstätigen Mutter). In Ausnahmefällen werden Symptome der gesteigerten Infektionsanfälligkeit (z.B. Abszesse, Harnwegsinfektionen, Otitis media u.a.) artifiziell erzeugt (Münchhausen-by-proxy-Syndrom). Die Frage nach dem HIV-Status der Patientenmutter muss gestellt werden (und stößt praktisch immer auf Verständnis, eine unabgesprochene Laboruntersuchung des Kindes dagegen nicht).
Infektionsanamnese (Abb. 3.1, 3.2, 3.3)
Infektionen gelten vor allem dann als Leitsymptom einer gesteigerten Anfälligkeit, wenn sie bestimmte Charakteristika aufweisen, nach denen allerdings geduldig und akribisch gefahndet werden muss (s. Tab. 3.1).
Schwere des Infektionsverlaufs: ineinander übergehende Infektionsketten, wobei neu auftretende Infektionen nicht mit einer Reexposition zu erklären sind (z.B. Kindergarten, Geschwistererkrankung); komplizierte Verläufe, wie z.B. Bronchiektasen nach Pneumonie, Mastoiditis bei Otitis media, multifokale Osteomyelitis, rezidivierende Meningitis; Rezidive mit dem gleichen Erreger, Erregerpersistenz, komplizierter oder unerwartet tödlicher Verlauf trotz regelrechter Behandlung; foudroyanter Verlauf ohne erkennbare Abwehrreaktion des Körpers; statt einer Infektionsabgrenzung, z.B. durch Abszessbildung, kommt es eher zur Phlegmone, Gangrän, zur Granulombildung oder zum Untergang eines Organs bzw. zur septisch-metastatischen Aussaat. Chronischer, subakuter und rezidivierender Verlauf sind im allgemeinen charakteristischer als akute Infektionsereignisse.
Infektionslokalisation: treten die Rezidive monotop auf, so sollte primär an lokale anatomische oder physikalisch-mechanische Störungen gedacht werden (Tab. 3.2), z.B. Harnwegsinfektionen bei Abflussstörung; einseitige Pneumonien bei Bronchusstenose, Fremdkörperaspiration oder ösophagotrachealer Fistel; verminderte mukoziliäre Clearance bei Asthma bronchiale, Mukoviszidose, bronchopulmonaler Dysplasie; rezidivierende Otitis media bei adenoider Hyperplasie, bei respiratorischer Fehlbelüftung durch hohen Gaumen, behinderte Nasenatmung, bei gestörtem Schluckakt mit Verlegen der Tuba Eustachii oder bei allergischer Rhinitis; rezidivierende Meningitiden bei Liquorfisteln (Enzephalozele, Mittelohr- und Innenohrfehlbildung, Neuroporus, posttraumatisch). Polytope Infektionen dagegen weisen eher auf einen systemischen Defekt (Tab. 3.3), der ein oder mehrere Abwehrsysteme betreffen kann:
  • die natürliche Resistenz (physikalische, chemische und biologische Eigenschaften der Haut- und Schleimhautbarrieren)

  • das unspezifische Abwehrsystem (Monozyten/Makrophagen, Granulozyten, natürliche Killerzellen, unterstützt durch Akute-Phase-Proteine, Interferone, Komplement-, Properdin- und Gerinnungssystem)

  • das spezifische Immunsystem (klonal organisierte T- und B-Lymphozyten, Antikörper und Zytokine)

  • das Komplementsystem, das die spezifischen und unspezifischen Abwehrfunktionen amplifiziert.

Die oberen und unteren Luftwege sind die am häufigsten betroffenen Organe bei gestörter Infektionsabwehr; dies gilt auch für gesunde Kinder. Daraus erklärt sich, dass der Verdacht auf einen Immundefekt insgesamt so oft geäußert wird. In der Häufigkeit folgen Hautinfektionen (Abszesse, Soor, „Ekzem”), wohl auch deswegen, weil sie subjektiv störend und hartnäckig sein können. Schwere gastrointestinale Infektionen, chronisch rezidivierende Diarrhö ohne Ansprechen auf Behandlungsversuche, oft auch ohne Erregernachweis, führen nach Ausschluss anderer Ursachen (s. Kap. 59) ebenfalls schnell zum Verdacht auf eine immunologische Ursache. Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis und ähnlich schwere Infektionen treten beim Immundefektpatienten häufiger auf als bei gesunden Vergleichspersonen, führen aber vor allem schneller zu unerwartet bedrohlichen Situationen. Als Besonderheit sei der verzögerte Abfall der Nabelschnur (über 10 Tage nach Geburt) erwähnt, der für den angeborenen Mangel an Leukozytenadhäsionsproteinen (CD11, CD18) charakteristisch ist.
Alter bei Beginn der Infektionsanfälligkeit: Der frühe Beginn auffälliger Infektionen kann ein diagnostisches Kriterium für eine pathologisch gesteigerte Anfälligkeit sein. So treten bakterielle Infektionen vorwiegend mit bekapselten Erregern (H. influenzae, S. pneumoniae) oft erst ab dem 6. bis 9. Lebensmonat bei isolierten B-Zelldefekten mit fehlender Antikörperbildung auf (X-chromosomale Agammaglobulinämie). Bis zu diesem Zeitpunkt besteht nämlich ein relativer Schutz durch die transplazentar übertragenen mütterlichen IgG-Antikörper („Leihimmunität”). Dagegen verlaufen Infektionen bei schweren kombinierten Immundefekten (SCID, severe combined immunodeficiency, T-/B-Zellmangel) trotz mütterlicher Antikörper oft schon in den ersten Lebenswochen lebensbedrohlich oder sogar tödlich.

Ein primärer Immundefekt darf nie a priori ausgeschlossen werden, nur weil die Infektionsanfälligkeit bei einem älteren Kind oder sogar erst bei einem Erwachsenen manifest wird.

So kann eine genetische Form der septischen Granulomatose (ohne bakterizide Restaktivität) in den ersten Lebenswochen lebensbedrohlich manifest werden, während eine genetische Variante (mit Restaktivität) spätmanifest bei Adoleszenten auftreten kann und mit Überleben bis ins Erwachsenenalter vereinbar ist. Auch im Formenkreis der variablen Immundefekte (common variable immunodeficiency, CVID) ist eine Manifestation in der 2. oder 3. Lebensdekade (und in Ausnahmefällen darüber hinaus) geradezu charakteristisch. Zudem darf angenommen werden, dass neu zu klassifizierende Immundefektsyndrome zunehmend auch bei Erwachsenen beschrieben werden, weil es weitgehend der Kinderheilkunde überlassen wurde, an angeborene Erkrankungen zu denken.
Ansprechen auf Infektionsbehandlungen: Gegen antimikrobielle Behandlung resistente Infektionen sind nicht selten der erste Hinweis auf eine gesteigerte Infektionsanfälligkeit (Lymphadenitiden und Pneumonien bei der septischen Granulomatose; interstitielle Pneumonien, chronischer Durchfall und Kandidiasis bei T- oder T/B-Zelldefekten). In den Anamnesen fallen dann auch gehäuft „alternative Therapien” wegen des Versagens der „Schulmedizin” auf oder Immunglobulingaben ohne vorausgegangene Immundiagnostik. Ungezielte und/oder unspezifische Behandlungen sind ein Fehler, wenn sie anstelle einer kompletten Anamnese, klinischer Untersuchungen und einer screeningmäßigen Labordiagnostik durchgeführt werden. So kann z.B. die alles entscheidende Zeit für eine lebensrettende Knochenmarktransplantation verlorengehen.
Fieber kann in jeder Form (akut, chronisch, ungeklärter Ursache) ein Symptom der pathologisch gesteigerten Infektionsanfälligkeit sein, ist aber keineswegs immer das führende Symptom (s. Kap. 1).
Unerwartetes oder kalkulierbares Erregerspektrum: Mit „unerwartet” ist gemeint, dass für eine Infektionskrankheit (z.B. Pneumonie) kein alterstypischer Erreger (z.B. Pneumokokken), sondern ein ungewöhnlicher Erreger (z.B. Pneumocystis jiroveci) isoliert wird (Tab. 3.4). Mit dem kalkulierbaren Erregerspektrum ist gemeint, dass durch bestimmte Erregergruppen hervorgerufenen Infektionskrankheiten definierte Immundefekte zugeordnet werden können (Tab. 3.4 und Abb. 3.1, 3.2, 3.3). Umgekehrt kann der Nachweis eines umschriebenen Immundefektes die Voraussage erlauben, ob dieser Patient gegenüber bestimmten Infektionserregern besonders stark, weniger oder praktisch nicht gefährdet ist.
Infektionsdisposition durch Umweltfaktoren und Immunsuppression (s. Tab. 3.2): Umweltnoxen (Wohngegend, Raucher, Allergene) und extreme Ernährungsbesonderheiten (Eiweiß-, Vitamin-, Spurenelement-, Kalorienmangel) können ebenso wichtige Hinweise auf Ursachen der Infektionsanfälligkeit oder des anhaltenden Fiebers geben wie Auslandsreisen (Malaria, viszerale Leishmaniose) oder immunsuppressive Behandlungen des Kindes (z.B. interstitielle Pneumocystis-carinii-Pneumonie bei ACTH-Kur eines Säuglings mit BNS-Anfällen; tödlich verlaufende Varizellen bei kortikosteroidbehandelten Asthmapatienten).
Eine kalendarische Infektionsdokumentation durch die Patienteneltern kann den Bericht des Hausarztes ergänzen. Chronisch persistierende Virusinfektionen (Hepatitis B und C, HIV, CMV) können transfusionsbedingt sein; eine Hepatitis C kann ausnahmsweise mit intravenös verabreichten IgG-Präparaten übertragen worden sein, so dass nach diesen Behandlungsformen gezielt gefragt werden sollte. Graft-versus-host-Reaktionen, in ihrer chronischen oder akuten Form, sind bei Immundefekten intrauterin über maternofetale Transfusionen oder postnatal durch Transfusionen mit unbestrahltem Blut erklärbar.
Mangelhafte Immunisierung und Impfkomplikationen: Auffällig sind Hinweise auf exanthematische Kinderkrankheiten, die normalerweise mit lebenslanger Immunität einhergehen und bei einem Kind wiederholt oder ohne spezifische Antikörperbildung aufgetreten sind (z.B. Masern, Röteln). Schwere Impfkomplikationen – im Sinne von Impfinfektionen bei Anwendung von Lebendimpfstoffen – sind sehr selten, dann aber ein pathognomonischer Hinweis auf eine extreme Infektionsanfälligkeit. Mit Ausrottung der Pocken wird seit den 70er Jahren keine Vaccinia generalisata mehr beschrieben. BCGitis-Fälle werden bei septischer Granulomatose und vor allem schweren kombinierten Immundefekten (SCID) beobachtet, neuerdings auch bei angeborenem Interferon-λ-Rezeptordefekt. Enzephalitiden oder schlaffe Lähmungen nach der bis 1998 allgemein empfohlenen oralen Poliolebendimpfung traten zwar sehr selten auch bei immunologisch Gesunden auf, müssen aber doch immer Anlass sein, nach einer X-chromosomalen Agammaglobulinämie vom Typ Bruton (Bruton-Agammaglobulinämie, Tyrosinkinasedefekt, BTK-XLA) zu suchen.
Impfkomplikationen nach Masern-Mumps-Röteln-Lebendimpfung stehen nicht oder nur extrem selten in Zusammenhang mit einem angeborenen oder erworbenen Immundefekt. Eine mögliche Erklärung könnte sein, dass der Impfzeitpunkt im 2. Lebensjahr so spät liegt, dass ein angeborener Immundefekt schon vorher diagnostiziert worden ist.
Körperliche Untersuchung
Werden bei der körperlichen Untersuchung Symptome an einem einzelnen Organ gefunden, so ist ein immunologischer Defekt weitgehend auszuschließen, dagegen eine lokale anatomisch-physikalische Ursache sehr wahrscheinlich. Sind mehrere Organsysteme betroffen, so kann dahinter ein primärer oder sekundärer Immundefekt stecken. Gleichzeitig wird nach klinischen, krankheitsspezifischen bzw. pathognomonischen Befunden gesucht, die eventuell einem Infektionssyndrom zuzuordnen sind (s. Tab. 3.3).
Klinisch-chemische Untersuchungen
Die genannten anamnestischen und klinisch-infektiologischen Befunde können zwar den Verdacht auf einen Immundefekt lenken, da es aber Überschneidungen der Symptome und vor allem auch kombinierte Immundefekte gibt, ist es sinnvoll, die klinisch-chemischen bzw. immunologischen Untersuchungen nach einem Stufenplan durchzuführen.
Dazu zählen unspezifische Labortests wie z.B.:
  • Leukozyten und Differenzialblutbild, mit Fragen nach Leukopenie, Granulozytenmorphologie, Lymphopenie, Blasten, Eosinophilie

  • rotes Blutbild mit Ausstrich: Erythrozytenmorphologie, Anämie, MCV

  • BKS, CRP und weitere Akute-Phase-Proteine

  • Urinanalyse

  • Tuberkulintest (GT 10)

  • Eisen, harnpflichtige Substanzen, Leberenzyme etc., andere orientierende Labordaten je nach klinischen Befunden.

Durch immunologische Screeninguntersuchungen werden gleichzeitig die wichtigsten Abwehrsysteme untersucht. Weiterführende und z.T. hochspezialisierte wissenschaftliche Methoden werden angeschlossen, wenn man entweder auf eine Spur gestoßen ist oder das Screeningprogramm keine ausreichende diagnostische Antwort geben konnte (Tab. 3.5 und 3.6).
Genetische und molekularbiologische Untersuchungen können für die Diagnostik ausgesuchter Immundefektsyndrome von großer Bedeutung sein (Tab. 3.5 und 3.6):
  • Karyotypisierung mit der Suche nach numerischen und strukturellen Veränderungen (z.B. Ringchromosom 18 bei IgA-Mangel u.a.)

  • Suche nach Zentromerinstabilität (bei ICF-Syndrom)

  • Suche nach spontaner und induzierter Chromosomenbrüchigkeit (z.B. Louis-Bar-Syndrom, Nijmegen-Syndrom)

  • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (z.B. bei der Suche nach Monosomie 22q11 bei DiGeorge-Syndrom)

  • Enzymbestimmungen bei primären Immundefekten mit Stoffwechseldefekten (z.B. Adenosindeaminase, Purinnukleosidphosphorylase, Biotin u.a.).

Technische Untersuchungen
Bildgebende Verfahren werden überwiegend zur Diagnostik der führenden Symptome eingesetzt (z.B. Ultraschall-Abdomen bei Hepatosplenomegalie; Röntgen-Thorax zur Pneumoniedifferenzierung und weniger zur Thymussuche usw.).
Alle anderen Untersuchungen umfassen entweder ausgesuchte Fragestellungen bei einzelnen Immundefekten (z.B. NMR zur Frage der Kleinhirnhypoplasie bei Ataxia teleangiectatica oder Endoskopie und Dünndarmbiopsie bei lymphatischer Hyperplasie bei variablem Immundefekt u.a.). Oder es werden zur spezifischen Immundefektdiagnostik Biopsien gewonnen, um immunologische Zellen im Knochenmark und die histologische Architektur lymphatischer Organe – z.B. eines Lymphknotens – zu untersuchen.
Mehr als einen begrenzten Beitrag zur Diagnosefindung sollte man von den technischen Untersuchungen nicht erwarten.
Besondere Hinweise
Die letzte WHO-Klassifikation der primären Immundefekte von 2003 umfaßt über 120 angeborene Krankheiten, bei weiter ansteigender Zahl (Tab. 3.7).
Zum einen werden die Erkrankungen zunehmend molekularbiologisch und molekulargenetisch definiert und damit auch klinisch mildere Erkrankungen erfasst, zum anderen werden Untergruppen differenziert, aber auch neue Krankheitsbilder beschrieben.
Es wäre weder hilfreich noch durchführbar, jede Krankheitseinheit mit ihrer spezifischen Differenzialdiagnostik aufzulisten; auch die klinische Praxis spricht dagegen. Statt dessen soll auf folgende Hilfsmittel verwiesen werden:
  • Die Komplexität der Abwehrsysteme, ihre netzartigen Verbindungen untereinander – vor allem über Zytokine vermittelt – sollen daran denken lassen, dass kaum je ein Abwehrsystem alleine betroffen ist, d.h. dass auch schon die orientierende Diagnostik breit gefächert ist (s. Tab. 3.5 und 3.6).

  • Wegen des besonders großen wissenschaftlichen Zugewinns im Laufe der letzten Jahre sollten die Zytokine bevorzugt mituntersucht werden (Speziallaboratorien).

  • Die große Variabilität der klinischen Phänotypen eines definierten primären Immundefekts erfordert bei insgesamt eher seltenen Erkrankungen eine große klinische Erfahrung; daher sollte, so trivial es klingen mag, der Austausch mit erfahrenen Immunologen und Infektiologen genutzt werden (z.B. Arbeitsgemeinschaft für pädiatrische Immunologie, Deutsche Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie). Auf internationaler Ebene sind Informationen zur Entwicklung, Klassifikation und Diagnostik über die European Society for Immunodeficiencies zu erhalten (www.esid.org).

  • Auch wenn die orientierende immunologische Diagnostik reproduzierbare pathologische Befunde erbringt, kann die Zuordnung des Krankheitsbildes zu einem bekannten Immundefektsyndrom nicht immer möglich sein; es muss dann die Zusammenarbeit mit einem spezialisierten, meist pädiatrisch-immunologischen Labor gesucht werden.

  • Alle Schemata, sowohl zur Klassifikation als auch zur Diagnostik, können in diesem komplizierten Bereich nur erinnerungstechnischen Wert haben; sie sollen als „Checklisten” verwendet werden und auf weiterführende Literatur verweisen (s. Tab. 3.5, 3.6 und 3.7).

  • Wegen der Bedeutung der Diagnosesicherung eines genetisch definierten Immundefekts für jede Form der genetischen Beratung, der pränatalen Diagnostik und einer möglichen kausalen Therapie sollte bei der Betreuung eines Kindes mit einem Immundefekt frühzeitig an die Gewinnung von DNA und RNA über eine einfache EDTA-Blutabnahme gedacht werden; in Einzelfällen kann auch das Anlegen von Zellinien erforderlich sein (Fibroblasten, B-Zell-, T-Zelllinien).

Tabelle 3.5 zeigt die stufenweise Diagnostik bei gesteigerter Infektionsanfälligkeit. Wenn sich dabei der Verdacht auf einen Immundefekt ergibt, so soll Tabelle 3.7 verwendet werden, d.h. je nach dem betroffenen Immunkompartment (B-Zell-, T-Zell-, Phagozyten- oder Komplementmangel) kann nach den seltenen angeborenen Erkrankungen gesucht werden. Tabelle 3.7 ist bewusst in der gebotenen Ausführlichkeit dargestellt worden, da es im deutschsprachigen Bereich umfassende Zusammenstellungen kaum gibt.

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