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B978-3-437-22532-1.00091-4

10.1016/B978-3-437-22532-1.00091-4

978-3-437-22532-1

Abb. 91.1

[L217]

Differenzialdiagnose bei Hypoglykämie.

Abb. 91.2

[L217]

Abklärung eines Hyperinsulinismus.

Differenzialdiagnose einer HypoglykämieHypoglykämieDifferenzialdiagnose

Tab. 91.1
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
Hypoglykämie Hepatomegalie Glykogenosen, Glukoneogenesedefekte, hereditäre Fruktoseintoleranz Enzymnachweis in Erythrozyten, Lebergewebe oder Dünndarmmukosa
Galaktosämie Enzymnachweis in Erythrozyten
Ketolysedefekt Enzymnachweis in Fibroblasten
Gerinnungsstörung hereditäre Fruktoseintoleranz
Galaktosämie
s. o.
s. o.
Bewusstseinsstörung Hyperinsulinismus supprimierte Ketogenese, Plasmainsulinkonzentration
mittelkettiger Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel Phenylpropionsäurebelastung; Nachweis der A985G-Mutation; organische Säuren; Oktanoylcarnitin
cushingoides Neugeborenes Hyperinsulinismus; Kind diabetischer Mutter s. o.
Kardiomyopathie β-Oxidations-Defekte langkettiger Fettsäuren Enzymnachweis in Fibroblasten; organische Säuren
Kleinkind mit zartem Körperbau ketotische Hypoglykämie des Kleinkindes kein Glukoseanstieg in der Hypoglykämie nach Glukagon
fehlende adrenerge Reaktionen (Blässe, Tachykardie) bei einem jungen Kleinkind hypoadrenerge Hypoglykämie Katecholaminausscheidung (kein Blutglukoseanstieg nach 2-Deoxyglukose)

Hypoglykämie

Hansjosef Böhles

Klaus Mohnike

Symptombeschreibung

HypoglykämieSerumglukoseDie Serumglukosekonzentration ist über alle Abschnitte der körperlichen Entwicklung in einem engen Bereich zwischen ca. 70 und 120 mg/dl reguliert. Sie ist das Ergebnis einer feinen hormonellen Bilanzierung zwischen Glukoseproduktion und Glukoseverbrauch.

Als Hypoglykämie sollten in allen Altersgruppen Blutzuckerkonzentrationen < 40 mg/dl angesehen werden.

Die klinischen Zeichen einer Hypoglykämie reichen von unspezifischen Auffälligkeiten vor allem im jungen Säuglingsalter bis zu charakteristischen, pathognomonischen Auffälligkeiten älterer Kinder. Die klinischen Symptome können bei Kindern umso verschleierter auftreten oder sogar fehlen, je jünger diese sind.

Bei jungen Säuglingen können Hypoglykämien hinter unspezifischen Zeichen wie Fütterungsschwierigkeiten, Muskelhypotonie, Zyanose, Tachypnoe oder Hypothermie verborgen sein. Mit der Manifestation durch einen plötzlichen Krampfanfall muss jedoch vor allem im Neugeborenen- und frühen Säuglingsalter gerechnet werden.

Die charakteristischen klinischen Hypoglykämiezeichen, wie Schwitzen, Blässe, Zittern und Tachykardie, sind Folge einer reaktiven Katecholaminausschüttung. Zerebrale Dysfunktionen im Sinne von Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Verwirrtheitszuständen und sogar Koma stellen sich dann ein, wenn eine chronische defizitäre energetische Versorgung des Gehirns vorliegt.

Rationelle Diagnostik

Anamnese

Die wichtigsten anamnestischen Fragen zur Klärung einer Hypoglykämie beziehen sich auf den Zeitpunkt der Hypoglykämie, d. h. auf den zeitlichen Abstand zur letzten Nahrungsaufnahme, auf die Dauer der Nüchterntoleranz und auf das Alter bei Auftreten der ersten Hypoglykämiesymptome.
Zeitlicher Abstand der Hypoglykämie zur letzten NahrungsaufnahmeHypoglykämieNahrungsaufnahme, letzte: Hypoglykämien als Folge einer toxischen Wirkung von Nahrungsbestandteilen treten typischerweise unmittelbar im Anschluss an die Nahrungsaufnahme auf. Klassische Beispiele sind die Hypoglykämien bei hereditärer Fruktoseintoleranz und Galaktosämie.
Dauer der NüchterntoleranzHypoglykämieNüchterntoleranz: Die Dauer der Nüchterntoleranz gibt bereits einen Hinweis auf den wahrscheinlichen Stoffwechselbereich der gestörten Glukosehomöostase. Situationen mit starkem Glukoseverbrauch stehen solchen mit ungenügender Glukosebereitstellung gegenüber. Situationen mit gesteigertem Glukoseverbrauch, wie z. B. beim Hyperinsulinismus, haben eine nur geringe Nüchterntoleranz. Störungen der Glukosebereitstellung, z. B. aus den Glykogenspeichern, machen sich in der postabsorptiven Phase dann bemerkbar, wenn die Glykogenvorräte zum Erhalt der Glukosehomöostase herangezogen werden müssen. Ein typisches Beispiel ist die Glykogenose Typ I (von Gierke) mit einer Nüchterntoleranz von nur 1–2 Stunden. Nachdem die Glykogenvorräte aufgebraucht sind, wird die Blutzuckerkonzentration vor allem über die Glukoneogenese stabilisiert. Primäre und sekundäre Störungen der Glukoneogenese sind somit erst nach einer fortgeschrittenen Nüchternphase klinisch auffällig. Insbesondere Hypoglykämien in den Morgenstunden, die nach einer protrahierten nächtlichen Nüchternperiode auftreten, entsprechen diesen zeitlichen Überlegungen.
Alter bei Auftreten von ersten Hypoglykämie-Symptomen: Einige Hypoglykämieformen manifestieren sich in fest umrissenen zeitlichen Bereichen. Als Leitlinie kann gelten:
  • Säuglingsalter: Stress, Hyperinsulinismus

  • Frühes Kleinkindesalter: hypoadrenerge Hypoglykämie, Störungen des Intermediärstoffwechsels

  • Kleinkindesalter: ketotische Hypoglykämie

In den ersten 48 Stunden der Neugeborenenperiode werden häufig niedrige Glukosewerte von minimal 50 mg/dl (2,8 mmol/l) bei Reifegeborenen (Stanley et al. 2015) gemessen (= transitorische neonatale HypoglykämieHypoglykämietransitorische neonatale). Ursächlich ist eine in der Fetalzeit physiologisch niedrigere Glukoseschwelle für die Insulinfreisetzung zu vermuten, die für die fetale Insulinwirkung auf das Wachstum auch in Hungerphasen der Mutter von Bedeutung wäre. Auch der höhere Glukoseverbrauch bei schwierigen Geburtsumständen, bei diabetischer Stoffwechsellage der Mutter oder bei Erkrankungsstress (z. B. septische Erkrankungen) ist in dieser Phase zu beachten. Bereits 48 Stunden später werden stabile Glukosewerte über 70 mg/dl (3,7 mmol/l) gemessen. Im Unterschied dazu kann ein transitorischer Hyperinsulinismus mit Hypoglykämien über Wochen anhalten, dann aber spontan sistieren. Schließlich kann ein permanenter Hyperinsulinismus infolge Mutation in den insulinregulierenden Genen (z. B. ABCC8/KCNJ11, GLUD 1, GCK u. a.) vorliegen (Arnoux et al. 2010).

Bekommen Mütter in den Stunden vor der Geburt > 10 g Glukose/h für länger als 4 h infundiert, erfolgt auch beim Kind eine ausgeprägte Insulinstimulation, welche die Ursache postpartaler Hypoglykämien sein kann.

Kinder mit Diabetes mellitus Typ IHypoglykämieDiabetes mellitus Typ I stellen hinsichtlich der Erkennung und Beurteilung dosierungsbedingter Hypoglykämien einen eigenen Problembereich dar. Unter den anamnestischen Angaben sollten folgende Symptome und Hinweise als mögliche Zeichen von Hypoglykämien gewertet werden:
  • Kopfschmerzen, die sich meist über den ganzen Tag erstrecken,

  • schlechter Schlaf mit lebhaften Träumen,

  • kaum zu stabilisierende Blutzuckerkonzentrationen mit extremen Schwankungen,

  • nahezu fehlende Reaktion auf Veränderungen der Insulindosierung.

Körperliche Untersuchung

Neugeborene und junge Säuglinge
  • Bereits die Körpermaße tragen zur rationalen Klärung der Hypoglykämieursachen bei. Bei MangelgeborenenHypoglykämieMangelgeborene muss immer mit einer Unreife der glukoneogenetischen Enzyme, besonders des Schlüsselenzyms Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, gerechnet werden.

  • Kinder schlecht eingestellter diabetischer Mütter mit fetaler ErythroblastoseErythroblastose, fetale oder mit Beckwith-Wiedemann-SyndromBeckwith-Wiedemann-Syndrom fallen dagegen bereits durch ihr für das Gestationsalter hohes Geburtsgewicht auf. Die bei Kindern diabetischer Mütter bestehende MakrosomieMakrosomieHypoglykämieMakrosomie erinnert stark an durch Kortison bedingte Veränderungen und wird daher als „cushingoides“ Aussehen bezeichnet. Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom, das ca. in der Hälfte der Fälle mit symptomatischen Hypoglykämien im Neugeborenen- und frühen Säuglingsalter einhergeht, ist durch das gleichzeitige Auftreten von Exomphalos, Makroglossie, GigantismusHypoglykämieEMG-Syndrom (EMG-SyndromEMG-Syndrom) und Kerbung im Ohrläppchen gekennzeichnet.

  • Hypoglykämien im Neugeborenenalter gehen häufig mit einer KardiomegalieKardiomegalieHypoglykämieKardiomegalie einher. Klinisch ist vor allem der umgekehrte Schluss von Bedeutung, dass bei ungeklärter Kardiomegalie im Neugeborenenalter immer eine Hypoglykämieproblematik ausgeschlossen werden sollte.

Ältere Säuglinge, Klein- und Schulkinder
  • Der muskuläre Anteil der KörpermasseHypoglykämieKörpermasse, Anteil, muskulärer ist auch in diesen Altersklassen ein wichtiges Beurteilungskriterium, wie z. B. bei der Abgrenzung der relativ häufigen ketotischen Hypoglykämie im Kleinkindesalter. Diese Patienten weisen typischerweise einen zarten Körperbau mit wenig prominenter Muskelmasse auf.

  • Die HepatomegalieHypoglykämieHepatomegalie ist ein wesentlicher diagnostischer Hinweis. Bei Glykogenspeicherproblemen wie auch bei toxischen Leberschädigungen, z. B. bei hereditärer Fruktoseintoleranz oder Galaktosämie, besteht eine teilweise ausgeprägte Lebervergrößerung. Im Rahmen dieser beiden Erkrankungen treten Hypoglykämien nicht isoliert auf, sondern sind Teil eines schweren, an eine Sepsis erinnernden Krankheitsbildes mit Gerinnungsstörungen als Ausdruck der zentralen Leberbeteiligung.

  • HypoglykämiezeichenHypoglykämie-zeichen wie Blässe und Tachykardie sind klassische hyperadrenerge Zeichen. Das Fehlen dieser Hinweise bei objektivierter Hypoglykämie ist dagegen ein wichtiger Hinweis auf die hypoadrenerge Form der Hypoglykämie, die nach Broberger und Zetterström benannt wurde. Diese durch eine mangelnde gegenregulatorische Katecholaminausschüttung verursachte verminderte Glukoseproduktion hat einen Häufigkeitsgipfel im 2.–3. Lebensjahr.

  • Das Ausmaß der neurologischen BeeinträchtigungHypoglykämieBeeinträchtigung, neurologische im Zustand der ausgeprägten Hypoglykämie gibt einen Hinweis auf die Verfügbarkeit alternativ verwertbarer Energiesubstrate; d. h., bei einer insulinbedingten Hypoglykämie sind auch die für das Gehirn metabolisierbaren energetischen Ersatzstoffe Laktat und Ketonkörper nicht vorhanden und daher die hypoglykämiebedingten neurologischen Auffälligkeiten sehr schwer. Bei Patienten mit Glykogenose Typ I sind dagegen die Laktat- wie auch die Ketonkörperkonzentrationen erhöht, sodass dem Gehirn in der Hypoglykämie wesentliche energetische Alternativen zur Verfügung stehen und kaum neurologische Auffälligkeiten zu erkennen sind.

Sinnvolle Verknüpfung von klinischen Merkmalen und Labordiagnostik

HypoglykämieLabordiagnostikDie Hypoglykämie stellt eine akute Energiemangelsituation des Körpers dar, die unter normalen Umständen mit einer Katecholaminreaktion beantwortet wird, um die Energiesubstrate Glukose und freie Fettsäuren bereitzustellen. Bei der Hypoglykämiediagnostik wird primär durch die Bestimmung von freien Fettsäuren und β-OH-ButtersäureHypoglykämieβ-OH-Buttersäureβ-OH-Buttersäure dieser normale, hormonell gesteuerte Reaktionsablauf überprüft. Ein adäquater β-OH-Buttersäure-Anstieg steht dabei für eine regelrechte Lipolyse und Ketogenese.
Die Serum-β-OH-Buttersäure-Konzentration kann immer nur in Bezug auf die Serumglukosekonzentration beurteilt werden. Grundsätzlich gilt, dass die Ketonkörperreaktion bei Säuglingen und jungen Kleinkindern ausgeprägter ist als bei Schulkindern.

Bei einer HypoglykämieSerumglukoseSerumglukosekonzentration < 40 mg/dl muss die Serum-β-OH-Buttersäure-Konzentration > 2,5 µmol/l sein.

Ein rationaler klinisch-chemischer Zugang zur Ursache einer Hypoglykämie ist durch die Bestimmung von β-OH-Buttersäure, freien Fettsäuren und Laktat im Moment einer Hypoglykämie gegeben. Folgende charakteristische Konstellationen ermöglichen eine ursächliche Orientierung (Abb. 91.1).
Konstellation: β-OH-Buttersäure erniedrigt/freie Fettsäuren erniedrigt
Hypoglykämieβ-OH-Buttersäureβ-OH-ButtersäureIst der β-OH-Buttersäure-Anstieg nicht ausreichend, spricht man von einer hypoketotischen HypoglykämieHypoglykämiehypoketotische. Diese wird durch die Konzentration der freien Fettsäuren weitergehend definiert. Besteht gleichzeitig ein verminderter Anstieg der Konzentration freier Fettsäuren, so weist dies bereits auf eine Supprimierung der Lipolyse hin, wie sie typischerweise durch Insulin verursacht wird. Für die Diagnostik des HyperinsulinismusHyperinsulinismusHypoglykämieHyperinsulinismus gilt:
  • Es ist zu betonen, dass für die Diagnostik eines Hyperinsulinismus der Nachweis einer supprimierten Lipolyse und Ketogenese empfindlicher ist als die Bestimmung der Plasmainsulinkonzentration selbst.

  • Die PlasmainsulinkonzentrationHypoglykämieHyperinsulinismusPlasmainsulinkonzentration kann immer nur im Vergleich zur Blutzuckerkonzentration beurteilt werden. Ein häufiger Beurteilungsfehler ist die Einstufung als normale Insulinkonzentration unter Orientierung an einem vorgegebenen Referenzwert. Im Moment der Hypoglykämie sind bereits geringe Plasmainsulinkonzentrationen als inadäquat zu bewerten.

  • Bei Hyperinsulinismus besteht ein erhöhter GlukosebedarfHypoglykämieHyperinsulinismusGlukosebedarf, erhöhter, der unter klinischen Bedingungen einfach zu beurteilen ist. Die Blutzuckerkonzentration wird mittels einer intravenösen Dauertropfinfusion bei ca. 80 mg/dl gehalten und die dafür notwendige Glukosezufuhrrate als mg/kg/min berechnet. Bei Kindern mit Hyperinsulinismus sind dafür immer > 10 mg Glukose/kg/min notwendig.

  • Die Reaktion auf Glukagon ist charakteristisch. Durch die insulinbedingte Hemmung der Glykogenolyse besteht auch im Nüchternzustand eine unangemessene Speicherung der Leberglykogenvorräte. Daher kann durch die Glukagonapplikation (0,1 mg/kg i. m.) im Zustand der Unterzuckerung ein steiler Anstieg der Serumglukosekonzentration erzielt werden.

Formen des Hyperinsulinimus
HyperinsulinismusFormenHypoglykämieHyperinsulinismusFormenDer bisher zur Kennzeichnung eines Hyperinsulinismus verwendete Begriff Nesidioblastose ist nach den modernen Erkenntnissen zur Insulinhypersekretion veraltet.
HyperinsulinismusdiffuserHypoglykämieHyperinsulinismusdiffuserHyperinsulinismusfokalerHypoglykämieHyperinsulinismusfokalerDie Formen des angeborenen Hyperinsulinismus, die im Prinzip in eine diffuse und eine fokale Form unterteilt werden können, sind die häufigste Ursache rezidivierender Hypoglykämien im frühen Säuglingsalter. Insulinome nehmen mit zunehmendem Alter zu.
Die Ätiologie konnte in den letzten Jahren aufgeklärt werden. 1994 wurden Mutationen bei Patienten im Sulfonylharnstoffrezeptors als ein ATP-abhängiger K-Kanal. Drei Jahre später wurde die fokale Form des Hyperinsulinismus als eine Deletion des maternalen Allels 11p15 bei gleichzeitiger paternal vererbter Mutation des Sulfonylharnstoffrezeptor-Gens (SUR-I-Gen) erkannt. Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom ist häufig Folge einer Imprintingstörung der Region 11p15. Eine diffuse Histologie findet man auch bei autosomal-rezessiv oder dominant vererbter Mutation im ABCC8- oder KCNJ11-Gen. Weitere Hyperinsulinismusformen sind dominant-vererbte aktivierende Mutationen im Glukokinase-Gen, Hyperinsulinismus mit Hyperammoniämie durch Überexpression des Glutamatdehydrogenase-Gens (GLUD1) verursacht. Diese Form entspricht der vormals als „Leuzin-empfindlich“ bezeichneten Hypoglykämie. Unterzuckerungen treten typischerweise nach reichlicher Eiweißzufuhr auf. Die Ammoniakkonzentrationen liegen meistens zwischen 100 und 200 µmol/l und sind klinisch relativ unauffällig. Der klinische Verlauf ist ebenfalls relativ mild. Eine weitere dominant vererbte Form des Hyperinsulinismus wird durch Bewegung induziert (EIHI: exercise-induced hyperinsulinemic hypoglycemia). In typischer Weise treten Hypoglykämien wenige Minuten nach Beginn intensiver Bewegung auf, wobei eine große Variabilität hinsichtlich des Schweregrades der Erkrankung besteht. Viele Patienten haben ihren Lebensstil an das Problem angepasst.
Eine Verbindung zwischen Hyperinsulinismus und Fettsäureoxidationsdefekten ist bei Patienten mit einem kurzkettigen 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel gegeben. Bei diesen Patienten sind erhöhte Konzentrationen von 3-OH-Butyrylcarnitin nachweisbar, die offensichtlich für eine vermehrte Insulinsekretion verantwortlich sind.
Klinische Merkmale des Hyperinsulinismus
HyperinsulinismusMerkmale, klinischeHypoglykämieHyperinsulinismusMerkmale, klinischeEtwa 60 % aller Kinder weisen eine schwere neonatale Form mit Manifestation in den ersten drei Lebenstagen auf. Davon zeigen ca. 50 % zerebrale Krampfanfälle, 30 % unspezifische Symptome (Blässe, Hypotonie, Zyanose, kardiovaskuläre Insuffizienz) und ca. 20 % bleiben asymptomatisch. Bei etwa 40 % der Fälle manifestiert sich der Hyperinsulinismus später. Bei den o. g. dominant-vererbten Formen ist in der Familie des Indexfalls eine weitere genetische Diagnostik zu empfehlen. Krampfanfälle oder β-adrenerge Symptomatik (Zittern, Sprachstörungen, Schweißausbruch, Sehstörungen, Herzrasen, Verwirrtheit) müssen durch Glukosemessung abgeklärt werden. Bei rascher Rückbildung der Symptome nach Glukosegabe (= Whipple-Trias) ist die weitere Differenzialdiagnostik notwendig (Cryer et al. 2009). Hyperinsulinismus kann in charakteristischer Weise bei folgenden syndromalen PhänotypenHyperinsulinismusPhänotypen, syndromaleHypoglykämieHyperinsulinismusPhänotypen, syndromale vorliegen:
  • Beckwith-Wiedemann-Syndrom

  • CDG-Syndrom Ia und Ib

  • Usher-Syndrom Typ 1

Diagnostik des Hyperinsulinismus
HyperinsulinismusDiagnostikHypoglykämieHyperinsulinismusDiagnostikBei den schweren, insbesondere neonatalen Formen des Hyperinsulinismus ist die zur Blutzuckerstabilisierung notwendige Glukosezufuhrmenge sehr groß und beträgt > 10 mg/kg/min (Thornton et al. 2015). Die Feststellung dieser Notwendigkeit ist jedoch eine wesentliche diagnostische Einsicht. Führt die molekulargenetische Diagnostik zum Nachweis einer paternal vererbten Mutation in ABCC8 oder KCN11 ist die Lokalisationsdiagnostik zum Nachweis des Pankreasfokus erforderlich. F18-Dopa-PET/CT oder MRT zur präoperativen Bildgebung haben eine Sensitivität von > 90 % (Mohnike et al. 2011, Mohnike et al. 2014).
In Abb. 91.2 wird ein rationaler Weg der Abklärung eines Hyperinsulinismus gezeigt.
Mangel gegenregulativer Hormone und relatives Überwiegen von Insulin
Patienten mit Mangel an Wachstumshormon oder Kortisol zeigen den Ausfall antiinsulinärer Hormone mit einer nachfolgenden Störung der hormonellen Homöostase mit einem relativen Überwiegen der Insulinwirkung. Es treten bereits schwere Hypoglykämien im Neugeborenenalter auf. Es ist zu beachten, dass sich diese Fälle in dem dargestellten Diagnosesystem wie ein Hyperinsulinismus mit einer Suppression der Ketogenese präsentieren können.

Die Suppression der Ketogenese ist der empfindlichste Hinweis auf einen Hyperinsulinismus.

Konstellation: β-OH-Buttersäure vermindert/freie Fettsäuren normal
β-OH-ButtersäureHypoglykämieβ-OH-ButtersäureDiese Konstellation zeigt eine normale Lipolyse bei gestörter Fettsäureoxidation an. Als Ursachen der beeinträchtigten Fettsäureoxidation kommen einerseits die Störungen des carnitinabhängigen Fettsäuretransfers (Carnitinpalmitoyltransferase-I-Mangel, Carnitintranslokasemangel, Carnitinpalmitoyltransferase-II-Mangel) und andererseits die enzymatischen Störungen der β-Oxidation, vor allem der mittelkettige Acyl-CoA-Dehydrogenasemangel, in Betracht. Da die energetische Versorgung der Glukoneogenese von einer ungestörten β-Oxidation der Fettsäuren abhängig ist, können derartige Defekte mit hypoketotischen Hypoglykämien verbunden sein. Da die Hypoglykämien durch eine ungenügende Glukoneogenese bedingt sind, treten sie erst nach Stunden der Nahrungskarenz auf.
Zusätzliche diagnostische Hinweise auf eine gestörte Fettsäureoxidation sind:
  • Nachweis von Dicarbonsäuren im Urin. Dicarbonsäuren können ein Hinweis auf eine eingeschränkte β-Oxidation und dafür kompensatorisch eingetretene ω-Oxidation der Fettsäuren sein. Der Quotient β-OH-Buttersäure/Adipinsäure ist bei β-Oxidationsdefekten < 3, „Reye-Syndrom“ eine mögliche Fehldiagnose bei diesen Patienten.

  • Unter Umständen ist in den Typ-I-Fasern der Muskulatur Fettspeicherung nachweisbar.

Konstellation: β-OH-Buttersäure normal/Laktat erhöht
β-OH-ButtersäureHypoglykämieβ-OH-ButtersäureDiese Konstellation sagt aus, dass eine regelrechte Steigerung der Fettsäureoxidation eingesetzt hat. Die Laktaterhöhung weist auf eine Störung der Glukosebereitstellung aus dem Glykogenabbau bzw. der Glukoneogenese hin.
Von zentraler Bedeutung ist dabei die Glykogenose Typ IGlykogenoseTyp I (Glukose-6-Phosphatase-MangelGlucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD), Morbus von GierkeMorbus von Gierke). Neben der geringen Nüchterntoleranz mit nachfolgenden Hypoglykämien sind Laktatazidose, Ketoazidose, Hypertriglyzeridämie und Hyperurikämie wegweisende Zeichen. Die vergrößerte Leber ist Ausdruck der ausgeprägten Glykogenspeicherung.
Der GlykogensynthetasemangelGlykogensynthetasemangel (Glykogenose Typ 0GlykogenoseTyp 0) ist eine bisher nur bei einigen Patienten beschriebene Synthesestörung des Leberglykogens. Folgende Konstellation von Klinik und chemischen Parametern ist pathognomonisch: Bei einem ehemaligen Mangelgeborenen treten zum Zeitpunkt der Elimination der nächtlichen Milchmahlzeit morgendliche ketotische Hypoglykämien auf. Nach der Fütterung erfolgt ein Umschwung zu Hyperglykämie und Hyperlaktatämie als Ausdruck einer momentanen Überlastung der Glykolyse, da die Leberglykogensynthese mit ihrer Reservoirfunktion nicht gegeben ist. Diese Patienten haben keine Hepatomegalie.
Perinatale StresssituationenStresssituation, perinataleHypoglykämieStresssituation, perinatale, besonders die GeburtsasphyxieGeburtsasphyxieHypoglykämieGeburtsasphyxie, sind eine wesentliche Ursache von Hypoglykämien des Neugeborenenalters. Diese sind jedoch meist nur von kurzer Dauer und sprechen gut auf die enterale Nahrungszufuhr oder eine i. v. Glukosezufuhr von 6 mg/kg/min an.
Bei seltenen metabolischen Erkrankungen, wie der AhornsiruperkrankungAhornsiruperkrankung und dem multiplen CarboxylasemangelCarboxylasemangel, multipler, kommt es zu einer Beeinträchtigung der Glukoneogenese. Bezüglich der Störmöglichkeiten der Glukoneogenese ist neben den seltenen primären Enzymmangelzuständen grundsätzlich zu bedenken:
  • Die Energetik der Glukoneogenese sowie deren ausreichende Stimulation hängen an einer intakten Fettsäureoxidation und Ketonkörperbildung (s. mittelkettiger Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel, Carnitinmangel).

  • Störungen der Biotinverfügbarkeit führen zu Störungen der Carboxylierungsreaktionen und damit des ersten Schrittes der Glukoneogenese (Pyruvatcarboxylasemangel, Biotinidasemangel, multipler Carboxylasemangel).

  • Glukoplastische Aminosäuren sind die notwendigen Substrate der Glukoneogenese. Eine gestörte Alaninverfügbarkeit, z. B. bei Ahornsiruperkrankung, kann somit von einer Hypoglykämie gefolgt sein. Diagnostische Hilfsparameter bei Störungen der Glukoneogenese sind:

    • Die Nüchterntoleranz ist umso größer, je weiter ein Defekt der vier möglichen glukoneogenetischen Enzyme von der Glukose als Endprodukt entfernt ist, d. h., der Glukose-6-Phosphatase-Mangel als der Glukoseproduktion nächstliegende Enzymdefekt hat die ausgeprägtesten Hypoglykämien und die geringste Nüchterntoleranz zur Folge. Der Pyruvatcarboxylasemangel als der von der Glukoseproduktion am weitesten entfernte Defekt hat eine nur geringe Hypoglykämieproblematik und eine sehr lange Nüchterntoleranz.

    • Eine genauere Lokalisation des glukoneogenetischen Enzymdefektes ist durch Belastung des nüchternen Patienten mit Alanin (glukoplastische Aminosäure) bzw. Glyzerin (Einmündung der Triosen in die Glukoneogenese) und nachfolgende Messung des Anstieges der Glukosekonzentration möglich.

    • Bei Störungen der Glukoneogenese besteht häufig eine Hyperalaninämie.

Konstellation: β-OH-Buttersäure normal/Laktat normal
β-OH-ButtersäureHypoglykämieβ-OH-ButtersäureDiese Konstellation findet sich bei Störungen der hormonellen Gegenregulation: bei angeborenen Hormonmangelzuständen, wie dem Kortisolmangel (z. B. adrenogenitales SalzverlustsyndromSalzverlustsyndrom, adrenogenitales) oder der kongenitalen HypophysenagenesieHypophysenagenesie, kongenitale, die bereits im Neugeborenenalter zu schweren Hypoglykämien führen. Unter Umständen weisen Patienten mit Hypopituitarismus begleitende Auffälligkeiten wie Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, Gesichtsanomalien oder einen einzelnen Schneidezahn im Sinne eines „Mittelliniendefektes“ auf. Auf die Überlappung mit Symptomen des Hyperinsulinismus beim Wachstumshormonmangel wurde bereits hingewiesen.
Die klinisch häufigste Unterzuckerungsform dieser Kategorie ist die ketotische HypoglykämieHypoglykämiei. Kleinkindesalter, ketotische im Kleinkindesalter (Morbus Colle-UlstromMorbus Colle-Ulstrom). Bei den typischen Patienten handelt es sich um etwa 2–7 Jahre alte, zart gebaute (verminderte Muskelmasse) Knaben mit Neigung zu azetonämischem Erbrechen. Die Hypoglykämien treten vor allem in den Morgenstunden nach der nächtlichen Nüchternphase auf. Sie können sich als ungewöhnlich starke morgendliche Schläfrigkeit oder schwere Erweckbarkeit bemerkbar machen. Die Hypoglykämie wird von einer gleichzeitigen Hypoalaninämie (< 150 µmol/l) begleitet. Bei den Patienten besteht ein „beschleunigter Fastenzustand“ mit einer schnellen Entleerung der Glykogenspeicher und einer durch die mangelnde Muskelmasse ungenügend unterstützten Glukoneogenese. Daher lässt sich in diesem Moment durch Glukagon kein deutlicher Blutzuckeranstieg mehr hervorrufen. Im Rahmen der Befundkonstellation findet sich bei starker Ketose häufig eine im Vergleich zur β-OH-Buttersäure verminderte Konzentration der freien Fettsäuren. Diese Situation ist als Form eines ausgeprägten Substratverbrauchs bei „Überoxidation“ der Fettsäuren zu werten.

Besondere Hinweise

  • Die BlutentnahmeHypoglykämieBlutentnahme zur differenzialdiagnostischen Abklärung einer Unterzuckerung muss im Moment der Hypoglykämie erfolgen. Tritt diese nicht spontan ein, so muss sie durch einen protrahierten Nüchterntest herbeigeführt werden.

  • Das Auftreten der Hypoglykämie mit Bezug auf den Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme zeigt evtl. vorliegende toxische Wirkungen von Nahrungsmitteln auf. Klassische Beispiele sind die hereditäre Fruktoseintoleranz und die Galaktosämie.

  • Die Länge der Nüchternphase bis zum Auftreten einer Hypoglykämie trägt wesentlich zu deren Beurteilung bei.

  • In der Hypoglykämie wird durch die gleichzeitige Bestimmung von Glukose, β-OH-Buttersäure, freien Fettsäuren und Laktat aus einer einzelnen Blutprobe bereits eine grobe Zuordnung zu pathophysiologischen Kategorien möglich.

  • Es sollte versucht werden, jede Hypoglykämie durch eine GlukagoninjektionHypoglykämieGlukagoninjektion zu beenden. Die dabei ausgelöste Änderung der Serumglukosekonzentration kann einen wertvollen diagnostischen Hinweis geben. Ein steiler Glukoseanstieg spricht dabei für eine starke Glykogenspeicherung der Leber, wie sie z. B. beim Hyperinsulinismus auftritt.

Ein annähernd fehlender Glukoseanstieg dagegen ist nahezu pathognomonisch für entleerte Glykogenspeicher, wie z. B. bei der ketotischen Hypoglykämie des Kleinkindes.

Differenzialdiagnostische Tabelle

Literatur

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