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B978-3-437-22532-1.00008-2

10.1016/B978-3-437-22532-1.00008-2

978-3-437-22532-1

Abb. 8.1

[M835]

3 Monate alter männlicher Säugling mit biliärer Leberzirrhose bei Gallengangsatresie. Aufgetriebenes Abdomen mit vermehrter Venenzeichnung als Folge der Hepatosplenomegalie mit portaler Hypertension und Aszites.

Abb. 8.2

[L217/V492]

Flussdiagramm zur Differenzialdiagnose des Ikterus: Erhöhung des indirekten Bilirubins.

Abb. 8.3

[L217/V492]

Flussdiagramm zur Differenzialdiagnose des Ikterus: Erhöhung des direkten Bilirubins.

Abb. 8.4

[M835]

Neonatale Hepatitis: Histologie.

Differenzialdiagnose der unkonjugierten HyperbilirubinämieHyperbilirubinämieunkonjugierte bei Neugeborenen und jungen Säuglingen

Tab. 8.1
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
indirektes Bilirubin erhöht (> 6 mg/dl) indirektes Bilirubin < 15 mg/dl rascher Abfall innerhalb 8 Tagen physiologischer Ikterus Verlauf
rascher Anstieg des indirekten Bilirubins > 7 mg/dl (1.–2. Tag) (Icterus praecox) Anämie, Retikulozytose Hämolysezeichen (LDH ↑, Haptoglobin ↓) Blutgruppen-inkompatibilität Rh, AB0, Kell, Duffy u. a. bei Mutter und Kind, direkter und indirekter Coombs-Test
angeborene hämolytische Anämien Enzymdefekte: Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase↓, Pyruvatkinase↓, Hämoglobinopathien: Hb-Elektrophorese Membrandefekt: Spektrin↓ osmot. Resistenz↓ Kugelzellen, Elliptozyten
rascher Anstieg und permanente starke Erhöhung des indirekten Bilirubins neurologische Auffälligkeiten familiäre Häufung Crigler-Najjar-Syndrom (Glukuronyltransferasemangel) Typ I: indirektes Bilirubin permanent über 20 mg/dl erhöht,
Molekulargenetik: UGT1A1
Typ II: indirektes Bilirubin permanent erhöht (8–22 mg/dl) Enzymaktivität vermindert, Bilirubinabfall auf Phenobarbitalgabe
langsamer Anstieg (4.–5. Tag) und verzögerter Abfall (> 10. Tag) des indirekten Bilirubins (Icterus prolongatus) gesunder, vollgestillter Säugling Muttermilchikterus Bilirubinabfall nach evtl. Stillunterbrechung
grau-zyanotische Säugling mit Leukozytose oder Leukopenie Sepsis Erregernachweis im Blut, Urin, Liquor
große Zunge, Muskelhypotonie, Myxödem Hypothyreose TSH ↑, fT3 und fT4
makrosomes Neugeborenes Diabetes der Mutter Anamnese und GTT bei Mutter
Hypoglykämie und Hyperinsulinismus beim Kind
Medikamente (Chlor-amphenicol, Sulfonamide) Hemmung der Glukuronidierung Bilirubinabfall nach Absetzen der Medikamente
Kephalhämatom, Hirnblutung u. a. Hämatome, Polyzythämie vermehrter Bilirubinanfall Sonografie, Blutbild
geblähtes Abdomen, Erbrechen, Stuhlverhaltung intestinale Obstruktion: vermehrte enterale Rückresorption von Bilirubin Sonografie, Röntgen: MDP und Kolonkontrast
permanente mäßige (4–6 mg/dl) Erhöhung des indirekten Bilirubins familiäre Häufung Gilbert-Meulengracht-Syndrom Fastentest Ausschlussdiagnose
Molekulargenetik: UGT1A1

Ikterus

Dietrich Michalk

Symptombeschreibung

Als IkterusIkterus oder Gelbsucht bezeichnet man eine Gelbfärbung von Haut, Schleimhaut, anderen Geweben und Körperflüssigkeiten durch Bilirubin. Der Ikterus ist das häufigste Symptom einer Leberfunktionsstörung und tritt gewöhnlich auf bei Überschreiten der Serumbilirubinkonzentration von 5–7 mg/dl beim Neugeborenen und 2 mg/dl beim älteren Kind. Bei etwas niedrigeren Bilirubinkonzentrationen kommt es meist nur zu einer Gelbfärbung der Konjunktiven (sog. SklerenikterusSklerenikterus).

Während es für das Entstehen des Ikterus unerheblich ist, ob das unkonjugierte (indirekte) Bilirubin oder das konjugierte (direkte) wasserlösliche Bilirubin erhöht ist, hat die Unterscheidung der beiden Bilirubinformen eine große differenzialdiagnostische Bedeutung und sollte deshalb immer am Anfang der diagnostischen Abklärung eines Ikterus stehen.

Der Ikterus kann verursacht werden durch
  • eine gesteigerte Bilirubinproduktion (Hämolyse),

  • Störungen der Aufnahme, Konjugation und Exkretion von Bilirubin in der Leberzelle,

  • eine Abflussbehinderung im Bereich der intra- und extrahepatischen Gallenwege.

Rationelle Diagnostik

Anamnese

Da viele Formen des Ikterus genetisch bedingt sind, ist eine ausführliche Familienanamnese oft richtungweisend für die Diagnose, wobei neben Lebererkrankungen besonders pulmonale oder neurologische Probleme und frühkindliche Todesfälle erfragt werden sollten. Die Schwangerschaftsanamnese gibt Hinweise auf intrauterine Infektionen, Wachstumsstörungen oder Blutgruppenunverträglichkeiten. Bei der Eigenanamnese sind besonders wichtig: Angaben über den zeitlichen Verlauf und das erstmalige Auftreten des Ikterus (z. B. kurz nach der Geburt, in den ersten Lebensmonaten oder später) sowie über das Vorliegen wichtiger Nebensymptome wie Fieber, Gedeihstörungen, Juckreiz, dunkler Urin oder acholische Stühle. Zu erfragen sind Kontakt mit anderen kranken Kindern, Aufenthalt in tropischen Gebieten, frühere Bluttransfusionen, Einnahme von Medikamenten oder die Möglichkeit einer Intoxikation.

Körperliche Untersuchung

Die wichtigste körperliche Untersuchung ist die Erfassung der Größe, Oberfläche und Konsistenz der Leber durch Palpation und Perkussion. Bei Neugeborenen und Säuglingen ist die Leber normalerweise 1–3 cm, bei Kleinkindern bis 2 cm, und bei älteren Kindern bis 1 cm unter dem rechten Rippenbogen tastbar, sie darf jedoch nicht links der Mittellinie getastet werden. Ein Zwerchfelltiefstand kann eine HepatomegalieHepatomegalie vortäuschen, umgekehrt kann eine vermehrte Gasansammlung in der rechten Kolonflexur oder eine Interposition des Kolons (Chilaiditi-Syndrom) die Palpation auch einer vergrößerten Leber verhindern. Der Leberrand ist normalerweise scharf, aber weich und nicht schmerzhaft, die Oberfläche glatt. Jede Infiltration der Leber führt zu einer Vergrößerung mit Abrundung des Leberrandes und zu einer Konsistenzvermehrung, das größte Ausmaß wird bei Speicherkrankheiten wie Glykogenosen und Lipidosen gefunden. Bei zirrhotischem Umbau ist die Leber hart, scharfrandig und von höckeriger Oberfläche, allerdings kann nicht jede Leberzirrhose getastet werden. Bei intrahepatischen Hämangiomen oder arteriovenösen Fisteln sind bei der Auskultation oft Strömungsgeräusche hörbar.
Zu jeder Abklärung einer Lebererkrankung gehört die Untersuchung der Milz. Diese kann bei gesunden Kindern unter 2 Jahren 1–2 cm unter dem linken Rippenbogen tastbar sein, später nicht mehr. Eine leichte SplenomegalieSplenomegalie wird häufig bei akuten Hepatitiden gefunden. Zusammen mit anderen Zeichen des Umgehungskreislaufs, wie vermehrte abdominale Venenzeichnung, Hämorrhoiden oder Ösophagusvarizen, ist die Splenomegalie Zeichen einer portalen Hypertension.

Eine deutliche Splenomegalie mit Sklerenikterus, aber ohne Zeichen einer Leberschädigung, ist charakteristisch für eine hämolytische Anämie. Die stärkste Milzvergrößerung wird bei Speicherkrankheiten oder Leukosen gefunden.

Symptome, die auf eine chronische Lebererkrankung mit zirrhotischem Umbau hinweisen, sind neben den bereits erwähnten Zeichen der portalen Hypertension sog. Leberhautzeichen (Teleangiektasien im Gesicht, Spider naevi und Palmarerythem) sowie in fortgeschrittenen Fällen ein aufgetriebenes Abdomen mit Aszites (Abb. 8.1). Bei chronischer Cholestase bestehen häufig ein quälender Juckreiz aufgrund der Gallensäurenretention sowie eine gestörte Fettverdauung und Xanthome der Haut. Neurologische Störungen kommen bei akutem und chronischem Leberversagen sowie bei Morbus Wilson und einer Reihe von Stoffwechselstörungen vor. Gerinnungsstörungen mit Blutungsneigung sind Zeichen einer hepatischen Produktionsstörung.

Klinisch-chemische Untersuchungen

Für das Symptom Ikterus ist Bilirubin der entscheidende Laborparameter. Eine alleinige Erhöhung des unkonjugierten (indirekt reagierenden) Bilirubins findet man bei erhöhtem Bilirubinanfall als Folge von Hämolyse oder größeren Hämatomen, bei Störungen der Aufnahme des Bilirubins in Leberzellen oder Störungen der Glukuronidierung, wie sie bei der Unreife der Neugeborenenleber häufig vorkommen (Abb. 8.2). Eine Erhöhung des konjugierten (direkt reagierenden) Bilirubins ist immer ein Zeichen für eine Erkrankung der Leber oder der Gallenwege (Abb. 8.3).
Ein Anstieg der Serumtransaminasen GPT und GOT ist das wesentliche Merkmal einer hepatozellulären Schädigung, wobei der Quotient GPT/GOT meist über 1 liegt. Ein Serumanstieg der mitochondrialen Glutamatdehydrogenase (GLDH) weist auf Leberzellnekrosen hin.
Biochemische Parameter der Cholestase sind erhöhte Aktivitäten der alkalischen Phosphatase (AP), γ-GT, 5-Nukleotidase (5-NT) und Leuzinaminopeptidase. Außerdem kommt es bei protrahierter Cholestase zum Anstieg der Gallensäuren im Serum und zum Auftreten eines abnormen Lipoproteins X (LP-X).
Erniedrigungen der leberabhängigen Gerinnungsfaktoren (Quick-Wert), der Serumalbuminkonzentration und der Cholinesterase weisen auf eine Störung der hepatischen Syntheseleistung hin.
Die Gammaglutamyltranspeptidase (y-GT) ist ein sehr empfindlicher Parameter, der schon bei leichten Leberzellschädigungen oder obstruktiven Cholestasen im Serum ansteigt, nicht jedoch bei den meisten familiären Formen der progressiven intrahepatischen Fibrose (PFIC), denen ein Membrantransportdefekt zugrunde liegt.
Folgende Parameter dienen zur Abklärung der Ätiologie: Virusserologie und Virusisolierung aus Stuhl, Urin oder ggf. Lebergewebe, wobei neben den verschiedenen Hepatitisviren im Säuglingsalter vor allem nach Zytomegalie-, Röteln-, Epstein-Barr-, Coxsackie- und Reoviren gefahndet werden sollte. Bei chronisch-aktiven Hepatitiden findet man häufig eine deutlich erhöhte y-Globulinfrak-tion in der Serumelektrophorese, die durch eine vermehrte Produktion von IgG verursacht wird. Die Bestimmung verschiedener humoraler Autoantikörper spielt eine Rolle bei der Differenzierung chronisch-aktiver Hepatitiden, bei denen Antikörper gegen Kerne (ANA), Mitochondrien (AMA), Lebermikrosomen (LKM), Leberzellmembranen (LMA) und lösliches zytoplasmatisches Leberantigen (SLA) nachgewiesen werden können. Bei hereditären Hepatopathien ist heute oft eine molekulargenetische Untersuchung möglich. Diese ist dann bei einschlägiger Anamnese und Klinik einer invasiven Diagnostik (Leberbiopsie u. a.) vorzuziehen.

Technische Untersuchungen

IkterusUntersuchung, bildgebendeWichtigstes bildgebendes Verfahren ist die Sonografie, in Abhängigkeit vom sonografischen Befund kommen röntgenologische (Cholangiografie, MDP, ERCP, CT und MRT) und szintigraphische Methoden (Leberfunktionsszintigrafie) zur Anwendung. Häufig ist eine Diagnosesicherung nur durch Beurteilung der Leberhistologie nach Leberpunktion möglich.

Besondere Hinweise

Die Einteilung des Ikterus im Kindesalter hat neben biochemischen und pathogenetischen Kriterien vor allem altersspezifische Bedingungen zu berücksichtigen. Neben der Unterscheidung zwischen unkonjugierter und konjugierter Hyperbilirubinämie ist es von großer differenzialdiagnostischer Bedeutung, ob der Ikterus im Neugeborenen- oder frühen Säuglingsalter oder erst in einem späteren Lebensalter auftritt. Einerseits ist Ikterus bei Neugeborenen ein häufiges Symptom, überwiegend verursacht durch eine indirekte Hyperbilirubinämie, andererseits reagiert die Leber des Neugeborenen auf verschiedene Noxen mit einer einheitlichen Gewebereaktion, der sog. RiesenzelltransformationRiesenzelltransformation und frühzeitiger Cholestase (Abb. 8.4). Durch diese Besonderheit bei Neugeborenen ist es oft schwer oder sogar unmöglich, nach klinischen Kriterien zu unterscheiden, ob der Ikterus primär durch eine hepatotoxische Schädigung oder durch eine Störung des Galleabflusses hervorgerufen wird. In diesen Fällen kann nur die Leberhistologie eine Aufklärung bringen. Trotz dieser Schwierigkeit erscheint auch im Neugeborenenalter eine Unterteilung in vorwiegend hepatotoxische und cholestatische Ikterusformen sinnvoll.

Differenzialdiagnostische Tabellen

Differenzialdiagnose der unkonjugierten Hyperbilirubinämie bei älteren Säuglingen und KindernHyperbilirubinämieunkonjugierte

Tab. 8.2
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
indirektes Bilirubin erhöht (> 2 mg/dl) Anämie, Splenomegalie hämolytische Anämie Haptoglobin ↓, LDH ↑, Retikulozyten ↑, osmotische Resistenz ↓, Coombs-Test
permanente mäßige Hyperbilirubinämie, Oberbauchschmerzen, familiäre Häufung Gilbert-Meulengracht-Syndrom Fastentest: Anstieg des Bilirubins nach 48-h-Kalorieneinschränkung
Molekulargenetik: UGT1A1
permanente starke indirekte Hyperbilirubinämie, Familiarität, evtl. neurologische Symptome Crigler-Najjar-Syndrom Molekulargenetik: UGT1A1
(Enzymbestimmung in Leberbiopsiegewebe) Typ I und II, Tab. 8.1

Differenzialdiagnose der konjugierten Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen und jungen Säuglingen mit vorwiegend hepatozellulärer SchädigungHyperbilirubinämiekonjugierte

Tab. 8.3
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
Ikterus mit Zeichen der hepatozellulären Schädigung Hepatomegalie, Inappetenz Zeichen einer Infektion (Leukopenie oder Leuko-zytose, Thrombopenie) Purpura, Splenomegalie infektiöse Hepatitis (Zytomegalie-, EBV-, Reo-, Coxsackie-, Adeno-, Echoviren, HIV, TORCH-Komplex) serologischer und/oder kultureller Nachweis des Erregers aus Blut, Urin oder Stuhl, Leberbiopsie
Hepatomegalie, Erbrechen Katarakt Galaktosämie (Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangel) Nachweis des Enzymdefektes in Erythrozyten. Galaktose im Blut und Urin ↑
Molekulargenetik: GALT
Hepatomegalie, Erbrechen Übelkeit, Hypoglykämie nach Einnahme fruktosehaltiger Nahrung (Obst, Gemüse) oder Infusionslösungen (auch Sorbit) hereditäre Fruktose-intoleranz Nachweis des Enzym-defektes (Aldolase B) in Dünndarmschleimhaut. Cave: Fruktosebelastung
Molekulargenetik: ALDO B
Nierentubulusfunktionsstörungen (Fanconi-Syndrom) Hepatomegalie, Kohlgeruch Tyrosinämie Typ I Aminosäurenchromatogramm im Serum, Nachweis von Succinylacetat im Urin Nachweis des Enzymdefektes in Fibroblasten
Molekulargenetik: FAH
Hepatomegalie, erniedrigte oder fehlende a1-Globulin-fraktion in der Serumelektrophorese α1-Antitrypsinmangel α1-Antitrypsin ↓ Bestimmung der Proteinasen-inhibitorphänotypen (PiZZ)
Medikamenten- oder Intoxikationsanamnese toxische Leberschädigung Nachweis des Toxins Abklingen nach Absetzen des Medikaments
Hepatomegalie, Gedeihstörungen, SGA kryptogene neonatale Hepatitis Ausschlussdiagnose Leberbiopsie
rasche globale Leberinsuffizienz neonatale Hämochromatose Eisengehalt der Leber, MRT

Differenzialdiagnose der konjugierten Hyperbilirubinämie bei älteren Säuglingen und Kindern mit vorwiegend hepatozellulärer SchädigungHyperbilirubinämiekonjugierte

Tab. 8.4
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
Ikterus mit den Zeichen der hepatozellulären Schädigung Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen, Druckgefühl im rechten Oberbauch akute Virushepatitis Hepatitis- und EBV-Serologie, Transaminasenerhöhung
Hepatosplenomegalie, Arthralgien, Hypergammaglobulinämie, Mädchen > 10 Jahre Autoimmunhepatitis Autoantikörper im Serum gegen Leberzellbestandteile nachweisbar (ANA, LMA, LKM, SLA, SMA, AMA). Histologie
Arzneimittelanamnese Arzneimittelhepatose positive Medikamentenanamnese, negative Hepatitisserologie
Intoxikationsanamnese toxische Leberzellschädigung Toxinnachweis
Hepatomegalie, erniedrigte α1-Globulinfraktion α1-Antitrypsinmangel α1-Antitrypsin ↓, Proteinaseninhibitorphänotyp PiZZ
Übelkeit, Erbrechen, Schweißausbruch nach Genuss von Obst oder nach Fruktoseinfusion, Hypoglykämie hereditäre Fruktoseintoleranz Nachweis des Enzymdefektes in Dünndarmschleimhaut (Aldolase B)
Molekulargenetik: ALDO B
Hepatosplenomegalie, neurologische Symptome, grün-brauner Kornealring Morbus Wilson Coeruloplasmin im Serum ↓ Kupferausscheidung im Urin ↑ Kupfergehalt der Leber ↑
Molekulargenetik: ATP 7B
Erbrechen, Bewusstseinstrübungen, Krampfanfälle, Atemstörungen, schwere Leberfunktionsstörung Reye-Syndrom Anamnese, Verlauf, Histologie

Differenzialdiagnose der konjugierten Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen und jungen Säuglingen mit Überwiegen der CholestaseHyperbilirubinämiekonjugierte

Tab. 8.5
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
cholestatischer Ikterus prall-elastischer Tumor unterhalb der Leber Choledochuszyste oder Gallenblasenhydrops Sonografie
acholischer Stuhl, derbe Hepato-megalie, im Ultraschall oft keine Gallenblase nachweisbar extrahepatische Gallengangsatresie Sonografie, Leberszintigrafie (fehlende Aktivität im Duodenum), Histologie
langsam progredienter Verlauf, intermittierend acholische Stühle, heftiger Juckreiz, Verdinikterus intrahepatische Gallengangshypoplasie Histologie
rasch progredienter Verlauf, starker Juckreiz, stark erhöhte Gallensäuren im Serum, γ-GT ↓ Familiäre progressive intrahepatische Cholestase Verlauf, (Histologie), Molekulargenetik: (PFIC 1–3) FIC1, BSEP, PGY3
Gesichtsdysmorphien, Embryotoxon, Herzfehler, Schmetterlingswirbel arteriohepatische Dysplasie (Alagille-Syndrom-Chrom: 20q 12) syndromale Merkmalskombination, (Histologie)
Molekulargenetik: JAG 1
segmentale Erweiterung der intrahepatischen Gallengänge im Ultraschall Gallengangsdysplasie (Caroli-Syndrom) Sonografie, Histologie
intermittierende Cholestase ohne Transaminasenerhöhung, familiäre Häufung benigne intrahepatische Cholestase (Summerskill-Walshe-Syndrom), Chrom: Anamnese, Verlauf, Sonografie, Histologie
Molekulargenetik: ATP8B1
Medikamentenanamnese (Erythromycin, Sulfonamide) arzneimittelbedingte Cholestase Anamnese, Besserung nach Absetzen der Medikamente
totale parenterale Ernährung über längere Zeit toxische Cholestase Besserung nach Beendigung der parenteralen Ernährung

Differenzialdiagnose der konjugierten Hyperbilirubinämie bei älteren Säuglingen und Kindern mit Überwiegen der CholestaseHyperbilirubinämiekonjugierte

Tab. 8.6
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
cholestatischer Ikterus kolikartige Oberbauchschmerzen, Erbrechen Cholelithiasis/Choledocholithiasis Sonografie
ERCP
Oberbauchschmerzen, Fieber, Sepsis Cholezystitis Cholangitis Sonografie, Erregernachweis in Galle, Stuhl oder Blutkultur
Medikamentenanamnese, Juckreiz Arzneimittel-cholestase Anamnese, Besserung nach Absetzen der Medikamente
schleichender Beginn, Juckreiz, Hepatosplenomegalie, Gedeihstörungen Gallengangshypoplasie
biliäre Zirrhose
antimitochondriale Antikörper Histologie
chronischer Husten, Auswurf, Gedeihstörung, Fettstühle Mukoviszidose, Schweißtest, Molekulargenetik: CFTR
chronische Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) primär sklerosierende Cholangitis Klinik, Verlauf, Sonografie, ERCP, Histologie
rekurrierende Schübe, familiäre Häufung ohne Transaminasenerhöhung rekurrierende benigne Cholestase Anamnese, Verlauf, Sonografie,
Molekulargenetik: ATP8 B1

Literatur

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