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B978-3-437-22532-1.00012-4

10.1016/B978-3-437-22532-1.00012-4

978-3-437-22532-1

Abb. 12.1

[L217/V492]

Differenzialdiagnose der MakrozephalieMakrozephalie.

Abb. 12.2

[L217/V492]

Diagnostisches Vorgehen bei klärungsbedürftiger MakrozephalieMakrozephalie zur patho-physiologischen Einleitung.

Differenzialdiagnose des Makrozephalus bei Megalenzephalie Makrozephalusb. Megalenzephalie

Tab. 12.1
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde (Manifestationsalter) Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
fokale zerebrale Megalenzephalie 1.–2. Lebensjahr; Retardierung, Anfälle, Pseudobulbärparalyse Oekonomakis-Malformation CT/MRT: beidseitige fokale Mikropolygyrie mit kortikaler Verdickung der Inselregion
fokale zerebellare Megalenzephalie im Kindes-/Jugendalter; Kleinhirnfunktion o. B., Familiarität, z. T. Gesichtsdysmorphien Lhermitte-Duclos-Krankheit CT/MRT: hypo-/isodense, z. T. verkalkte, nicht kontrastierende Kleinhirnrindenhypertrophien
Molekulargenetik: 10q23.31; PTEN
Makrozephalus mit Megalenzephalie globale Entwicklungsverzögerung, Autismus
Spektrum: Störungen, Gesichtsdysmorphien, Hautveränderungen, Augenanomalien, Krampfanfälle, Polydactylien
oft Defekte im PI3 K-AKT-mTOR-Signalweg (mTOR-Signalweg)
oder Noonan-/Sotos-like
Schädel-MRT und Molekulargenetik für folgende Subphenotypen, idealerweise Exom- oder Next-Generation-Sequencing-Panel
autosomal-rezessive Formen:
Makrozephalie/Megalenzephalie/TBC1D7
Polyhydramnion, Megalenzephalie und symptomatische Epilepsie/STRADA
megalenzephalische Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten/MLC1
autosomal-dominante Formen (i. d. R. De-novo-Mutationen):
Megalenzephalie-Polymikrogyrie-Polydaktylie-Hydrozephalus-Syndrom 1/PIK3R2
Megalenzephalie-Polymikrogyrie-Polydaktylie-Hydrozephalus-Syndrom 2/AKT3
Megalenzephalie-Polymikrogyrie-Polydaktylie-Hydrozephalus-Syndrom 3/CCND2
Noonan-like Syndrom mit losem Anagenhaar/SHOC2
somatische Mutationen:
in PIK3CA
Hemimegalenzephalie bei Geburt; Hemihypertrophie von Skelett-/Weichteilstrukturen, multiple Hautveränderungen, Augenanomalien, Krampfanfälle Klippel-Trenaunay-Weber-Syndrom typisches klinisches BildMolekulargenetik: 5q13.3; VG5Q
bei Geburt; Naevus sebaceus Jadassohn, epileptische Anfälle, Retardierung, Augenanomalien, Osteodystrophie lineares Naevus-sebaceus-Syndrom typisches klinisches Bild
somatische Mutationen in HRAS, KRAS und NRAS
Megalenzephalie mit Großwuchs konnatale Makrosomie; Gesichtsdysmorphien, epileptische Anfälle, Retardierung, Wirbelsäulenanomalien Sotos-Syndrom typisches klinisches Bild; Rö.: akzeleriertes Knochenalter; Labor: 17-Ketosteroide im Urin ↑
Molekulargenetik: 5q35; NSD1
Megalenzephalie mit Großwuchs konnatale Makrosomie; Gesichtsdysmorphien, Kampto-/Klinodaktylie, Muskelhypertonie, Retardierung, Cutis laxa Weaver-Smith-Syndrom typisches klinisches Bild; Rö.: akzeleriertes Knochenwachstum
Molekulargenetik: 5q35; NSD1
konnatale Makrosomie; Makroglossie, Omphalozele, Mittelgesichtshypoplasie, Kerbenohren, Organomegalie Wiedemann-Beckwith-Syndrom typisches klinisches Bild; Rö.: akzelerierte Knochenreifung
Molekulargenetik: 11p15.5; CDKN1c, NSD1, ICR1, H19, KCNQ1OT1
Dolichostenomelie, Augenfehlbildungen, Zahnanomalien, Retardierung, Herzfehler Arachnodaktylie (Marfan-Syndrom) typisches klinisches Bild; Rö.: Hyperplasie der knorpeligen Wachstumszonen
Molekulargenetik: 15q21.1; FBN1, andere Gene nach genetischer Beratung
Megalenzephalie mit Kleinwuchs primordialer Kleinwuchs; Mikromelie, Hypotonie, Dreizackhand, Hydrozephalus, Hyperlordose, Intelligenz normal Achondroplasie Rö.: normale Mineralisation, kurze plumpe Röhrenknochen, Spinalstenose mit zervikomedialer Kompression
Molekulargenetik: 4p16.3; FGFR3
primordialer Kleinwuchs; eingesunkene Nasenwurzel, Kleeblattschädel, schmaler Thorax, Mikromelie thanatophore Dysplasie typisches klinisches Bild
Molekulargenetik: FGFR3
CT/MRT: u. a. temporale Polymikrogyrie
1. Lebensmonat; Gedeihstörung, Trinkschwäche, Regression, Hypotonie, Hurler-Phänotyp, Makulafleck, Hepatosplenomegalie, Kardiomyopathie GM1-Gangliosidose (Landing-O'Brien-Syndrom) Labor: Keratansulfatanaloga im Urin ↑, Aktivität der lysosomalen ß-Galaktosidase in Serum, Leukozyten oder Fibroblastenkulturen ↓
Molekulargenetik: 3p21.33; GLB1
2.–6. Lebensjahr, Retardierung, Verhaltensauffälligkeit, Schwerhörigkeit, Fundusanomalie, Dysostosis multiplex, Hepatosplenomegalie Mukopolysaccharidose III (Sanfilippo-Syndrom) Labor: Speichervakuolen in Leuko-/Lymphozyten und Knochenmark
Molekulargenetik: rezessiv NAGLU, SGSH, HGSNAT
6.–12. Lebensmonat, Regression, Dysostosis multiplex, Gargoylismus, Gelenkkontrakturen, Hepatosplenomegalie, Kardiomyopathie, Hydrozephalus Mukopolysacchari-dose I/II (Hunter-/Hurler-Syndrom) Labor: α-L-Iduronidase-/Iduronat-Sulfatase-Aktivität in Fibroblasten ↓, Dermatansulfat im Urin ↑
Molekulargenetik: 4p16.3; IDUA
1. Lebensjahr; Hurler-Phänotyp, Gelenkkontrakturen, Hepatosplenomegalie, Regression Fukosidose Labor: Aktivität der α-L-Fukosidose in Serum, Leukozyten und Fibroblasten ↓
Molekulargenetik: 1p34; FUCA1
1.–2. Lebensjahr; Brachydaktylie, fetal face, Skelett-/Genitalanomalien, Intelligenz normal Robinow-Syndrom typisches klinisches Bild
Molekulargenetik: 9q22; ROR2
1.–10. Lebensjahr, Dysostosis multiplex, Intelligenz normal, Hepatosplenomegalie, Hornhauttrübungen, Gesichtsdysmorphie Mukopolysaccharidose VI (Maroteaux-Lamy-Syndrom) Labor: Heparansulfatausscheidung im Urin ↑; Aktivität der N-Acetyl-Galaktosamin-4-Sulfatase in Fibroblastenkulturen ↓Molekulargenetik: ARSB
Megalenzephalie mit kutanen Veränderungen bei Geburt; Hypomelanosis, Alopezie, Retardierung, Anfälle, Hypotonie, Retinopathie, Ohr-/Zahndysplasien, Hydronephrose, Hepatomegalie Hypomelanosis Ito (Incontinentia pigmenti achromians) typisches klinisches Bild; Hautbiopsie: Dyskeratose, Mastozytose; Genlokus noch nicht bekannt
fetale Makrosomie; Retardierung, Embryotoxon posterior, Hämangiokeratome, Hamartome, gastrointestinale Blutungen Bannayan-Zonana-Riley-Ruvalcabe-Smith-Syndrom typisches klinisches Bild
Molekulargenetik: 10q23.31; PTEN
2.–6. Lebensjahr; multiple Café-au-lait-Flecken, Optikusgliome, Neurofibrome, Irishamartome, Freckling, epileptische Anfälle Neurofibromatose von Recklinghausen typisches klinisches Bild; Familienuntersuchung
Molekulargenetik: 17q11.2; NF1
bis Vorschulalter; epileptische Anfälle, Retardierung, Pigmentanomalien, Adenoma sebaceum, Hamartome, Angiokeratose, Koenen-Tumoren tuberöse Sklerose typisches klinisches Bild; Familienuntersuchungen; Hautinspektion mit Wood-Lampe
Molekulargenetik: 9q3/16p13.3; TSC1/2
CT: multiple Verkalkungen
Megalenzephalie ohne Skelett-/Hautanomalien 1. Lebenswoche; Choreo-athetose, Dysarthrie, Hypotonie, Opisthotonus, Retardierung Glutarazidurie Typ I Labor: organische Säuren im Urin ↑, Glutaryl-CoA-Dehydro-genase-Aktivität in Fibroblasten ↓
Molekulargenetik: 19p13.2; GCDH
1.–6. Lebensmonat; Hypotonie, Trinkprobleme, Regression, Hepatomegalie, Choreoathetose, Anfälle, Spastik, Optikusatrophie, Hörstörung Canavan-Syndrom Labor: N-Acetylaspartat in Plasma und Urin ↑; Aktivität der Aspartoacylase in Fibroblasten ↓
Molekulargenetik: 17pter-p13; ASPA
MRT: Leukoenzephalopathie; MRT-Spektroskopie
Megalenzephalie ohne Skelett-/Hautanomalien 1.–6. Lebensmonat; Hyper-exzitabilität, Hypo-/Areflexie, Spastik, zentrale Dysregulation, Regression, Anfälle, Hörstörung, Optikusatrophie Globoidzell-Leukodystrophie (Morbus Krabbe) Labor: Aktivität der Galaktosylceramid-β-Galaktosidase ↓, Liquoreiweiß ↑Molekulargenetik: 14q31; GALC; NLG ↓CT: Leukodystrophie
3.–12. Lebensmonat; Regression, Hypotonie, Hyperreflexie, Hyperakusis, Anfälle, Fundusveränderungen, Hepatosplenomegalie, Dysostosis multiplex, Dezerebration GM2-Gangliosidose (Tay-Sachs-Krankheit/Morbus Sandhoff) Labor: Aktivität von Hexosaminidase A in Serum, Leukozyten, Fibroblastenkultur ↓; GM2-Gangliosid ↑ in Nervenzellen der Rektumschleimhaut, Speicherzellen im KM
Molekulargenetik: rezessiv HEXA und GM2A
1.–2. Lebensjahr; neurologisch unauffällig, perzentilenkonforme Wachstumskinetik, Familiarität asymptomatische familiäre Megalenzephalie Ausschlussdiagnose; Verlaufsbeobachtung
1.–2. Lebensjahr; Teilleistungsstörungen, zentrale Dysregulation, Retardierung, Familiarität symptomatische familiäre Megalenzephalie Verlaufsbeobachtung; Ausschluss von Stoffwechselkrankheiten und Molekulargenetik: PTEN
1.–2. Lebensjahr; Regression, Tetraspastik, epileptische Anfälle, Hydrozephalus, Gedeihstörung Alexander-Krankheit (infantile Form) MRT: progressive, frontal betonte Leukodystrophie; Hirnbiopsie: Rosenthal-Fasern
Molekulargenetik: 17q21; GFAP
1.–2. Lebensjahr; Sprachstörungen, Regression, Ataxie, Bulbärparalyse, Tetraspastik, epileptische Anfälle, Fundusveränderungen metachromatische Leukodystrophie (Greenfield-Syndrom) Labor: Arylsulfatase A im Urin ↑, Liquoreiweiß ↑, Arylsulfatase-A-Aktivität in Serum, Urin, Leukozyten u. Fibroblasten ↓
Molekulargenetik: 22q13.31-qter; ARSA
MRT: Demyelinisierung

Differenzialdiagnose des Makrozephalus bei Makrokranie Makrozephalusb. Makrokranie

Tab. 12.2
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde (Manifestationsalter) Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
Makrokranie ohne begleitende Skelettfehlbildungen Blässe, Leistungsabfall, Blutungsneigung, Hepatosplenomegalie, infektgetriggerter krisenhafter Verlauf chronische Anämie (z. B. Thalassämie) Labor: Blutbild, Ausstrich, Hb-Elektrophorese, osmotische Resistenz, Knochenmarkpunktion, Molekulargenetik nach genetischer Beratung
Makrokranie großer Schädel und Kinn, Entwicklungsverzögerung, Krampfanfälle Overgrowth-Syndrom Molekulargenetik auf NSD1
Makrokranie mit Skelettdysplasie primordialer Kleinwuchs; faziale/aurikuläre Dysmorphien, Robin-Sequenz, Hypotonie, Lungenhypoplasie, Ateminsuffizienz kampomele Dysplasie Rö.: Fehlen der distalen Femur- und proximalen Tibiaepiphyse, Hypoplasie der Scapulae, Claviculae und Fibulae
Molekulargenetik: SOX9
primordiale Dystrophie; Retardierung, Brachymesophalangie, Dubois-Zeichen, Skoliose, Klinodaktylie, kraniofaziale Dysmorphie, Café-au-Lait-Flecken Silver-Russel-Syndrom typisches klinisches Bild
Molekulargenetik: partielle Hypomethylierung am chromosome 11p15 und 7p11.2
bei Geburt; kraniofaziale Dysmorphien, prä-/postaxiale Polydaktylie, Syndaktylie 2.–4. Finger, Intelligenz normal Greig-Zephalopolysyndaktylie typisches klinisches Bild
Molekulargenetik: 7p13; GLI3
1.–6. Lebensmonat; Dolichozephalie, Hirnnervenausfälle, Nasenwulst, mandibuläre Hyperplasie, Dentitionsanomalien kraniometaphysäre Dysplasie Rö.: Sklerose der Schädelbasis mit Obliteration der NNH; beim Säugling diaphysäre Verdickungen, später metaphysäre Auftreibungen
Molekulargenetik: ANKH
Makrokranie mit Skelettdysplasie frühes Säuglingsalter; Augenstörungen, Dystrophie, Retardierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, Hirnnervenparese, Knochenbrüchigkeit Osteopetrose (Marmorknochenkrankheit) Rö.: Knochendichte ↑; Labor: Anämie, Ca ↓, P ↓
Molekulargenetik: rezessiv CA2 und LRP5
3.–6. Lebensmonat; Marfan-Zeichen, pastöses Aussehen, Hyperhidrosis, Hypotonie, Obstipation, rachitischer Rosenkranz, Kraniotabes, Harrison-Furche Vitamin-D-Mangel-Rachitis typisches klinisches Bild; Labor: Ca ↓ bis normal, aP ↑, Kalzitriol ↓; Rö.: Knochendichte ↓, Metaphysen verbreitert
cave: Vitamin-D-Resistenz
1. Lebensjahr; Hepatomegalie, Retardierung, Schwerhörigkeit, Dysostosis multiplex, Augenveränderungen, Infektanfälligkeit Mannosidose Labor: α-Mannosidose-Aktivität in Fibroblasten ↓, vakuolisierte Lymphozyten
Molekulargenetik: MAN2B1, MANBA
2. Lebensjahr; Kleinwuchs, rachitische Beindeformität, Gangstörung, Osteomalazie familiäre hypophosphatämische Rachitis Labor: Ca, Kalzitriol und Parathormon o. B.; P ↓; Rö.: Knochendichte ↓; Vitamin-D-Resistenz; Molekulargenetik: CYP27B1
spätes Kleinkindesalter; Hirnnervenparesen, Syndaktylie, Klinodaktylie Sklerosteose Rö.: Hyperostose und Sklerose der Schädelknochen (v. a. Kalotte und Unterkiefer), Kortikalis-verdickung der Röhrenknochen
Molekulargenetik: 17q12-q21; SOST1

Differenzialdiagnose des Makrozephalus bei Hydrozephalie Makrozephalusb. Hydrozephalie

Tab. 12.3
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde (Manifestationsalter) Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
Hydrocephalus obstructivus bei Geburt; Arnold-Chiari-Malformation Typ 2 oder 3, Wirbelspaltbildung mit subduraler/subarachnoidaler Herniation von Meningen und Rückenmark Meningomyelozele typische Klinik und Bildgebung, Beratung durch Dysmorphologie und klinische Genetik
bei Geburt; weitlumige echofreie Liquorareale, extreme Reduktion des Hirnparenchyms mit Resten im Bereich von Hirnstamm, Kleinhirn und Falx cerebri Hydranenzephalie (z. B., extreme Hydrozephalie, Porenzephalie) typischer radiologischer/sonografischer Befund; zur DD: Szintigrafie, Doppler-Sonografie, Angiografie, Schädel-MRT
Molekulargenetik: rezessiv FLVCR2, NDE1 und x-chromosomal ARX
bei Geburt; weitlumige echofreie Liquorareale, zusammengewachsene Hemisphären auch partiell, Fehlbildungen des Gesichtsschädels, singulärer Schneidezahn, extreme Reduktion des Hirnparenchyms mit Resten im Bereich von Hirnstamm, Kleinhirn und Falx cerebri Holoprosenzephalie Schädel-MRT
Molekulargenetik: 70 % der Fälle SHH, SIX3, TGIF, sonst auch Array-CGH und seltenere Gene
bei Geburt; weitlumige echofreie Liquorareale, löchrige Defekte (Schweizer Käse) extreme Reduktion des Hirnparenchyms mit Resten im Bereich von Hirnstamm, Kleinhirn und Falx cerebri Porenzephalie Schädel-MRT
Molekulargenetik: COL4A1
erste Lebensmonate; Aquäduktstenose oder pontozerebelläre Hypoplasise, Lissenzephalie Typ II, Augenanomalien Walker-Warburg-Syndrom typische Klinik, hohe CK, Muskeldystrophie und Bildgebung; Muskelbiopsie: Reduktion der α-Dystroglycan-Glykosylierungs-Epitope, zur Zeit 18 Gene bekannt, daher Genpanel
1.–12. Lebensmonat; asymmetrische Erweiterung der Seitenventrikel Verschluss des Foramen Monroi (z. B. nach intraventrikulären Blutungen oder bei raumfordernden Prozessen) Anamnese und typische Bildgebung
Hydrocephalus obstructivus 1.–12. Lebensmonat; 1.–3. Ventrikel ↑, Herniation von Kleinhirntonsillen, Kleinhirnwurm und 4. Ventrikel, kaudale Dystopie von Pons und Medulla im Foramen magnum, tethered cord Arnold-Chiari-Fehlbildung (Typ 2) typischer radiologischer/sonografischer Befund, genetische Beratung, Chromosomenanalyse und Array-CGH
1.–12. Lebensmonat; 1.–3. Ventrikel ↑, Herniation von Kleinhirntonsillen, Kleinhirnwurm und 4. Ventrikel, kaudale Dystopie von Kleinhirnteilen und Medulla in zervikale Meningozele Arnold-Chiari-Fehlbildung (Typ 3) typischer radiologischer/sonografischer Befund, genetische Beratung, Chromosomenanalyse und Array-CGH
1.–12. Lebensmonat; Kurzhals, reduzierte Nackenbeweglichkeit, Arnold-Chiari-Anomalie, Platybasie, basilare Impressionen, Tiefstand von Ohren und Nackenhaargrenze, Hörstörung, Gaumenspalte, Arthropathia neurotrophica Klippel-Feil-Syndrom typische Klinik und Bildgebung
Molekulargenetik: 8q22.2; SGM1
bis 24. Lebensmonat; 1.–3. Ventrikel normal bis ↑, zystische Erweiterung des 4. Ventrikels, Kleinhirnaplasie Dandy-Walker-Syndrom typischer radiologischer/sonografischer Befund, genetische Beratung, Chromosomenanalyse und Array-CGH
erste Lebensjahre; 1.–3. Ventrikel ↑ Aquäduktstenose/-atresie typischer radiologischer/sonografischer Befund
bis 10. Lebensjahr; kraniales Strömungsgeräusch, Herzinsuffizienz, 1.–3. Ventrikel ↑, kontrastanreichernde Raumforderung dorsal des Aquaeductus cerebri Vena-Galeni-Malfor-mation typischer radiologischer Befund, genetische Beratung, Chromosomenanalyse und Array-CGH
späte Kindheit; 1.–3. Ventrikel ↑, Herniation der Kleinhirntonsillen Arnold-Chiari-Fehlbildung (Typ 1) typischer radiologischer/sonografischer Befund, genetische Beratung, Chromosomenanalyse und Array-CGH
Hydrocephalus communicans Tage bis Wochen nach intra-/periventrikulärer Blutung Grad III–IV, Frühgeburtlichkeit, progressive neurologische Störungen posthämorrhagischer Hydrozephalus Anamnese, Schädel-MRT, Abklärung von CDG-Syndrom, Thrombophilie und Gerinnungsstörungen, TORCH-Serologie, ACTA2-Mutationen
Wochen bis Monate nach infektiösen, traumatischen oder toxischen Insulten, Gefäßanomalien; progressive Entwicklungsverzögerung, häufig nur geringe Makrozephalie Hydrocephalus e vacuo Anamnese; Bildgebung, s. auch Porenzephalie
1.–3. Lebensjahr; Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Abduzensparese, Papillenödem Hydrocephalus malresorptivus (z. B. bei Venen-/Sinusthrombose) Anamnese (Risikofaktoren: Dehydratation, Mangelernährung, kong. Herzfehler, Fieber, Hyperkoagulabilität); Bildgebung
2.–5. Lebensjahr; primordialer Kleinwuchs, Mikromelie, Hypotonie, Dreizackhand, basilare Impressionen, nur mäßige Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume Achondroplasie typischer klinischer Befund
Molekulargenetik: 4p16.3; FGFR3
unspezifisch; progrediente Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Lethargie, Wesensveränderungen, zerebrale Anfälle Hydrocephalus hypersecretorius (z. B. bei Papillom des Plexus chorioideus oder akuter Meningitis) Bildgebung, Angiografie
unspezifisch; Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Lethargie, Wesensveränderung, rasche Progredienz multifokaler neurologischer Störungen neoplastische Metastasierung/Infiltration von Meningen und/oder Subarachnoidalraum Bildgebung; Klinik; Labor

Makrozephalus

Sebahattin Cirak

Michael A. Überall

Symptombeschreibung

Mit dem Begriff MakrozephalusMakrozephalus werden Kopfgrößen beschrieben, deren frontookzipitale Umfangswerte – unter Berücksichtigung von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und korrigiertem Gestationsalter – über der 97. Perzentile liegen bzw. 3 Standardabweichungen über dem Mittelwert für das chronologische Alter. Obwohl entsprechend dieser Definition knapp 3 % der normalen Bevölkerung statistisch gesehen makrozephal sind, muss jeder Nachweis auffällig erhöhter Kopfumfangswerte Anlass für weiterführende Untersuchungen sein. Makrozephalie kann mit Überwuchs-Syndromen assoziiert sein.
Während die Makrozephalie statistisch klar definiert ist, beschreibt die makrozephale Entwicklung eine auffallende Wachstumskinetik mit allmählicher Zunahme der Kopfgröße und Verlassen des bisher eingenommenen Perzentilenbereichs. Auch ohne Überschreiten eines bestimmten Grenzwertes muss eine derartige Entwicklung diagnostisch geklärt werden, wenn sich nicht aus der Vorgeschichte oder den klinischen Befunden Hinweise auf unmittelbare Ursachen ergeben (z. B. Aufholwachstum nach Frühgeburtlichkeit oder schwerer frühkindlicher Erkrankung). Die relative MakrozephalieMakrozephalie bezieht sich auf das Verhältnis der Kopfgröße zu anderen Körpermaßen und charakterisiert – methodisch nicht einheitlich definiert – einen für die jeweilige Statur zu großen Kopf. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die intraindividuelle Korrelation metrischer Körpermaße geringer ist als die interindividuelle Übereinstimmung familiärer Kopfumfangswerte. Makrozephalie ist mit einem erhöhten Risiko von etwa 1,4 % für neurologische Entwicklungsstörungen (Nevo et al. 2002) und Störungen aus dem autistischen Spektrum (OR 5.44) (Bolton et al. 2001) assoziiert. Pathophysiologisch wird das Kopfwachstum durch Volumen und Expansionsdynamik der intrakraniellen Kompartimente Liquor, Hirngewebe und Blut sowie die Stärke bzw. die Wachstumsrate der umgebenden Schädelknochen bestimmt. Differenzialdiagnostisch kann eine Makrozephalie bedingt sein durch:
  • Volumenzunahme des Liquor cerebrospinalis (Hydrozephalie, Vergrößerung der subarachnoidalen Räume)

  • Vergrößerung der Hirnmasse durch:

    • Zellzahlvermehrung (primäre MegalenzephalieMegalenzephalieprimäre)

    • Zunahme des Zellvolumens (sekundäre MegalenzephalieMegalenzephaliesekundäre bei Speichererkrankungen oder Hirnödem)

  • Zunahme der Schädelkalottendicke (MakrokranieMakrokranie)

  • Gewebe nichtzerebralen Ursprungs, das den intrakraniellen Raum zusätzlich ausfüllt (Blut, Subduralerguss, Tumoren)

Aus diesem Grund ist ein Makrozephalus immer – auch bei harmonischen Körperproportionen – klärungsbedürftig!

Rationelle Diagnostik

Ausgangspunkt aller differenzialdiagnostischen Entscheidungsprozesse ist die korrekte Bestimmung der Kopfgröße durch Messung des fronto-okzipitalen Kopfumfangs. Durch den Vergleich mit früheren Messwerten (z. B. von den Vorsorgeuntersuchungen) kann die Wachstumsdynamik überprüft werden. Zur Erfassung familiärer Makrozephalieformen sollten auch die Kopfumfangswerte von Eltern und Geschwistern gemessen sowie nach weiteren Familienangehörigen mit einem großen Kopf gefragt werden. Bestätigt sich die Makrozephalie, so entscheiden Wachstumskinetik, Familienanamnese und klinischer Befund über Dringlichkeit sowie Art und Umfang der differenzialdiagnostisch durchzuführenden Untersuchungen (Abb. 12.1 und Abb. 12.2).

Anamnese

Da die familiären (genetisch) bedingten Makrozephalien oder Spätfolgen einer frühkindlichen Schädigung des zentralen Nervensystems (ZNS) eine häufige Ursache sind, ist eine ausführliche Familien-, Schwangerschafts-, Geburts- und Eigenanamnese obligat. Dabei erlauben die Antworten auf die folgenden Fragen eine erste Orientierung über Ätiologie und Verlauf der zugrunde liegenden Erkrankungen:
  • War der Patient bereits von Geburt an auffällig oder entwickelte sich die Makrozephalie erst später? Wie ist der Verlauf der Makrozephalie?

  • Gibt es in der Familie neurologische oder dermatologische Auffälligkeiten, Stammbaum über drei Generationen?

  • Wie sind die Meilensteine der Entwicklung? Gibt es eine Regression oder treten Krampfanfälle auf?

  • Ergeben sich Hinweise auf eine infektiöse oder traumatische ZNS-Schädigung?

Körperliche Untersuchung

Neben der Erfassung metrischer Körpermaße (Größe, Gewicht, Kopfumfang) steht eine ausführliche neurologische und somatische Statuserhebung im Vordergrund. Dabei sollten die klinischen Untersuchungsergebnisse und die anamnestischen Angaben harmonieren (cave: Kindesmisshandlung). Durch Auskultation können pathologische Strömungsgeräusche bei intrakraniellen Gefäßmalformationen (Aneurysma der V. galeni). Eine vorgewölbte Fontanelle, Fieber, Lethargie, Trinkschwäche, schrilles Schreien, Hyperexzitabilität und zerebrale Anfälle können beim Säugling in Kombination mit einer raschen Kopfumfangszunahme auf eine Meningitis purulenta mit sekundärem Subduralerguss hinweisen. Ein schleichender Verlauf bei einem älteren Kind mit protrahiertem Kopfwachstum, dumpfen Kopfschmerzen, Nüchternerbrechen, Bradykardie, Stauungspapille und letztlich Bewusstseinsstörung, Hirnnervenparesen und Atemstörungen kann Folge eines progredienten Hydrozephalus sein.
Insbesondere sollten bei der körperlichen Untersuchung die folgenden sechs Kardinalfragen geklärt werden:
  • Gibt es Hinweise auf eine intrauterine Infektion? Verdächtig sind: Chorioretinitis, Katarakt, Mikrophthalmie, Schwerhörigkeit.

  • Zeigen sich klinisch Hinweise auf einen erhöhten Hirndruck? Verdächtig sind: gespannte vorgewölbte Fontanelle, klaffende Schädelnähte, prominente Stirn, erweiterte Kopfvenen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Trinkschwäche, Vigilanzstörungen, Müdigkeit, Irritabilität, Steigerung der Muskeleigenreflexe, Pyramidenbahnzeichen, Hirnnervenausfälle, Pupillendifferenzen, Stauungspapille, Sonnenuntergangsphänomen, Entwicklungsknick.

  • Liegen Anhaltspunkte für eine dysrhaphische Störung vor? Verdächtig sind: Anomalien im kraniozervikalen/lumbosakralen Übergangsbereich (Pigmentierungen, Behaarung, Einziehungen, Vorwölbungen etc.), kraniofaziale Korrelate einer Mittelliniensymptomatik (Hypotelorismus etc.), neurologische Auffälligkeiten (ungeklärte Paresen, Muskelhypotonie, Reflexabschwächung, Längen- oder Umfangsdifferenzen, Fehlstellungen von Beinen und Füßen, Miktionsstörungen, kaudale Regressionsveränderungen, fehlender Analreflex).

  • Gibt es Zeichen für ein neurokutanes Syndrom? Verdächtig sind: Pigmentanomalien (z. B. Café-au-Lait-Flecken, Hyper-/Hypo- oder Depigmentierungen), Teleangiektasien, Hämangiome, subkutane Fibrome, Irisveränderungen, Chagrain-Flecken, fokale oder halbseitige Zeichen einer Gewebshypertrophie.

  • Lassen sich Hinweise für eine neurometabolische Erkrankung finden? Verdächtig sind: Entwicklungsstillstand/-regression, neu aufgetretene und/oder im Verlauf progrediente neurologische oder somatische Veränderungen (z. B. extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, spastische Paresen, Krampfanfälle, Organomegalie, Fundusveränderungen).

  • Können Indikatoren für eine extrazerebral bedingte Makrozephalie gefunden werden? Verdächtig sind: Blässe, petechiale Blutungen, Hochwuchs, Kleinwuchs, Dysostosen von Schädel und Skelett, Verletzungen, pathologische Frakturen.

Klinisch-chemische Untersuchungsmethoden

Laborchemische Verfahren sind bei der Abklärung der Makrozephalie nach klinischer Eingrenzung indiziert. Nach entsprechenden bildgebenden Verfahren kann die Suche nach prä- und perinatalen Infektionserkrankungen mittels serologischer Antikörperuntersuchungen und PCR sowie Urin- und Liquorkulturen, Blut-/Urinuntersuchungen auf Organazidurien und Aminoazidopathien, kapilläre Blutgasanalysen und die Bestimmung der Anionenlücke indiziert sein. Bei regressiver Entwicklung sollten Leukozyten- oder Fibroblastenkulturen für lysosomale Enzymtests angelegt werden. Eine Chromosomenanalyse und Array-CGH sollten durchgeführt werden, wenn sich in der Familienanamnese Hinweise auf Spontanaborte ergeben, der Patient selbst neurologisch auffällig ist oder gar dysmorphieverdächtige Stigmata zeigt.

Technische Untersuchungsmethoden

Die rasche Entwicklung bildgebender Verfahren in den letzten Jahren hat die Diagnostik bei Makrozephalie entscheidend verbessert.
  • Bei makrozephalen Säuglingen mit offener Fontanelle ist die SchädelsonografieMakrozephalieSonografie die bildgebende Untersuchung der Wahl. Sie ermöglicht eine gute Darstellung intrakranieller Strukturen, liefert erste Hinweise auf die Natur einer Makrozephalie und gestattet häufig bereits die definitive Diagnosestellung.

  • Der Einsatz der farbcodierten Doppler-SonografieMakrozephalieDoppler-Sonografie erlaubt nicht nur die Darstellung morphologischer Strukturen, sondern auch die Evaluation funktioneller Parameter (z. B. den Blutfluss in intrakraniellen Gefäßen). Dies ermöglicht z. B. bei makrozephalen Kindern mit einer Größenzunahme der äußeren Liquorräume zwischen benignen Subarachnoidalraumerweiterungen und posttraumatischen/-infektiösen Subduralergüssen zu unterscheiden (Abb. 12.3, Farbtafel) oder intrakranielle Gefäßanomalien nachzuweisen.

  • Mit der transkraniellen Doppler-SonografieMakrozephalieDoppler-Sonografie können auch noch nach Verschluss der Fontanelle die Flussprofile in den großen intrakraniellen Gefäßen bestimmt und Hinweise auf fokale (Mittellinienverschiebung, Flussdifferenzen) oder generalisierte Hirndrucksteigerungen (Flussbeschleunigung) gefunden werden.

  • Konventionelle RöntgenuntersuchungenMakrozephalieRöntgen des Kopfes geben Aufschluss über die intrakraniellen Druckverhältnisse (verstärkte Impressiones digitatae, klaffende Nähte), zeigen Kalottenanomalien und Schädeldysostosen.

  • Bei knöchernen Fehlbildungssyndromen können Röntgenskelettuntersuchungen Hinweise auf primäre Skelettdysplasien oder okkulte Dysrhaphien geben.

  • Die Computertomografie MakrozephalieComputertomografie(CT) ist bei Verdacht auf akuten Hirndruck bzw. Verdacht auf knöcherne Fehlbildung oder Nahtsynostosen indiziert. Sie erlaubt eine morphologisch klare Darstellung aller intrakraniellen Strukturen und vermag exakt zwischen verschiedenen strukturbedingten Makrozephalieformen zu unterscheiden (Hydrozephalus, neoplastische Raumforderung, Subduralerguss).

  • Bei chronisch neurologischen Störungen, Dysmorphien und Entwicklungsregression ist bei der Makrozephalie eine MagnetresonanztomografieMakrozephalieMagnetresonanztomografie (MRT) des Schädels indiziert zur Klärung und Diagnose von Hirnfehlbildungen und neurodegenerativen Erkrankungen (Leukodystrophien). Diese vermag aufgrund ihres höheren räumlichen Auflösungsvermögens und neuer Verfahren zur Signalberechnung (z. B. Flair-Sequenzen) auch kleinere strukturelle Anomalien (Migrationsstörungen, Gefäßanomalien) sicher darzustellen.

Besondere Hinweise

Mit den beschriebenen Verfahren ist in aller Regel eine klare Unterscheidung zwischen den häufigsten Ursachen des MakrozephalusMakrozephalus (Hydrozephalie, Makrokranie, Megalenzephalie) möglich. Während die verschiedenen Formen der Hydrozephalie – häufigste Ursache eines Makrozephalus – durch ihre charakteristischen morphologischen Veränderungen in der Regel eindeutig diagnostiziert werden können, bereitet die Differenzierung zwischen den verschiedenen Ursachen einer Megalenzephalie oder Makrokranie bisweilen Probleme. Häufig ist bei diesen Erkrankungen das vermehrte Kopfwachstum jedoch nur Teilaspekt eines umfangreicheren Symptomenkomplexes, dessen Phänomenologie eine differenzialdiagnostische Zuordnung ermöglichen kann (Tab. 12.1, Tab. 12.2, Tab. 12.3).
Weisen Klinik und bildgebende Verfahren auf ein Hirnödem hin, ergeben sich jedoch in den Untersuchungen keine Anhaltspunkte für eine Stoffwechselerkrankung, so müssen die vielfältigen Ursachen eines MakrozephalusPseudotumor cerebriPseudotumor cerebriPseudotumor cerebri ausgeschlossen werden (z. B. Bleiintoxikation; Therapie mit Tetrazyklinen, Glukokortikoiden, oralen Antikonzeptiva oder Nalidixinsäure; Hyper-/Hypovitaminose A; Hypoparathyreoidismkongenitus, Nebennierenrindeninsuffizienz, zyanotische Herzfehler etc.). Eine gute Quelle aufgrund der Revolution der Diagnostik durch die Genomik ist die Datenbank Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM).

Differenzialdiagnostische Tabellen

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