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B978-3-437-22532-1.00013-6

10.1016/B978-3-437-22532-1.00013-6

978-3-437-22532-1

Abb. 13.1

Röntgennativaufnahme des Schädels (seitlich) bei einem 2½ Jahre alten Jungen mit PansynostosePansynostoseRöntgen.

Abb. 13.2

3-D-Rekonstruktion einer Schädel-CT-Untersuchung bei einem 14 Monate alten Jungen mit DolichozephalusDolichozephalus bei prämaturer SynostoseSynostose der Sagittalnaht.

Differenzialdiagnose der Mikrozephalie mit Kleinwuchs

Tab. 13.1
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
Mikrozephalie, primordialer Kleinwuchs, Retardierung epileptische Anfälle, Gesichtsdysmorphien, Augenanomalien, Urogenitalfehlbildungen, Herzfehler Wolf-Hirschhorn-Syndrom Molekulargenetik: 4p16.3; WHSC-16
Ekzeme, Hypotrichosis, Gesichtsdysmorphien, Finger-/Ohranomalien, Fütterungsprobleme typisches klinisches Bild
epileptische Anfälle, Hypertrichosis, Gesichtsdysmorphie, rezidivierende Infektionen, Aplasie/Hypoplasie des 5. Fingers, Hypotonie Coffin-Siris-Syndrom Chrosomenaberation: t(7;22) (q32;q11.2)
Molekulargenetik: ARID1A, ARID1B, SMARCB1, SMARCA4, SMARCE1
kraniofaziale Dysmorphien, Gaumenspalte, proportionierter Kleinwuchs, Schmelzdefekte, verzögertes Knochenwachstum Seckel-Syndrom typisches klinisches Bild; Molekulargenetik: ATR, RBBP8, CENPJ CEP152, CEP63, NIN, DNA2, SCKL9, TRAIP, SCKL10, NSMCE2
Herzfehler, Gedeihstörung, epileptische Anfälle, Fütterungsschwierigkeiten Kokainembryopathie Anamnese
kraniofaziale Dysmorphien, epileptische Anfälle, Hypotonie, Ernährungsstörung, Herzfehler, Urogenitalanomalien Alkoholembryopathie Anamnese
kraniofaziale Dysmorphien, Herzfehler, Genitalanomalien, Dysarthrie Trimethadion-Embryopathie Anamnese
akro-/kraniofaziale Dysmorphien, LKG-Spalte, MMC, Herzfehler Antiepileptika-Embryopathie Anamnese
Exophthalmus, Schwerhörigkeit, epileptische Anfälle, Hyperaktivität, Gesichtsdysmorphien Pitt-Hopkins-Syndrom typisches klinisches Bild; Molekulargenetik: TCF4
Extremitätenanomalien, Gedeihstörung, Urogenitalfehlbildungen, Muskelhypertonie, Dysarthrie, Synophrie Cornelia-de-Lange-Syndrom typisches klinisches Bild; Molekulargenetik: NIPBL, SMC1A, HDAC8, SMC3, RAD21
Mikrozephalie, primordialer Kleinwuchs, Retardierung Gesichtsdysmorphien, Herzfehler, epileptische Anfälle, Nierenanomalien partielle Trisomie 3q Zytogenetik
Gaumenspalte, Herzfehler, Hypotonie, Genitalanomalien, Holoprosenzephalie 7q-Syndrom Zytogenetik
Gesichtsdysmorphien, Herzfehler, prominentes Hinterhaupt 8p-Syndrom Zytogenetik
ZNS-Fehlbildungen, Gesichtsdysmorphien, Analatresie, Skelettfehlbildungen, Urogenitalanomalien, epileptische Anfälle 13q-Syndrom Zytogenetik
Gesichtsdysmorphien, Arrhinenzephalie, LKG-Spalte, Herzfehler, Mikrophthalmie, Polydaktylie, Hämangiome, Kopfhautdefekte Trisomie 13 Zytogenetik
Fingerkontrakturen, Radiusaplasie, Gesichtsdysmorphien, Urogenitalanomalien, Ösophagusatresie Trisomie 18 Zytogenetik
Gesichtsdysmorphien, Makroglossie, Organanomalien, Gelenküberstreckbarkeit, Hypotonie, Brushfield-Spots, Mongolismus Trisomie 21 Zytogenetik
Gesichtsdysmorphien, Herzfehler, Mikrodontie, Fundusanomalien, Urogenitalfehlbildungen Williams-Beuren-Syndrom aCGH: 7q11.2; Elastin
Photodermatose, Katarakt, Retinadegeneration, Hypertonie, Hörstörungen, Nephrose Cockayne-Syndrom typisches klinisches Bild; CT/MRT: Leukenzephalopathie
Molekulargenetik: ERCC8, ERCC6
abnorme Augenbewegungen, Nystagmus, Hepatosplenomegalie, intrazerebrale Kalzifikationen, Dyskinesie, Spastik, Epilepsie, Leukenzephalopathie, Vaskulitis Aicardi-Goutières-Syndrom Molekulargenetik:
autosomal-rezessiv: TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR
autosomal-dominant: TREX1, IFIH1
faziale Teleangiektasien, Photodermatitis, Kieferhypoplasie, Immunglobuline ↓, Neoplasierisiko ↑ Bloom-Syndrom Molekulargenetik:
RECQL3
Gesichtsdysmorphien, Hautanomalien, Lissenzephalie Typ 1 Miller-Diecker-Syndrom aCGH: 17p13.3 DEL
Molekulargenetik: LIS1
Gesichtsdysmorphien, Hypertelorismus, typisches Schreien Cri-du-chat-Syndrom (5p-Syndrom) Zytogenetik
Hypotonie, Daumenanomalien, Gesichtsdysmorphien, Herzfehler, Urogenitalanomalien, rezidivierende Infektionen Rubinstein-Taybi-Syndrom Molekulargenetik: CREBBP, EP300

Differenzialdiagnose der Mikrozephalie mit Skelettanomalien

Tab. 13.2
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
Mikrozephalie, Skelettanomalien, Retardierung Mikro-/Anophthalmie, Blepharophimose, Gesichtsdysmorphien, Kamptodaktylie, Gelenkkontrakturen, Osteoporose, Hypotonie COFS-Syndrom typisches klinisches Bild
Molekulargenetik: ERCC6, ERCC2, ERCC5, ERCC1
kraniofaziale Dysmorphien, Urogenitalanomalien, postaxiale Polydaktylie, Herzfehler, ZNS-Fehlbildungen, epileptische Anfälle, Hypotonie, Ptosis, Kleinwuchs Smith-Lemli-Opitz-Syndrom Labor: 7-Dehydrocholesterin-Reduktase-Aktivität ↓, Serumcholesterin ↓, 7-Dehydrocholesterin ↑
Molekulargenetik: DHCR7
Kleinwuchs, Gesichtsdysmorphie, Gelenkfehlbildungen, Herzfehler, LKG-Spalte, Nierenanomalien, Syndaktylie, Klumpfuß Tetrasomie 9p Zytogenetik
Mikrozephalie, Skelettanomalien, Retardierung Kyphoskoliose, Finger-/Gesichtsdysmorphien, Hypotonie Coffin-Lowry-Syndrom Molekulargenetik: RPSGKA3
Dys-/Aplasie des Daumens/Radius, Arthrogryposis, Phokomelie, bilaterale LKG-Spalte, Urogenitalanomalien Roberts-Syndrom typisches klinisches Bild
Molekulargenetik: ESCO2
Gaumenspalte, Gesichtsdysmorphien (Greek Helmet), Genitalanomalien, Herzfehler, Epilepsie 4p-Syndrom, Wolf-Hirschhorn-Syndrome Zytogenetik

Differenzialdiagnose der Mikrozephalie ohne begleitende Wachstumsverzögerung oder skelettale Fehlbildungen

Tab. 13.3
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
primäre Mikrozephalie dominanter Erbgang mit leichter Lernschwäche MCPH18 autosomal-dominant Molekulargenetik: WDFY3
rezessiver Erbgang bzw. sporadische Form häufigste Form: MCPH5 Molekulargenetik: ASPM
rezessiver Erbgang; z. T. mit komplexen Hirnfehlbildungen, Epilepsie, Migrationsstörungen konsanguiner Stammbaum, schwere Formen Molekulargenetik: zzt. insgesamt 19 krankheitsassoziierte Gene: MCPH1, WDR62, CDK5RAP2, KNL1, ASPM, CENPJ, STIL, CEP135, CEP152, ZNF335, PHC1, CDK6, CENPE, SASS6, MFSD2A, ANKLE2, KIF14, CIT und WDR81
Mikrozephalie weiblich, Entwicklung im 1. Lebensjahr o. B., Regression, Verlust des Handgebrauches, Anarthrie, Gangapraxie/-ataxie, epileptische Anfälle Rett-Syndrom typisches klinisches Bild
Molekulargenetik: MECP2
Migrationsdefekte, Enzephalopathien rezessive schwere Enzephalopathien Molekulargenetik: Enzephalopathie: Genpanel ggf. Exom-Sequenzierung
Gesichtsdysmorphien, Hypomelanosis, Hyperkinesie/-reflexie, epileptische Anfälle, Ataxie, Lachanfälle Angelman-Syndrom Molekulargenetik: Xq28/15q11-q13; UBE3A
Gaumenspalte, Mikrophthalmie, Gesichtsdysmorphien, Herzfehler, Hypotonie, Ohranomalien Retinoidembryopathie Anamnese; Serologie; PCR
Augen-/Ohrfehlbildungen, Herzfehler, Schwerhörigkeit, u. U. Retardierung Rötelnembryopathie Anamnese; Serologie; PCR
Ataxie, Retardierung, Genitalhypoplasie, Paresen, Xeroderma pigmentosum De-Sanctis-Cacchioni-Syndrom typisches klinisches Bild
Molekulargenetik: ERCC6
Hiatushernie, Nephrose, Hypotonie Galloway-Mowat-Syndrom typisches klinisches Bild
Molekulargenetik: WDR73, OSGEP, TP53RK, TPRKB
X-chromosomal-rezessive Form LAGE3
Hypospadie, Epilepsie, Hirschsprung in ⅔ der Fälle, Ohrmuschelanomalien, Mowat-Wilson-Syndrom Molekulargenetik: ZEB2
Paraspastik, Choreoathetose, Ataxie, Retardierung, Nystagmus, Dysarthrie, epileptische Anfälle Pelizaeus-Merzbacher-Syndrom CT/MRT: Leukodystrophie; Molekulargenetik: X-chromosomal-rezessive PLP1-Duplikationen

Differenzialdiagnose der sekundär-destruktiven Mikrozephalie

Tab. 13.4
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
Mikrozephalie Manifestationsalter: 1.–3. Lebensmonat; multifokale zystische Degeneration, Enzephalomalazie, Porenzephalie, gliöse Narbenbildung, narbige Fehlbildungen, intrakranielle Verkalkungen, epileptische Anfälle, Zerebralparese, Retardierung Z. n. intrauteriner Schädigung durch Genuss-/Rauschgifte, Medikamente, Kohlenmonoxid, Radioaktivität
Z. n. perinataler Hypoglykämie
Z. n. perinataler Dehydratation
Anamnese; laborchemische Untersuchungen der Mutter
Anamnese
Anamnese
zusätzlich u. U. Frühgeburtlichkeit; Risikoschwangerschaft bei Blutgruppenunverträglichkeit; prolongierte Geburt; pathologischer Apgar, Anpassungsstörung Z. n. perinataler Ischämie oder Hyp-/Anoxie mit hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie Anamnese; Labor
zusätzlich u. U. Makrosomie Z. n. perinataler Intoxikation durch maternale Stoffwechselprodukte (z. B. bei Diabetes, PKU, Urämie) Anamnese; Stoffwechseluntersuchungen bei der Mutter
zusätzlich u. U. äußerlich sichtbare Verletzungen Z. n. perinatalem Trauma Anamnese
zusätzlich u. U. Hepatosplenomegalie, Icterus praecox/prolongatus Dystrophie, Thrombozytopenie, Hörstörung, Augenanomalien Z. n. perinataler Infektion (z. B. HSV, CMV, VCV, HIV, Rubella, Toxoplasma gondii, Treponema pallidum, Streptokokken B etc.) Anamnese; klinischer Befund; mikrobiologische/virologische Untersuchungen
Mikrozephalie zusätzlich: intrauterine Dystrophie Z. n. perinataler Mangelernährung (z. B. bei Plazentainsuffizienz oder chronischer Erkrankung der Mutter)
Z. n. postnataler Meningitis, Enzephalitis
Anamnese; mütterliche Untersuchung
Anamnese; Serologie
zusätzlich u. U. äußerlich sichtbare Verletzungen Z. n. postnatalem Schädel-Hirn-Trauma Anamnese
Manifestationsalter: erste Lebensjahre; allgemeine Dystrophie mit Minderwuchs Z. n. chronisch konsumierenden Erkrankungen, chronische Fehl-/Mangelernährung Anamnese; je nach weiteren Symptomen weiterführende Diagnostik

Differenzialdiagnose der intrauterin erworbenen Mikrozephalie

Tab. 13.5
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde (Manifestationsalter) Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
Mikrozephalie bei Geburt; intrauteriner Minderwuchs, Hepatosplenomegalie, thrombopenische Purpura, Chorioretinitis, periventrikuläre Verkalkungen, Hörstörung konnatale Zytomegalie CMV-Direktnachweis in Urin, Speichel, Liquor etc.; PCR; CMV-Antigennachweis mit ELISA
bei Geburt; kutane Bläschen/Narben, Chorioretinitis, Keratokonjunktivitis, Mikrophthalmie, intrakranielle Verkalkungen, Hepatosplenomegalie konnatale Herpes-simplex-Infektion HSV-Direktnachweis mittels Kultur ± PCR; HSV-Antigennachweis mit ELISA
bei Geburt; intrauteriner Minderwuchs, Schwerhörigkeit, Katarakt, Mikrophthalmie, Herzfehler Rötelnembryopathie Virusdirektnachweis mittels Kultur ± PCR; Antigennachweis mittels ELISA
schwere Mikrozephalie mit eingefallener Stirn, Cutis gyrata auf dem Skalp, dünne Hirnrinde mit subkortikalen Verkalkungen, Retinitis, kongenitale Kontrakturen, Augenfehlbildungen, Krampfanfälle, Spastik, Reise-Anamnese mit Mückenstich, cave: kann auch durch Geschlechtsverkehr übertragen werden konnatale Zika-Virus-Infektion qRT-PCR auf Plasma, Urin und Liquor bei Mutter und Kind
ELISA auf Anti-Zika-IgM aus Serum
Mikrozephalie bei Geburt; Makrosomie, Herzfehler, Urogenitalanomalien, kaudale Regression Embryo-/Fetopathia diabetica Anamnese; Bestimmung der maternalen Glukose und HBA1c-Werte
bei Geburt; pränatale Dystrophie, Herzfehler, Gedeihstörung, epileptische Anfälle, Fütterungsschwierigkeiten Kokainembryopathie Anamnese
bei Geburt; Dystrophie, Gaumenspalte, Mikrophthalmie, Gesichtsdysmorphien, Herzfehler, Hypotonie, Ohranomalien Retinoidembryopathie Anamnese
Neonatalperiode; unilaterale Extremitätenhypoplasie, Paresen, Fingeranomalien, Chorioretinitis, Katarakt, Mikrophthalmie, Horner-Syndrom, dermatomale Bläschen und Narben konnatale Varizella-Zoster-Infektion Virusdirektnachweis aus Vesikelflüssigkeit; Antigennachweis mittels ELISA, Immunfluoreszenz oder Counterimmunelektrophorese
erste Lebensmonate; Chorioretinitis, intrakranielle Verkalkungen (insbes. Ncl. caudatus, Plexus chorioideus) konnatale Toxoplasmose Isolation von Toxoplasma gondii aus Plazenta und Nabelschnurblut; Antigennachweis mittels Immunosorbentassay (ISAGA) oder
ELISA
erste Lebensmonate; kraniofaziale Dysmorphien, Dystrophie, epileptische Anfälle, Hypotonie, Ernährungsstörung, Herzfehler, Urogenitalanomalien embryofetales Alkoholsyndrom Anamnese
Mikrozephalie erste Lebensmonate; akrale/kraniofaziale Dysmorphien, Herzfehler, LKG-Spalte, MMC embryofetales Antiepileptikasyndrom Anamnese
erste Lebensmonate; pränatale Dystrophie, Herzfehler, Augen-/Skelettanomalien, Retardierung maternale Phenylketonurie Anamnese; Bestimmung der maternalen Phenylalaninkonzentration
Molekulargenetik: PAH

Mikrozephalus

Sebahattin Cirak

Michael A. Überall

Symptombeschreibung

MikrozephalusDie MikrozephalieMikrozephalie ist definiert als ein Kopfumfang, der – unter Berücksichtigung von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und korrigiertem Gestationsalter – unterhalb der 0,3 Perzentile liegt bzw. 3 Standardabweichung unterhalb des altersentsprechenden Mittelwerts.
Die einfache Mikrozephalie mit einem Kopfumfang knapp unterhalb der 3. Perzentile kann, muss aber nicht mit einer Lernstörung assoziiert sein.
Die primäre MikrozephalieMikrozephalieprimäre ist durch eine in den ersten 8 Schwangerschaftsmonaten verursachte Anlagestörung der Hirnentwicklung gekennzeichnet (z. B. durch familiäre Faktoren, Embryo-/Fetopathien, Chromosomenaberrationen, dysmorphogenetische Syndrome, Traumen, Medikamente, Toxine, monogene Erkrankungen), während sich die sekundäre MikrozephalieMikrozephaliesekundäre auf eine Schädigung des in der Anlage gesunden Gehirns nach dem 8. Monat bezieht (z. B. durch Infektionen, perinatale Hyp-/Anoxie, Trauma, Hypoglykämie, Mangelernährung oder chronische Erkrankungen). Unter einer mikrozephalen Entwicklung versteht man eine pathologische Wachstumskinetik, die durch ein Absinken der Wachstumsgeschwindigkeit und ein Abscheren der Kopfumfangskurve unter den bislang eingenommenen Perzentilenbereich gekennzeichnet ist. Einen Anhaltspunkt für die Beurteilung des Kopfwachstums gibt die Wachstumsgeschwindigkeit des Kopfumfangs. Als Norm gelten:
  • 1.–3. Monat: 2 cm/Monat

  • 4.–6. Monat: 1 cm/Monat

  • 7.–12. Monat: 0,5 cm/Monat

Die Größe der vorderen Fontanelle bei Geburt (Norm: 0,6–3,6 cm), der Zeitpunkt ihres Verschlusses (Norm: zwischen dem 6. und 20. Monat) und insbesondere der Vergleich mit geeigneten Perzentilenkurven geben weitere Hinweise auf eine mikrozephale Entwicklung.
Die Mikrozephalie ist für die klinische Routine ein sensitives, im Gegensatz zur Makrozephalie überaus häufiges und völlig unspezifisches Symptom, das in der Mehrzahl der Fälle durch ein vermindertes Hirnwachstum (MikroenzephalieMikroenzephalie) verursacht wird. Die Gründe hierfür sind außerordentlich vielfältig und umfassen neben einer Vielzahl angeborener und erworbener kindlicher Erkrankungen auch zahlreiche maternale Faktoren, deren Einfluss insbesondere in der Phase der Organogenese während der ersten Schwangerschaftswochen zu einer intrauterinen Fruchtschädigung mit konsekutiver Mikrozephalie führen kann (z. B. Infektionskrankheiten, Strahlenexposition, Diabetes mellitus, Urämie, PKU, Mangelernährung, CO-Intoxikation, Medikamenten-/Zigaretten-/Alkohol-/Drogenabusus). Darüber hinaus treten viele Fälle sporadisch oder familiär gehäuft auf und können inzwischen durch die Entdeckung zahlreicher krankheitsassoziierter Gene durch die Next-Generation-Sequenzierung oft nachweisbaren autosomalen, gonosomalen, rezessiven, dominanten oder polygenen Erbgängen folgen. In den letzten Jahren kam es zu regionalen Epidemien von kongenitalen Mikrozephalien durch kongenitale Infektionen mit dem Zika-Virus in Asien, im pazifischen Raum und in Südamerika.

Rationelle Diagnostik

Die differenzialdiagnostische Evaluation einer Mikrozephalie erfordert ein systematisches Vorgehen. Mögliche Ursachen umfassen das weite Spektrum angeborener und erworbener Störungen der ZNS-Entwicklung. Dabei ist zu berücksichtigen, dass das ätiologisch verantwortliche Agens seine schädigende Wirkung einmalig (z. B. als teratologische Noxe während der Frühschwangerschaft oder später in der Perinatal- bzw. frühen Postnatalperiode) oder kontinuierlich über einen längeren Zeitraum (z. B. als maternale Stoffwechselerkrankung während der gesamten Schwangerschaft) entfalten kann.
Ausgangspunkt aller Überlegungen ist der exakt gemessene frontookzipitale Kopfumfang, der Vergleich mit früher gemessenen Umfangswerten und die Erstellung einer Kopfumfangskurve zur Erfassung der Wachstumskinetik. Dies erlaubt häufig eine Orientierung über den Manifestationszeitpunkt und gibt Hinweise auf den Zeitpunkt der Schädigung: So beweist z. B. ein schon bei Geburt zu kleiner Kopf eine pränatale Entwicklungsstörung, während die Erstmanifestation zwischen dem 3. und 6. Lebensmonat für eine perinatal erworbene Schädigung des ZNS spricht. Ein Geburtsgewicht zum Termin unter 1500 g kann z. B. einen Hinweis auf das Seckel-Syndrom geben. Auxologische Familienuntersuchungen gestatten eine Somatotypisierung und können Hinweise auf familiäre Normvarianten geben. Wachstumsdynamik, detaillierte Analyse des Stammbaums über drei Generationen, Entwicklungsverlauf und klinische Symptomatik bestimmen das diagnostische Vorgehen. Eine Magnetresonanztomografie des Schädels ist essenziell, um assoziierte Fehlbildungen des Gehirns zu erfassen, und muss unbedingt durchgeführt werden.

Anamnese

Im Rahmen der Eigenanamnese sollte die bisherige Entwicklung genau erfasst werden (Entwicklungsdaten, Krampfanfälle, Hör-/Sehleistung, Entwicklungskinetik, motorische/sprachliche Meilensteine, Spielverhalten) und Ernährungsgewohnheiten sowie zurückliegende Unfallereignisse dokumentiert werden. Die Schwangerschaftsanamnese erlaubt Rückschlüsse auf exotoxische (Infektionen, Strahlenexposition, Alkohol-/Nikotin-/Medikamenten-/Drogenabusus) oder maternal bedingte intrauterine Fruchtschädigungen (Stoffwechselerkrankungen, Poly-/Oligohydramnion, Plazentainsuffizienz, Urämie, Hypertonie, Mangelernährung) und gibt Hinweise auf frühkindliche Beeinträchtigungen (Kindsbewegungen, intrauterines Wachstum, laborchemische Auffälligkeiten). Die Geburtsanamnese lässt perinatale Risikofaktoren erkennen (Termin, Verlauf, Dauer, Plazentainsuffizienz, Anpassungsstörungen, postnatales Verhalten, Trauma, Hyp-/Anoxie, Stoffwechselerkrankungen, Geburtsmaße). Wichtig ist, die Informationen über die pränatalen Ultraschalluntersuchungen einzuholen – insbesondere über den biparietalen Kopfumfang. Die Familienanamnese über drei Generationen liefert ergänzende Hinweise (Familienähnlichkeiten, Hinweise für Chromosomenanomalien, neurometabolisch-degenerative Erkrankungen, Tot-/Fehlgeburten etc.) und erlaubt einen Einblick in die soziale Gesamtsituation (cave: psychosoziale Mikrozephalie, Kindesmisshandlung). Im Hinblick auf Infektionen (Zika-Virus) sollte eine Reiseanamnese für die Zeit während der Schwangerschaft erhoben werden.

Körperliche Untersuchung

Im Zentrum der klinischen Untersuchung steht – nach Erfassung somatometrischer Parameter (Größe, Gewicht, Kopfumfang) – zunächst der Ausschluss einer extrazerebral bedingten Mikrozephalie bei vorzeitigem Verschluss der Schädelnähte. In aller Regel bereitet der klinische Nachweis einer KraniosynostoseKraniosynostose keine wesentlichen Probleme. Wegweisend sind Schädelformen mit mehr oder weniger komplexen Verformungen von Hirn- und/oder Gesichtsschädel (Ausnahme: PansynostosePansynostose), tastbare Knochenwülste im Bereich der vorzeitig verschlossenen Schädelnaht sowie Exophthalmie, Strabismus und Pyramidenbahnzeichen. Im Gegensatz hierzu bedingt die Mikroenzephalie meist eine proportionierte Mikrozephalie mit unauffälliger Schädelform und z. T. überlappenden Schädelnähten. Bei der körperlichen Untersuchung sollte besonderer Wert auf die Erhebung des Neurostatus gelegt werden (Entwicklungsstand, Motorik, Zerebralparesen etc.).
Obwohl die MikrozephalieMikrozephalie häufig mit einer geistigen Behinderung, zerebralen Anfällen und statomotorischen Beeinträchtigungen einhergeht, gibt es keine strenge Korrelation. Somit kann das Spektrum möglicher neurologischer Beeinträchtigungen bei einfacher (knapp unterhalb der 3. Perzentile) Mikrozephalie von einer normalen geistigen Entwicklung, milden hyperkinetischen Verhaltensauffälligkeiten und diskreten feinmotorischen Defiziten bis hin zu schwersten Defektsyndromen mit psychomotorischer Retardierung, autistischer Verhaltensstörung und Dezerebration reichen. Ophthalmoskopisch können Hinweise auf konnatale Infektionen (Chorioretinitis), erhöhten Hirndruck bei Kraniosynostosen (Stauungspapille, Optikusatrophie) und neurometabolische Leiden gefunden werden (Chorioretinopathie, Optikusatrophie, Katarakt).
Zeigt der Patient neben der Mikrozephalie neurologische und somatische (faziale und/oder extrazephale) Auffälligkeiten, so liegt in aller Regel ein spezifisches Fehlbildungssyndrom vor. Bei syndromalen Auffälligkeiten und Organfehlbildungen ist eine humangenetische Konsultation und Beratung unerlässlich.
Wichtig sind eine ausführliche körperliche Untersuchung inkl. eines Echokardiogramms und einer abdominalen Sonografie, um mögliche Herz- und andere Organfehlanlagen zu erfassen. Eine ausführliche neurologische Untersuchung (Spastik? Hypotonie? Dyskinesie?) inkl. einer Augenspiegelung und Hörtestung ist essenziell. Post-Zika-Neugeborene zeigen oft folgende klinische Symptome: schwere Mikrozephalie mit eingefallener Stirn und Cutis gyrata auf dem Skalp, dünne Hirnrinde mit subkortikalen Verkalkungen, Retinitis, kongenitale Kontrakturen, Augenfehlbildungen, Krampfanfälle und Spastik.

Klinisch-chemische Untersuchungen

Die Suche nach prä- und perinatalen Infektionserkrankungen mittels serologischer Antikörperuntersuchungen und PCR sowie Urin- und Liquorkulturen auf Röteln, Herpes simplex, Coxsackie B, CMV, HIV, Lues und Toxoplasmose gehört ebenso zur Routine wie Blut-/Urinuntersuchungen auf Organazidurien und Aminoazidopathien, eine kapilläre Blutgasanalyse und die Bestimmung der Anionenlücke. Erhöhte Pyruvat- und Laktatserumspiegel können auf eine mitochondriale Energiestoffwechselstörung hinweisen. Bei entsprechendem Verdacht durch eine Reiseanamnese sollte auch an das Zika-VirusMikrozephalieZika-Virus Zika-Virusgedacht werden und mittels qRT-PCR bzw. ELISA auf Anti-Zika-IgM getestet werden. Bei regressiver Entwicklung sollten Leukozyten- oder Fibroblastenkulturen für lysosomale Enzymtests angelegt werden bzw. die häufigsten lysosomalen (Enzymaktivitäten in den Leukozyten) und peroxisomalen Erkrankungen (very long chain fatty acids) unverzüglich klassisch biochemisch ausgeschlossen werden. Chromosomenanalysen (Tab. 13.1, Tab. 13.2, Tab. 13.3, Tab. 13.4, Tab. 13.5) sind indiziert, selbst wenn der Patient bei Geburt neurologisch unauffällig ist; bei dysmorphieverdächtigen Stigmata ist dies selbstverständlich. Bei unauffälliger Chromosomenanalyse sollte bei Anwesenheit von auch nur kleineren Dysmorphien eine Array-based Comparative Genomic Hybridization (aCGH)DysmorphieArray-based Comparative Genomic Hybridization (aCGH) durchgeführt werden, um Mikrodeletions-und Duplikationssyndrome zu erfassen.

Technische Untersuchungen

Bei mikrozephalen Kindern mit offener Fontanelle ist unverändert die Schädelsonografie das Verfahren der ersten Wahl, gestattet es doch auf wenig belastende Art einen raschen Überblick über die Morphologie intrakranieller Strukturen.
Bei einer MikrozephalieMikrozephalieMagnetresonanztomografie ist primär eine magnetresonanztomografische Untersuchung (MRT) des Gehirns in jedem Fall indiziert. Diese Methode ist dem CT in der Darstellung neuronaler Migrationsstörungen, kortikaler Gyrierungsanomalien und medullärer Dys-/Hypomyelinisierungen bei Weitem überlegen. Normalerweise zeigen die bildgebenden Untersuchungen bei primärer Mikrozephalie keine (Microcephalia vera) bzw. für den zugrunde liegenden Pathomechanismus sehr typische Veränderungen (Makro-/Mikrogyrie, Migrationsstörungen, Holoprosenzephalie, Corpus-callosum-Agenesie, Schizenzephalie, Lissenzephalie, Pachygyrie etc.). Bei sekundär-destruktiver Mikrozephalie können in aller Regel morphologische Residuen der Hirnschädigung nachgewiesen werden (Ventrikelerweiterungen, Hirnatrophien, uni-/multifokale Porenzephalien, periventrikuläre Verkalkungen, Enzephalo-/Leukomalazien, Ventrikulitis etc.), eine unauffällige Bildgebung schließt eine sekundäre Mikrozephalie jedoch grundsätzlich nicht aus. Das MRT des Schädels sollte dann im Verlauf nach dem 2. Lebensjahr bzw. beim Auftreten neuer neurologischer Symptome wiederholt werden.
StandardröntgenuntersuchungenMikrozephalieRöntgen des Schädels können bei Kraniosynostosen die verschlossenen Schädelnähte nachweisen und Hinweise auf einen erhöhten intrakraniellen Druck geben (ballonierte Sella, vermehrte Impressiones digitatae; Abb. 13.1). Die ComputertomografieMikrozephalieComputertomografie (CT) erlaubt die genaue Darstellung der resultierenden Schädelanomalie (Knochenfenster, 3-D-Rekonstruktion) und liefert gleichzeitig die morphologischen Grundlagen für die Planung einer anstehenden chirurgischen Intervention (Abb. 13.2). Intrakranielle Verkalkungen verweisen auf intrauterine Infektionen, Pseudo-TORCH- und Aicardi-Goutières-Syndrome.

Besondere Hinweise

Trotz der ätiopathogenetischen Vielfältigkeit gestaltet sich die differenzialdiagnostische Vorgehensweise bei MikrozephalieMikrozephalie nicht allzu kompliziert, u. U. jedoch sehr extensiv. Nachdem aufgrund typischer Befunde eine Kraniosynostose als extrazerebrale Ursache einer Mikrozephalie ausgeschlossen wurde (auffällige Schädelform, Exophthalmie, klinische/radiologische Zeichen der intrakraniellen Druckerhöhung), gilt es im Weiteren, zwischen erworbener und genetisch bedingter Mikrozephalie bzw. zwischen familiären und isolierten Manifestationsformen zu unterscheiden.

Eine mäßiggradige Mikrozephalie mit deutlicher neurologischer Beeinträchtigung, schwerer psychomotorischer Retardierung und Zerebralparese lässt in Kombination mit anamnestischen Anhaltspunkten für eine frühkindliche Hirnschädigung eher an eine erworbene Mikrozephalie denken, während die entgegengesetzte Befundkonstellation eher für eine genetisch bedingte Ursache spricht.

Die Rechtfertigung für derart umfangreiche Untersuchungsverfahren bei einem therapeutisch nur selten kausal behandelbaren Symptom beruht auf dem Bestreben, das Wiederholungsrisiko und die zu erwartende Entwicklung und Prognose abschätzen zu können, insbesondere bei neurodegenerativen Verläufen. Das Next Generation Sequencing zusammen mit der aCGH erlaubt die grundlegende genetische Diagnose. Sind letztlich alle erhobenen Untersuchungsergebnisse unauffällig, gibt es weitere Familienmitglieder mit einer leichten Mikrozephalie und bleiben die Kinder auch im Verlauf asymptomatisch, so kann von einer benignen familiären Mikrozephalie als Normvariante der unteren 3 % des Kopfumfangsspektrums ausgegangen werden. Falls erworbene Ursachen ausgeschlossen worden sind, sollte unbedingt eine humangenetische Beratung erfolgen.

Differenzialdiagnostische Tabellen

Aufgrund der heterogenen Ätiologie der Mikrozephalie können die nachfolgenden Tabellen naturgemäß nur einen Teil des möglichen Ursachenspektrums erfassen.

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