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B978-3-437-22532-1.00066-5

10.1016/B978-3-437-22532-1.00066-5

978-3-437-22532-1

Abb. 66.1

[L217]

Diagnostisches Vorgehen bei Proteinurie.Proteinuriediagnostisches Vorgehen

Normbereiche für die Uringesamteiweißausscheidung

Tab. 66.1
2. Morgenurin 24-h-Sammelurin
< 90 mg/l normal < 4 mg/m2/h
< 170 mg/g Kreatinin abnormal 4–40 mg/m2/h
< 20 mg/mmol Kreatinin nephrotisch > 40 mg/m2/h

ProteinurieformenProteinurieFormen

Tab. 66.2
SDS-PAGE Leitproteine
unselektiv glomerulär IgG, Transferrin, Albumin
selektiv glomerulär Albumin, Transferrin
tubulär α1-Mikroglobulin, retinolbindendes Protein, β2-Mikroglobulin
gemischt glomerulär-tubulär IgG, Transferrin, Albumin, α1-Mikroglobulin, retinolbindendes Protein, β2Mikroglobulin
prärenal Hämoglobin, Myoglobin, Bence-Jones-Proteine
postrenal α2-Makroglobulin, Apolipoprotein A1

Referenzbereiche von Einzelproteinen im Kindesalter (2. Morgenurin) ProteinurieEinzelproteinbestimmung

Tab. 66.3
mg/l mg/mmol Kreatinin
Albumin 20 5
IgG 8 0,8
Transferrin 2 0,3
α1-Mikroglobulin 8 0,8
retinolbindendes Protein 0,5 0,04
β2-Mikroglobulin 0,5 0,04

Diagnostik der orthostatischen ProteinurieProteinurieorthostatische

Tab. 66.4
Uringewinnung Beurteilung
1. Nachturin direkt vor dem Zubettgehen Blase entleeren und Urin verwerfen, vor dem morgendlichen Aufstehen im Liegen Blase entleeren und Urinprobe (10 ml) in beschriftetem („Nachturin“) Röhrchen asservieren Gesamteiweißgehalt im Normbereich, SDS-PAGE: physiologisches Urinproteinmuster
2. Tagurin sämtliche Urinportionen über folgenden Tag in einem Gefäß sammeln und Urinprobe (10 ml) in beschriftetem („Tagurin“) Röhrchen asservieren; Urinproben bis zur Analyse möglichst kühl lagern! Gesamteiweißgehalt bis max. 2 g/l, SDS-PAGE: unselektiv glomeruläre Proteinurie

Proteinurie

Martin Kirschstein

Symptombeschreibung

Die ProteinurieProteinurie ist das wichtigste labordiagnostische Leitsymptom vieler Nierenerkrankungen, das auf glomeruläre oder tubuläre Schädigungen hinweist. Von den renal bedingten müssen die prärenalen (Überlaufproteinurie) und die postrenalen („Serumleck“) Proteinurien abgegrenzt werden.
Physiologische ProteinurieProteinuriephysiologische: Im Urin gesunder Kinder findet sich eine Vielzahl von Proteinen, die aus dem Plasma, den Nieren und den ableitenden Harnwegen stammen. Der Verlust von Eiweißen in den Endharn wird durch ein kaskadenartig hintereinander geschaltetes System aus glomerulärer Plasmafiltration und tubulärer Resorption auf 10–150 mg/Tag/1,73 m2 KOF (< 4 mg/h/m2 KOF) begrenzt. Makromoleküle (MG > 67000 Dalton) wie Albumin (67000 Dalton), Transferrin (76000 Dalton) und Immunglobuline (IgG 150 000 Dalton) werden durch die größen- und ladungsselektiven Filter der glomerulären Basalmembran praktisch komplett retiniert. Niedermolekulare Proteine (MG < 60 000 Dalton) wie α1-Mikroglobulin (33 000 Dalton), retinolbindendes Protein (21 000 Dalton), β2-Mikroglobulin (11 800 Dalton) werden frei glomerulär filtriert und anschließend tubulär fast vollständig resorbiert.
Pathologische ProteinurieformenProteinuriepathologische: Störungen im Bereich der verschiedenen Ebenen der Eiweißfiltration und -resorption führen zu unterschiedlichen Proteinurieformen (Abb. 66.1).
  • Glomeruläre ProteinurieProteinurieglomeruläre: Eine Störung der elektrostatischen Filterfunktion führt zu einer selektiven glomerulären Proteinurie (Albumin). Strukturelle Veränderungen der Basalmembran haben eine unselektive glomeruläre Proteinurie (Albumin, Transferrin und IgG) zur Folge.

  • Tubuläre ProteinurieProteinurietubuläre: Angeborene oder erworbene Schädigungen der tubulären Resorptionsmechanismen führen zur Ausscheidung niedermolekularer Proteine (α1-Mikroglobulin, retinolbindendes Protein, β2-Mikroglobulin). Das quantitative Ausmaß der tubulären Proteinurie überschreitet 2 g/Tag/1,73 m2 KOF nicht.

  • Glomerulär-tubuläre MischproteinurieMischproteinurie, glomerulär-tubuläre: Glomerulopathien mit tubulo-interstitieller Beteiligung weisen ein Mischbild aus glomerulärer und tubulärer Proteinurie auf.

  • Prärenale Proteinurie (ÜberlaufproteinurieÜberlaufproteinurie) Proteinurieprärenale: Durch akut oder chronisch erhöhte Konzentrationen niedermolekularer Proteine (Hämoglobin nach Hämolyse, Myoglobin nach Myolyse) im Serum kommt es durch Überschreiten der tubulären Resorptionskapazität zu einer Überlaufproteinurie. Im Gegensatz zum Erwachsenenalter (Plasmozytom) ist eine prärenale Proteinurie im Kindesalter sehr selten.

  • Postrenale Proteinurie: Eine Ausscheidung von Plasmaproteinen findet sich bei postrenalen Blutungen oder Entzündungen der ableitenden Harnwege („Serumleck“).

Rationelle Diagnostik

Anamnese

Eine große Zahl von Nierenerkrankungen ist genetisch bedingt, daher sollte nach familiären NephropathienProteinurieNephropathie, familiäre (Dialyse, Nierentransplantation, arterieller Hypertonus) und Schwerhörigkeit (Alport-Syndrom) gefragt werden.

Bei der Eigenanamnese sind besonders wichtig: Vorausgegangene Nierenerkrankungen und Infektionen (Fieber, arterielle Hypertonie, Purpura, Bauch- und Gelenkschmerzen sowie die Einnahme von Medikamenten).

Körperliche Untersuchung

Proteinuriekörperliche UntersuchungBei der körperlichen Untersuchung wird nach Ödemen, Aszites und Pleuraergüssen gesucht. Petechien oder Purpura, vor allem an den unteren Extremitäten und im Analbereich, können auf eine Nierenbeteiligung im Rahmen einer Purpura Schoenlein-HenochPurpura Schönlein-HenochProteinuriePurpura Schoenlein-Henoch hinweisen.

Unverzichtbarer Bestandteil der Untersuchung ist die Blutdruckmessung. ProteinurieBludruckmessung

Eine augenärztliche Untersuchung (inkl. Fundoskopie bei arterieller Hypertonie) und eine AudiometrieProteinurieAudiometrie (Alport-SyndromAlport-SyndromProteinurieAlport-Syndrom) sind bei speziellen Fragestellungen sinnvoll.

Klinisch-chemische Untersuchungen

Untersuchungsmaterial Urin
ProteinurieUrinproteinbestimmungFür eine Teststreifenuntersuchung des Harns genügt eine Spontanurinprobe. Quantitative Urinproteinbestimmungen verlangen eine konsequente Urinsammlung, die insbesondere bei jungen Kindern schwer durchführbar ist. Die Bestimmung von Protein/Kreatinin-Quotienten in Spontanurinproben (z. B. 2. Morgenurin) ist für die diagnostische Abklärung renaler Erkrankungen in den meisten Fällen ausreichend (Ausnahmen: orthostatische Proteinurie, nephrotisches Syndrom). Außer für die Streifentestuntersuchung sollte der Urin vor Durchführung der Gesamteiweißbestimmung 10 Minuten lang bei 800 g bzw. 3000 UpM zentrifugiert und der Überstand an das Labor verschickt werden. Die Lagerung von Urinproben für die Proteinanalytik kann bei +4 °C bis zu 10 Tagen erfolgen, Einfrieren (–20 °C) muss vermieden werden.
Teststreifen
Die Methode beruht auf dem Prinzip des sog. „Eiweißfehlers“ von pH-Indikatoren. In Gegenwart von Eiweiß gibt der Indikator H-Ionen an die Proteine ab, die Farbe schlägt nach Grün/Blau um. Teststreifen weisen fast ausschließlich Albumin nach. Die Empfindlichkeit verschiedener im Handel befindlicher Streifentests liegt zwischen 100 und 300 mg Albumin/l, dies ist ein Vielfaches der Albuminausscheidung gesunder Kinder! Da tubuläre (niedermolekulare) Proteine und prärenale Proteinurien nicht erfasst werden und die Nachweisgrenze für Albumin relativ hoch ist, muss bei anamnestischen oder klinischen Hinweisen auf eine Nierenerkrankung immer eine weiterführende Urinproteindiagnostik vorgenommen werden.

Ein negativer Streifentest schließt eine Proteinurie nicht aus.

Falsch positive Teststreifenergebnisse können durch alkalischen Urin (pH > 8) und Medikamente verursacht werden.
Gesamteiweißbestimmung
ProteinurieGesamteiweißbestimmungBei positiver Teststreifenuntersuchung oder anamnestisch/klinischen Hinweisen auf eine Nierenerkrankung erfolgt eine Uringesamtproteinbestimmung, für die eine Reihe verschiedener Testmethoden zur Verfügung steht. Die Gesamtproteinbestimmung ist eine unverzichtbare Labormethode zur präzisen Messung der Harneiweißmenge, die klinische Information beschränkt sich im Allgemeinen auf die Möglichkeit, zwischen „nephrotischen“ (große Proteinurie > 1000 mg/Tag/m2 KOF) und „nichtnephrotischen“ Nierenerkrankungen zu unterscheiden (Tab. 66.1).
SDS-PAGE und Einzelproteinbestimmung
ProteinurieEinzelproteinbestimmungNeben der Gesamteiweißbestimmung im Urin sollten die mit dem Harn ausgeschiedenen Proteine nach Art und Zusammensetzung untersucht werden. Mit der molekulargewichtsbezogenen Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gradientengel-Elektrophorese (SDS-PAGE) oder der immunchemischen Messung von Leitproteinen kann eine Aussage über Art und Ort der Nierenschädigung anhand der Proteinurieform gemacht werden (Tab. 66.2).
SDS-PAGE und immunchemische Leitproteinmessung liefern vergleichbare Ergebnisse. Die SDS-PAGE ist in der Primärdiagnostik der Bestimmung von Einzelproteinen überlegen, liefert aber nur semiquantitative Ergebnisse. Die Einzelproteinbestimmung dagegen ermittelt quantitative Daten (Tab. 66.3) und ist von Vorteil bei der Verlaufsbeobachtung und Therapiekontrolle von Nierenerkrankungen.
Die Urinanalyse mittels SDS-PAGE und Einzelproteinbestimmungen erlaubt keine Zuordnung zu den zugrunde liegenden histologischen Typen der verschiedenen Glomerulonephritiden und kann bei persistierender, insbesondere glomerulärer Proteinurie eine Nierenbiopsie nicht ersetzen, aber bei der Indikationsstellung und Planung dieses Eingriffs von Nutzen sein.
Beurteilung der Nierenfunktion
ProteinurieNierenfunktionBei Nachweis einer pathologischen glomerulären Proteinurie dienen folgende Parameter zur Beurteilung der Nierenfunktion und zur Abklärung der zugrunde liegenden Ätiologie (Glomerulonephritis-ProgrammProteinurieGlomerulonephritis-ProgrammGlomerulonephritis-Programm):
BSG → Blutbild → Serumelektrolyte → Harnstoff → Kreatinin → Kreatinin-Clearance → Serumprotein und Elektrophorese → Cholesterin → C3-Komplement → Immunglobuline A, G und M → Antistreptolysintiter → Antihyaluronidase → Antideoxyribonuclease (DNase) → C3-Nephritisfaktor → Doppelstrang-DNS-Antikörper → p- und c-ANCA → Antibasalmembranantikörper → Gerinnungsstatus und Antithrombin III.
Untersuchung des Spontanurins: Mikroskopie mit Zellzahlbestimmung und Zylindersuche, Teststreifen auf Glukose und Hämoglobin, Urinkultur.
Bei Nachweis einer isolierten tubulären Proteinurie ist die Messung von Elektrolyten (tubuläre Phosphatrückresorption, Kalzium-Kreatinin-Quotient) zur Untersuchung der Tubulusfunktion sinnvoll.

Technische Untersuchungen

ProteinurieBildgebungWichtigstes bildgebendes Verfahren ist die Sonografie zur Beurteilung der Nierengröße, -form und -struktur (Echogenität) sowie die farbkodierte Doppler-Sonografie (Nierenvenenthrombose). Eine weiterführende bildgebende Diagnostik (MCU, i. v.-Urogramm, Isotopennephrografie) bleibt speziellen morphologischen Fragestellungen vorbehalten.
Häufig ist eine Diagnosesicherung nur durch Beurteilung der Nierenhistologie (Licht-, Immunfluoreszenz- und Elektronenmikroskopie) nach perkutaner NierenbiopsieProteinurieNierenbiopsie, perkutane möglich. Indikationen für eine Nierenbiopsie sind folgende:
  • Nierenerkrankungen unklarer Ätiologie mit persistierender Proteinurie, Hämaturie, arterieller Hypertonie sowie einer Nierenfunktionseinschränkung

  • Steroidresistentes nephrotisches Syndrom

  • Proteinurie bei Systemerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes)

Während bis vor wenigen Jahren die perkutane Nierenbiopsie die einzige Möglichkeit war, die einem nephrotischen Syndrom zugrunde liegende Glomerulonephritis eindeutig zu klassifizieren, steht heute die molekulargenetische Diagnostik im Vordergrund. Retrospektive Studien an Patienten mit genetisch und nicht genetisch bedingtem steroidresistenten nephrotischen Syndrom konnten belegen, dass Betroffene mit genetisch bedingter Erkrankung nicht durch eine intensivierte Immunsuppression in Remission zu bringen sind, d. h. die molekulargenetische Untersuchung ist wichtig für die Therapieplanung der Patienten. Bisher sind bereits mehr als 30 verschiedene Gene bekannt, die mit einem nephrotischen Syndrom assoziiert sind.

Besondere Hinweise

Aufgrund der weiten Verbreitung von Teststreifen wird eine Proteinurie häufig zufällig entdeckt, ohne dass klinische Symptome vom Patienten angegeben werden. Das Vorliegen weiterer pathologischer Untersuchungsbefunde (insbesondere Hypertonie, Hämaturie) ist eine Indikation für eine ausführliche Diagnostik. Bei erstmaligem Nachweis einer sicher asymptomatischen Proteinurie im Falle einer leeren Eigen- und Familienanamnese sowie eines unauffälligen körperlichen Untersuchungsbefundes sollte der Urin in den folgenden Tagen erneut mehrfach auf Eiweiß untersucht werden. Alternativ können dem Patienten Teststreifen verschrieben werden, damit er oder die Eltern zu Hause den Urin untersuchen und das Ergebnis protokollieren. Diese Maßnahme kann nach Wochen oder Monaten für einige Tage erneut wiederholt werden.

Eine konstant nachweisbare renale EiweißausscheidungProteinurieEiweißausscheidung bedarf einer weiteren diagnostischen Abklärung, da eine Proteinurie einen wesentlichen Faktor für die Entwicklung einer chronischen NiereninsuffizienzProteinurieNiereninsuffizienz, chronische darstellt.

Eine orthostatische ProteinurieProteinurieorthostatische tritt besonders bei Jugendlichen auf. Um Patienten mit dieser benignen funktionellen Proteinurieform eine unnötige Diagnostik zu ersparen, ist ganz besonders auf eine korrekte Uringewinnung zu achten (Tab. 66.4)!

Differenzialdiagnostische Tabellen

Differenzialdiagnose der selektiven glomerulären ProteinurieProteinurieglomeruläreselektiveProteinurieglomeruläreDifferenzialdiagnose

Tab. 66.5
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
selektive glomeruläre Proteinurie Ödeme, Hypercholesterinämie, Serumalbumin < 2,5 g/dl Minimal-Change-Nephritis (Lipoidnephrose) in 90 % Steroidsensibilität,
bei Steroidresistenz Molekulargenetik: ACTN4, CD2AP, INF2, LAMB2, NPHS1, NPHS2, PLCE1, TRPC6, WT1 (Basisdiagnostik)
ACE, ADCK4, ANLN, APOL1, ARHGAP24, ARHGDIA, CFH, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COQ2, COQ6, COQ9, CRB2, CUBN, DGKE, EMP2, GLA, GPC5, ITGA3, ITGB4, KANK1, KANK2, KANK4, LMX1B, MYH9, MYO1E, NEIL1, PAX2, PDSS2, PTPRO, SCARB2, SMARCAL1 (erweiterte Diagnostik)
Nierenbiopsie
Ödeme, Hypercholesterinämie, Serumalbumin < 2,5 g/dl fokal segmentale Glomerulosklerose (Frühform) in 10–20 % Steroidsensibilität,
Molekulargenetik (s. Minimal-Change-Nephritis)
Nierenbiopsie
Ödeme, Hypercholesterinämie, Serumalbumin < 2,5 g/dl, höheres Lebensalter (Jugendliche), eventuell mit Tumorerkrankung, Hepatitis-B-assoziiert membranöse Glomerulonephritis (Frühform) Nierenbiopsie
große Plazenta, AFP im Fruchtwasser ↑, Frühgeburt, Dystrophie, Ödeme bei Geburt kongenitales nephrotisches Syndrom Molekulargenetik: NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2,
Nierenbiopsie
Ödeme, Hypertonus, Hämaturie infantiles nephrotisches Syndrom Molekulargenetik: WT1
Nierenbiopsie (diffuse mesangiale Sklerose), Drash-Syndrom

Differenzialdiagnose der unselektiv glomerulären und/oder glomerulär-tubulären MischproteinurieProteinurieglomeruläreunselektiveProteinurieglomerulär-tubuläreDifferenzialdiagnoseProteinurieglomeruläreDifferenzialdiagnose

Tab. 66.6
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
unselektiv glomeruläre und/oder glomerulär-tubuläre Mischproteinurie vorausgegangener Infekt, C3 ↓, ASL ↑, Hämaturie, Hypertonus postinfektiöse Glomerulonephritis Verlauf (gute Prognose)
Bauch- und Gelenkschmerzen, Purpura, Petechien, Hämaturie Schoenlein-Henoch-Nephritis Klinik und evtl. Nierenbiopsie
Serum-IgA ↑ (in 50 %), intermittierende Hämaturie insbesondere während Infekten IgA-Nephritis (Berger-Nephritis) Nierenbiopsie
Gastroenteritis, Anämie, Hypertonus, Hämaturie, Kreatinin ↑ hämolytisch-urämisches Syndrom Fragmentozytennachweis, Escherichia coli O 157 im Stuhl, Verotoxinnachweis
Fieber (> 38,5 °C) febrile Proteinurie Verlauf, 3 Tage nach Entfieberung nicht mehr nachweisbar
keine orthostatische Proteinurie Tag/Nachturinuntersuchung
Hauterythem, Arthralgien, Hämaturie Lupus erythematodes ANA und ds DNS positiv, Nierenbiopsie
C3 ↓, Hämaturie membranoproliferative Glomerulonephritis, C3-Glomerulonephritis (Dense Deposit Disease) Nierenbiopsie
dys-/hypoplastische Nägel, fehlende oder verkleinerte Patella, Hämaturie Nail-Patella-Syndrom Molekulargenetik: LMX1B
Nierenbiopsie
Endokarditis, ventrikuloatrialer Shunt, Arthralgien, Hypertonus, Anämie, Leukozytose, Hämaturie Shunt-Nephritis Serologie, Blutkultur, Shuntentfernung
evtl. Muskelkater Belastungsproteinurie 48 h nach körperlicher Belastung nicht mehr nachweisbar
Glukosurie, Hyperglykämie, HbA1 diabetische Nephropathie Diabetes mellitus

Differenzialdiagnose der tubulären ProteinurieProteinurietubuläreDifferenzialdiagnose

Tab. 66.7
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
tubuläre Proteinurie Fieber, Flankenschmerzen, CRP ↑, BSG ↑ Pyelonephritis Urinkultur
Kreatinin ↑, Erbrechen, Müdigkeit, Eosinophilie, Leukozyturie, Glukosurie akute interstitielle Nephritis Nierenbiopsie, Medikamenten- oder Infektanamnese, Hanta-Virus
evtl. Kreatinin ↑ Nephrotoxizität Einnahme nephrotoxischer Medikamente (Antibiotika, Zytostatika, Kontrastmittel)
Oligurie akutes Nierenversagen Kreatinin ↑
Polyurie, Gedeihstörung, metabolische Azidose Zystinose (Fanconi-Syndrom) Zystingehalt in Leukozyten
Glukosurie, Minderwuchs (idiopathisches) Fanconi-Syndrom Ausschluss anderer Ursachen eines Fanconi-Syndroms
Hyperkalziurie Dent's Disease Molekulargenetik: CLCN5-Gen (Xp11.22; Dent-Krankheit Typ 1) und OCRL1-Gen (Xq25; Dent-Krankheit Typ 2)

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