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B978-3-437-22532-1.00087-2

10.1016/B978-3-437-22532-1.00087-2

978-3-437-22532-1

Abb. 87.1

[L217]

Differenzialdiagnose der Pubertas tarda bei Jungen mit hypergonadotropem Hypogonadismus.

Abb. 87.2

[L217]

Differenzialdiagnose der Pubertas tarda bei Jungen und Mädchen mit hypogonadotropem Hypogonadismus.

Abb. 87.3

[L217]

Differenzialdiagnose der Pubertas tarda bei Mädchen mit hypergonadotropem Hypogonadismus.

Chronologisches Alter beim Auftreten der Pubertätsmerkmale und Zeitbedarf für das Durchlaufen von Pubertätsabschnitten nach den Angaben der 1. Züricher longitudinalen Wachstumsstudie (Prader und Mitarbeiter, 1989). Alle Zeitangaben in Dezimaljahren; B 2, PH 2 = Pubertätsstadien nach TannerPubertas tarda

Tab. 87.1
Merkmal Mittelwert Streuung angegeben als Mittelwert Streuung angegeben als
Alter Mädchen Alter Jungen
Beginn Brustentwicklung (B 2) 10,9 8,5–13,3 ±2,0 SD -
Beginn Hodenwachstum (≥ 3 ml) - - - 11,8 10,0–13,6 ±2,0 SD
Beginn Schambehaarung (PH 2) * 10,4 7,4–13,4 ±2,5 SD 12,2 8,5–15,9 ±2,5 SD
Beginn Pubertätswachstumsschub 9,9 7,5–12,3 ±2,0 SD 11,6 9,6–13,6 ±2,0 SD
Höhepunkt Pubertätswachstumsschub 12,1 10,1–14,1 ±2,0 SD 14,0 12,8–15,8 ±2,0 SD
Erreichen von 99 % der Erwachsenengröße 15,2 13,2–17,2 ±2,0 SD 16,8 14,6–19,0 ±2,0 SD
Menarche 13,4 11,2–15,6 ±2,0 SD - - -
Pubertätsabschnitt Zeitbedarf Mädchen Zeitbedarf Jungen
Beginn Brustentwicklung – adulte Brust 3,2 0,4–6,0 ±2,0 SD - - -
Beginn Brustentwicklung – Menarche 2,2 0,0–4,4 ±2,0 SD - - -
Beginn Hodenwachstum – adulter Hoden - - - 3,5 1,5–5,5 ±2,0 SD

*

Der Beginn der Schambehaarung ist mehrdeutig und nicht immer mit dem Beginn der Pubertät (Gonadarche) gleichzusetzen; es kann sich auch um das klinische Korrelat zur Reifung der Nebennierenrinde (Adrenarche) handeln, die unabhängig von der Pubertät und meist etwas früher als diese eintritt.

Differenzialdiagnose des hypogonadotropen Hypogonadismus bei Jungen und Mädchen mit Angaben zur Prävalenz oder Inzidenz Hypogonadismushypogonadotroper

Tab. 87.2
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
ausbleibende Pubertätsentwicklung; niedrige Gonadotropine (basal, nach LHRH); Testosteron/Östradiol im vorpubertären Bereich; Knochenalter retardiert; dem Phänotyp entsprechender Karyotyp Familienanamnese positiv für „Spätentwickler“ konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (häufigste DD, ≈ 2 %) Anstieg des LH 4 h nach Gabe von Buserelin 10 µg/kg s. c. (GnRH-Agonist-Test) > 4 IU/l und/oder spontaner Pubertätsfortschritt nach 3- bis 6-monatiger Therapie mit niedrig dosierten Sexualsteroiden
persistierende Angst vor Adipositas trotz selbst herbeigeführten extremen Gewichtsverlusts; gestörte Wahrnehmung des Körpergewichts und der -fettverteilung, Essverweigerung, Hypothermie, Obstipation; exzessives Ausüben von Ausdauersportarten, Ballett Anorexia nervosa (0,3 % bei Mädchen) psychiatrische Evaluation
verlangsamte Wachstumsgeschwindigkeit, Adynamie, Gewichtszunahme, Obstipation, Bradykardie, trockene Haut/Haare, Hypothermie erworbene primäre Hypothyreose (0,1 %) TSH erhöht, freies T4 erniedrigt
verlangsamte Wachstumsgeschwindigkeit oder Kleinwuchs, Adynamie, verminderte Leistungsbreite; evtl. auch Schädeltrauma, -radiatio, Enzephalitis, Meningitis in der Vorgeschichte idiopathische/erworbene Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz (hypothalamische oder hypophysäre Ursache) (≈ 1:9000) unzureichender Anstieg von STH/Kortisol nach Insulinhypoglykämie, von STH nach Arginininfusion, unzureichender/verspäteter TSH-Anstieg nach TRH; verminderter ACTH/Kortisol-Anstieg nach CRH, Prolaktin erhöht oder erniedrigt (familiäre Formen: Untersuchung der an der hypophysären Entwicklung beteiligten Gene PROP-1, LHX3, LHX4, HESX1, SOX2, SOX3, GLI2, OTX2)
Fehlen weiterer Befunde isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus (1:10000), normosmische Formen unzureichender Anstieg des LH 4 h nach Gabe von Buserelin 10 µg/kg s. c. (GnRH-Agonist-Test) ≤ 4 lU/l; genetisch bedingte Formen sind selten und betreffen KISS1, KISSR, TAC3, TACR3, GNRH1, GNRHR, FSHB, LHB; gemeinsame Gene mit den hyp-/anosmischen Formen sind PROKR2, FGFR1, FGF8, CHD7, DUSP6, WDR11
gestörtes Riechvermögen, andere neurologische Auffälligkeiten (z. B. zerebelläre Ataxie), hoher Gaumen, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, Nierenagenesie Kallmann-Syndrom (1:10000); hyp-, anosmische Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus Riechtest; in bis zu 14 % aller Patienten mit X-chromosomaler Vererbung KAL1-Mutationen nachweisbar; in Einzelfällen mit automal-dominanter Vererbung liegen Mutationen des FGFR1-Gens vor (weitere, selten beteiligte Gene: FGF8, FGF17, IL17RD, PROK2, PROKR2, NELF, CHD7, HS6ST1, FLRT3, SPRY4, DUSP6, SEMA3A, NELF, WDR11)
Adipositas permagna mit stammbetonter Fettverteilung nach muskulärer Hypotonie und Fütterungsschwierigkeiten im ersten Lebensjahr, Hyperphagie, mandelförmige Augen, Akromikrie, Kleinwuchs, Verhaltensauffälligkeiten, mentale Entwicklungsverzögerung Prader-Willi-Syndrom (1:20000–26500 Lebendgeborene) Nachweis einer strukturellen Anomalie mit Fehlen väterlich ererbten Genmaterials im Bereich des Chromosoms 15q11–13 oder maternale uniparenterale Disomie des Chromosoms 15 (Banding, Methylierungstest); Imprinting-Center-Mutation
früh beginnende Adipositas permagna mit Hyperphagie ohne sonstige syndromale Zeichen Leptinmangel, Leptin-Rezeptordefekt Nachweis von Mutationen im LEP- oder LEPR-Gen
ausbleibende Pubertätsentwicklung; niedrige Gonadotropine (basal, nach LHRH); Testosteron/Östradiol im vorpubertären Bereich; Knochenalter retardiert; dem Phänotyp entsprechender Karyotyp verlangsamte Wachstumsgeschwindigkeit oder Kleinwuchs, Adynamie, verminderte Leistungsbreite; Sehstörung, Morgenkopfschmerz mit Nüchternerbrechen, erhöhte Trink- und Urinmengen Panhypopituitarismus (hypothalamische oder hypophysäre Ursache) bei ZNS-Raumforderung (≈ 1:45000) unzureichender Anstieg von STH/Kortisol nach Insulinhypoglykämie, von STH nach Arginininfusion, unzureichender/verspäteter TSH-Anstieg nach TRH; verminderter ACTH/Kortisol-Anstieg nach CRH, Prolaktin erhöht oder erniedrigt/familiäre Formen: Untersuchung der Gene für die hypophysären Transkriptionsfaktoren PROP-1, LHX3, HESX1;zusätzlich: hypoosmolarer Urin bei hyperosmolarem Serum und niedrigem AVP/Copeptin; Raumforderung in der kernspintomografischen Untersuchung des ZNS
Zeichen allgemeiner Systemerkrankungen hypogonadotroper Hypogonadismus bei allgemeiner Systemerkrankung (z. B. Beteiligung von Hypothalamus und Hypophyse bei Thalassaemia major, 80–90 % aller Patienten mit schwerer Eisenüberladung) Nachweis der jeweiligen Systemerkrankung
verlangsamte Wachstumsgeschwindigkeit oder Kleinwuchs, Stammfettsucht, Büffelnacken, rote Wangen, supraklavikuläre Fettpolster, Striae, Hypertonie Cushing-Syndrom (selten) erhöhte Ausscheidung freier Corticoide im 24-h-Urin, aufgehobene Tagesrhythmik von Kortisol und ACTH mit fehlender Supprimierbarkeit im Niedrigdosis-Dexamethason-Hemmtest; Unterscheidung zwischen ACTH-abhängigen und -unabhängigen Formen mit CRH-Test und Hochdosis-Dexamethason-Hemmtest
Fehlen weiterer Befunde prolaktinproduzierendes Mikroadenom der Hypophyse (selten) Prolaktin massiv erhöht; Kernspintomografie: manchmal intrahypophysärer Tumor sichtbar
männliches Geschlecht, Kryptorchismus, angeborene Nebennierenrindeninsuffizienz, selten: Muskelschwäche X-chromosomale Form der angeborenen Nebennierenrindenhypoplasie (selten) Kombination der Komponenten; Nachweis von Mutationen im DAX-1-Gen
Retinitis pigmentosa, mentale Entwicklungsverzögerung, spastische Paraplegie Laurence-Moon-Syndrom (selten) Vorhandensein der klinischen Zeichen
Retinitis pigmentosa, mentale Entwicklungsverzögerung, von Geburt an bestehende Adipositas, Poly-/Syndaktylie, Nierenfehlbildungen Bardet-Biedl-Syndrom (1:140000 Lebendgeborene) Vorhandensein der klinischen Zeichen; bei einigen Formen Mutationen in einem oder mehreren von 19 Loci (BBS1–19)

Differenzialdiagnose des hypergonadotropen Hypogonadismus bei Jungen mit Angaben zur Prävalenz und InzidenzHypogonadismushypergonadotroper b. Jungen

Tab. 87.3
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
ausbleibende Pubertätsentwicklung mit erhöhten Gonadotropinen (basal, nach LHRH); Testosteron/Östradiol im vorpuber-tären Bereich; Knochenalter retardiert; äußeres Genitale normal männlich Verhaltensauffälligkeiten, eunuchoide Körperproportionen; Gynäkomastie Klinefelter-Syndrom(0,17 %) Chromosomenanalyse: Karyotyp 47,XXY und Varianten
Kleinwuchs, Pterygium colli, Kiel-/Trichterbrust, Cubitum valgum, Hypertelorismus, Epikanthus, Ptosis, hängende Mundwinkel, Rechtsherzvitien (valvuläre Pulmonalstenose) Noonan-Syndrom (1:1000–2500 Lebendgeborene) Vorhandensein der klinischen Zeichen; Karyotyp 46,XY (Mutationen im PTPN11-Gen bei 50 % der Betroffenen)
Z. n. testikulären Noxen (Orchitis, Trauma, Radiatio, unbehandelter Hodenhochstand etc.); Exposition mit hodenschädigenden chemischen Substanzen (Zytostatika, Drogen u. a.) primärer Hypogonadismus nach testikulären Noxen (selten) positive Anamnese
Zeichen allgemeiner Systemerkrankungen primäre testikuläre Insuffizienz bei allgemeiner Systemerkrankung (selten) Nachweis der jeweiligen Systemerkrankung
Alopezie, Vitiligo, mukokutane Candidiasis, chronisch aktive Hepatitis, Malabsorption, Myasthenia gravis, Ausfall anderer endokriner Organe, insbesondere Nebennieren, Nebenschilddrüsen autoimmune polyglanduläre Insuffizienz mit Hodenbeteiligung (selten) Candida-Nachweis im Schleimhautabstrich, Autoantikörper gegen endokrine Drüsen nachweisbar, Erniedrigung der glandulären (z. B. Kortisol, iPTH) und Erhöhung der glandotropen Hormone (z. B. ACTH); beim Typ 1 Mutationen im AIRE-Gen („Autoimmunregulator“) nachweisbar
Kleinwuchs, selten: gering ausgeprägte syndromverdächtige Zeichen ähnlich dem Noonan-Syndrom X-Chromatin-negative Gonadendysgenesie mit männlichem Phänotyp (selten) Chromosomenanalyse:Karyotyp 45,XO/46,XY und Varianten
Hypospadie, Gynäkomastie 46,XX-Männer (selten) Chromosomenanalyse: 46,XX; Nachweis Y-Chromosomspezifischer Sequenzen auf dem X-Chromosom (molekulargenetische Techniken, In-situ-Hybridisierung)
Gynäkomastie, Mikropenis familiäre Leydig-Zell-Hypoplasie mit männlichem Phänotyp (selten) Nachweis einer inaktivierenden Mutation am LH-Rezeptor

Differenzialdiagnose des hypergonadotropen Hypogonadismus bei Mädchen mit Angaben zur Prävalenz und InzidenzHypogonadismushypergonadotroper b. Mädchen

Tab. 87.4
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
ausbleibende Pubertätsentwicklung mit erhöhten Gonadotropinen (basal, nach LHRH); Testosteron/Östradiol im vor-pubertären Bereich; Knochenalter retardiert; äußeres Genitale normal weiblich Kleinwuchs, Pterygium colli, Schildthorax, hyperkonvexe, nach oben gebogene Fingernägel, Cubitus valgus, Lymphödeme von Hand-und Fußrücken, Pterygium colli, verkürztes 4. Metakarpale, Ptosis, Epikanthus, hängende Mundwinkel, hoher Gaumen, Linksherzvitien (z. B. Aortenisthmusstenose) Ullrich-Turner-Syndrom (1:2500 weibliche Neugeborene) Chromosomenanalyse: Karyotyp 45,XO und Varianten
ausbleibende Pubertätsentwicklung mit erhöhten Gonadotropinen (basal, nach LHRH); Testosteron/Östradiol im vorpubertären Bereich; Knochenalter retardiert; äußeres Genitale normal weiblich wie oben; mit Rechtsherzvitien Noonan-Syndrom (1:1000–2500 Lebendgeborene) Vorhandensein der klinischen Zeichen; Chromosomenanalyse: 46,XX (Mutationen im PTPN11-Gen bei 50 % der Betroffenen)
in der Vorgeschichte ovarielle Noxen (Oophoritis, Trauma, Radiatio, Galaktosämie etc.); Exposition mit ovarschädigenden chemischen Substanzen (Zytostatika, Drogen etc.) primärer Hypogonadismus nach ovariellen Noxen (selten) positive Anamnese
Zeichen allgemeiner Systemerkrankungen primäre ovarielle Insuffizienz bei allgemeiner Systemerkrankung (selten) Nachweis der jeweiligen Systemerkrankung
Alopezie, Vitiligo, mukokutane Candidiasis, chronisch aktive Hepatitis, Malabsorption, Myasthenia gravis, Ausfall anderer endokriner Organe, insbesondere Nebennieren, Nebenschilddrüsen autoimmune polyglanduläre Insuffizienz mit Ovarbeteiligung (selten) Candida-Nachweis im Schleimhautabstrich, Autoantikörper gegen endokrine Drüsen nachweisbar, Erniedrigung der glandulären (z. B. Kortisol, iPTH) und Erhöhung der glandotropen Hormone (z. B. ACTH); beim Typ 1 Mutationen im AIRE-Gen („Autoimmunregulator“) nachweisbar
Ovarien sonografisch nicht sichtbar oder klein; keine Ullrich-Turner-Zeichen reine Gonadendysgenesie (selten), Premature Ovarian Failure (POF) Laparoskopie: Streifengonaden; Karyotyp 46,XX oder 46,XY; bei 10 % der Patientinnen mit 46,XX sensoneurale Hörstörung; einzelne Fälle mit FSH-Rezeptor-Mutation; weitere beteiligte Gene: FMR1, DIAPH2, BMP15, PGRMC1, LHR, INHA, GDF9, NOBOX, NR5A1, FIGLA; bei einigen Patientinnen mit 46,XY-Nachweis von Deletionen im SRY-Gen, Duplikationen des DAX1-Gens, des WNT4-Gens, Deletionen 1p, 10q
Störungen der Nebennierenrindenfunktion mit/ohne Hypertonie Östradiol-Biosynthesedefekt(selten) Chromosomenanalyse: Karyotyp 46,XX; Ovarien sonografisch sichtbar; unzureichender Anstieg von Östradiol im hMG-Test, gaschromatografische Charakterisierung des Defekts
wie oben; zusätzlich: Keimdrüsen in den Labien/der Leistenregion tastbar, Uterus sonografisch nicht darstellbar Testosteron-Biosynthesedefekt bei männlichem Karyotyp (selten) Chromosomenanalyse: Karyotyp 46,XY; Genitografie: blind endende Vagina, Uterus/Tuben fehlen; Gonadenbiopsie: Hoden; kein Anstieg von Testosteron nach hCG; gaschromatografische Charakterisierung des Defekts
wie oben komplette Leydig-Zell-Hypoplasie wie oben; kein Nachweis eines Testosteron-Biosynthesedefekts; Nachweis von Mutationen im LH-Rezeptor-Gen mit kompletter Inaktivierung des Rezeptors

Pubertas tarda

Berthold P. Hauffa

Symptombeschreibung

Pubertas tardaDas Alter bei Pubertätsbeginn zeigt in den Kulturen der Welt Unterschiede. Der Zeitpunkt des Pubertätseintritts unterlag bisher einem säkularen Trend zu jüngerem Alter. Normative Daten zum Pubertätsverlauf müssen daher für jede Population gesondert erhoben und von Zeit zu Zeit aktualisiert werden. Nach den mitteleuropäischen Standards der Züricher longitudinalen Wachstumsstudie liegt ein Mädchen, das jenseits eines Alters von 13,5 Jahren, und ein Junge, der jenseits von 14 Jahren noch nicht mit der Pubertätsentwicklung begonnen hat, außerhalb der Streubreite des normalen Pubertätseintrittsalters (hier definiert als + 2,0 Standardabweichungen vom Mittelwert); es liegt eine Pubertas tarda vor. Dies betrifft etwa 2,5 % aller Adoleszenten.
Hat die Pubertät einmal begonnen, schreitet sie kontinuierlich voran und ist im Mittel 3,5 Jahre nach Beginn abgeschlossen. Bei Mädchen, bei denen 4,5 Jahre nach Beginn der Brustentwicklung die Menarche noch nicht eingetreten ist, und bei Jungen, die 5,5 Jahre nach Pubertätsbeginn ein adultes Hodenvolumen nicht erreicht haben, kann eine Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse vorliegen. Auch eine Pubertätsentwicklung, die nach Beginn für mehr als 1,5 Jahre sistiert, kann als Sonderfall einer Pubertas tarda angesehen werden (Tab. 87.1). Einer Pubertas tarda kann zugrunde liegen:
  • eine Normvariante des Tempos von Wachstum und Pubertät (konstitutionelle Entwicklungsverzögerung, KEV),

  • eine hypothalamohypophysäre Störung (hypogonadotroper Hypogonadismus),

  • eine Störung der Gonadenfunktion (hypergonadotroper Hypogonadismus).

Rationelle Diagnostik

Anamnese

Bei der Normvariante der konstitutionellen Entwicklungsverzögerung mit zunächst ausbleibender, nach verspätetem Beginn aber normal ablaufender Pubertät ergibt die Familienanamnese praktisch immer einen oder mehrere Angehörige, die im pubertätsreifen Alter hinter dem Wachstum ihrer Altersgenossen zurückgeblieben sind. Sie zählten schließlich zu den Kleineren ihres Jahrgangs, entwickelten erst spät Pubertätsmerkmale und machten ihren Pubertätswachstumsschub verspätet durch (sog. Spätentwickler). Die Erwachsenengröße dieser Menschen liegt meist im unteren Drittel des Normbereichs, sie haben spontan einen normalen adulten Phänotyp und eine normale Gonadenfunktion (Fertilität) erreicht. Ein solches Entwicklungsmuster muss systematisch erfragt werden: Pubertätsbeginn/Alter bei Pubertätswachstumsschub der Eltern und Geschwister, Menarchetermin bei Mutter und Schwestern.

Eine ungewollte Kinderlosigkeit und Sterilitätsbehandlung bei Mitgliedern der Familie kann auf vererbte Formen des Hypogonadismus hinweisen.

Die Schwangerschafts- und Geburtsanamnese kann eine Beckenendlage und somit einen Hinweis auf eine seit Geburt bestehende hypothalamohypophysäre Schädigung ergeben.
Die weitere Eigenanamnese muss bei beiden Geschlechtern den Gonadenstatus berücksichtigen:
  • Hat früher ein Hodenhochstand vorgelegen? Bei bestehendem Kryptorchismus muss erfragt werden, ob die Hoden jemals in der Leiste oder im Skrotum tastbar waren.

  • Bestand oder besteht eine Erkrankung mit Hoden- oder Ovarbeteiligung (Mumps, Trauma, Torsion, Galaktosämie etc.)?

  • Gibt es beim Gewicht unerklärliche Zu- oder Abnahmen?

  • Werden besondere Ernährungsformen eingehalten? Besteht ein auffälliges Essverhalten?

  • Wird Leistungssport (Marathon, Ballett, Kunstturnen o. Ä.) betrieben?

Auf einen hypothalamohypophysären Prozess hindeutende Symptome wie Kopfschmerzen, Visusverschlechterung, Doppelbilder, Gesichtsfeldausfälle, auffällige Trinkmengen und eine auffällige Urinproduktion werden manchmal nur auf Befragen angegeben. Für die Eigenanamnese ist es wichtig, dass eine onkologische Erkrankung und ihre Therapie (Chemotherapie und/oder Radiatio von ZNS oder Gonaden) bereits präpubertär die Funktion von Hypothalamus und Gonaden beeinträchtigen können. Vermindertes Riechvermögen oder eine Anosmie (bei Kallmann-Syndrom) lässt sich manchmal bereits im Rahmen der Anamneseerhebung erfragen.

Körperliche Untersuchung

Trotz eines pubertätsreifen Alters sind Zeichen der Gonadarche bei den Patienten noch nicht sichtbar: Das Hodenvolumen bei den Jungen liegt unter 4 ml auf dem Orchidometer nach Prader; bei den Mädchen hat die Brustentwicklung das Stadium B 1 nach Tanner noch nicht überschritten, d. h., ein subareolärer Brustdrüsenkörper ist nicht tastbar. Isoliert vorhandene Schambehaarung geringen Ausmaßes ist meist adrenalen Ursprungs und muss nicht erstes Zeichen einer gerade einsetzenden Pubertätsentwicklung sein (Tab. 87.1).
Der Vergleich von Körperhöhe und Gewicht mit körperhöhenbezogenen Gewichtsperzentilen oder dem relativen Body-Mass-Index objektiviert begleitendes Über- oder Untergewicht. Die Ausbildung eunuchoider Proportionen wird mit dem Oberlängen/Unterlängen-Quotienten oder durch die vergleichende Messung von Armspanne, Steh-und Sitzhöhe erfasst. Massive Blutdruckerhöhung bei Mädchen mit ausbleibender Pubertätsentwicklung kann auf einen Defekt der Steroidbiosynthese (17-Hydroxylase-Mangel) deuten. Mittelliniendefekte sind überdurchschnittlich häufig mit Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Achse vergesellschaftet. Mit einer gründlichen neurologischen Untersuchung einschließlich Hirnnervenprüfung, Augenhintergrunduntersuchung und Gesichtsfeldprüfung muss nach Hinweisen auf eine Raumforderung in der Hypothalamus-Hypophysen-Region gesucht werden. Ein orientierender Riechtest kann mit einfachen Mitteln (Seife, parfümierte Desinfektionsmittel) durchgeführt werden; bei Hinweisen auf Riechschwäche (Hyposmie, Anosmie bei Kallmann-Syndrom) sollte ein standardisierter Riechtest (HNO-Abteilungen) folgen.
Wegen der hohen Inzidenz des Ullrich-Turner-Syndroms (1:2500 weibliche Neugeborene) dürfen bei Mädchen klinische Hinweiszeichen auf das Vorliegen dieser Erkrankung (Tab. 87.4) nicht übersehen werden und müssen zu weiterer Nachweisdiagnostik führen.

Klinisch-chemische Untersuchungen

Basisdiagnostik: Pubertas tardaBasisdiagnostikZunächst muss das Vorliegen oligosymptomatischer chronischer Grunderkrankungen (hämatologisch-onkologische Erkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, Leber-, Niereninsuffizienz etc.) durch Untersuchung des Blutbilds einschließlich Leukozytendifferenzierung, der BSG, von GOT, GPT, γ-GT, AP, Kreatinin, Gesamteiweiß und Urinstatus unwahrscheinlich gemacht werden. Bereits im Vorfeld muss nach einer möglicherweise zugrunde liegenden Hypothyreose oder Hyperprolaktinämie gesucht werden (Bestimmung von TSH und Prolaktin).
HormonuntersuchungenPubertas tardaHormonuntersuchungen: Bei Untersuchungen der Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse weisen die Patienten eine vorpubertäre Konzentration von Testosteron und Östradiol im Plasma (laborabhängig: Testosteron < 20 ng/dl [< 0,7 nmol/l], Östradiol < 15 pg/ml [< 55 pmol/l]) auf. Die Basalkonzentration der Gonadotropine LH und FSH und ihr Anstieg im LHRH-Test ermöglichen die Unterscheidung zwischen hypogonadotropem (niedrigem) und hypergonadotropem (erhöhtem) Hypogonadismus.
Zu den aufwendigen Funktionstests in der Hand des pädiatrischen Endokrinologen gehören der GnRH-Agonist-Test (z. B. als Buserelintest), die 24-h-Spontansekretionsanalyse der Gonadotropine und der hCG- oder der kombinierte hCG/hMG-Test (Tab. 87.2, Tab. 87.3, Tab. 87.4).
Eine diagnostische Zuordnung wird in vielen Fällen erst durch eine Chromosomenanalyse (Karyotyp), je nach klinischem Verdacht auch durch Zusatzuntersuchungen möglich (Banding, Methylierungstest, In-situ-Hybridisierung, Nachweis von Genveränderungen mit molekularbiologischen Techniken).

Technische Untersuchungen

Der noch ausbleibenden äußeren Pubertätsentwicklung entspricht ein retardiertes, noch nicht pubertätsreifes Knochenalter (Röntgenuntersuchung der linken Hand; Beurteilung nach den Standards von Bailey und Pinneau oder Tanner) als Ausdruck der verlangsamt ablaufenden biologischen Reifung. Mehr Information als ein Einzelbild ergibt die Beurteilung des Knochenalterfortschritts anhand mehrerer Aufnahmen (Abstand nicht unter 6 Monaten).
Bei Mädchen ist eine sonografische Untersuchung des kleinen Beckens mit Beurteilung von Uterusgröße, -konfiguration, Ovarvolumen und -binnenstruktur (Zysten u. a.) erforderlich.
Bei klinischem Verdacht auf ZNS-Tumor oder nach Nachweis eines hypogonadotropen Hypogonadismus ist die Durchführung einer kernspintomografischen Untersuchung des Kopfes mit Dünnschichtdarstellung der Hypothalamus-Hypophysen-Region mit und ohne Kontrastmittel indiziert.

Besondere Hinweise

Häufigste Ursache einer Pubertas tarda ist die Normvariante einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung, die in der Regel keiner Behandlung bedarf. Die konstitutionelle Entwicklungsverzögerung ist jedoch eine Ausschlussdiagnose, die gelegentlich nur im Verlauf gestellt werden kann; andere Ursachen des verspäteten Pubertätsbeginns aus dem Formenkreis des hypo- und hypergonadotropen HypogonadismusHypogonadismushypergonadotroperHypogonadismushypogonadotroper müssen differenzialdia-gnostisch in Betracht gezogen werden.
Erste Schritte der Abklärung einer verspäteten Pubertätsentwicklung bestehen in der Zuordnung des Hypogonadismus zur hypo- oder hypergonadotropen Form (Abb. 87.1, Abb. 87.2, Abb. 87.3). Ferner muss durch geeignete Untersuchungen eine chronische onkologisch-hämatologische, immunologische, gastrointestinale, infektiöse oder psychiatrische Systemerkrankung ausgeschlossen werden, die sekundär zu einem hypo- oder hypergonadotropen Hypogonadismus führen kann. Eine Chromosomenanalyse führt zur Aufdeckung von chromosomalen Aberrationen im Bereich der Geschlechtschromosomen, spezielle Techniken einschließlich molekularbiologischer Verfahren (Tab. 87.2, Tab. 87.3, Tab. 87.4) können bei der Diagnose von syndromhaften Hypogonadismusformen helfen.
Ein Hirntumor als Ursache endokriner hypothalamhypophysärer Ausfälle darf auf keinen Fall übersehen werden. Bei Jugendlichen ohne andere hypothalamisch-hypophysäre Ausfälle und ohne Nachweis einer ZNS-Läsion kann die diagnostische Unterscheidung zwischen konstitutioneller Entwicklungsverzögerung und isoliertem hypothalamischem Hypogonadismus nur mit weiterführender Diagnostik (GnRH-Agonist-Test), seltener im Verlauf (zeitlich limitierte Therapie mit Sexualsteroiden) erbracht werden.
Technisch anspruchsvolle weitere Diagnostik erfordert die Kombination von weiblichem äußerem Genitale und männlichem Karyotyp (und vice versa) bei hypergonadotropem Hypogonadismus. Als Ursache für die verspätete Pubertätsentwicklung kommen hier seltene Defekte der Testosteron-und Östrogenbiosynthese oder eine Endorganresistenz auf verschiedenen Ebenen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und der Zielgewebe mit inaktivierenden Rezeptormutationen infrage.

Differenzialdiagnostische Tabellen

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