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B978-3-437-22532-1.00108-7

10.1016/B978-3-437-22532-1.00108-7

978-3-437-22532-1

Abb. 108.1

Vitamin-D-Mangel-Rachitis bei einem einjährigen Kleinkind. Die charakteristischen Zeichen sind die Auftreibungen der Knorpel-Knochen-Grenzen mit dem Rosenkranz der Rippen (a) und der Handgelenke (b).

Abb. 108.2

[L217]

Diagnostisches Vorgehen bei V. a. Rachitis, erhöhter Aktivität der alkalischen Phosphatase und normaler Nierenfunktion.

Abb. 108.3

[L217]

Diagnostisches Vorgehen bei V. a. Vitamin-D-MangelVitamin-D-MangelDiagnostik.

Abb. 108.4

[P473]

Hand dorsoventral (2-jähriges Kleinkind) bei Vitamin-D-Mangel-Rachitis. Ausgeprägte Zeichen der Osteomalazie mit Auftreibung des distalen Radius sowie der distalen Ulna. Hierdurch vorgetäuschte Verbreiterung der Epiphysenfuge (Aufnahme freundlicherweise überlassen von Frau Prof. Dr. G. Benz-Bohm, Kinderradiologie des Radiologischen Institutes der Universität zu Köln).

Abb. 108.5

Beide Knie dorsoventral mit Zeichen einer Rachitis bei Hypophosphatämie. Vorgetäuschte Verbreiterung der Epiphysenfugen durch nichtmineralisiertes Osteoid. Insbesondere medial deutliche Ausziehungen der Metaphysen von Femur und Fibula.

Altersabhängige Referenzwerte zur Beurteilung des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels

Tab. 108.1
1 Jahr bis 2 Jahre bis 10 Jahre bis 16 Jahre < 18 Jahre > 18 Jahre
AP (U/l) w
m
180–660
180–660
180–500
180–530
140–480
190–500
140–530
120–730
50–190
70–230
60–150
70–170
K-AP (U/l) w
m
140–500
140–580
130–430
120–470
130–360
150–340
110–490
90–580
20–170
40–190
TRP (%) w
m
85–98
85–98
85–98
85–98
82–99
85–98
79–98
83–97
82–90
82–90
82–90
82–90
TmP/GFR (mg/dl) w
m
4–8
4–8
4–8
4–8
4–8
4–8
2,8–8,2
3,4–7,5
2,8–5,1
3,3–5,9
2,5–4,2
2,5–4,2
Serum-PO4(mg/dl) w
m
4–8
4–8
4–6
4–6
4–6,5
4–6,3
3–5,5
3–6,4
2,6–4,8
1,9–5,2
2,6–4,5
2,6–4,5
Serum-Ca (mmol/l) w
m
2,1–2,65
2,1–2,65
2,1–2,65
2,1–2,65
2,1–2,65
2,1–2,65
2,1–2,65
2,1–2,65
2,1–2,65
2,1–2,65
2,1–2,65
2,1–2,65
Ca/Kreatinin im Urin (ug/mg) w
m
11–188
11–188
11–188
11–188
5–174
1–174
5–174
5–174
5–174
5–174
21–203
21–203
PTH (pg/dl) w
m
15–55
15–55
15–55
15–55
15–55
15–55
15–55
15–55
15–55
15–55
15–55
15–55

K-AP = Knochenphosphatase; PTH = Parathormon; TmP/GFR = Phosphattransportmaximum; TRP = prozentuale Phosphatrückresorption

Stadien des Vitamin-D-MangelsVitamin-D-MangelStadien

Tab. 108.2
Kalzium im Serum Phosphat im Serum Hyperaminoazidurie radiologische Veränderungen
Stadium I normal normal leicht
Stadium II normal + mäßig
Stadium III +++ schwer

Genetische Grundlagen der FGF-23 vermittelten und nichtvermittelten Ursachen des Phosphatdiabetes*

Tab. 108.3
Krankheitsbild Serum-Phosphat mutiertes Gen Mechanismus
FGF-23-vermittelt
X-chromosomale hypophosphatämische Rachitis („Phosphatdiabetes“) erniedrigt PHEX verminderte Proteolyse des FGF-23
autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis erniedrigt FGF23 verminderte Proteolyse des FGF-23
autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis 1 erniedrigt DMP1 vermehrte Transkription des FGF-23
autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis 2 erniedrigt ENPP1 unbekannt
autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis 3 erniedrigt FAM20c unklar
McCune-Albright-Syndrom erniedrigt GNAS1 Hypersekretion von FGF-23 durch die Knochenzellen
tumorinduzierte Osteomalazie (TIO) erniedrigt erworben Hypersekretion von FGF-23 durch die Tumorzellen
nicht-FGF-23-vermittelt
hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie (HHRH) erniedrigt SLC34A3 unbekannt
X-gebundene rezessive Hypophosphatämie (XLRH) erniedrigt CLCN5 unbekannt
Fanconi-Syndrom (angeboren)
nephropathische Zystinose
erniedrigt SLC34A1 u. a. unbekannt
Fanconi-Syndrom erniedrigt erworben nephrotoxische Substanzen (z. B. Ifosfamid, Cisplatin …)

*

Freundlicherweise von Dr. Schnabel (Berlin) überlassen

Typen und Ursachen des Fanconi-Syndroms

Tab. 108.4
primäres Fanconi-Syndrom (idiopathisch)
  • hereditär (AD, AR, XL)

  • Dent's Disease (XL)

sekundäres Fanconi-Syndrom
hereditär
  • Zystinose

  • Fruktoseintoleranz

  • Galaktosämie

  • Tyrosinämie

  • Morbus Wilson

  • Glykogenosen

  • Lowe-Syndrom

  • Cytochrom-C-Oxidase-Mangel

erworben
  • Schwermetalle (Cd, Hg, Pb)

  • Medikamente (lfosfamid, Antibiotika)

  • Chemikalien

  • Nierenvenenthrombose

  • nephrotisches Syndrom

  • Nierentransplantation

  • Amyloidose

  • Balkannephropathie

  • Hypergammaglobulinämie

  • multiples Myelom

Rachitische Zeichen

Eckhard Schönau

Symptombeschreibung

Die RachitisRachitis ist eine Erkrankung des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels. Sie wird hervorgerufen durch
  • einen Mangel an Kalzium und/oder Phosphat,

  • einen Mangel an Vitamin D,

  • erbliche oder sekundäre Störungen des Vitamin-D-Metabolismus bzw. der Phosphatregulierung.

Aufgrund des Substratmangels für die Bildung der Apatitkristalle in der Knochengrundsubstanz entwickeln sich schwere Störungen der Mineralisation, insbesondere in den Skelettabschnitten mit hohem Knochenumsatz.
Im Vordergrund stehen die Veränderungen im Bereich der Wachstumsfugen. Es verbreitert sich der Abstand zwischen Epiphysenkernen und der metaphysären Verkalkungszone durch nichtmineralisierten hypertrophischen Säulenknorpel in Verbindung mit unzureichendem Aufbau reifer Knochenstrukturen in der Metaphyse. Diese Veränderungen führen zu einer Verschlechterung der Materialeigenschaft des Knochengewebes, die in den besonders biomechanisch belasteten Zonen Störungen der Skelettachsen hervorruft. Schwerwiegendere Krankheitsverläufe führen zu generalisierten Mineralisationsstörungen.

Grundsätzlich zeigen sich keine relevanten Unterschiede am Skelettsystem zwischen den kalzipenischen und phosphopenischen Rachitisformen. Unabhängig von den Veränderungen am Skelettsystem zeigen sich jedoch bei den Rachitisformen mit kalzipenischen Ursachen weitere Allgemeinsymptome. Diese Symptome werden verursacht durch die Hypokalzämie mit Beeinflussung der neuronalen und kardialen Reizleitung.

Aufgrund der Beteiligung des Kalziums an der Muskelkontraktion und des Vitamin D an immunologischen Vorgängen erklären sich die Muskelhypotonie und Infektanfälligkeit bei besonders ausgeprägten Mangelzuständen. Weitere, seltenere Symptome des Skelettsystems sind Knochenschmerzen, pathologische Frakturen oder Pseudofrakturen. Neben den Skelettanomalien zeigen sich Störungen der Zahnentwicklung mit verspätetem Zahndurchbruch und Zahnwechsel sowie Zahnschmelzdefekten.

Rationelle Diagnostik

Im Vordergrund der rationellen Diagnostik steht an erster Stelle die Differenzierung zwischen kalzipenischen und phosphopenischen Ursachen einer Rachitis.

Bei den kalzipenischen Formen handelt es sich in der Regel um Ernährungsstörungen mit verminderter Vitamin-D- und Kalziumzufuhr bzw. um Störungen der Vitamin-D-Synthese. Bei den phosphopenischen Ursachen handelt es sich dagegen um Störungen der renalen Phosphatausscheidung, bedingt durch Gendefekte oder sekundäre Störungen der Tubulusfunktion.

Anamnese

Zeigen sich bereits rachitische Zeichen im 1. Lebenshalbjahr, so muss man am ehesten von Störungen der Vitamin-D-Zufuhr bzw. Vitamin-D-Synthese ausgehen. Die phosphopenischen Ursachen führen meist erst im 2. Lebensjahr zu den klinischen Symptomen einer Rachitis. Besonders sorgfältig muss die Ernährungsanamnese erhoben werden.

Eine nicht durchgeführte Vitamin-D-Prophylaxe im Säuglingsalter ist noch immer die häufigste Ursache für eine Rachitis.

Bei Frühgeborenen, die zunehmend früher in die häusliche Versorgung entlassen werden, muss zusätzlich zum Vitamin D die Versorgung mit Kalzium und Phosphat berücksichtigt werden. Zu erfragen ist die Einnahme nephrotoxischer Substanzen, die zum sekundären Phosphatverlust führen.
Ist eine antikonvulsive Therapie mit z. B. Phenobarbital oder Diphenylhydantoin bekannt, muss eine Inaktivierung von Vitamin D in der Leber bedacht werden.
Zum Nachweis genetischer Ursachen für Störungen der Vitamin-D-Synthese bzw. einen tubulären Phosphatverlust muss eine komplette Familienanamnese erhoben werden. Insbesondere das Auftreten von Beinfehlstellungen (Genua vara oder valga) und Kleinwuchs ohne Hinweis für neurologische Probleme spricht für eine phosphopenische Ursache. Von einer sog. Immigrantenrachitis spricht man bei dem Auftreten rachitischer Zeichen im späteren Kindes- und Jugendalter bei Angehörigen asiatischer oder mediterraner Länder, die in nördlichen Industrieregionen leben. Der hohe Anteil an Hülsenfrüchten in ihrer Ernährung ist mit verantwortlich für eine verminderte intestinale Resorption von Vitamin D. Dieser Prozess wird in ihren Ursprungsländern durch die höhere Sonneneinstrahlung kompensiert. Eine Vollverschleierung reduziert die endogene Vitamin-D-Synthese.

Körperliche Untersuchung

Durch die Akkumulation nichtmineralisierten Osteoids entstehen die charakteristischen Auftreibungen der Knorpel-Knochen-Grenzen. Abb. 108.1a zeigt typische Veränderungen am Rippenthorax, die auch als rachitischer Rosenkranz bezeichnet werden, und Abb. 108.1b entsprechende Veränderungen an den Handgelenken. Ein weiteres Merkmal am Thoraxskelett ist die Harrison-Furche: Im Bereich der Zwerchfellinsertion entstehen aufgrund der zunehmenden Knocheninstabilität Einziehungen der Rippen mit Ausbildung eines Glockenthorax. Gelenke mit hoher biomechanischer Belastung sind durch Achsenabweichungen betroffen. Besonders auffällig sind die Veränderungen der unteren Extremität mit Varus-(O-)Stellung im Kniegelenk und Valgus-(X-)Stellung im Sprunggelenk. Die Verkrümmungen der unteren Extremität verursachen außerdem einen dysproportionierten Kleinwuchs mit relativ normaler Sitzhöhe bei verminderter Unterlänge. Weitere Rachitiszeichen sind die Veränderungen des Schädelskeletts mit inselförmigen Erweichungen im Bereich der Lambdanaht. Ist das Eindrücken der Schädelkalotte möglich, so spricht man von einer Kraniotabes. Säuglinge, die vorwiegend auf dem Rücken liegen, zeigen Abflachungen des Hinterkopfes mit dem Bild eines Quadratschädels. Die Zähne weisen häufig Schmelzhypoplasien auf, sind weniger kariesresistent und zeigen einen verspäteten Wechsel.

Differenzialdiagnostisch wegweisend zwischen kalzipenischen und phosphopenischen Rachitisformen ist die neuromuskuläre Entwicklungsverzögerung bei Kindern mit einer kalzipenischen Ursache:

  • Kalzipenische Rachitis: RachitiskalzipenischeSäuglinge mit einer kalzipenischen Rachitis sind typischerweise sehr bewegungsarm, liegen meist auf dem Rücken und haben deshalb die Haare am Hinterkopf abgescheuert und schwitzen sehr viel. Sobald die Kinder sitzen lernen, falls die muskuläre Hypotonie es zulässt, entwickelt sich aufgrund der Schlaffheit von Bändern und Muskulatur eine Sitzkyphose. Entwickelt sich im weiteren Verlauf der Erkrankung eine dekompensierte Kalziumstoffwechsellage, zeigen sich tetanische Zeichen bei Hypokalziämie. Tonische oder klonisch-tonische Krampfanfälle können bei entsprechendem Abfall der Serumkalziumspiegel nachweisbar sein. In diesen Fällen können dann auch Herzrhythmusstörungen mit QT-Verlängerungen auftreten.

  • Phosphopenische Rachitis: RachitisphosphopenischeBei den phosphopenischen Formen dagegen stehen die Skelettveränderungen an erster Stelle. In Ausnahmefällen wurden auch motorische Entwicklungsverzögerungen mit muskulärer Hypotonie beschrieben. Normalerweise zeigt sich bei Patienten mit diesen Ursachen jedoch ein weniger ausgeprägtes Krankheitsbild. Die meisten Patienten fallen auf durch die zunehmende O-Bein-Stellung in Zusammenhang mit einer Wachstumsstörung. Differenzialdiagnostisch weiterführende Untersuchungsbefunde sind Hinweise auf generalisierte Dystrophie bei Maldigestion bzw. Malabsorptionssyndromen, Lebervergrößerungen mit Vitamin-D-Stoffwechselstörung und Zeichen der Urämie mit herabgesetzter 1,25(OH)2D-Synthese.

Klinisch-chemische Untersuchungen

Wichtigstes diagnostisches Merkmal einer Rachitis nach Ausschluss einer Lebererkrankung (GOT, GPT, γ-GT) ist die Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum.

Abb. 108.2 zeigt das diagnostische Vorgehen bei erhöhter Aktivität der alkalischen Phosphatase. Tab. 108.1 beschreibt die zur Beurteilung notwendigen alters- und wachstumsabhängigen Referenzwerte. Vor dem Nachweis der seltenen kalzipenischen und phosphopenischen Ursachen muss jedoch durch eine Serumkreatinin- und Serumharnstoffbestimmung eine kompensierte Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden. Das Serumphosphat ist typischerweise bei den phosphopenischen Formen erniedrigt, kann aber auch durch den sekundären Hyperparathyreoidismus bei den kalzipenischen Ursachen erniedrigt sein. Ebenso sind die prozentuale Phosphatrückresorption (TRP) und das Phosphattransportmaximum (TmPO4) sowohl bei kalzipenischen als auch bei phosphopenischen Ursachen erniedrigt.
Tab. 108.2 zeigt die Stadien des Vitamin-D-Mangels anhand der Kalzium- und Phosphatserumspiegel. Eine Hyperaminoazidurie weist auf ein schweres Stadium hin. Eindeutig differenziert werden die kalzipenischen von den phosphopenischen Ursachen durch die Bestimmung von intaktem Parathormon. Der Kalziummangel ist für den sekundären Hyperparathyreoidismus verantwortlich. Dagegen zeigen sich bei den phosphopenischen Ursachen normale bis teilweise erniedrigte Parathormonspiegel.
Die Bestimmung der Vitamin-D-Metaboliten 25(OH)D und 1,25(OH)2D ist streng genommen nur sinnvoll in unklaren Fällen zur Abgrenzung der extrem seltenen Pseudomangelrachitiden (Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I und II) oder in Fällen einer Therapieresistenz gegenüber der üblichen Vitamin-D-Therapie (Abb. 108.3).
Spricht die Parathormonbestimmung dagegen für eine phosphopenische Ursache, muss durch weiterführende Urinuntersuchungen differenziert werden zwischen generalisierten tubulären Störungen und dem isolierten Phosphatverlust. Zeigt sich ein isolierter Phosphatverlust, wird durch die Bestimmung der Kalziumausscheidung im Urin zwischen einem Phosphatdiabetes mit und ohne Hyperkalziurie unterschieden. Diese Differenzierung ist für das therapeutische Vorgehen von entscheidender Bedeutung.

Technische Untersuchungen

Bei V. a. eine Rachitis wird üblicherweise eine Röntgenaufnahme der Hand durchgeführt (Abb. 108.4). Es zeigen sich typischerweise Zeichen der Osteomalazie mit Auftreibung des distalen Radius sowie der distalen Ulna. Durch das nichtmineralisierte Osteoid entstehen die Auftreibungen im metaphysären Bereich mit einer Vortäuschung einer Verbreiterung der Wachstumsfuge. Grundsätzlich lässt die Röntgendiagnostik keine Differenzierung zwischen kalzipenischen und phosphopenischen Ursachen zu. Umfangreiche röntgenologische Untersuchungen des übrigen Skelettsystems sind weder zum Nachweis einer Rachitis noch zur Klärung der Differenzialdiagnosen notwendig.
Eine Sonografie der Leber und der Nieren sollte zur Ergänzung vorgenommen werden.
Zeigt sich das Bild eines Phosphatverlusts im Jugend- bzw. Erwachsenenalter, muss zum Ausschluss von Knochentumoren eine Skelettszintigrafie durchgeführt werden.

Besondere Hinweise

In Ergänzung zu Tab. 108.5 und Tab. 108.6 werden im Folgenden die häufigsten Differenzialdiagnosen beschrieben.

Kalzipenische Ursachen

Vitamin-D-Mangel-Rachitis
RachitisVitamin-D-Mangel-Vitamin-D-Mangel-RachitisDiese Erkrankung wird bevorzugt bei Säuglingen im 2. und 3. Trimenon des 1. Lebensjahres während der besonders ausgeprägten Wachstumsphasen gefunden. Die Ursache dieser Erkrankung besteht in einem relativen Mangel an Vitamin D in der Nahrung bei unzureichender Aktivierung von Cholecalciferol in der Haut. In der Regel ist die Vitamin-D-Prophylaxe, z. B. bei extremen Ernährungsgewohnheiten der Eltern, nicht durchgeführt worden. Neben den Skelettveränderungen zeigt sich eine Verzögerung der motorischen Entwicklung mit entsprechenden muskulären und neurologischen Auffälligkeiten.
Pseudomangelrachitis – Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I
RachitisPseudomangel- (Typ I)Pseudomangelrachitis Typ IDie Ursache dieser Erkrankung ist eine Störung im Metabolismus des Vitamins D. Es liegt eine verminderte Synthese des aktiven 1,25(OH)2-Vitamin-D aus 25-OH-Vitamin-D in der Niere vor. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Das Gen ist lokalisiert auf Chromosom 12q13.3. An diese Erkrankung muss bei Auftreten einer Rachitis im 1. und 2. Lebensjahr gedacht werden bzw. bei unzureichendem Ansprechen der klinischen Symptome auf eine Vitamin-D-Substitution bei V. a. alimentären Vitamin-D-Mangel. Während bei der Vitamin-D-Mangel-Rachitis ein niedriger 25-OH-Vitamin-D-Spiegel bei leicht erhöhtem 1,25(OH)2-Vitamin-D-Spiegel gefunden wird, treten bei der Vitamin-D-abhängigen Rachitis eine erhöhte Konzentration an 25-OH-Vitamin-D und eine kaum messbare Konzentration an 1,25(OH)2-Vitamin-D auf.
Pseudomangelrachitis – Vitamin-D-resistente Rachitis Typ II
RachitisPseudomangel- (Typ II)Pseudomangelrachitis Typ IIBei dieser Erkrankung handelt es sich um eine Endorganresistenz gegenüber 1,25(OH)2-Vitamin-D. Die Ursache der Erkrankung sind homozygote Mutationen im Vitamin-D-Rezeptor-Gen (VDR-Gen). Dieses ist lokalisiert auf Chromosom 12q12-q14. Diese sehr seltene Erkrankung tritt autosomal-rezessiv insbesondere bei Familien aus dem Vorderen Orient und Nordafrika auf. Wegweisend kann hier das Auftreten einer totalen Alopezie sein. Von der VDAR-I kann die VDAR-II durch die erhöhten Konzentrationen von 1,25(OH)2-Vitamin-D unterschieden werden.
Immigrantenrachitis
ImmigrantenrachitisRachitisImmigranten-In vielen asiatischen Ländern erfolgt die Ernährung zum großen Teil über Vitamin-D-arme Hülsenfrüchte in Verbindung mit geringen tierischen Produkten. Dieser relative Vitamin-D-Mangel wird durch die erhöhte Sonneneinstrahlung und Vitamin-D-Synthese in der Haut ausgeglichen. Siedeln sich Angehörige asiatischer oder mediterraner Länder nun in den nördlichen Industrieregionen mit einer verminderten Sonneneinstrahlung an, so zeigt sich auch bei älteren Kindern und Jugendlichen der typische Befund einer Vitamin-D-Mangel-Rachitis, falls die Ernährungsgewohnheiten nicht geändert werden.
Rachitis bei antikonvulsiver Therapie
Rachitisb. antikonvulsiver TherapieVerschiedene antikonvulsive Medikamente (Phenobarbital, Diphenylhydantoin u. a.) führen zu einer mikrosomalen Enzymaktivitätsstimulation der Leber. Es wird diskutiert, dass hierdurch aktive Vitamin-D-Metaboliten schneller zu inaktiven Metaboliten abgebaut und über Galle und Niere eliminiert werden. Dies führt zu einer verminderten intestinalen Kalziumresorption mit den generalisierten Folgen eines Vitamin-D-Mangels.
Sekundärer Vitamin-D-Mangel
Vitamin-D-MangelsekundärerDie häufigste Ursache für einen sekundären Vitamin-D-Mangel ist die chronische Niereninsuffizienz. Im Rahmen der Nierenfunktionsstörungen entsteht eine verminderte Synthese des aktiven 1,25(OH)2-Vitamin-D in der Niere. Bei gleichzeitig verminderter Phosphatausscheidung entwickelt sich ein sekundärer Hyperparathyreoidismus. Der sekundäre Vitamin-D-Mangel trägt mit zur renalen Osteodystrophie bei. Weitere sekundäre Ursachen stellen gastrointestinale Erkrankungen dar. Bei intestinalen Malabsorptionssyndromen sowie bei unzureichender Galleproduktion mit Absorptionsstörung von fettlöslichen Vitaminen kann es zu einem Vitamin-D-Mangel kommen. Klinisch relevant sind dabei Krankheitsbilder mit bestehender Cholestase und Störungen der Gallensäurenproduktion und -sekretion: kongenitale Zirrhose, Gallengangsatresie und die Mukoviszidose.

Phosphopenische Ursachen

Familiäre hypophosphatämische Rachitis
Die familiäre hypophosphatämische RachitisRachitisfamiliäre hypophosphatämische, die auch als Phosphatdiabetes oder Vitamin-D-resistente Rachitis mit Hypophosphatämie bezeichnet wird, ist eine erbliche Erkrankung des Phosphatstoffwechsels (Tab. 108.3). Man unterscheidet hierbei im Wesentlichen zwei Krankheitsbilder: die X-chromosomal erbliche hypophosphatämische Rachitis (XLHR) und die autosomal-dominant erbliche hypophosphatämische Rachitis (ADHR).
Patienten mit ADHR weisen Missense-Mutationen im Gen für den Fibroblast-Growth-Factor 23 (FGF-23) auf. Eine exzessive Sekretion von FGF-23 in mesenchymalen Tumoren wurde als Ursache der tumorinduzierten Osteomalazie nachgewiesen. Das zirkulierende FGF-23 wird normalerweise über Endopeptidasen abgebaut. Es konnte gezeigt werden, dass FGF-23 die Phosphataufnahme von Nierentubuluszellen hemmt, wobei unklar ist, ob es sich hierbei um eine Eigenwirkung des FGF-23 handelt oder der Effekt über andere Mediatoren vermittelt wird. Die XLHR betrifft etwa 80 % der Patienten mit hypophosphatämischer Rachitis. Patienten mit XLHR weisen Mutationen im Phosphat-regulierenden Gen mit Homologie zu Endopeptidasen auf dem X-Chromosom auf (PHEX). PHEX wird im Knochen und in den Zähnen, nicht jedoch in der Niere exprimiert. Es kodiert für eine membranständige Endopeptidase. Man nimmt an, dass PHEX den Abbau eines postulierten phosphaturischen Faktors „Phosphatonin“ reguliert. Neuere Befunde sprechen dafür, dass „Phosphatonin“ mit FGF-23 identisch ist. Im renal-tubulären System und möglicherweise auch im Darm ist die Resorption von Phosphat gestört. In der Folge entwickelt sich eine Hypophosphatämie. Die Diagnose lässt sich im Rahmen von Familienuntersuchungen bereits in der Neugeborenenperiode anhand der zu niedrigen Serumphosphatkonzentrationen und der gestörten Phosphatrückresorptionen der Niere nachweisen. Die typischen Krankheitszeichen zeigen sich jedoch erst unter zunehmender statischer Belastung des Skelettsystems im 2. bis 3. Lebensjahr. Die Patienten weisen trotz der durchgeführten Vitamin-D-Prophylaxe zunehmende Verbiegungen der unteren Extremitäten und Fehlstellungen im Hüftbereich auf. Es zeigt sich dann das charakteristische watschelnde Gangbild. Radiologische Veränderungen einer Rachitis lassen sich im Säuglings- und Kleinkindalter in der Regel an den unteren Extremitäten am ausgeprägtesten nachweisen. Es zeigen sich dabei mediale Verbreiterungen der Epiphysen am distalen Femur und an der proximalen Tibia (Abb. 108.5). Bei älteren Kindern lassen sich auch alte Grünholzfrakturen und Looser-Umbauzonen nachweisen. Nach Abschluss des Wachstums findet man bei Erwachsenen ein vermehrtes Wachstum der Knochen im Bereich der Muskelansätze, insbesondere in den gelenknahen Regionen. Diese Veränderungen können zur eingeschränkten Beweglichkeit der betroffenen Gelenke führen. Vereinzelt wurden auch knöcherne Einengungen des Spinalkanals beschrieben.
Hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie
Rachitishypophosphatämische, m. Hyperkalziurie1,25(OH)2-Vitamin-D-Spiegel. Bei dieser Form findet eine vermehrte 1-α-Hydroxylierung statt. Die hohen Kalzitriolkonzentrationen bewirken eine verstärkte Kalziumresorption im Darm mit der Folge einer Hyperkalzämie und Hyperkalziurie. Der Nachweis bzw. Ausschluss einer Hyperkalziurie beim Phosphatverlust ist für die Therapie von besonderer Bedeutung.
Hypophosphatämische Rachitis bei mesenchymalen Tumoren
Rachitishypophosphatämische, b. mesenchymalen TumorenBei einer nichtfamiliären hypophosphatämischen Rachitis im Kindes- und Jugendalter muss an die seltene Möglichkeit einer tumorassoziierten hypophosphatämischen Rachitis gedacht werden. Ein gesteigerter Phosphatverlust wurde bei Riesenzellgranulomen, kavernösen oder sklerosierenden Hämangiomen, Angiosarkomen, Hämangioperizytomen, nicht verkalkenden Fibromen und beim Prostatakarzinom beschrieben. Diskutiert wird, dass die aufgeführten Tumoren Substanzen bilden, die die renal-tubuläre Phosphatrückresorption beeinflussen.

Besondere Rachitisformen

Fanconi-Syndrom
RachitisFanconi-SyndromFanconi-SyndromDie verminderte Phosphatrückresorption ist ein Merkmal der renal-tubulären Funktionsstörung beim Fanconi-Syndrom. Die verschiedenen Typen und ihre Ursachen werden in Tab. 108.4 beschrieben.
Frühgeborenenrachitis
RachitisFrühgeborenen-FrühgeborenenrachitisUmfangreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass Frühgeborene im normalen Umfang Vitamin D resorbieren und hydroxylieren, sodass ein Vitamin-D-Mangel als Ursache der Knochenmineralisationsstörung in der Regel nicht infrage kommt. Es hat sich dagegen gezeigt, dass die Zufuhr der Apatitbausteine Kalzium und Phosphor nicht dem erforderlichen Bedarf des intrauterinen Knochenaufbaus entspricht. Hinzu kommt, dass die intestinale Resorption von Kalzium und Phosphor erheblichen Schwankungen unterliegt. Durch entsprechende Anreicherungen der Muttermilch oder industrieller Frühgeborenennahrungen mit Kalzium und Phosphor sind in der Regel in der heutigen Zeit Rachitiszeichen nicht mehr nachweisbar. In Verbindung mit bronchopulmonaler Dysplasie, Gedeihstörungen und evtl. Steroidbehandlungen muss jedoch weiterhin an eine Frühgeborenenrachitis gedacht werden.
Hypophosphatasie
RachitisHypophosphatasieHypophosphatasieZeigen sich bereits bei Geburt rachitische Skelettveränderungen insbesondere im Zusammenhang mit respiratorischen Problemen aufgrund eines hypoplastischen Thoraxskeletts, muss an das seltene Krankheitsbild der Hypophosphatasie gedacht werden. Diese Erkrankung ist sofort durch die extrem erniedrigte Aktivität der alkalischen Phosphatase zu diagnostizieren. Nachgewiesen wurde ein Gendefekt der gewebeunspezifischen Knochen-Leber-Phosphatasen. Aufgrund der Beteiligung der alkalischen Phosphatase am Mineralisationsprozess der Knochengrundsubstanz zeigen sich besonders ausgeprägte rachitisähnliche Skelettbefunde. Patienten mit einer infantilen Form sterben in der Regel sehr früh an pulmonalen Komplikationen. Mildere Verlaufsformen werden als juvenile und adulte Form bezeichnet. Dabei zeigen sich Rachitiszeichen in Verbindung mit Kleinwuchs, vorzeitigem Ausfall der Milchzähne, Zahndefekten, Knochenschmerzen, Osteoporose und Fehlstellungen.
Transitorische Hyperphosphatasie
RachitisHypophosphatasietransitorischeHypophosphatasieNicht selten wird man bei der routinemäßigen Messung der alkalischen Phosphatase von extrem erhöhten Enzymaktivitäten überrascht. Die Enzymaktivitäten liegen zwischen 2 000 bis 15 000 U/l. Der klinische Untersuchungsbefund zeigt keine Rachitiszeichen. Ebenso ist die Enzymaktivitätserhöhung nicht durch Lebererkrankungen zu erklären. Diskutiert wird eine Störung der Enzymclearance im Rahmen unspezifischer Virusinfekte. Es handelt sich somit nicht um eine vermehrte Synthese in den verschiedenen Organen, sondern um eine Störung des Enzymabbaus. Elektrophoretische Untersuchungen der Isoenzyme der alkalischen Phosphatase zeigen ein atypisches Bandenmuster der Enzyme, verursacht durch eine Modifizierung der Enzymglykosylierung. In der Regel zeigt sich nach 4–8 Wochen eine Normalisierung der Enzymaktivität. Nahezu beweisend für den Zufallsbefund einer transitorischen Hypophosphatasie ist die außergewöhnliche Erhöhung der Enzymaktivität. Üblicherweise findet man bei Leberfunktionsstörungen und den verschiedenen Rachitisformen Aktivitäten der alkalischen Phosphatase bis maximal 3 000 U/l. Wichtig ist die Vermeidung röntgenologischer „Überdiagnostik“. Zeigen sich klinisch keine Hinweise für eine Rachitis bzw. Lebererkrankung und sind die Leberenzyme GOT, GPT und γ-GT normal, sollte vorerst in 4–6 Wochen eine Kontrolluntersuchung der alkalischen Phosphatase stattfinden.

Differenzialdiagnostische Tabellen

Differenzialdiagnose kalzipenischer RachitidenRachitiskalzipenische

Tab. 108.5
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnose Bestätigung der Diagnose
neuromuskuläre Entwicklungsverzögerung
  • im Säuglingsalter

  • im 1.–2. Lebensjahr

  • im 1.–2. Lebensjahr plus Alopezie

PTH ↑, 25-OH-D ↓
PTH ↑, 25-OH-D ↑, 1,25(OH)2D3 ↓
PTH T, 1,25(OH)2D ↑
Vitamin-D-Mangel
Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I
Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ II
Ernährungsanamnese, Vitamin-D-Prophylaxe?
Therapieansprechen
Familienanamnese, Labor
Familienanamnese, Herkunft, Labor
Rachitiszeichen bei älteren Kindern aus asiatischen Ländern PTH ↑, 25-OH-Vitamin D ↓ Immigrantenrachitis Ernährungsanamnese
Anfallsleiden Skelettbefunde mäßig stark
ausgeprägt, PTH (↑), 25-OH und 1,25(OH)2D (↓)
Rachitis bei antikonvulsiver Therapie Medikamentenanamnese
Leberfermente
Niereninsuffizienz, Lebererkrankungen, gastrointestinale Störungen Kreatinin und Harnstoff im Serum ↑, Leberfermente ↑, Gerinnung ↓, Durchfälle; PTH ↑, 25-OH- und 1,25(OH)2D ↓ sekundärer Vitamin-D-Mangel körperlicher Befund, Sonografie, Labor, Anamnese Kap. 61
Nephrokalzinose Rachitiszeichen angedeutet, PTH (↑) Hyperkalziurie Kap. 94
multiple Sehnenxanthome neurodegenerative Zeichen, Katarakte zerebrotendinöse Xanthomatose Familienanamnese, jüdische Familien marokkanischen Ursprungs, Mutationsnachweis im C-27-Hydroxylase-Gen

Differenzialdiagnose phosphopenischer RachitidenRachitisphosphopenische

Tab. 108.6
Charakterisierung des Hauptsymptoms weiterführende Nebenbefunde Verdachtsdiagnosen Bestätigung der Diagnose
dysproportionierter Kleinwuchs mit Beinfehlstellung ohne nennenswerte neuromuskuläre Störungen PTH normal bis ↓, PO4 im Serum ↓↓, 1,25(OH)2D ↓ familiäre hypophosphatämische Rachitis Familienanamnese, Phosphatrückresorption, Mutation im PHEX-Gen
zusätzlich Hyperkalziurie und Nephrokalzinose PTH normal bis ↓, PO4 im Serum ↓↓, 1,25(OH)2D ↑ hypophosphatämische Rachitis plus Hyperkalziurie Kalzium im Urin
zusätzlich Manifestation bei älteren Kindern und Jugendlichen isolierte Knochenschmerzen, allgemeine Hinweise auf Tumoren hypophosphatämische Rachitis bei mesenchymalen Tumoren Skelettszintigrafie, MRT, CT, US
zusätzlich Azidose Aminoazidurie, Glukosurie, Hyperkalziurie, Bikarbonatverlust Fanconi-Syndrom
  • primär

  • sekundär

(Tab. 108.4)
Tubulusfunktions-untersuchungen, Phosphatrückresorption gestört, Anamnese
Malabsorptionssyndrom Durchfall, Dystrophie Störung der intestinalen Phosphatabsorption Elastase im Stuhl, Stuhl auf Ausnutzung, Gliadin-Ak, Laktosebelastung, Schweißtest

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