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B978-3-437-22255-9.00011-0

10.1016/B978-3-437-22255-9.00011-0

978-3-437-22255-9

Diagnostik der Hyperammonämie

[L157/M552]

Diagnostik der Hypoglykämie

[L157/M552]

Klassifikation der Glykogenosen:KlassifikationGlykogenosen:KlassifikationGlykogenosen

Tab. 11.1
Typ Enzymdefekt Speicherorgan Symptome
Ia
(von Gierke)
Glukose-6-Phosphatase Leber, Niere Hypoglykämie, Hepatomegalie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Nephromegalie, Kleinwuchs, Blutungsneigung
I non-a Glukose-6-Phosphat-Translokase/Pyrophosphat-Translokase Leber Wie Ia, Neutropenie, Infektanfälligkeit ↑
II
(Pompe)
Lysosomale α-Glukosidase Generalisiert
  • Infantile Form: Kardiomegalie, Hepatomegalie, progressive Muskelhypotonie

  • Juvenile Form: Myopathie

III
(Forbe, Cori)
Amylo-1,6-Glukosidase Leber, Muskel, Herz, Erys Hypoglykämie, Hepatomegalie, Myopathie
IV (Andersen) Branching enzyme Leber Hepatosplenomegalie, Leberzirrhose
V
(McArdle)
Phosphorylase Muskel Muskelhypotonie, Muskelkrämpfe nach körperl. Belastung, rasche Ermüdbarkeit, Myoglobinurien
VI
(Hers)
Phosphorylase Leber, Erys Hepatomegalie, Hypoglykämien
VIa Phosphorylase-b-Kinase Leber, Erys Wie VI
VII
(Tauri)
Phosphofruktokinase Muskel, Erys Wie VI
IX Phosphorylase-b-Kinase Leber, Muskel, Erys Hepatomegalie. Verlauf meist schwerer als bei VIa
0 Glykogen-Synthetase Leber Hypoglykämien, Gedeihstörung

Stoffwechselerkrankungen

Ertan Mayatepek

  • 11.1

    Diagnostik angeborener Stoffwechselerkrankungen398

    • 11.1.1

      Leitsymptome398

    • 11.1.2

      Screening398

    • 11.1.3

      Gezielte Diagnostik399

  • 11.2

    Hyperammonämie400

  • 11.3

    Hypoglykämie402

  • 11.4

    Hyperlaktazidämie403

  • 11.5

    Defekte des Aminosäurestoffwechsels404

    • 11.5.1

      Phenylketonurie (PKU)404

    • 11.5.2

      Ahornsirup-Krankheit405

    • 11.5.3

      Tyrosinämie406

    • 11.5.4

      Homozystinurie406

    • 11.5.5

      Organoazidopathien407

  • 11.6

    Defekte im Kohlenhydratstoffwechsel407

    • 11.6.1

      Galaktosämie407

    • 11.6.2

      Glykogenosen408

  • 11.7

    Lipoproteinstoffwechselstörungen410

    • 11.7.1

      Hyperlipoproteinämien410

    • 11.7.2

      Hypolipoproteinämien411

Diagnostik angeborener Stoffwechselerkrankungen

Diab. mell. 10.1. Stoffwechselerkrankungen

Die meisten hereditären Stoffwechselerkr. sind selten. Wg. der großen Zahl der genetischen Defekte mit Krankheitswert machen sie aber als Summe einen wesentlichen Teil der Krankheitsfälle im Kindesalter aus. Angeb. Stoffwechselerkr. können im Kindesalter alle Stoffgruppen u. Organe betreffen, die für Struktur u. Funktion des menschlichen Körpers wichtig sind. Daher ist die klin. Sympt. außerordentlich vielfältig. Nur die Einbeziehung von Stoffwechselerkr. in DD-Überlegungen ermöglicht eine rechtzeitige Diagnosestellung u. Behandlung.

Leitsymptome

Akute Stoffwechselerkrankungen bei NG u. Sgl.NahrungsverweigerungNahrungsverweigerung, Erbrechen, Verschlechterung bei Nahrungszufuhr, auffälliger KörpergeruchKörpergeruch, HepatosplenomegalieHepatosplenomegalie, sepsisähnliches Bild, Multiorganversagen, Reye-Sy., Muskelhypotonie, Lethargie, Apnoen, Koma, KrampfanfälleKrampfanfälle.
Stoffwechselerkrankungen beim älteren KindEntwicklungsverzögerung:StoffwechselerkrankungenEntwicklungsretardierung, SprachentwicklungsverzögerungSprachentwicklungsverzögerung, intermittierende Bewusstseinsveränderungen, Ataxie, muskuläre Hypo- bzw. Hypertonie, KrampfanfälleKrampfanfälle, Makrozephalus, zerebrale Fehlbildungen, Gedeihstörung, Dysmorphien, Hepato(spleno)megalie, Skelett-, Nieren-, Haut- o. Augenveränderungen.
Neuroradiologische u. -physiologische HinweiseVeränderungen der weißen Substanz, Kleinhirnatrophie, Basalganglienveränderungen, Pseudozysten, frontotemporale Atrophie, chron. subdurale Hygrome/Hämatome, „Burst-Suppression-Muster“ im EEG, periphere Neuropathie, Myopathie.
Familienanamnestische Hinweise auf StoffwechselerkrankungenKonsanguinitätKonsanguinität, Geschwistererkr., familiäre Erkr.
Auslösende Faktoren einer akuten SymptomatikKatabolismusKatabolismus (z. B. Nahrungskarenz, Fieber, Infektionen, OP), Eiweißexzess, Fruktose, Galaktose.

Screening

NeugeborenenscreeningNeugeborenenscreening:Stoffwechselerkrankungen
  • Ziel: vollständiges u. rechtzeitiges Screening aller NG zur sicheren Erkennung behandlungsbedürftiger Erkr.

  • Umfang: Zu den bundesweit empfohlenen Zielerkr. mit konventionellen Laboruntersuchungsverfahren zählen Hypothyreose (10.3.2), AGS (10.5.4), Biotinidasemangel (11.5.5), Galaktosämie (11.6.1). Zu den empfohlenen Zielerkr. mittels Tandem-MS zählen Aminoazidopathien (Phenylketonurie, 11.5.1), Ahornsirupkrankheit (11.5.2), Fettsäurenoxidationsdefekte (z. B. MCAD-Mangel 11.3), Carnitinzyklusdefekte u. Organoazidopathien (11.5.5: Glutarazidurie Typ I, Isovalerianazidurie) u. zukünftig auch MukoviszidoseMukoviszidose (CF; 14.6)

  • Probengewinnung: Auf Filterpapier-Testkarten gekennzeichnete Kreise müssen mit Blutstropfen (Nativblut, kein EDTA-Blut, kein Nabelschnurblut) vollständig durchtränkt werden.

  • Zeitpunkt des Screenings: Probenentnahme optimal zwischen 48. u. 72. Lebensstunde. Bei Entnahme ≤ 36. Lebensstunde o. bei sehr unreifen NG (< 32. SSW): Zweitscreening notw., ggf. Mutter Zweitkarte mitgeben u. Vermerk ins U-Heft.

  • Path. Screeningbefund: Verantwortlichkeit für Einleitung erforderlicher Maßnahmen (Information der Eltern, Organisation von Wiederholungsunters. u./o. Veranlassung einer Behandlung) liegt beim Einsender! Sofort fachspez. ärztliche Beratung (Stoffwechselspezialist, Kinderendokrinologe) einholen.

Selektives ScreeningScreening:selektivesSuche nach Stoffwechselerkr. bei klin. auffälligem Kind. Die Methoden des selektiven Screenings sind wesentlich aufwendiger u. teurer als die beim NG-Screening. Für eine schnelle u. sichere Diagn. ist eine enge Zusammenarbeit zwischen dem Kliniker u. dem auf Stoffwechseldiagn. spezialisierten Labor notw.

Gezielte Diagnostik

Basisdiagnostik
  • !

    In der Phase der akuten Dekompensation alle Parameter der Basisdiagn. bestimmen u. Urin u. Plasma für Spezialunters. asservieren. Intensivmed. Maßnahmen können die zugrunde liegende Stoffwechselerkr. verschleiern. Telefonische Kontaktaufnahme mit Stoffwechsellabor, Einsendung von Urin u. Plasma als Notfall mit Angabe aller bisherigen Befunde, Ernährung u. ther. Maßnahmen

  • Blut (Plasma, Serum): u. a. BB, Diff.-BB (Neutropenie, vakuolisierte Lymphozyten), E'lyte-Anionendefizit: Na+ − (Cl + HCO3) > 16 mval/l, BZ, BGA, Krea, Harnstoff, Harnsäure, CK, Cholesterin, Triglyzeride, Leberenzyme, Gerinnung, Ammoniak, Laktat

  • Urin: Farbe, Geruch, pH, Ketonkörper, reduzierende Substanzen (Clinitest), Sulfittest im frischen Urin (Sulfitoxidasedefekt), Brand-Probe (z. B. Homozystinurie 11.5.4), Harnsäure, Krea

  • !

    Bei NG ist eine Ketonurie (einfache Stixbestimmung der Ketonkörper i. U.) ein Hinweis auf das Vorliegen einer Stoffwechselerkr. (bei stoffwechselgesunden NG Ketonurie fast nie nachweisbar)

  • Diagn. post mortem: soweit möglich, Urin, Plasma, Serum, Liquor bzw. Kammerwasser der Augen bei −20 °C tiefgefrieren. Hautbiopsie entnehmen (nicht einfrieren). Im Einzelfall: Leber- bzw. Muskelgewebe bei −70 °C tiefgefrieren

SpezialdiagnostikNur bei Pat. durchführen, bei denen die Synopsis (familien-)anamnestischer u. klin. Befunde sowie der „Basisdiagnostik“ eine angeb. Stoffwechselerkr. möglich erscheinen lassen. Nur die Unters. durchführen, die für die spezielle Fragestellung notw. sind.
  • Blut (Plasma, Serum): mehrfache prä- u. postprandiale Bestimmungen der unter Basisdiagn. aufgeführten Parameter (insb. Glukose, Laktat, Ammoniak, Säure-Basen-Status); AminosäurenAS, freies Carnitin sowie Acylcarnitine, VLCFA (peroxisomale Erkr. 12.11.4), Gallensäuren, Coeruloplasmin, 7-Dehydrocholesterin (bei V. a. Smith-Lemli-Opitz-Sy.), Kupfer (bei V. a. M. Wilson o. Menkes-Sy.); isoelektrische Fokussierung (bei V. a. CDG-Sy.)

  • Urin: AS, organische Säure(n):organischeSäuren, Succinylaceton (bei V. a. Tyrosinämie Typ I 11.5.3), Carnitin/Acylcarnitine, Kupfer (bei V. a. M. Wilson 13.6.3), Purine u. Pyrimidine, Oligosaccharide, Neuraminsäure, Mukopolysaccharide (12.11.1)

  • Liquor: Glukose, Eiweiß, Laktat, AS, Neurotransmitter

  • Funktionstests: metab. Tagesprofil, Fastentest, Belastung mit Glukose, Glukagon, BH4 o. Allopurinol. Letztgenannter Test bei V. a. heterozygoten o. milden Ornithintranscarbamylase(OTC)-Mangel

  • Enzymaktivitätsbestimmungen: in Fibroblasten, Lymphozyten o. Biopsaten

  • DNA-Diagn.: z. B. OTC-Defekt (11.2), MCAD-Mangel (A958G-Mutation)

  • Laborchemische Leitsymptome akuter Stoffwechselkrankheiten: neben einer metab. Azidose:metabolischeAzidose mit o. ohne KetonurieKetonurie (Diagn.: vornehmlich AS u. organische Säuren in Urin bzw. Plasma sowie Carnitin/Acylcarnitine) V. a. Hyperammonämien (11.2), Hypoglykämien (11.3), Laktaterhöhungen (11.4)

Hyperammonämie

DefinitionHyperammonämieEine bedeutsame Hyperammonämie besteht beim NG ab Ammoniak > 150 μmol/l (normal < 100 μmol/l), jenseits des NG-Alters ab Ammoniak > 100 μmol/l (normal < 80 μmol/l).
Harnstoffzyklusdefekte Ätiologie
  • Harnstoffzyklusdefekte: häufigste Ursache (kumulative Inzidenz ca. 1 : 8 000)! Alle Harnstoffzyklusdefekte werden aut.-rez. vererbt. Ausnahme: OTC-Defekt (X-chrom.-rez. vererbt). Jungen sind daher weitaus schwerer betroffen. Heterozygote Mädchen u. Frauen zeigen neurolog. Sympt., passagere Hyperammonämien u. nur gelegentlich schwere Stoffwechselentgleisungen

  • Organoazidopathien, z. B. Propionazidurie

  • Störung des Transports von Harnstoffzyklusmetaboliten: z. B. lysinurische Proteinintoleranz, HHH-Sy. (= Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinurie-Sy.)

  • Sek.: transiente Hyperammonämie des FG, Reye-Sy., Gefäßfehlbildungen, Valproat bzw. schwere Leberfunktionsstörungen

Klinik11.1.1.
DiagnostikIm Plasma AS u. Acylcarnitine; i. U. organische Säuren, Orotsäure u. Carnitine (Abb. 11.1). Enzymdiagn. (Erys, Leber, Fibroblasten), Molekulargenetik.
Therapie

Akuttherapie bei Hyperammonämie

Notfallther. bei Ammoniak > 200 μmol/l.

  • Katabolismus durchbrechen u. Anabolismus herstellen durch hohe Energiezufuhr: Glukose ≈ 10–20 g/kg KG/d i. v. u. Insulin 0,05–0,5 IE/kg KG/h (bei BZ > 8,3 mmol/l), Flüssigkeit u. E'lyte

  • Proteinzufuhr sofort stoppen

  • Forcierte Diurese zur Elimination tox. Metaboliten

  • Medikamentöse Entgiftung des Ammoniaks: Natriumbenzoat 10 % (1 ml = 100 mg) i. v., initial 250 mg/kg KG über 2 h, ED 250–500 mg/kg KG/d, bei Ammoniak < 200 μmol/l: 250 mg/kg KG/d; Natriumphenylbutyrat bzw. -acetat 10 %: 250 mg/kg KG/d p. o. bzw. i. v.

  • Argininhydrochlorid 21 % i. v. 1 mmol/kg KG über 2 h, dann ED 1 mmol/kg KG/d. Argininkontrollen i. P. (Ziel: 80–150 μmol/l)!

  • Dialyse: Hämodialyse o. kontinuierliche a.-v. Hämofiltration bei Hyperammonämie > 400 μmol/l erwägen

  • N-Carbamylglutamat (100 mg/kg p. o.) bei NAGS-Mangel bzw. Propionazidämie, Methylmalonazidurie o. Isovalerianazidurie

  • Bei Hyperammonämie unklarer Ätiol. zusätzlich 100 mg/kg/d Carnitin i. v., 1 mg Hydroxycobalamin i. v./i. m. u. 10 mg Biotin i. v./p. o.

  • Durch Natriumphenylbutyrat, Natriumbenzoat u. Insulin-Ther. besteht die Gefahr der Hypernatriämie u. Hypokaliämie. Daher unbedingt E‘lytkontrollen u. Kaliumsubstitution (bei Diurese)!

  • !

    Proteinzufuhr bei Hyperammonämie nicht länger als 24–48 h stoppen (AS-Mangel!)

Langzeitther.: Spezialdiät nach Diagnosestellung, ggf. Arginin- bzw. Carnitinsubstitution, medikamentöse Entgiftung. Betreuung u. Laborkontrollen in Stoffwechselzentrum.

Hypoglykämie

DefinitionHypoglykämie: Kohlenhydrate:StoffwechseldefekteHypoglykämieGlukose i. P. < 2,6 mmol/l. Häufigste Ursache schwerer persistierender Hypoglykämien im NG-Alter ist der kongenitale Hyperinsulinismus Hyperinsulinismus:kongenitaler(früher: „NesidioblastoseNesidioblastose“).
Diagnostik
  • Zur DD der Hypoglykämie: Glukose, BGA, Laktat, 3-Hydroxybutyrat, freie Fettsäuren, Ammoniak, Insulin, evtl. STH u. Kortisol. Ersten Urin nach Hypoglykämie asservieren; auf Ketonkörper u. organische Säuren untersuchen.

  • !

    Blut in der Hypoglykämie abnehmen (Abb. 11.2).

  • Kongenitaler Hyperinsulinismus:Hyperinsulinismus:kongenitaler erhöhter Glukoseverbrauch > 10 mg/kg KG/Min. (normal beim Sgl.: 6–8 mg/kg KG/Min.), Erhöhung von Insulin (> 3 U/l bei erniedrigtem BZ < 2,6 mmol/l) bei erniedrigten Ketonkörpern u. freien Fettsäuren. Molekulargenetik (z. B. KCNJ11- o. ABCC8-Gen). Bei V. a. fokale Form: 18F-Dopa-PET/CT.

  • Fastentest:Fastentest Ind.: ungeklärte Hypoglykämien, Beurteilung der Fastentoleranz. Länge der Fastenperiode abh. von Alter (Kinder von 6 Mon. bis 2 J. 12–18 h, > 2 J. 20–24 h) u. Erkr. so legen, dass klin. Sympt. außerhalb der Dienstzeit unwahrscheinlich ist. Vor Beginn i. v. Zugang legen, Blutentnahmen richten (s. o.), Glukose bereitstellen. Abbruch bei Glukose < 45 mg/dl (< 2,6 mmol/) o. klin. Sympt.

  • !

    Dieser Test ist potenziell gefährlich. Bes. bei Fettsäureoxidationsstörungen Fettsäureoxidationsstörungenkann es zu Herzrhythmusstörungen bis hin zu Todesfällen kommen!

  • Mittelkettige-Acyl-CoA-Dehydrogenase(MCAD)-Mangel:MCAD-Mangel häufigste Fettsäureoxidationsstörung. Klinik: Reye-ähnliche, oft foudroyant verlaufende Entgleisung, z. B. nach Fasten, bei interkurrenter Erkr., Lethargie, Erbrechen, Hypoglykämie, Krampfanfälle, Koma, auch asympt. Verläufe. Diagn.: Acylcarnitine, organische Säuren (Urin), Molekulargenetik. Ther.: Vermeiden von Fastenperioden, ggf. Carnitin.

Therapie

Akuttherapie

  • 0,5–1 g/kg KG Glukose i. v. anschließend kontinuierliche 10- bis 15-proz. Glukose-Infusion i. v.

  • Stdl. BZ-Messung

  • Bis zur Diagnosestellung galaktose- u. fruktosefreie sowie protein- bzw. fettarme Diät

  • Langzeitther. entsprechend der Grunderkr.

Ther. des kongenitalen Hyperinsulinismus:
  • Medikamentös: akut Glukagon (5–10 μg/kg/h i. v.), Diazoxid 5–15 mg/kg KG/d in 3 Dosen p. o.; Octreotid 5–20 μg/kg KG/d in 3–4 Dosen s. c. bzw. langfristig Lanreotid (Somatostatin-Analogon als Monatsdepot); selten Nifedipin 0,5–2,0 mg/kg KG/d p. o. Hohe Rate (ca. 95 %) Diazoxid-Nonresponder v. a. im NG-Alter

  • Operativ: subtotale 90- bis 95-proz. Resektion des Pankreas. Sehr strenge Ind.-Stellung, nur bei persistierenden Hypoglykämien trotz ausreichend dosierter medikamentöser Ther. Bei fokaler Form: gezielte Resektion der betroffenen Pankreasregion

Hyperlaktazidämie

DefinitionHyperlaktazidämieEine bedeutsame Hyperlaktazidämie besteht ab Laktat > 2,5 mmol/l.
Klinik11.1.1.
Diagnostik
  • LaktatLaktat im Blut im Tagesprofil (nüchtern, mehrfach vor u. nach den Mahlzeiten), bei ZNS-Beteiligung Laktat im Liquor, Pyruvat, Ketonkörper, Glukose, organische Säuren i. U., AS i. P. (Alanin ↑), Acylcarnitine (Trockenblutkarte), Neuroradiologie (u. a. MRT, MR-Spektroskopie), Muskelbiopsie, bei spezif. Verdachtsdiagnose molekulargen. Diagn.

  • !

    Die meisten Laktaterhöhungen sind Folge falscher Abnahmetechnik o. durch Herz- u./o. Kreislaufinsuff. bedingt!

  • Korrekte Abnahmetechnik zur Laktatbestimmung: ungestaute Abnahme (Kubital- o. Kopfvene), Blut in Röhrchen mit 10-proz. Perchlorsäure im Verhältnis 1 : 1 tropfen lassen (Röhrchen steht auf Eiswasser!). Sofort gründlich mischen u. abzentrifugieren (für Versand tiefgefrieren)

TherapieBei prim. Hyperlaktazidämien (12.11.2) keine kausale Ther. verfügbar. Prinzip: Vermeidung einer katabolen Stoffwechsellage.
  • Energie (mäßig Glukose, reichlich Fette), Flüssigkeit u. E'lyte zuführen.

  • !

    Bei Pyruvatdehydrogenase-Mangel kann es durch größere Mengen an Glukose zu krisenhafter Verschlechterung kommen!

  • Konsequente Antipyrese, Vermeidung von Medikamenten, die die Atmungskette hemmen (z. B. Valproat).

  • Versuchsweise Einsatz von Carnitin, Biotin, Riboflavin, Thiamin, Coenzym Q10, Kreatin, ketogene Diät, aerobes Ausdauertraining.

Defekte des Aminosäurestoffwechsels

Phenylketonurie (PKU)

DefinitionPhenylketonurieAminosäurestoffwechselAut.-rez. vererbter Mangel an Phenylalaninhydroxylase (PAH), die die Umwandlung von Phenylalanin (Phe) in Tyrosin katalysiert. Daraus resultiert eine Akkumulation von Phe u. Phenylketonen. Häufigkeit ca. 1 : 7 000.
KlinikUnbehandelt schwerste psychomotorische Retardierung, Hyperaktivität, zerebrale Krampfanfälle, helle Haut, blaue Iris, blonde Haare, Ekzeme, mäuseartiger Körpergeruch.
Varianten
  • PKU = diätpflichtig (verschiedene Schweregrade je nach Phe-Toleranz)

  • MHP = milde Hyperphenylalaninämie (HPA),Hyperphenylalaninämie nicht diätpflichtig (Phe < 600 μmol/l)

  • BH4-responsiver Defekt der PAH = Abfall der Phe-Spiegel nach BH4-Belastungstest (s. u.) bei relativ vielen Pat. mit milder PKU

Differenzialdiagnosen
  • Non-PKU-Hyperphenylalaninämie:Non-PKU-Hyperphenylalaninämie HPA mit Restaktivität der PAH

  • BH 4 -Mangel: Tetrahydrobiopterin-Mangel

    • BH4 ist Cofaktor der Phenylalanin-, Tyrosin- u. Tryptophanhydroxylase. Beim BH4-Mangel kommt es zu gleichen biochem. Veränderungen wie bei der PKU u. zusätzlich zu einem Dopamin- u. Serotoninmangel. Fünf verschiedene Enzymdefekte bekannt, Gesamthäufigkeit 1–3 % aller NG mit HPA

    • Klinik: Zeichen des Dopamin- u. Serotoninmangels

    • Diagn.: Phe ↑ (cave: beim Sepiapterinreduktase-Mangel Phe normal), biogene Amine (Liquor), Pterine (Liquor, Urin), Enzymatik (alle in Fibroblasten, DHPR-Mangel in Trockenblutkarte). Bei allen NG mit erhöhtem Phe: oraler BH4-Belastungstest (20 mg/kg KG BH4 vor einer Mahlzeit). Blutentnahme zum Zeitpunkt 0 u. nach 4, 8, 12, 16 u. 24 h. Bei BH4-Mangel fällt der Phe-Spiegel meist stark ab.

    • Ther.: BH4, L-Dopa, Carbidopa, 5-OH-Tryptophan. Bei DHPR-Mangel: Folinsäure + Phe-arme Diät, kein BH4

Diagnostik
  • NG-Screening (11.1.2) pos. bei Phe > 120 μmol/l (bei PKU-Pat. initial meist 600–1 200 μmol/l)

  • BH4-Belastungstest

  • Molekulargenetik möglich, aber nicht zwingend notw.

TherapieBehandlungsbeginn sofort nach Abschluss der Diagnostik.
Zunächst Phe-freie Ernährung unter Berücksichtigung des Energiebedarfs. Wenn Phe-Spiegel < 600 μmol/l, Phe-arme Diät (Phe ca. 35–45 mg/kg KG/d). Deckung des Gesamteiweißbedarfs durch Phe-freie Spezialpräparate. Ziel: Serum-Phe-Spiegel 120–240 (max. 360) μmol/l. Ther. mind. bis 16. Lj., Behandlungsind. älterer Pat. individuell entscheiden. Betreuung einschl. diätetischer Beratung in Spezialambulanz. Auf Selbsthilfegruppen hinweisen.

Die Diagnose einer PKU im NG-Screening schließt Stillen nicht aus!

Selbsthilfegruppe

Deutsche Interessengemeinschaft PKU u. verwandte angeb. Stoffwechselstörungen e. V. (DIG PKU), www.dig-pku.de

Bei Non-PKU-HPA ist die Ind. zur Diät von der Höhe der Serum-Phe-Konz. abh.: < 800 μmol/l keine Ther., konstant > 600 μmol/l: Behandlungsind. erneut prüfen, ggf. orale Phe-Belastung.
BH4-responsiver Defekt der PAH: pharmakolog. Behandlung mit Sapropterindihydrochlorid (synthetisches BH4) möglich (orale Gabe, bereits ab NG-Alter; individuelle Prüfung). Ein pos. BH4-Belastungstest muss stets durch einen Langzeittherapieversuch kritisch überprüft u. bestätigt werden.
PrognoseUnter frühzeitig (1. LM) begonnener u. adäquater Diät völlig normale Entwicklung u. Intelligenz.
Maternale Phenylketonurie
DefinitionPhenylketonurie:mütterlicheSchädigung gesunder Feten durch HPA einer Mutter mit PKU o. Non-PKU-HPA.
KlinikEmbryofetopathie (Zerebralschäden, Mikrozephalie, Herzfehler). Ausmaß von Dauer u. Höhe des mütterlichen Phe-Spiegels abhängig.
PräventionGeplante SS anstreben, vor Konzeption u. während SS diätetische Ther., engmaschige Überwachung der Serum-Phe-Spiegel, Ziel: 120–240 μmol/l.

Ahornsirup-Krankheit

DefinitionAhornsirup-KrankheitAut.-rez. erblicher Mangel der Dehydrogenase für verzweigtkettige Alpha-Ketosäuren führt zum Anstau der Ketosäuren von Leucin, Isoleucin u. Valin. Häufigkeit ca. 1 : 150 000.
KlinikMeist akute Dekompensation innerhalb der ersten LT, ausgeprägte Ketose, Trinkschwäche, Apnoen, Areflexie, respir. Insuff., Krampfanfälle, psychomotorische Retardierung, Tetraspastik. Bei intermittierenden Formen: ausgelöst durch Inf. o. erhöhte Eiweißzufuhr Episoden von Lethargie u. Ataxie.
DiagnostikNG-Screening. Plasmaspiegel von Leucin, Isoleucin, Alloisoleucin u. Valin stark ↑. Enzymaktivität in Fibroblasten ↓, Molekulargenetik.
TherapieLebenslange Ther. erforderlich.

Initiale Therapie bei Ahornsirup-Krankheit

  • Meist intensivmed. Notfallther.: hochkalorische Infusion: Glukose, Fett, E'lyte u. Normalinsulin (0,1–0,2 IE/kg KG/h i. v.). Förderung des Proteinanabolismus. Blutaustauschtransfusion o. Dialyse meist nicht notw.

  • Versuch mit Thiamin (10–500 mg p. o.), meist erfolglos

  • Diät mit Reduktion Leucin-, Isoleucin- u. Valinzufuhr

Tyrosinämie

Definition
  • TyrosinämieTyp I: aut.-rez. Abbaustörung von Tyrosin auf der Stufe der Fumarylazetoazetase. Führt zur Bildung tox. Metaboliten, z. B. Succinylaceton

  • Typ II (Richner-Hanhart-Sy.): Defekt der Tyrosinaminotransferase

Klinik
  • Typ I (hepatorenaler Typ): Erbrechen, Durchfall, Gedeihstörung, Hepatomegalie, Blutungsneigung, progrediente Hepatopathie, Nierenschädigung. Im Verlauf Leberversagen, Leberzirrhose, häufig hepatozelluläre Karzinome

  • Typ II (okulokutaner Typ): Auge (Erosionen u. Ulzerationen der Kornea, Tränenfluss, Photophobie, Sehstörungen) u. Haut (schmerzhafte Hyperkeratosen an Fußsohlen u. Handinnenflächen) betroffen, z. T. auch neurolog. Sympt. (Koordinations- bzw. Sprachstörungen)

Diagnostik
  • Typ I: Nachweis von Succinylaceton i. U.; Tyrosinerhöhung i. P. meist nicht sehr ausgeprägt

  • Typ II: sehr hohe Tyrosinspiegel i. P. (> 10-fach ↑)

Therapie
  • Typ I: Behandlung mit Nitisinon (= NTBC; verhindert Bildung tox. Metaboliten) u. Tyrosin- u. Phe-arme Diät, Leber-TX meist nicht mehr nötig

  • Typ II: eiweißarme Diät, ggf. mit Phe- u. tyrosinarmer Diät

Homozystinurie

DefinitionHomozystinurieCystathionin-β-Synthetase-Mangel häufigste u. klin. bedeutsamste Ursache einer vermehrten Homocystein-Ausscheidung. Aut.-rez. Erbgang, Häufigkeit ca. 1 : 200 000.
KlinikLinsenluxation, Myopie, Thrombembolien, marfanoider Habitus, Osteoporose, z. T. psychomotorische Retardierung, Epilepsie. Progrediente Sympt., oft erst ab Schulalter.
DiagnostikHomocystein u. Methionin i. P. ↑, vermehrte Homocystein-Ausscheidung i. U., Enzymaktivitätsbestimmung in Fibroblasten.
TherapieVit. B6, Betain, methioninarme Diät.

Organoazidopathien

DefinitionOrganoazidopathienAut.-rez. vererbte Defekte im Intermediärstoffwechsel der organischen Säuren. Viele verschiedene Erkr. (z. B. Propionazidurie, Methylmalonazidurie, Isovalerianazidurie, Glutarazidurie Typ I, Biotinidasemangel) bekannt.
KlinikVerschiedene Manifestationsformen: akute neonatale Stoffwechselkrise, späte Manifestationsform o. neurodegenerativer Krankheitsverlauf. Sympt. vielfältig (11.1.1).
DiagnostikMeist metab. (Keto-)Azidose, quantitative Bestimmung organischer Säuren i. U., ggf. i. P. u. im Liquor, Acylcarnitinprofil (Trockenblutkarte), Enzymaktivitätsbestimmungen, ggf. molekularbiolog. Unters. Glutarazidurie Typ I u. Isovalerianazidurie sind im NG-Screening mittels Tandem-MS eingeschlossen.
Im NG-Screening wird der Biotinidasemangel erfasst. Klinik: U. a. neurolog. Auffälligkeiten, muskuläre Hypotonie, zerebrale Krampfanfälle, Entwicklungsretardierung, Hautausschläge, Haarverlust. Frühzeitige Ther. (Biotin 5–10 mg/d) erlaubt gute Prognose.
TherapieAbh. von Grunderkr., meist Eiweißreduktion, Spezialdiät, Carnitin, Vitamine.
Isovalerianazidurie
DefinitionIsovalerianazidurieAut.-rez. vererbter Mangel an Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase.
KlinikIn ca. 50 % neonatale hyperammonämische Krise, Schweißfußgeruch. Bei später Manifestation Episoden von Erbrechen, Lethargie bis zum Koma.
DiagnostikNG-Screening, Acylcarnitinprofil, organische Säuren i. U.
TherapieCarnitin, Eiweißreduktion, L-Glycin, Vermeidung kataboler Zustände.
Glutarazidurie Typ I
DefinitionGlutarazidurieMangel an Aktivität der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase.
KlinikUnbehandelt innerhalb der ersten 2 Lj. akute enzephalopathische Krise, dystone bzw. choreatische Bewegungsmuster, Verlust motorischer Fähigkeit, Makrozephalus, Sprach- u. Ernährungsstörung u. a.
DiagnostikNG-Screening, Acylcarnitinprofil, organische Säuren, Enzymatik, Molekulargenetik.
TherapieCarnitin, Eiweiß-(Lysin-)Restriktion, Anabolismus aufrechterhalten.

Defekte im Kohlenhydratstoffwechsel

Galaktosämie

DefinitionKohlenhydrate:StoffwechseldefekteGalaktosämieAbbaustörung der Galaktose u. ihrer Metaboliten als Folge von 3 aut.-rez. vererbten Enzymdefekten des Galaktosestoffwechsels, unterschiedliche klin. Relevanz.
Klinik
  • Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangel (sog. klass. Galaktosämie): Symptombeginn meist in 1. Lebenswo. (nach Milchernährung), schwere Leberfunktionsstörung, Fanconi-Sy. (8.4.7), Sepsis (vorwiegend durch E. coli), Krampfanfälle, Koma. Im Verlauf psychomotorische Retardierung, Leberzirrhose, Kataraktbildung, Ovarialinsuff. Häufigkeit ca. 1 : 40.000

  • Galaktokinasemangel: Kataraktbildung, normale mentale Entwicklung, Häufigkeit ca. 1 : 40.000 bis 1 : 100.000

  • UDP-Galaktose-4-Epimerase-Mangel: meist benigne, bisher nur in Einzelfällen neurolog. Sympt. beschrieben, selten

DiagnostikNG-Screening (cave: Beutler-Test erfasst nur „klassische“ Galaktosämie!). Galaktose i. S. (30 Min. nach Milchmahlzeit bestimmen). Galaktose-1-Phosphat-Konz. u. Enzymaktivitätsbestimmung in Erys. Molekulargenetik.
Therapie
  • Bei Verdacht sofort galaktosefreie Ernährung (keine Milchprodukte, stattdessen Sojamilch)

  • Lebenslang laktosefreie u. galaktosearme Diät (Verzicht auf Milchprodukte)

  • Betreuung u. Diätberatung in Spezialambulanz

Selbsthilfegruppe

Galaktosämie Initiative Deutschland e. V., www.galid.de

Glykogenosen

DefinitionGlykogenosenErkr., bei denen vermehrt Glykogen in verschiedenen Organen (Leber, Muskel) gespeichert wird (Tab. 11.1). Ausnahme Glykogenose Typ 0, bei der Glykogen nur vermindert gebildet werden kann. Erbgang aut.-rez., Ausnahme: Glykogenose Typ VIa: X-chrom.-rez. Kumulative Inzidenz: ca. 1 : 20 000.
Diagnostik
  • Hypoglykämieneigung? Fastentoleranz ↓ bei Typen I, III

  • Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Laktatazidose (bei Typ I)

  • Neutropenie, Granulozytenfunktionsstörung (bei Typ I non-a)

  • Abdomen-Sono: Hepatomegalie, Echogenität, Spleno-, Nephromegalie

  • Belastungstests: nur in Einzelfällen notw.; z. B. oGTT (Laktatabfall bei Typ I), oraler Galaktosetoleranztest (Laktatanstieg bei Typ III), Glukagonbelastung (Glukoseverminderung, Laktatanstieg bei Typen I, III) o. Exercise-Test (fehlender Laktatanstieg bei Typen V, VII)

  • Messung des Glykogengehalts: in Leber bei Typen I, II, III, IV, in Muskel bei Typen II, V, VII

  • Leber- bzw. Muskelhistologie, ggf. Elektronenmikroskopie (Typen II, IV)

  • Enzymaktivitätsbestimmung (in Leber bei Typen I, II, III, IV, V; in Muskel bei Typen II, V, VII; in Erys bei Typen III, VI, VIa, VII; in Leukos bei Typen II, IV)

  • !

    Vor Leberbiopsie zur Enzymaktivitätsbestimmung Rücksprache mit Speziallabor. Für Typ I non-a müssen Mikrosomen intakt sein!

  • Molekulargenetische Unters. (i. d. R. vor Biopsie) u. a. bei Typen Ia u. I non-a statt Leberbiopsie

  • Leberbiopsie bei Typ I nicht mehr zwingend notw.!

Therapie
  • Glykogenosen:TherapieTyp I: häufige (alle 2–3 h) Mahlzeiten, reich an Maltodextrin u. ungekochter Maisstärke. Nachts kontinuierliche nasogastrale Sondenernährung, keine Saccharose o. Fruktose, Laktose nur ca. 0,5 g/d. Hyperurikämie: Nabic, Allopurinol

  • Typ I non-a: zusätzlich G-CSF (2–3 μg/kg KG/d s. c., ggf. höher. Vorher KM-Punktion zum Ausschluss Myelodysplasie), individuelle Entscheidung

  • Typ II: Physiother., proteinreiche Ernährung mit Supplementierung von Alanin u. Leucin, Enzymersatzther. (ERT) (Alglucosidase alfa).

    ERT neben Typ II (M. Pompe) auch bei einigen lysosomalen Speichererkr. möglich (z. B. M. Gaucher, Mukopolysaccharidose Typ I, II, VI o. M. Fabry). Ther. lebenslang in regelmäßigen Abständen, wirkungslos bzgl. ZNS-Sympt., hohe Kosten

  • Typ III: wie Typ I, jedoch Milchprodukte u. Früchte ohne Restriktion

  • Typ IV: Leber-Tx

  • Typ V, VII: ggf. proteinreiche Diät

  • Typ VI/IX: bei Hypoglykämieneigung lange Fastenperioden vermeiden (ungekochte Maisstärke)

Betreuung u. Diätberatung in Spezialambulanz, Selbsthilfegruppen

Selbsthilfegruppe

Selbsthilfegruppe Glykogenose Deutschland e. V., www.glykogenose.de

KomplikationenInsb. bei Typ I mentale Retardierung infolge von rezid. Hypoglykämien, Lebertumoren, Nierensteinen, Tubulopathien, Niereninsuff., Gicht, Xanthelasmen, Pankreatitis, Anämie, Osteoporose, Ovarialzysten, „Crohn-like disease“ (Typ I non-a).
PrognoseMeist gut bei Typen I, III, V, VI, VII, IX. Bei Typ II u. IV meist Tod innerhalb der ersten Lebensjahre.

Lipoproteinstoffwechselstörungen

Hyperlipoproteinämien

DefinitionLipoproteinstoffwechselstörungenHyperlipoproteinämienKonz.-Erhöhung Fettstoffwechselstörungen“\t“siehe Lipoproteinstoffwechselstörungender Plasmalipide Plasmalipideüber altersentsprechende 95. Perzentile.
Formen
Familiäre Hypercholesterinämie (HypercholesterinämieFH): aut.-dom. vererbt. Ursache: LDL-Rezeptor-Defekt mit ungehemmter Cholesterinsynthese.
  • Heterozygote FH:

    • Häufigkeit ca. 1 : 500

    • Klinik: in 2. Lebensdekade Xanthome, später Xanthelasmen, Arcus corneae; in 4.–5. Lebensdekade Herzinfarkt

    • Diagn.: Cholesterin (> 5,9 mmol/l; > 230 mg/dl), LDL (> 4,3 mmol/l; > 170 mg/dl) u. Apoprotein B ↑ (> 1 g/l; Hyperlipidämie Typ IIa nach Fredrickson)

  • Homozygote FH:

    • Häufigkeit ca. 1 : 500 000

    • Klinik: frühzeitig Xanthome, Xanthelasmen, Arcus corneae, Atherosklerose, Herzinfarkt. Homozygote sterben früh!

    • Diagn.: Cholesterin meist > 15,5 mmol/l (> 600 mg/dl)

Familiärer Apoprotein-B-Defekt:
  • Apoprotein-B-DefektUrsache: ineffektive Bindung an den LDL-Rezeptor

  • Diagn.: DNA-Analyse

  • Phänotyp, Häufigkeit u. Ther.: wie heterozygote FH

Lipoproteinlipase(LPL-)Mangel:
  • LipoproteinlipasemangelAut.-rez. vererbt. Häufigkeit ca. 1 : 1 000 000

  • Ursache: durch LPL-Mangel verzögerte Hydrolyse der mit Triglyzeriden beladenen Chylomikronen

  • Klinik: Xanthome, Bauchschmerzen, rezid. Pankreatitiden, leichte Hepatosplenomegalie, Lipaemia retinalis

  • Diagn.: Serum milchig-trüb, Chylomikronen u. Triglyzeride (> 11,4 mmol/l; > 1 000 mg/dl) stark vermehrt, Cholesterin mäßig ↑, LDL u. HDL ↓

Familiäre Hypertriglyzeridämie ( Hypertriglyzeridämie FHT):
  • Häufige (ca. 1 : 500), aut.-dom. vererbte Fettstoffwechselstörung mit Triglyzeriden ↑ u. VLDL ↑

  • Klinik: Adipositas o. metab. Sy. (Adipositas, Glukoseintoleranz mit Hyperinsulinämie, Hyperurikämie, HDL-Cholesterin ↓, art. Hypertonie), Risiko für Myokardinfarkte ↑

  • Triglyzeride 2,2–5,7 mmol/l, VLDL ↑

Sek. Hyperlipoproteinämien: bei Grunderkr. wie z. B. Diab. mell., Hypothyreose, NS, Adipositas, M. Cushing, Hepatopathien, Pankreatitis, Medikamenten (Östrogene, Betablocker u. a.).

Bei Hyperlipidämie müssen mögliche Grunderkr. stets ausgeschlossen werden!

DiagnostikScreeningunters. des Cholesterinspiegels bei allen Kindern i. R. einer Kindervorsorgeunters. sinnvoll (etwa im Alter von 5 J.). Abnahme zunächst nicht unbedingt nüchtern. Falls Gesamtcholesterin > 5,6 mmol/l:
  • Eingehende Familienanamnese (kardiovaskuläre Erkr.?)

  • Nüchternblutentnahme mit Bestimmung von Cholesterin, Triglyzeriden, HDL- u. LDL-Cholesterin

  • Bei path. Untersuchungsergebnis binnen 4 Wo. Kontrolle mit 2. Nüchternblutentnahme (Cholesterin, Triglyzeride, HDL- u. LDL-Cholesterin)

  • Bei erneutem path. Untersuchungsergebnis Familienunters.

Therapie
  • Heterozygote FH: LDL-Cholesterin > 3,8 mmol/l → fett- u. cholesterinarme Diät (< 150 mg/d). Zusätzliche medikamentöse Ther. ab 8. Lj. erwägen, falls trotz adäquater Ernährungsumstellung über einen Zeitraum von 6–12 Mon. LDL-Cholesterin > 4,9 mmol/l o. bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z. B. familiär kardiovaskuläre Erkr. vor 55. Lj.) > 4,1 mmol/l: Cholestyramin ca. 2 × 2 g bei KK, bis zu 32 g (8 Btl.) bei Adoleszenten. Sitosterin. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: ab 8 J. (z. B. Pravastatin) bzw. ab 10 J. (einige andere Statine)

  • Homozygote FH: Diät u. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wenig effektiv, daher intensive Ther. in Stoffwechselzentrum, extrakorporale Verfahren (z. B. LDL-Apherese), ggf. portokavale Anastomose bzw. Leber-Tx

  • LPL-Mangel: fettarme Diät mit mittelkettigen Triglyzeriden (MCT-Öl), fettlösliche Vit.

  • FHT: Gewichtsnormalisierung, fettarme Diät

Hypolipoproteinämien

Hypoalphalipoproteinämie
  • HypoalphalipoproteinämieAut.-rez. vererbter Defekt der Apo-A-I-Synthese

  • Klinik: große gelbliche Tonsillen, Hepatosplenomegalie, periphere Neuropathie, Korneainfiltrationen, frühzeitige Koronarsklerose

  • Labor: HDL stark ↓, Cholesterin ↓, VLDL normal, Triglyzeride ↑

Abetalipoproteinämie
  • AbetalipoproteinämieAut.-rez. vererbte Störung mit abnormer Synthese Apo B enthaltender Lipoproteine

  • Klinik: Diarrhö, Fettmalabsorption, Retinitis pigmentosa, zerebelläre Ataxie, Akanthozytose

  • Labor: klares Serum, Cholesterin ↓, Triglyzeride ↓, Fehlen von Chylomikronen, LDL u. VLDL

  • Ther.: Substitution fettlöslicher Vit., mittelkettige Triglyzeride

Siehe auch: Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) zur „Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen“, www.aps-med.de.

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