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BE15-9783437225451.10001-8

10.1016/BE15-9783437225451.10001-8

E15-9783437225451

Abb. E15-1

Schema der perioperativen Hydrokortisontherapie

HC = Hydrokortison; KOF = Körperoberfläche

Ursachen der kongenitalen Nebennierenhypoplasie

Tab. E15-1
Erkrankung Gen Besonderheit
X-chromosomale Form DAX-1 (NR0B1) Typisch ist ein männlicher Säugling mit unauffälligem Genitale und primärer NNI mit schwerem Salzverlust.Etwa die Hälfte der betroffenen Jungen entwickelt eine akute NNI mit ausgeprägtem Salzverlust innerhalb der ersten Lebenswochen; der Rest entwickelt eine chronische NNI in der Kindheit.Die klassische X-chromosomale Nebennierenhypoplasie umfasst die Triade:
  • 1.

    Primäre NNI

  • 2.

    Hypogonadotroper Hypogonadismus (HH)

  • 3.

    Verminderte Fertilität

IMAGe-Syndrom (intrauterine Wachstums-retardierung [IUGR], metaphysäre Dysplasie, adrenale Hypoplasia congenita und Genitalanomalien) CDKN1C Kombination aus intrauteriner Wachstumsretardierung, Skelettanomalien, Nebennierenhypoplasie, urogenitalen Fehlbildungen. An Skelettanomalien bestehen meist ein verzögertes Knochenalter, ein Kleinwuchs sowie gelegentlich eine metaphysäre und epiphysäre Dysplasie.Die kongenitale Nebennierenhypoplasie ist das häufigste klinische Merkmal beim IMAGe-Syndrom und führt typischerweise im 1. Lebensmonat zu einer Nebennierenkrise.
MIRAGE-Syndrom (myelodysplasia, infection, restriction of growth, adrenal hypoplasia, genital phenotypes, and enteropathy) SAMD9, Monosomie 7 oder Deletionen der Region 7q Myelodysplasien mit Infektion, Wachstumsstörungen mit intrauteriner Wachstumsstörung, Nebennierenhypoplasie, Genitalanomalien und Enteropathie

Ursachen des familiären Glukokortikoidmangels

Tab. E15-2
Erkrankung Gen Inzidenz Besonderheit
Familiärer Glukokortikoidmangel Typ 1 MC2R 25 % der Fälle Manifestation im frühen Kleinkindesalter (Median 2 Jahre)
Familiärer Glukokortikoidmangel Typ 2 MRAP 15–20 % der Fälle Manifestation in Neonatal- und Säuglingsperiode
Glukokortikoidmangel mit Wachstumsstörung, erhöhter chromosomaler Brüchigkeit und NK-Zellmangel MCM4 Sehr selten In einer genetisch isolierten irischen Population. Hypokortisolismus, Wachstumsstörung, erhöhte chromosomale Brüchigkeit, Mangel an NK-Zellen.

(Primäre) Nebenniereninsuffizienz im Kindes- und Jugendalter

C. Kamrath

T. Völkl

Definition und Epidemiologie

Die primäre Nebenniereninsuffizienz (NNI)Nebenniereninsuffizienz (NNI), primäre ist durch eine erniedrigte Produktion von Glukokortikoiden (Kortisol) und meist auch zusätzlich von Mineralokortikoiden (Aldosteron) gekennzeichnet. Die Diagnose der NNI ist wegen ihrer unspezifischen klinischen Symptome oft verzögert. Allerdings kann eine verpasste Diagnose einer NNI oder deren unzureichende Behandlung insbesondere bei zusätzlichen Stressoren im Rahmen einer Addison-Krise tödlich verlaufen.
Im Unterschied zum Erwachsenenalter liegt der primären NNI im Kindesalter häufig eine genetische Ursache zugrunde, insbesondere bei Manifestation im Neugeborenen-, Säuglings- und Kleinkindalter. Ab dem Schulalter spielen autoimmune Ursachen eine zunehmende Rolle. Bei den Ursachen der primären NNI im Kindesalter lassen sich genetische Störungen der Nebennierenentwicklung (adrenale Dysgenesien), der einzelnen enzymatischen Schritte der Steroidhormonsynthese (› Kap. E16; AWMF-Leitlinie „Adrenogenitales Syndrom (AGS)“, Registernr. 174–003), der ACTH-Wirkung, metabolische Störungen sowie erworbene, hauptsächlich autoimmune, Ursachen unterscheiden.
Bei der sekundären NNI führt eine beeinträchtigte Sekretion von ACTH aus der Hypophyse zur verminderten Nebennierenstimulation, während die tertiäre Form durch eine ungenügende hypothalamische CRH-Freisetzung bedingt ist.
Am häufigsten kommt es zur sekundären NNI, wenn eine länger andauernde supraphysiologische Glukokortikoidbehandlung abrupt beendet wird. Für hypophysäre und hypothalamische Ursachen (genetisch, traumatisch, tumorös, entzündlich) sei auf die Leitlinie „Panhypopituitarismus“ verwiesen (› Kap. E11; AWMF-Leitlinie Registenr. 174–019).
Die Prävalenz der primären NNI bei Patienten aller Altersstufen liegt bei 100–140 Fällen/1.000.000, die Inzidenz bei 4 in 1.000.000/Jahr.

Symptomatik

Leitsymptome
Nebenniereninsuffizienz (NNI), primäreLeitsymptomeDie klinischen Merkmale der primären Nebenniereninsuffizienz bei Kindern können unspezifisch sein:
  • Müdigkeit, Leistungsknick

  • Erbrechen, Übelkeit und Bauch- und Muskelschmerzen

  • Bei Neugeborenen: Cholestase und Ikterus

  • Gewichtsabnahme, Gedeihstörung

  • Hypoglykämien, ggf. mit Krampfanfällen

  • Dehydratation

  • Hypotonie, Schwindel, Tachykardie, bis hin zur Kreislaufinsuffizienz mit therapieresistentem Schock und Tod

  • Salzhunger

  • Vermehrte Hautpigmentierung, v. a. im Bereich von Schleimhäuten, Handlinien und sonnenunbelichteten Hautarealen

Empfehlung 1

Bei Vorliegen von 2 der oben beschriebenen Symptome sollte differenzialdiagnostisch an das Vorliegen einer NNI gedacht werden!
Eine chronische NNI kann durch Stresssituationen wie Fieber oder akute Erkrankung (beispielsweise Gastroenteritis, Influenza) jederzeit dekompensieren und in eine akute NNI oder Addison-Krise mit Kreislaufinsuffizienz übergehen.

Ursachen

Nebenniereninsuffizienz (NNI), primäre Differenzialdiagnosen Differenzialdiagnosen der primären Nebenniereninsuffizienz (Ursachen)
  • Steroidbiosynthesedefekte (› Kap. E16; AWMF-Leitlinie „Adrenogenitales Syndrom (AGS)“, Registernr. 174–003): Pathologisches Steroidprofil im Plasma mittels Liquid-Chromatografie-Tandemmassenspektrometrie (LC-MS/MS) und/oder Urin mittels Gaschromatografie-Massenspektrometrie (GC-MS). Cave: nicht bei StAR- oder CYP11A1-Defekten (p450 side-chain cleavage enzyme)! Betroffene mit StAR- oder CYP11A1-Defekten entwickeln innerhalb der ersten Tage, Wochen oder Monate eine schwere NNI mit Salzverlustkrise. Aufgrund des Mangels sämtlicher Sexualsteroide entwickeln sich männliche Feten phänotypisch weiblich (46,XY-DSD [Disorder of Sex Development], Variante der Geschlechtsentwicklung; › Kap. E7; s. AWMF-Leitlinie „Varianten der Geschlechtsentwicklung“, Registernr. 174–001). Selten kommen auch nichtklassische Fälle mit milderen Defekten und konsekutiv normaler männlicher Geschlechtsentwicklung und isoliertem Glukokortikoidmangel vor. Die Diagnosesicherung erfolgt molekulargenetisch.

  • Kongenitale Nebennierenhypoplasie (› Tab. E15-1)

Empfehlung 2

Bei einer NNI mit Salzverlust innerhalb der ersten Lebenswochen sollten ein Steroidprofil im Plasma mittels LC-MS/MS oder im Urin mittels GC-MS zum Nachweis einer genetischen Störung der Steroidhormonsynthese sowie eine Chromosomenanalyse erfolgen. Bei unauffälligem Befund sollte bei weiblichem Karyotyp und bei 46,XY-DSD eine genetische Untersuchung von StAR und CYP11A1 sowie bei 46,XY mit unauffälligem männlichem Genitale von NR0B1 (DAX-1) erfolgen.
  • X-Adrenoleukodystrophie (X-ALD): Häufigste Form der peroxisomalen Erkrankungen. Inzidenz: etwa 1:20.000. Ursache: inaktivierende Mutationen des ABCD1-Gens. Eine NNI betrifft ca. 70 % der männlichen Patienten mit X-ALD und ist oft das 1. klinische Symptom (Beginn durchschnittlich mit ca. 5 ± 3 Jahren).

    Screening: im Plasma lassen sich sowohl absolut als auch in Relation zu C22:0-Fettsäuren erhöhte Spiegel für C24:0- und besonders C26:0-Fettsäuren (Hexacosansäure) nachweisen (sog. überlangkettige Fettsäuren [VLCFA]). Bestätigung: Nachweis von Mutationen im ABCD1-Gen. Kann mit zerebraler Verlaufsform assoziiert sein!

Empfehlung 3

Bei jedem Jungen (außerhalb der Neugeborenenperiode) mit primärer NNI soll differenzialdiagnostisch eine X-ALD durch Bestimmung der VLCFA ausgeschlossen werden!
  • Autoimmunadrenalitis: Nachweis von Antikörpern gegen die 21-Hydroxylase, vor Schulalter sehr selten! Etwa 70 % weibliches Geschlecht betroffen. Bei ca. der Hälfte der Patienten treten koexistierende Autoimmunerkrankungen (Autoimmunthyreoiditis, Diabetes mellitus Typ 1, vorzeitige Ovarinsuffizienz, autoimmune Gastritis, Zöliakie, Vitiligo) auf.

Empfehlung 4

Beim Nachweis einer primären NNI außerhalb des Neugeborenen- und Säuglingsalter soll immer eine Bestimmung von Antikörpern gegen die 21-Hydroxylase erfolgen!

Empfehlung 5

Patienten mit autoimmuner NNI sollen regelmäßig (alle 1–2 Jahre) auf begleitende Autoimmunerkrankungen untersucht werden.
  • Autoimmunpolyendokrinopathie Typ 1: Wird auch als APECED-Syndrom bezeichnet (Autoimmunpolyendokrinopathie-Candidiasis-ektodermale Dystrophie); autoimmun bedingte NNI, chronische mukokutane Candidiasis und Hypoparathyreoidismus. Die Kombination aus 2 dieser Hauptsymptome sollte an die Diagnose denken lassen. Die chronische Candidiasis ist meistens das 1. Symptom in der frühen Kindheit und betrifft v. a. die Nägel und Mundschleimhäute. Der Hypoparathyreoidismus tritt meist erst im späteren Kindesalter auf, die NNI tritt meist in der Adoleszenz auf. Ungefähr 5 % der Patienten zeigen als 1. Symptom eine autoimmune NNI. Weitere autoimmunologisch bedingte Phänomene sind eine Alopezie, Vitiligo, Gastritis mit oder ohne perniziöse Anämie, hämolytische Anämien, chronische Durchfälle oder ein hypergonadotroper Hypogonadismus. Seltener treten Hepatitis, Thyreoiditis, Nephritis, Myositis, Zahnschmelzhypoplasien, Autosplenektomien oder ein Diabetes mellitus Typ 1 auf. Ursache von APECED sind inaktivierende Mutationen des AIRE-Gens.

Empfehlung 6

Bei der Kombination aus autoimmuner primärer NNI mit chronischer Candidiasis oder Hypoparathyreoidismus soll eine Analyse des AIRE-Gens erfolgen.
  • Isolierter (familiärer) Glukokortikoidmangel: meist kein zusätzlicher Salzverlust (kein Mineralokortikoidmangel). Zu den Ursachen › Tab. E15-2.

    • Etwa 25 %: Mutationen im MC2R-Gen, das den ACTH-Rezeptor codiert (Typ 1).

    • Etwa 15–20 %: Mutationen im Gen des Melanocortin-2-Receptor-Accessory-Proteins (MRAP; (Typ 2). Typ 2 manifestiert oft früher (Neonatal- oder Säuglingsperiode) als Typ 1 (Säuglings- oder Kleinkindalter).

    • Bei zusätzlicher Wachstumsstörung und Mangel an natürlichen Killerzellen: Mutationen im Minichromosome-Maintenance-Deficient-4-Gen (MCM4).

    • Störung der Entgiftung reaktiver Sauerstoffspezies: Mutationen im Nicotinamide-Nucleotide-Transhydrogenase-Gen (NNT; codiert für NADPH-produzierendes Enzym der inneren Mitochrondrienmembran, kann mit Mineralokortikoidmangel und Salzverlust kombiniert sein), Mutationen der mitochondrialen Thioredoxin-Reduktase TXNRD2 (kann mit dilatativer Kardiomyopathie assoziiert sein).

    • Es können auch nichtklassische, mildere Verlaufsformen bei StAR- oder CYP11A1-Mutationen zum klinischen Bild eines familiären Glukokortikoidmangels führen.

Empfehlung 7

Bei isoliertem Glukokortikoidmangel sollte eine genetische Untersuchung (CYP11A1, StAR, MC2R, MRAP und NNT) auf einen familiären Glukokortikoidmangel erfolgen.
  • Triple-A-Syndrom (Allgrove-Syndrom): Ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, Kombination aus Alakrimie, Achalasie, ACTH-resistenter NNI, autonomer Dysfunktion und Neurodegeneration. Ursache: Mutationen im AAAS-Gen, das das ALADIN-Protein codiert. Die Alakrimie ist oft das früheste und auch häufigste Symptom und beginnt oft schon in den ersten Lebensmonaten. Die Achalasie der Kardia tritt bei etwa 75 % der Patienten auf. Die primäre NNI entwickelt sich meist nach den ersteren beiden Symptomen im 1. Lebensjahrzehnt (meist zwischen 5 und 10 Jahren). In bis zu 15 % der Fälle liegt neben einem Glukokortikoidmangel auch eine Mineralokortikoidinsuffizienz vor. Außerdem finden sich bei den Betroffenen progressive neurologische Symptome wie periphere Neuropathie, autonome Dysfunktion, pyramidale und bulbäre Dysfunktionen, Hirnnervenlähmungen, Optikusatrophien oder Ataxien.

Empfehlung 8

Bei Vorhandensein einer isolierten Alakrimie schon im Säuglingsalter oder einer Kombination aus einer Alakrimie und eines weiteren Triple-A-Syndrom-typischen Symptoms nach dem Säuglingsalter sollten die Nebennierenfunktion mittels ACTH-Test untersucht sowie eine genetische Untersuchung des AAAS-Gens durchgeführt werden.
  • Isolierter Hypoaldosteronismus: Mangel an Aldosteronsynthase (Gen: CYP11B2) führt zur insuffizienten Aldosteronsynthese mit der Folge des Salzverlustes bei intakter ACTH-Kortisol-Achse. Manifestiert sich während der ersten Lebenswochen durch häufiges Erbrechen, Dehydratation, Hypotonie, Apathie, Gedeihstörungen und auch lebensbedrohliche Salzverlustkrisen. Viele Patienten zeigen über mehrere Jahre eine Verbesserung des klinischen Erscheinungsbilds. Im Rahmen von akuten Infekten wie Gastroenteritiden kann es zu Salzverlustkrisen kommen. Die typische Konstellation des Aldosteronsynthasemangels besteht aus einer Dehydratation mit Hyponatriämie, Hyperkaliämie und metabolischer Azidose mit inadäquat niedrigen Aldosteronkonzentrationen bei deutlich erhöhter Reninaktivität bzw. -konzentration. Im Plasma sind die Mineralokortikoidpräkursoren Kortikosteron und 11-Desoxykortikosteron erhöht, im Harnsteroidprofil finden sich deren Metaboliten in erhöhter Konzentration (THA, THB, 18-OH-THA) bei niedrigen Aldosteronmetaboliten und meist durch den Stress erhöhten Kortisolmetaboliten. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch Sequenzierung des CYP11B2-Gens.

  • Iatrogene NNR-Insuffizienz: Folge einer längerfristigen Behandlung (> 2 Wochen) mit pharmakologischen Dosen von Glukokortikoiden. Typische Symptome können sein: Blutdruckabfall/Hypotension, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, Leistungsknick, Abgeschlagenheit, Übelkeit und Fieber.

Diagnostik

Laborbefunde

Typische Laborbefunde bei primärer NNI sind eine Hyponatriämie, die in ca. der Hälfte der Fälle von einer Hyperkaliämie begleitet wird, eine Hypochlorämie, eine metabolische Azidose sowie Hypoglykämien nach längerem Fasten, begleitet von niedrigen oder inadäquat niedrig-normalen Konzentrationen von Kortisol (meist < 5 µg/dl, < 140 nmol/l) und Aldosteron, aber deutlich erhöhten ACTH- (> 2 × oberer Referenzbereich) und Reninwerten.
Des Weiteren sind Blutbildveränderungen mit Eosinophilie, Anämie und Lymphozytose beschrieben.

Empfehlung 9

Bei Patienten mit Hyponatriämie soll immer nach Leitsymptomen einer primären NNI (› Kap. 2 „Symptomatik“) gesucht werden. Bei Nachweis eines typischen Leitsymptoms in Kombination mit einer Hyponatriämie soll eine primäre NNI differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.
Bei sekundären Formen fehlen der Mineralokortikoidmangel und die schweren Elektrolytentgleisungen, es kann aber zu einer milden Hyponatriämie durch verstärkte Wasserretention kommen, die Reninkonzentration ist dabei normal, die ACTH- und Kortisolkonzentrationen sind erniedrigt oder inadäquat normal-niedrig. DHEAS ist erniedrigt. Bei angeborenen Formen entwickelt sich oft eine Cholestase mit Ikterus und erhöhtem Anteil von direktem Bilirubin.

Differenzialdiagnostisches Vorgehen bei primärer NNI

Empfehlung 10

Für das differenzialdiagnostische Vorgehen bei primärer NNI sollten das Alter des Patienten, assoziierte Auffälligkeiten, insbesondere der Geschlechtsentwicklung oder neurologische Auffälligkeiten, ein begleitender Mineralokortikoidmangel oder -exzess und assoziierte Endokrinopathien, insbesondere autoimmuner Genese, bedacht werden.

Empfehlung 11

Bei biochemisch unauffälligen Patienten (Plasma LC-MS/MS bzw. Urin GC-MS, VLCFA, Antikörper gegen 21-Hydroxylase jeweils unauffällig) mit unklarer primärer NNI kann eine individualisierte Paneldiagnostik der Gene CYP11A1, STAR, CDKN1C, NR0B1, NR5A1, SAMD9, AAAS, MCM4, MC2R, MRAP, NNT und TXNRD2 mittels Targeted Next Generation Sequencing (NGS) durchgeführt werden (3).
Diagnostische Verfahren

Empfehlung 12

Bei Patienten mit primärer NNI soll eine Störungen der Geschlechtsentwicklung mit vermehrter Virilisierung bei weiblichen oder verminderter Virilisierung bei männlichen Patienten ausgeschlossen werden.

Empfehlung 13

Bei Patienten, bei denen eine primäre NNI differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen wird, sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten, Serumkreatinin, Blutzucker, Blutgasanalyse, Kortisol und Aldosteron im Plasma oder Serum, ACTH im Plasma, Reninkonzentration oder Plasma-Renin-Aktivität erfolgen. Die Hormonbestimmungen sollten aufgrund der zirkadianen Rhythmik zwischen 8 und 9 Uhr erfolgen, im akuten Notfall jedoch jederzeit und unmittelbar, möglichst vor Einleitung einer Notfalltherapie.

Empfehlung 14

Bei nicht eindeutigen basalen Laborwerten oder unklarer Diagnose sollte ein ACTH-Kurztest durchgeführt werden. Stimulierte Kortisolspiegel < 18 µg/dl (500 nmol/l) nach 30 oder 60 Minuten zeigen eine Nebenniereninsuffizienz an.

Differenzialdiagnostisches Vorgehen bei zentraler (sekundärer) NNI

Basales Kortisol (8–9 h): Der untere Grenzwert für die morgendliche Kortisolkonzentration zur Diagnose einer zentralen NNI liegt laut den meisten Autoren zwischen < 4–5 µg/dl (110–140 nmol/l). Ein Wert unterhalb dieses Grenzwerts zusammen mit einem niedrigen bzw. niedrig-normalen ACTH-Wert macht eine zentrale NNI wahrscheinlich, ein Kortisolwert < 3 µg/dl (80 nmol/l) ist quasi beweisend. Eine Kortisolkonzentration > 13 µg/dl macht eine zentrale NNI unwahrscheinlich, ein Wert > 18 µg/dl schließt eine Störung aus. Zudem ist die Synthese von DHEAS abhängig von der ACTH-Sekretion. Ein deutlicher Anstieg der Konzentrationen im Blut findet sich jedoch erst ab der Adrenarche. Eine normale DHEAS-Konzentration bei einem pubertären Kind macht eine zentrale NNI unwahrscheinlich.
Eine Urinsteroidanalyse mittels GC-MS aus einem 24-h-Sammelurin zeigt niedrige Kortisol- und Kortisonmetaboliten sowie erniedrigte adrenale Androgenmetaboliten.

Empfehlung 15

Bei bestehendem V. a. eine zentrale NNI kann durch die Gabe von Metopiron® (Metyrapon), das die 11β-Hydroxylase und damit die Umwandlung von 11-Desoxykortisol in Kortisol blockiert, ein ungenügender Anstieg von ACTH und 11-Desoxykortisol nachgewiesen werden. Als allgemeiner Richtwert für eine intakte ACTH-Reserve gilt ein Anstieg des Plasma-ACTH auf > 150 pg/ml und des 11-Desoxykortisols auf > 7 µg/dl (> 200 nmol/l). Patienten sollen aufgrund der Nebennieren-Blockade während des Tests und für mindestens 24 h nach Ende des Tests stationär überwacht werden. Nachts sollten der Blutzucker kontrolliert werden und ein Glukokortikoid zur notfallmäßigen i. v. Gabe vorbereitet sein. Nach Abnahme der Blutprobe am Morgen kann dem Patienten einmalig Hydrokortison (5–10 mg p. o.) gegeben werden.
Weitere Funktionstests: Der Standard-ACTH-Test zeigt bei der zentralen NNI nur eine sehr geringe Sensitivität. Der niedrig dosierte ACTH-Test zeigt in Studien sehr unterschiedliche Ergebnisse bzgl. seiner Sensitivität und Spezifität als Diagnostikum der zentralen NNI und ist dem Metopiron-Test unterlegen. Manche Autoren empfehlen ein Vorgehen mit oberen und unteren Cut-off-Werten (17). Der CRH-Test und der Glukagon-Test sind beschrieben, aber nicht ausreichend gegen Insulin-Hypoglykämie-Toleranztest oder Metopiron-Test validiert und können daher nicht empfohlen werden.

Empfehlung 16

Der Insulin-Hypoglykämie-Toleranztest sollte aufgrund seines Nebenwirkungsprofils nicht mehr zur Diagnostik einer zentralen NNI verwendet werden.

Management

Substitutionstherapie

Nebenniereninsuffizienz (NNI), primäreSubstitutionstherapieDas physiologische Hydrokortison ist das Glukokortikoid der Wahl. Die endogene Syntheserate von Kortisol liegt bei ca. 6–7 mg/m2 KOF (Körperoberfläche)/Tag (18).

Empfehlung 17

Die Richtdosis für die Hydrokortisontherapie bei primärer NNI sollte ca. 9–12 mg/m2 KOF/Tag in 3 Einzeldosen betragen. Zur Imitierung der zirkadianen Kortisolausschüttung sollte ab dem Kleinkindalter eine Dosisverteilung von 50 % frühmorgens, 25–35 % mittags und 15–25 % spätnachmittags oder am frühen Abend erfolgen.

Empfehlung 18

Für Hydrokortisoneinzeldosierungen < 5 mg kann ein Granulat in den Dosierungen 0,5 mg, 1 mg und 2 mg eingesetzt werden.

Empfehlung 19

Die Richtdosis für die Fludrokortisonbehandlung liegt zwischen 50–200 µg/Tag in 1–2 Einzeldosen, wobei der gewichtsbezogene Mineralokortikoidbedarf umso höher ist, je jünger das Kind ist. Die zusätzliche Gabe von Kochsalz in den ersten 6 Lebensmonaten kann unter Umständen hilfreich sein (Dosis: 0,5–1 g/Tag), klare Evidenz dazu fehlt jedoch.
Die Überwachung des Glukokortikoidersatzes beruht zum einen auf der klinischen Beurteilung, zum anderen auf Laborparametern. Eine unzureichende Dosierung ist durch Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und Antriebsarmut gekennzeichnet, eine übermäßige Dosierung durch Wachstumsrückgang und Gewichtszunahme.

Empfehlung 20

Messungen der ACTH-Konzentrationen sind zur Dosiseinstellung nicht geeignet, da Patienten unter ausreichender Hydrokortisonsubstitution erhöhte ACTH-Werte aufweisen.
Die Messung der Kortisolkonzentration im Plasma oder Serum ist primär abhängig von dem zeitlichen Zusammenhang zwischen Blutentnahme und letzter Hydrokortisoneinnahme und gibt daher keine Auskunft über die tägliche Hydrokortisonzufuhr.

Empfehlung 21

Die Bestimmung eines Steroidhormonprofils aus einem 24-h-Sammelurin mittels GC-MS kann zur Überprüfung der Hydrokortisondosis und Therapieadhärenzüberprüfung erfolgen (15).
Dabei werden die Tagesausscheidungsmengen der Kortisol- und Kortisonmetaboliten summiert und mit Normwerten altersgleicher Kinder verglichen. Eine 24-h-Glukokortikoidmetaboliten-Ausscheidungsmenge in der oberen Norm spricht für eine adäquate Hydrokortisondosis.

Empfehlung 22

Stehen klinisch nächtliche oder morgendliche Hypoglykämien, v. a. bei Kleinkindern, im Vordergrund, kann eine zusätzliche spätabendliche Hydrokortisongabe erfolgen, evtl. mit zusätzlicher Gabe von abendlicher Stärke (Mondamin).
Zur Überprüfung der Fludrokortisondosis eignet sich die Messung des Blutdrucks, der Elektrolyte und der Reninaktivität bzw. -konzentration. Ein erhöhter Blutdruck und eine supprimierte Reninaktivität bzw. -konzentration zeigen die Notwendigkeit einer Dosisreduktion an, eine Hyponatriämie zusammen mit einer deutlich erhöhten Reninaktivität bzw. -konzentration zeigen eine zu geringe Fludrokortisondosierung an. Gegebenenfalls sollte eine 24-h-Blutdruckmessung erfolgen.

Empfehlung 23

Patienten mit primärer NNI sollten initial engmaschig alle 2–4 Wochen zur Überprüfung der korrekten Hydrokortison- und Fludrokortisondosis ambulant kontrolliert werden, dann alle 3 Monate, später ab dem Schulalter alle 4–6 Monate.

Empfehlung 24

Die Behandlung sollte in spezialisierten Zentren erfolgen. Dort sollten möglichst zwei spezialisierte Kinderendokrinologen vorhanden und entsprechende Therapiestandards für Notfallsituationen hinterlegt sein. Das Zentrum sollte sowohl eine stationäre als auch ambulante Betreuungs- und Behandlungsmöglichkeit vorhalten.

Empfehlung 25

Patienten mit NNI sollten normal nach den STIKO-Empfehlungen geimpft werden. Zusätzlich sollte die saisonale Grippeschutzimpfung erfolgen. Sollte der Impfling mit erhöhter Temperatur auf die Impfung reagieren, soll nach dem Notfallregime mit Dosiserhöhung der Hydrokortisontherapie (› Kap. 5.2.2 „Stressmedikation“) verfahren werden.

Akuttherapie

Behandlung der akuten Addison-Krise
Nebenniereninsuffizienz (NNI), primäreAkuttherapieNebenniereninsuffizienz (NNI), primäreAddison-KriseAddison-KriseWichtig ist, eine akute Addison-Krise bei Manifestation der NNI zu erkennen und bei Verdacht sofort und ohne Zeitverzug zu behandeln. Die Kinder sind dabei i. d. R. kreislaufhypoton, zentralisiert und tachykard. Oft zeigen sich Zeichen der Dehydratation und ein Gewichtsverlust. Bei älteren Kindern sind oft gastrointestinale Symptome wie Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen führend, sodass die Befunde der körperlichen Untersuchung und der initialen Laborparameter mit Hyponatriämie und Hypoglykämie (nicht immer vorhanden) als Folge einer Gastroenteritis fehlgedeutet werden können. Daraus folgt, dass bei jedem Kind mit Symptomen einer Gastroenteritis in Kombination mit einer Hyponatriämie differenzialdiagnostisch an eine Addison-Krise gedacht werden sollte!

Empfehlung 26

Bei jedem Kind mit Symptomen einer Gastroenteritis in Kombination mit einer Hyponatriämie sollte eine Addison-Krise differenzialdiagnostisch abgeklärt werden.

Empfehlung 27

Schon bei initialem Verdacht sollte nach Entnahme einer Probe für die Bestimmung von Kortisol, ACTH, Renin und Aldosteron sofort und vor Erhalt der Ergebnisse ein Hydrokortisonbolus verabreicht werden
Hydrokortisontherapie bei manifester Addison-Krise:
  • Initialer Hydrokortisonbolus: 50(–100) mg/m2 KOF

    Notfallschema:

    • < 6 Monate: 25 mg i. v.

    • 6 Monate–6 Jahre: 50 mg i. v.

    • > 6 Jahre: 100 mg i. v.

  • Gefolgt von ca. 100 mg/m2 KOF/24 h als Dauerinfusion kontinuierlich über 24 h, alternativ gleichmäßig aufgeteilt auf 4 Einzeldosen i. v. alle 6 h.

  • Volumen initial 20 ml/kg NaCl 0,9 %, je nach Blutdruck und Hydrierungsstatus als i. v. Bolus oder als Kurzinfusion über 30–60 Minuten, ggf. wiederholen (bis zu 60 ml/kg).

  • Nach klinischer Stabilisierung, meist am nächsten Tag: Hydrokortison 30–50 mg/m2 KOF in 3–4 Einzelgaben. Bei primärer NNI zusätzlich Beginn mit Fludrokortison 0,05–0,1 mg p. o. in 1–2 Einzelgaben.

  • Am folgenden Tag 15–20 mg/m2 KOF, danach Fortführen mit Substitutionsdosis von 9–12 mg/m2 KOF/Tag in 3 Einzeldosen mit zirkadianer Dosisverteilung.

Stressmedikation und präklinische Vermeidung einer Addison-Krise
Patienten mit Nebennierenrindeninsuffizienz sind bei akuter Erkrankung von einer Addison-Krise bedroht. Kinder sind bei körperlichen Anstrengungen auch durch Hypoglykämien gefährdet.

Empfehlung 28

Eltern und Patienten sollen in jedem Fall bezüglich der Vermeidung und Behandlung einer Addison-Krise geschult werden. Bei fieberhaften Infekten, schwerem emotionalem Stress (z. B. Tod eines Angehörigen) oder schwerem körperlichem Stress (z. B. bei starken Schmerzen) soll die Hydrokortisondosis (nicht jedoch die Fludrokortisondosis) eigenständig und kurzfristig auf das 3- bis 5-Fache erhöht werden.
Die zuverlässige orale Applikation und enterale Resorption muss sichergestellt sein. Als Richtdosis für die Anpassung der oralen Hydrokortisondosis gilt:
  • Banale/leichte Infekte mit geringem Krankheitsgefühl und mit Temperatur > 38 °C aber < 39 °C: Tagesdosis verdoppeln bis verdreifachen

  • Bei Temperatur > 39 °C oder bei deutlicherem Krankheitsgefühl: Tagesdosis verdreifachen bis verfünffachen

Empfehlung 29

Die erhöhte Tagesdosis sollte in 3–4 gleichen Einzeldosen über den Tag verabreicht werden. Eine erhöhte Dosis sollte bis zur Genesung beibehalten werden. Danach innerhalb von 1–2 Tagen Rückkehr auf die Standarddosis. Des Weiteren sollte auf die regelmäßige Zufuhr von Kohlenhydraten geachtet werden.

Empfehlung 30

Bei schweren Infektionen, die mit starkem Krankheitsgefühl und einer Reduktion des Allgemeinzustandes oder einer Änderung des Bewusstseins einhergehen, soll die Hydrokortison-Notfallspritze verabreicht werden und es soll eine unmittelbare ärztliche Vorstellung erfolgen. Dosierung: < 1 Jahr: 25 mg; 1–6 Jahre: 50 mg; > 6 Jahre: 100 mg Hydrokortison.

Empfehlung 31

Die Eltern und Patienten sollen in jedem Fall darüber aufgeklärt werden, dass eine präklinische (häusliche) parenterale Glukokortikoidgabe erforderlich ist, falls eine orale Aufnahme oder Resorption (z. B. bei Gastroenteritis mit Erbrechen) nicht möglich ist.

Empfehlung 32

Patienten sollen unbedingt einen Notfallausweis sowie Notfallmedikamente wie Prednison- oder Prednisolon-Suppositorien (100 mg) und Hydrokortisonampullen (100 mg) inkl. Nadeln zum Aufziehen und zur Applikation sowie Spritzen zum Aufziehen für die außerklinische i. m. Injektion (alternativ auch s. c. möglich, aber etwas verzögerter Wirkungseintritt von ca. 10–15 Minuten sowie off label use!) erhalten.

Empfehlung 33

Die Eltern sollen als Laien im Notfallmanagement geschult werden. Das Aufziehen der Medikamente und die i. m. bzw. s.c. Injektion sollen geübt werden.
Mittlerweile gibt es auch kurze Animationsfilme dazu (www.adrenals.eu). Als Richtdosis für die i. m. oder s. c. Gaben gelten 25 mg Hydrokortison bei Säuglingen, 50 mg bis zum Schulalter und 100 mg ab dem Schulalter.

Empfehlung 34

Die Dauertherapie mit Hydrokortison und Fludrokortison darf niemals unterbrochen werden!
Perioperative Substitution

Empfehlung 35

Für geplante operative Eingriffe bei manifester Nebennierenrindeninsuffizienz soll durch eine gut geplante perioperative medikamentöse Prophylaxe mit Hydrokortison einer Addison- und Salzverlustkrise vorgebeugt werden.
Ausreichende Analgesie und gute Hydrierung sind wichtige Grundvoraussetzungen. Kinder zeigen unter Anästhesie und kleineren chirurgischen Eingriffen einen Kortisolanstieg um ca. das 3- bis 5-Fache. Der höchste Kortisolanstieg ist in der unmittelbaren Post-OP-Phase nachweisbar (12, 31).
Perioperative Hydrokortisontherapie zur Prophylaxe einer Nebennierenkrise bei Operationen (› Abb. E15-1):
  • Prä-OP-Tag: normale Hydrokortisondosis, aber doppelte Abenddosis.

  • OP-Tag: ca. 5-fache der normalen Hydrokortisontagesdosis bzw. 50–75 mg/m2 KOF (die Dosis richtet sich nach der Schwere der Intervention).

  • Die Hälfte der errechneten Menge wird als Dauerinfusion über 24 h verabreicht, beginnend am frühen Morgen bzw. ca. 1 h vor Anästhesie. Die andere Hälfte wird zu jeweils gleichen Teilen (je ¼ der Gesamtmenge) als Bolus kurz vor Beginn und kurz vor Ende der Operation verabreicht.

  • Ab dem nächsten Tag: 2- bis 3-fache orale Hydrokortisondosis, danach innerhalb von 2 Tagen Rückkehr auf die Standarddosis.

  • Bei sehr großen Eingriffen, die eine intensivmedizinische Überwachung und Betreuung erfordern: Dauerinfusion mit 100 mg/m2 KOF/24 h, zusätzlich jeweils 50 mg/m2 KOF als Bolus je unmittelbar vor Anästhesie und zum Ende des Eingriffs.

Genauso wichtig wie eine adäquate Stressdosis sind gute Hydrierung und ausreichende Schmerzmedikation!
Diese Vorgabe kann in Abhängigkeit der Art und Länge der Operation, bestehender Schmerzen oder Komplikationen an den Einzelfall adaptiert werden. Weiter sind regelmäßige Kontrollen der Elektrolyte und des Blutzuckers erforderlich. Eine begleitende Infusion wie z. B. Glukose 10 %/NaCl 0,9 % 1:1 kann erforderlich sein.
Z. n. Steroidtherapie
Das Risiko einer NNI ist abhängig von der Dauer und Dosis einer pharmakologischen Steroidtherapie.
  • Physiologische Dosen (8–15 mg/m2 KOF Hydrokortisonäquivalent):

    • Unabhängig von der Dauer: keine Testung!

  • Supraphysiologische Dosen (> 15 mg/m2 KOF Hydrokortisonäquivalent):

    • Dauer < 2 Wochen: keine Testung, kann ohne Ausschleichen abgesetzt werden

    • Dauer > 2 Wochen: transiente NNI möglich

Umrechnung in Hydrokortisonäquivalenzdosis bzgl. der Suppression der Nebenniere (nicht immunologische Äquivalenzdosis): 1 mg Prednisolon entspricht etwa 4–5 mg Hydrokortison und 1 mg Dexamethason etwa 70–80 mg Hydrokortison.

Empfehlung 36

Eine klare wissenschaftliche Evidenz für das richtige Vorgehen der Steroidreduktion existiert nicht, es existieren mehrere Schemata. Das Grundprinzip besteht darin, die therapeutische Dosis recht zügig auf ein physiologisches Niveau (ca. 10 mg Hydrokortisonäquivalent/m2 KOF und Tag) zu reduzieren. Danach sollte ein sehr langsames Ausschleichen mit wiederholter Testung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) erfolgen (› Kap. 4.3 „Differenzialdiagnostisches Vorgehen bei zentraler [sekundärer] NNI).
Ein publiziertes Schema wäre beispielsweise folgendes (2): Reduktion um 2,5 mg Prednisolonäquivalent (bzw. 10 mg Hydrokortisonäquivalent) alle 3–4 Tage über einige Wochen. Nach Erreichen einer physiologische Erhaltungstherapie (ca. 10 mg Hydrokortisonäquivalent/m2 KOF/Tag): Umstellen auf Hydrokortison (kurze Halbwertszeit, Gabe in 3 ED: ca. 50 % morgens, 25–35 % mittags, 15–25 % abends). Ausschleichen der Abenddosis in Reduktionsschritten von 2,5 mg/Woche gefolgt von der Mittagsdosis. Danach Reduktion der morgendlichen Dosis um 2,5 mg/Woche.

DHEA-Substitution

Es gibt aktuell keine ausreichende Evidenz hinsichtlich der Diagnose-, Substitutions- und Outcomekriterien, um im Kindesalter eine Substitution mit DHEA zu empfehlen.

Kritisch kranke Kinder/refraktäre arterielle Hypotonie

Grundsätzlich gibt es Daten, die auf eine erhöhte Prävalenz (bis zu 40 %) für eine Nebennierenrindeninsuffizienz bei kritisch kranken Neugeborenen und Kindern, insbesondere bei refraktärer arterieller Hypotonie, hinweisen.
Einheitliche Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie gibt es angesichts der großen Heterogenität dieser Patienten nicht. Die Empfehlung bei Sepsis im Rahmen der Surviving Sepsis Campaign sind in der AWMF-Leitlinie 024/025 „Sepsis bei Kindern jenseits der Neonatalperiode“ (S2k) dargestellt (› Kap. B26).
Die meisten publizierten Stellungnahmen empfehlen eine Substitution mit 50 mg/m2 KOF pro Tag. Daten zur Sicherheit und Outcome einer höheren Hydrokortisondosis liegen nicht vor.

Vertiefung

Zur Vertiefung verweisen die Autoren auf die Endocrine Society Clinical Practice Guideline zur primären Nebenniereninsuffizienz (6): www.endocrine.org/guidelines-and-clinical-practice/clinical-practice-guidelines/primary-adrenal-insufficiency.

Verfahren der Konsensbildung

Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie (DGKED) e. V. in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ).
Leitlinienkoordination
Anja Moß, Ulm
Erstellungsdatum: 02/2020
Nächste Überprüfung geplant: 01/2025

Adressen

Autoren
PD Dr. med. Clemens Kamrath
Allg. Pädiatrie und Neonatologie
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Gießen
Feulgenstr. 12
35385 Gießen
PD Dr. med. Thomas Völkl
Klinik für Kinder und Jugendliche
Perinatalzentrum Augsburg
KJF Klinik Josefinum
Kapellenstr. 30
86154 Augsburg

Literatur

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