© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-22061-6.50393-1

10.1016/B978-3-437-22061-6.50393-1

978-3-437-22061-6

Charakteristische klinische und laborchemische Befunde beim klassischen AGS

Tabelle E16-1
21-Hydroxylase mit/ohne Salzverlust 11β-Hydroxylase Lipoid-hyper-plasie P450SCC 3ß-HSD 17-Hydroxylase/17–20-Lyase Oxido-reduktase
Gendefekt CYP21A2 CYP11B1 StAR CYP11A HSD3B2 CYP17A1 POR
Genlokus 6p21.3 8q24.3 8p11.2 15q24.1 1p13.1 10q24.3 7q11.2
Häufigkeit 1:10.000–12.000 1:160.000 selten selten selten selten selten
DSD Mädchen Mädchen Jungen Jungen Jungen/Mädchen Jungen Jungen/Mädchen
Salzverlust + + + +
Blutdruck ± (↓) ±
Se-Natrium ± ±, (↑) ± ±
Se-Kalium ± ±, (↓) (↓) ±
FeNa (Urin) ± (↓) ±, ↓ ±
Se-Renin ↑↑ ±, (↑) ↑↑ ↑↑ ±
Glukokortikoide (↓) (↓)
Mineralokortikoide ± DOC ↑, Aldo ↓ DOC ↑, B ↑ ±
Androgene
Se-Metabolite 17OHP ↑↑, 21-Deoxykortisol ↑, T ↑, Aldo ↓, Δ4-α ↑ DOC ↑, S ↑, T ↑, Aldo ↓ ↓↓ ↓↓ DHEAS ↑, Pregnenolon ↑, 17-OH- Pregnenolon ↑ P ↑, DOC ↑, B ↑, T ↓, F ↓, 17-OHP ↓ 17OHP ↑, P ↑
Harn-Metabolite Pregnantriol ↑, Pregnantriolon ↑ THDOC ↑, THS ↑ ↓↓ ↓↓ Pregnentriol ↑, THE ↓ THDOC ↑, THB ↑, Pregnandiol ↑ Pregnantriol ↑, THB ↑

Legende: ± = unverändert; + = ja; – = nein; ↑ erhöht; ↓ erniedrigt

StAR = steroidogenic acute regulatory protein; 17-OHP = 17-Hydroxyprogesteron, P = Progesteron; DHEA = Deydroepiandrosteron; Δ4-A = Androstendion, T = Testosteron; Aldo = Aldosteron, F = Kortisol, DOC = 11-Deoxykortikosteron, S = 11-Deoxykortisol, B = Kortikosteron, TH-DOC = Tetrahydro-DOC; TH-S = Tetrahydro-S; TH-B = Tetrahydro-B; THE = Tetrahydrokortison

Adrenogenitales Syndrom (kombinierte angeborene Störungen der adrenalen Steroidbiosynthese und der Geschlechtsdifferenzierung)

H-G. DÖRR

F.G. RIEPE

DEFINITION UND BASISINFORMATION

Unter dem kongenitalen adrenogenitalen Syndrom (AGS) werden mehrere autosomal-rezessiv vererbte Defekte der Kortisolbiosynthese der Nebenniere zusammengefasst. Man unterscheidet klassische und nicht-klassische AGS-Formen. Bei den klassischen AGS-Formen ist in über 95% der Fälle die 21-Hydroxylase betroffen. Bei den nicht-klassischen (late-onset) AGS-Formen sind Defekte der 21-Hydroxylase-, 11β-Hydroxylase- und 3β-Hydroxysteroid-Dehydroge-nase (3β-HSD) beschrieben. Diese Late-onset-Formen sind wesentlich häufiger als die klassischen AGS-Formen und werden vor allem bei Mädchen mit prämaturer Pubarche, bzw. Frauen mit Zyklusstörungen und Hirsutismus diagnostiziert.

PATHOPHYSIOLOGISCHE GRUNDLAGEN

Grundsubstanz der adrenalen Steroidbiosynthese ist Cholesterin. Mit Hilfe des StAR-Proteins passiert Cholesterin die äußere und innere Mitochondrienmembran. Unter Abspaltung der Cholesterinseitenkette durch das Cytochrom-P450-Enzym 20,22-Desmolase (P450SCC) entsteht Pregnenolon, welches Vorstufe der Mineralokortikoidsynthese ist. Über die Hydroxylie-rungen und Oxidierungen durch die 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ II (3β-HSD2), die 21-Hydroxylase (P450C21) und die Aldosteronsynthase (P450AS) entsteht das Endprodukt Aldosteron. Die Mineralokortikoidbiosynthese läuft in der Zona glomerulosa der Nebenniere ab.

Steroidbiosynthese der Nebennierenrinde.

Steroide: DOC = 11-Desoxykortikosteron, 17-OH-Preg = 17-Hydroxypregnenolon, 17-OH-Prog = 17-Hydroxy-progesteron, DHEA = Dehydroepiandrosteron. Trivialnamen der Enzyme: P450SCC = 20,22 Desmolase, 3βHSD2 = 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2, P450C17 = 17-Hydroxylase/17,20-Lyase, P450C21 = 21-Hydroxylase, P450Aldo = Aldosteronsynthase, P450C11 = 11-Hydroxlyase.

Pregnenolon wird durch die 17-Hydroxylase (P450C17) am Kohlenstoffatom 17 hydroxyliert und ist als 17-Hydroxypregnenolon Ausgangssubstanz der Glukokortikoidsynthese. Über die Aktivität der 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ II (3β-HSD2) entsteht 17-Hydroxyprogesteron, welches durch die 21-Hydroxylase (P450C21) weiter zu 11-Desoxykortisol katalysiert wird. 11-Desoxykortisol wir durch die 11β-Hydroxylase (P450C1) zu Kortisol als aktivstem Glukokortikoid hydroxyliert. Kortisol kann durch die 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ II lokal in der Zielzelle in Kortison inaktiviert werden. Glukokortikoide werden in der Zona fasciculata synthetisiert.
Eine 17,20-Lyase-Reaktion (P450C17) erzeugt aus 17-Hydroxypregnenolon Dehydroepiandrosteron (DHEA) als Grundsubstanz der adrenalen Androgensynthese. Über die 3β-Hydroxy-steroiddehydrogenase (3β-HSD2) entsteht Androstendion, welches durch die 17β-Hydroxy-steroiddehydrogenase Typ III (17β-HSD3) vor allem gonadal in Testosteron verstoffwechselt wird. Syntheseort der adrenalen Androgene ist die Zona reticularis.
Die unterschiedlichen Formen des kongenitalen adrenogenitalen Syndroms (AGS) werden durch genetische Störungen der an der Biosynthese beteiligten Enzyme verursacht.

LEITSYMPTOME

Klassische AGS-Formen
  • Inadäquate Glukokortikoidproduktion: Müdigkeit, Apathie, verminderte Stresstoleranz;

  • Hypoglykämie, erhöhte Infektneigung, Addison-ähnliche Krisen;

  • Verminderte Mineralokortikoidproduktion: Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Salzverlustsyndrom, metabolische Azidose, Blutdruckabfall;

  • Erhöhte Mineralokortikoidproduktion: Hypokaliämie, Hypertonus (11-Hydroxylasemangel, 17-Hydroxylasedefekt);

  • Androgenexzess: Störung der sexuellen Differenzierung bei Mädchen (pränatale Virilisierung, Disorder of Sexual Differentiation = 46 XX, DSD), postnatal bei beiden Geschlechtern eine Pseudopubertas praecox;

  • Verminderte Androgenproduktion: bei Knaben ein weibliches äußeres Genitale bzw. schwere Hypospadie (StAR-Protein-, 17-Hydroxylase-/17-20-Lyase-, 3β-HSD-Defekt); eine verminderte Östrogenproduktion bewirkt bei Mädchen eine Pubertas tarda mit primärer Amenorrhö (17-Hydroxylase-/17-20-Lyase-Defekt).

Nicht-klassische AGS-Formen
  • Vor der Pubertät: prämature Pubarche/Adrenarche, Großwuchs, akzeleriertes Knochenalter, leichte Klitorishypertrophie bei Mädchen.

  • Bei Mädchen in der Pubertät und bei erwachsenen Frauen: Hirsutismus, Akne, Seborrhö, tiefe Stimme, Klitorishypertrophie, temporaler Haarausfall, Stirnglatze, primäre oder sekundäre Amenorrhö, Oligomenorrhö, Kleinwuchs im Erwachsenenalter.

DIAGNOSTIK

Zielsetzung

  • Allgemein: Serumelektrolyte (Na, Cl, K), Serumkreatinin, Blutgasanalyse, Natriumexkretion im Urin.

  • Spezifisch:

    • Generelles Neugeborenen-Screening mit Bestimmung von 17-Hydroxy-Progesteron im Vollblut am 3. Lebenstag. Bei erhöhten Werten (abhängig vom Gestationsalter/Gewicht bei Geburt) erfolgt eine Bestätigungsdiagnostik mittels spezifischer Methoden (z.B. immunologische Methoden mit Extraktion oder Chromatographie, chemisch-physikalische Bestimmung mittels Massenspektrometrie). Die weitere Diagnostik erfolgt nach der Klinik und der Differenzialdiagnose (s. Tab. E16-1),

    • Steroide im Serum/Plasma,

    • Reninaktivität oder Reninkonzentration im Plasma,

    • Harnsteroide (Gaschromatographie-Massenspektrometrie).

Gebräuchliche Verfahren

  • ACTH-Kurztest (Heterozygotie, Late-onset-AGS);

  • Pränatale Diagnostik (Chorionzottenbiopsie, ca. 10. SSW),

    • gelingt die Chorionzottenbiopsie nicht oder kann sie nicht durchgeführt werden, erfolgt eine Amniozentese.

Bewertung

S. auch Tabelle E16-1.
Klassische AGS-Formen
  • 21-Hydroxylase-Defekt (CYP 21A2):

    • 17-OHP (17-Hydroxyprogesteron) ist bereits wenige Tage nach Geburt extrem erhöht. Im Urin sind Pregnantriol, Pregnantriolon und 17-Hydroxy-Pregnanolon massiv erhöht. Deutliche Erhöhung adrenaler Androgene und ihrer Metabolite.

    • Salzverlust: zusätzlich Hyponatriämie, Hyperkaliämie, metabolische Azidose; PRA/Renin erhöht.

    • Heterozygotentest: Nach ACTH-Stimulation ist der 17-OHP-Anstieg bei Heterozygoten deutlich höher als bei einem Normalkollektiv.

  • Kongenitale Lipoidhyperplasie (Defekt des StAR-Proteins) und P450SCC-Mangel: Ausfall aller NNR-Steroide. Klinisch akute Addison-Krise; ACTH ist im Plasma erhöht, im Plasma/Urin sind alle NNR-Steroide erniedrigt und können durch ACTH nicht stimuliert werden; PRA/Renin ist erhöht.

  • 3β-HSD-Defekt: Die klinischen Symptome sind ähnlich wie bei der Lipoidhyperplasie. Neben dem Salzverlustsyndrom sind auch Fälle ohne Salzverlust (intakte Zona glomerulosa) beschrieben. Bei Mädchen können leichte Virilisierungszeichen (Klitorishypertrophie) auftreten. Da die Testosteronsynthese mitbetroffen ist, kommt es bei Knaben zu einer Hypospadie. Biochemisch sind im Plasma die erhöhten Δ5-Steroide (basal und nach ACTH-Stimulation) nachzuweisen. Im Urin sind die entsprechenden Delta-5-en-Metabolite, insbesondere Pregnentriol, erhöht.

  • 17-Hydroxylase-/17-20-Lyase-Defekt: Das klinische Bild wird durch die mineralokortikoide Wirkung von DOC und Kortikosteron geprägt. Es kommt zur Hypertonie, Hypokaliämie und metabolischen Alkalose. Die PRA/Renin-Konzentration ist erniedrigt. Im Plasma sind DOC und B erhöht. Die 17-hydroxylierten Steroide (u.a. Kortisol) sind niedrig und nicht stimulierbar. Im Urin sind die entsprechenden Metabolite THDOC, THB und allo-THB (Metabolite von Kortikosteron) sowie Pregnandiol erhöht. Das männliche Neugeborene fällt durch ein intersexuelles Genitale aufgrund der gestörten Androgenbiosynthese auf, die Hoden können abdominal, inguinal oder labial liegen. Bei Mädchen bleibt die Pubertätsentwicklung aus.

  • 11β-Hydroxylase-Defekt: Bis auf seltene Ausnahmen kein Salzverlustsyndrom (mineralokortikoide Wirkung von DOC). PRA bzw. Renin sind erniedrigt. Bei den meisten der Patienten kommt es bereits in den ersten Lebensjahren zu einem arteriellen Hypertonus. Einige Patienten entwickeln später eine Linksherzhypertrophie und/oder Retinopathie, in seltenen Fällen sind auch Todesfälle aufgrund eines zerebralen Insultes beschrieben. Charakteristisch sind wie beim 21-Hydroxylase-Defekt die Symptome der Androgenüberproduktion. Im Plasma sind S und DOC erhöht. Im Urin sind unter anderem die Metabolite Tetrahydro-S und Tetrahydro-DOC deutlich erhöht.

  • Oxidoreduktasemangel: Die Diagnose des Oxidoreduktasemangels kann am verlässlichsten über eine Urinanalyse gestellt werden. Hier finden sich charakteristischerweise erhöhte Pregnenolon- und Progesteronmetabolite in Verbindung mit niedrigen Androgenmetaboliten und erhöhten 17-Hydroxyprogesteronmetaboliten. Die Diagnose kann auch durch Messung von Plasmasteroiden gestellt werden, jedoch sind hier die Konzentrationsunterschiede der verschiedenen Parameter sehr variabel, sodass auch Fehldiagnosen als 21-Hydroxylasemangel berichtet sind. Bei heterozygoten Anlageträgern können gleichsam erhöhte Pregnenolon-und Progesteronmetabolite im Urin detektiert werden. Im Fall einer Schwangerschaft mit einem betroffenen Kind finden sich im maternalen Serum niedrige Östriolwerte als Zeichen der plazentaren Insuffizienz sowie ein ähnlich charakteristisches Urinspektrum. Zum Teil kommt es zur Virilisierung der Schwangeren.

Nicht-klassische AGS-Formen
  • 21-Hydroxylase-Defekt: Nach ACTH-Stimulation kommt es zu einem exzessiven Anstieg von 17-OHP. Die stimulierten 17-OHP-Konzentrationen liegen zwischen den Referenzbereichen der AGS-Heterozygoten und der klassischen AGS-Patienten.

  • 11β-Hydroxylase- und 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt: Nach ACTH-Stimulation kommt es zu einem überhöhten Anstieg von DOC und S (11β-Hydroxylase) bzw. von Pregnenolon und 17-OH-Pregnenolon (3β-HSD), während der Anstieg von Kortisol normal ist.

Ausschlussdiagnostik

Virilisierung des äußeren Genitales durch mütterliche Androgene; Pseudopubertas praecox durch androgenproduzierende NNR-Tumoren oder Ovarialtumoren.

Durchführung der Diagnostik

Pädiatrischer Endokrinologe.

THERAPIE

Medikamentöse Therapie

Klassische AGS-Formen
  • Hydrokortison (HC; Mittel der Wahl bei Kindern) oder HC und AstoninH (Salzverlust):

    • Hydrokortison 10–15 (–20) mg/m2 KOF/Tag in 3 Einzeldosen, entsprechend der Tagesrhythmik z.B. 50% der Tagesdosis morgens.

    • Astonin H (9-Fluorkortison) im Säuglingsalter ca. 0,05–0,30 mg/Tag, Kleinkinder 0,05–0,15 mg/Tag, Schulalter 0,10 mg/Tag in 2–3 Einzeldosen.

  • Nach Abschluss des Längenwachstums kann auch Prednison/Prednisolon (2–4 mg/m2 KOF/Tag in 2 Dosen) oder Dexamethason (0,25–0,5 mg/Tag in einer Dosis) verwendet werden.

  • Jede Stresssituation erfordert eine unverzügliche Anpassung der Hydrokortisondosis, d.h. die Tagesdosis muss um das 3- bis 5-Fache erhöht werden. Bei Komplikationen (z.B. Erbrechen) muss ein wirksames Glukokortikoid parenteral verabreicht werden.

Nicht-klassische AGS-Formen
  • Hydrokortison 5–10 mg/m2 KOF/Tag (1–2 Dosen).

  • Bei ausgewachsenen Jugendlichen und erwachsenen Frauen: Prednison/Prednisolon; Dexamethason. Daneben hat sich auch die Gabe eines Antiandrogens wie Cyproteronacetat bewährt.

Das AGS ist medikamentös gut therapierbar. Über- und Unterdosierungen können jedoch folgenreich sein (Kleinwuchs, Cushing, Diabetes mellitus, Salzverlust- und NNR-Krisen). Regelmäßige Kontrollen der Einstellungsgüte sind daher dringend erforderlich.

Operative Therapie

Genitalkorrekturoperationen durch erfahrene Kinderchirurgen/-urologen/-gynäkologen. Die chirurgische Korrektur umfasst die Klitorisreduktionsplastik unter Schonung des Gefäß-Nervenbündels, die Labienplastik und die Vaginalerweiterungsplastik. In der Regel wird die Operation in Deutschland im ersten Lebensjahr durchgeführt.

Pränatale Therapie

Die pränatale AGS-Therapie ist nach wie vor eine experimentelle Therapie. Sie sollte im Rahmen kontrollierter Studien durchgeführt werden (zentrale Datenerfassung für die Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Endokrinologie über Prof. Dr. H. G. Dörr, Kinder- und Jugendklinik der Universität Erlangen).

Therapiedurchführung

Pädiatrischer Endokrinologe, operative Therapie durch erfahrenen Chirurgen (Kinderchirurg, Kinderurologe, Kindergynäkologe).

TRANSITION IN DIE ERWACHSENENMEDIZIN UND PROGNOSE

Gemeinsame Übergabesprechstunden zwischen Pädiatrischen und Internistischen Endokrinologen haben sich bewährt. Die primären Ziele der Erwachsenenendokrinologie sind die Vermeidung von Addison-Krisen und von Morbidität infolge Übertherapie (Gewichts- und Blutdruckprobleme bis zum metabolischen Syndrom, Osteoporose) sowie der Erhalt der Fertilität, eine befriedigende Sexualfunktion und gute Lebensqualität. Die Dauerbehandlung sollte niemals unterbrochen oder gar abgebrochen werden. Detaillierte und wiederholte Instruktionen der Eltern und später der Patienten selbst sind erforderlich, damit diese bei Fieberanstieg, Infektbeginn oder akut auftretenden sonstigen Stresssituationen die erforderliche Dosiserhöhung sofort und selbstständig vornehmen können. AGS-Patienten müssen einen Notfallausweis erhalten. Die Therapie muss beim AGS mit Salzverlustsyndrom (cave: Addison-ähnliche Krisen!) lebenslang fortgeführt werden. Sie sollte aber auch beim unkomplizierten AGS im Erwachsenenalter konsequent bei beiden Geschlechtern fortgesetzt werden zur Vermeidung von Regelstörungen, Fertilitätsproblemen oder dem Auftreten von Nebennieren- oder Hodentumoren (TART = testikuläre adrenale Resttumore). Die Fertilität ist insbesondere beim klassischen 21-Hydroxylasemangel mit Salzverlust reduziert. In der Literatur schwanken die Fertilitätsraten bei Frauen mit klassischem AGS zwischen 7 und 60%. Dieses liegt u.a. am weiblichen Genitalstatus nach operativer Korrektur, einer persistierenden Hyperandrogenämie oder der Entwicklung eines polyzystischen Ovarsyndroms. Bei Männern kann man mit einer Wahrscheinlichkeit von 50–95% adrenale Resttumoren im Hoden entdecken, die die Spermiogenese einschränken und zur Infertilität führen können. Studien zum Geschlechtsrollenverhalten, zur Geschlechtsidentität und zur sexuellen Orientierung sowie deren Störungen bei klassischen 21-Hydoxylasemangel sind nur sehr begrenzt vorhanden. Aus dem eher männlichen Spielverhalten der Mädchen mit 21-Hydroxylasemangel lässt sich kein Problem der Geschlechtsidentität ableiten. Bis zu 5% der 46,XX-Frauen und bis zu 12% der 46,XX-Männer mit klassischem 21-Hydroxylasemangel berichten über Probleme mit der Geschlechtsidentität. Dabei scheint es jedoch keine Korrelation zwischen dem Schweregrad des genitalen Phänotyps und dem Vorhandensein von Problemen zu geben. Wichtig ist, dass sich das behandelnde Team der potenziellen psychologischen Problematik bewusst ist und für die Bearbeitung der Probleme ein hierin erfahrener Psychologe zur Verfügung steht.

Kontakt

Leitliniensekretariat der APE
Dr. Anja Moß
AWMF-Leitlinienberaterin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Interdisziplinäre Adipositasambulanz
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Ulm
Eythstr. 24
89075 Ulm
Tel.: 0731/500 57401
Diese Leitlinie ist gültig ab 01/2010 bis 01/2015.

LITERATUR

1

HL Claahsen-van der Grinten NM Stikkelbroeck CG Sweep AR Hermus BJ Otten Fertility in patients with congenital adrenal hyperplasia J Pediatr Endocrinol Metab 19 2006 677

2

PE Clayton WL Miller SE Oberfield EM Ritzen WG Sippell PW Speiser ESPE/LWPES CAH Working Group Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the European Society for Paediatric Endocrinology and the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society Horm Res 58 2002 188

3

AB Dessens FM Slijper SL Drop Gender dysphoria and gender change in chromosomal females with congenital adrenal hyperplasia Arch Sex Behav 34 2005 389 397

4

CE Fluck T Tajima AV Pandey W Arlt K Okuhara CF Verge EW Jabs BB Mendonca K Fujieda WL Miller Mutant P450 oxidoreductase causes disordered steroidogenesis with and without Antley-Bixler syndrome Nat Gen 36 2004 228 230

5

K Joehrer S Geley EMC Strasser-Wozak R Azziz HR Wollmann K Schmitt R Kofler PC White CYP11B1 mutations causing non-classical adrenal hyperplasia due to 11b-hydroxylase deficiency Hum Mol Genet 6 1997 1829 1834

6

CJ Kim L Lin N Huang CA Quigley TW Avruskin JC Achermann WL Miller Severe Combined Adrenal and Gonadal Deficiency Caused by Novel Mutations in the Cholesterol Side Chain Cleavage Enzyme, P450scc J Clin Endocrinol Metab 93 2008 696 702

7

DP Merke SR Bornstein Congenital adrenal hyperplasia Lancet 365 2005 2125

8

WL Miller JF Strauss 3rd Molecular pathology and mechanism of action of the steroidogenic acute regulatory protein, StAR J Steroid Biochem Mol Biol 69 1999 131 141

9

J Simard ML Ricketts S Gingras P Soucy FA Feltus MH Melner Molecular biology of the 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/delta5-delta4 isomerase gene family Endocr Rev 26 2005 525 582

10

T Yanase ET Simpson MR Watermann 17 alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency: from clinical investigation to molecular definition Endocr Rev 12 1991 91 108

11

M Zachmann D Tassinari A Prader Clinical and biochemical variability of congenital adrenal hyperplasia due to 11b-hydroxylase deficiency: a study of 25 patients J Clin Endocrinol Metab 56 1983 222 229

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen