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978-3-437-22345-7
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Antikörperpanel

Linienzugehörigkeit

Immunphänotypische Subgruppen

Klassifikation der ALL nach WHO 2008 (2)
B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom |
B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom, nicht näher bezeichnet |
B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom mit wiederkehrenden genetischen Anomalien
|
T-lymphatische Leukämie/T-lymphatisches Lymphom |
Prognostische Faktoren bei der Therapie der ALL
Faktor | Günstige Prognose | Ungünstige Prognose |
Leukozyten | < 20.000/μl | > 100.000/μl |
Alter | 1–5 (9) Jahre | < 1 jahr, ≥ 10 (> 14) Jahre |
Ansprechen nach 7 Tagen Prednison Vortherapie (plus i. th. MTX) | < 1.000 Blasten/μl | > 1.000 Blasten/μl |
Ansprechen auf initiale Induktionstherapie (Dauer: 4–5 Wochen) | M1-Mark* | M2-, M3-Mark* (i.e. NR Tag 33) |
Nachweis von MRD | Negativ nach 5 Wochen | Positiv (≥ 10-3) nach 12 Wochen |
Chromosomenzahl | > 50 | < 45 |
Translokationen/Fusionsgene | t(12;21)/TEL-AML1 | t(9;22)/BCR-ABL; t(4;11)/MLL-AF4 |
Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens nach 5 Jahren | 0,90 | abhängig von Konstellation zwischen 0,10 und 0,60 |
*
M1-Mark: < 5% Blasten; M2-Mark: ≥ 5%–< 25% Blasten; M3-Mark: ≥ 25% Blasten im KM
Die wichtigsten Zytostatika der ALL-Therapie (grundsätzlich kommt nur eine Auswahl der genannten Substanzen in festgelegter Abfolge zum Einsatz)
Behandlungsteil* | Zytostatika |
I. Induktionstherapie (5 Wochen) mit anschlieβender Induktionskonsolidierung (4 Wochen) | Prednison (PRED) oder Dexamethason (DEXA), Vincristin (VCR), Daunorubicin (DNR), Asparaginase (ASP), Methotrexat (MTX), Cyclophosphamid (CPM), Cytarabin (ARA-C), 6-Mercaptopurin (MP), Etoposid, Thioguanin (TG) |
II. Extrakompartmenttherapie (8 Wochen) | MP, MTX |
III. Reinduktionstherapie (7 Wochen) | DEXA, ASP, Doxorubicin (DOX), VCR, ARA-C, CPM, TG |
IV. Erhaltungstherapie (bis zum Ablauf von 2 Jahren nach Diagnose) | MP (oder TG), MTX |
CoALL: Induktionskonsolidierung 9 bzw. 14 Wochen, Extrakompartmenttherapie 4 Wochen, Reinduktionstherapie 4–9 Wochen
*
Die Terminologie wird in den Behandlungsprogrammen unterschiedlich verwendet; die angegebenen Zeiten beziehen sich auf die Therapieabschnitte der Studien ALL-BFM (12).
Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) im Kindesalter
DEFINITION UND BASISINFORMATION
STADIENEINTEILUNG UND KLASSIFIKATION
LEITSYMPTOME
DIAGNOSTIK
Spezielle initiale Leukämiediagnostik (für ALL und AML)
Material
Zytologie
Zytochemie
Immunphänotypisierung
Abgrenzung der ALL zur AML
•
ALL mit Koexpression myeloischer Marker: Immunologischer Phänotyp wie bei ALL mit Koexpression von bis zu zwei myeloischen Markern (auf > 10% der Leukämiezellen; typisch CD13, CD15, CD33, CD65, oder CD66c).
•
AML mit Koexpression lymphatischer Marker: Immunologischer Phänotyp wie bei AML mit Koexpression von lymphatischen Antigenen (auf > 10% der myeloischen Blasten; typisch CD2, CD4, CD7, CD19, CD56, iCD79a oder TdT).
•
Akute Leukämien mit unklarer Linienzugehörigkeit: Hierbei gelingt eine eindeutige morphologische oder immunologische Diagnose weniger leicht. Es muss für eine therapeutisch relevante Einordnung die Zusammenschau aus sämtlichen diagnostischen Verfahren einschließlich Genetik herangezogen werden, um die dominante Linienzugehörigkeit festzulegen. In erster Linie finden sich hierunter Leukämien mit gemischtem Phänotyp – Mixed Phenotype Acute Leukemia (MPAL nach WHO 2008 [2]) –, früher auch nach EGIL als „biliniäre akute Leukämie bzw. akute biphänotypische Leukämie (BAL)” klassifiziert. Definiert nach WHO 2008 gibt es folgende grundsätzliche Erscheinungsformen:
–
Koexpression bestimmter linienspezifischer Antigene auf einer sonst einheitlichen Blastzellpopulation. Die Immunphänotypisierung muss hierfür mindestens folgende Marker erfassen: MPO, i-Lysozyme, CD11c, CD14, CD64 (myeloische Marker) sowie die B-Linien Marker CD10, CD19, iCD22, iCD79a, und die T-Zell Marker iCD3 und CD7. Hierdurch lässt sich zumeist eine dominante Linienzugehörigkeit bestimmen. Solche Fälle von MPAL können daher einer der primären Kategorien (ALL oder AML) zugeordnet werden, wobei die Klassifikation „MPAL” als sekundäres Merkmal nachgeordnet angeführt wird.
–
Nachweis zweier unabhängiger, liniendifferenter Blastenpopulationen (Doppelleukämie). Sofern es sich hierbei um eine Doppelleukämie mit ALL- und auch AML-Anteil handelt, kann hierbei naturgemäß keine eindeutige Einordnung entweder als ALL oder AML getroffen werden. Solche seltenen Fälle sollen daher nicht als Protokollpatienten an einer ALL- bzw. AML-orientierten Behandlungsstudie teilnehmen.
–
Genetisch definierte MPAL mit t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1 oder mit t(v;11q23)/MLL-Rearrangement. Die übrigen Fälle (wie oben) werden als MPAL NOS („not otherwise specified“) eingeordnet.
–
Phänotypischer Wechsel der Linienzugehörigkeit vor Erreichen einer Vollremission („lineage switch“).
–
Akute undifferenzierte Leukämie – immunologisch finden sich neben der Expression von Unreifemarkern der Hämatopoese keine weiteren Antigene, die für eine bestimmte Linienzugehörigkeit sprechen.
Abgrenzung der ALL zum Non-Hodgkin-Lymphom
Zytogenetik und Molekulargenetik
Klinische Diagnostik
Untersuchung
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Blutungszeichen (Haut, Schleimhaut, evtl. zusätzlich: Retina)
•
Organgrößen (Leber, Milz, evtl. Nieren, Hoden)
•
Pulmonaler Auskultationsbefund (Obstruktion?)
•
Lymphknoten, Hautinfiltrate
•
Neurologischer Status (Hirnnerven?)
•
Knochen und Gelenke (Schwellungen, Bewegungseinschränkungen)
Apparative Untersuchungen
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Sonographie: Abdomen, Mediastinum, Organomegalie, Niereninfiltrate
-
•
Darminfiltrate, Thymusbefall, Pleura-/Perikarderguss, Lymphknoten, Hoden
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•
Röntgen: Thorax in 2 Ebenen
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•
EKG, Echokardiographie; EEG
-
•
Optional kranielles MRT (oder CCT, wenn MRT nicht verfügbar): Ausschluss einer zerebralen Blutung und von leukämischen Infiltraten
-
•
MRT Thorax, Abdomen bzw. des knöchernen Skeletts bei Verdacht auf Organinfiltrate/Raumforderungen; nur erforderlich, wenn Sonographie keine Aussage erlaubt
Labor
THERAPIE DER ALL
Stratifizierung anhand prognostischer Faktoren
Chemotherapie
Supportivtherapie, Überwachung und psychosoziale Betreuung
Supportivtherapie
•
Ersatz von Blut- und Plasmabestandteilen
•
Infektionsprophylaxe
•
Kurzfristige intensive Sepsistherapie bei Verdacht oder Vorliegen einer Infektion
•
Ernährung (z.B. parenteral, Sondennahrung)
•
Schmerztherapie
Überwachung
•
Permanente Kontrolle der Chemotherapieapplikation
•
Sorgfältige Bilanzierung
•
Prävention des Zelllyse-Syndroms insbesondere bei initialer Hyperleukozytose und/oder Hepatosplenomegalie
•
Antiemetische Prophylaxe und Therapie
•
Kontrolle und Pflege zentralvenöser Kathetersysteme
•
Haut- und Schleimhautpflege
Psychosoziale Betreuung
Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
•
Translokation t(9;22) und/oder BCR-ABL-Rekombination in Abhängigkeit vom molekularen Therapieansprechen
•
Translokation t(4;11) und/oder MLL-AF4-Rekombination in Abhängigkeit vom molekularen Therapieansprechen
•
Eindeutig > 5% Blasten im KM nach 4- bis 5-wöchiger Induktionstherapie bei T-ALL sowie eine persistierende MRD-Last im Verlauf der Konsolidierungstherapie bei B-Precursor ALL
Therapie des subklinischen und manifesten leukämischen ZNS-Befalls
Erhaltungstherapie
DIAGNOSTIK IM VERLAUF
Bewertung des frühen Therapieansprechens
Remissionsbeurteilung
Klinische Verlaufsuntersuchungen und Komplikationen
Nachsorge
Diagnose des Rezidivs
•
Isoliertes KM-Rezidiv: > 25% lymphoblastische Leukämiezellen im KM ohne Anhalt für eine extramedulläre Beteiligung.
•
Kombiniertes KM-Rezidiv: histologisch/zytologisch gesicherter extramedullärer Befall und Nachweis von mindestens 5% lymphoblastischen Leukämiezellen im KM.
•
Isoliert extramedulläres Rezidiv: histologisch/zytologisch gesicherter extramedullärer Befall und weniger als 5% lymphoblastische Leukämiezellen im KM.
•
ZNS-Rezidiv: > 5/mm3 Leukozyten im Liquor und morphologisch eindeutig identifizierbare lymphoblastische Leukämiezellen und/oder bioptisch gesicherte intrakranielle Raumforderung im CCT/MRT.
•
Hodenrezidiv: uni- oder bilaterale schmerzlose harte Hodenschwellung (Hodenvolumen um > 2 Standardabweichungen größer als Norm, gemessen mit Prader-Orchidometer). Diagnose des Hodenrezidivs durch histologische Sicherung i.d.R. nach Orchiektomie des befallenen Hodens. Ein kontralateraler klinisch nicht befallener Hoden sollte biopsiert werden, um eine subklinische Beteiligung auszuschließen.
•
Andere Lokalisationen: Nachweis durch Biopsie erforderlich.
Therapie des Rezidivs
Verfahren zur Konsensbildung
Mitglieder der Expertengruppe
Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften
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Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)
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Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)
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Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)
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Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH)
Leitlinienkoordination
LITERATURVERZEICHNIS
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Dworzak M, Buldini B, Ratei R, Gaipa G, Hrusak O, Luria D, Rosenthal E, Bourquin J-P, Sartor M, Schumich A, Karawajew L, Mejstrikova E, Maglia O, Mann G, Ludwig W-D, Biondi A, Schrappe M, Basso G. AIEOP-BFM consensus guidelines 2015 for flow cytometric immunophenotyping of pediatric acute lymphoblastic leukemia (submitted).5
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