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BL11a-9783437225659.10001-8

10.1016/BL11a-9783437225659.10001-8

L11a-9783437225659

Abb. L11a-1

Antikörperpanel

Abb. L11a-2

Linienzugehörigkeit

Abb. L11a-3

Immunphänotypische Subgruppen

Klassifikation der ALL nach WHO 2016 (2)Leukämielymphatische/lymphoblastische (ALL)

Tab. L11a-1
B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom
B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom, nicht näher bezeichnet
B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom mit wiederkehrenden genetischen Anomalien
  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(v;11q23.3); KMT2A rearranged

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit Hyperdiploidy

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit Hypodiploidy

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1

  • Provisorische Entität: B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom, BCR-ABL1–like

  • Provisorische Entität: B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit iAMP21

T-lymphatische Leukämie/T-lymphatisches LymphomProvisorische Entität: Early T-cell Precursor lymphoblastische Leukämie

Genetische Alterationen in der ALL im Kindesalter

Tab. L11a-2
Ploidiegrad[Hyperdiploidie, Hypodiploidie, aufgedoppelte Hypodiploidie]
BCR-ABL1
ETV6-RUNX1
KMT2A-Fusionen
TCF3-HLF
TCF3-PBX1
iAMP21*
CSF1R-Fusionen*
ABL1/ABL2-Fusionen*
PDGFR A/B-Fusionen*
IGH-Fusionen*
CRLF2-Fusionen*
EPOR-Fusionen*
JAK2-Alterationen*
NTRK3-Fusionen*
IKZF1plus-Status* [Deletionen von IKZF1, PAX5, CDKN2A, CDKN2B, PAR1]

*

Derzeit in klinischer Prüfung

Prognostische Faktoren bei der Therapie der ALL

Tab. L11a-3
Faktor Günstige Prognose Ungünstige Prognose
Leukozyten < 20.000/µl > 100.000/µl
Alter 1–5 (9) Jahre < 1 Jahr, > 10 (> 14) Jahre
Ansprechen nach 7 Tagen Prednison-Vortherapie (plus i.th. MTX) < 1000 Blasten/µl > 1000 Blasten/µl
Ansprechen auf initiale Induktionstherapie (Dauer: 4–5 Wochen) M1-Mark* M2-, M3-Mark* (i. e. NR Tag 33)
Nachweis von MRD Negativ nach 5 Wochen Positiv (≥ 10–3) nach 12 Wochen
Chromosomenzahl > 50 < 45
Translokationen/Fusionsgene t(12;21)/ETV6-RUNX1 t(9;22)/BCR-ABL;t(17;19) TCF3-HLF;KMT2A-Rearrangements
Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens nach 5 Jahren 0,90 Abhängig von Konstellation zwischen 0,10 und 0,60

*

M1-Mark: < 5 % Blasten; M2-Mark: > 5 %–<25 % Blasten; M3-Mark: > 25 % Blasten im KM

Wichtigste Zytostatika der ALL-Therapie (grundsätzlich kommt nur eine Auswahl der genannten Substanzen in festgelegter Abfolge zum Einsatz)

Tab. L11a-4
Behandlungsteil* Zytostatika
  • I.

    Induktionstherapie (5 Wochen) mit anschließender Induktionskonsolidierung (4 Wochen)

Prednison (PRED), oder Dexamethason, (DEXA), Vincristin (VCR), Daunorubicin (DNR), Asparaginase (ASP), Methotrexat (MTX), Cyclophosphamid (CPM), Cytarabin (ARA-C), 6-Mercaptopurin (MP), Etoposid, Thioguanin (TG)
  • II.

    Extrakompartmenttherapie (8 Wochen)

MP, MTX
  • III.

    Reinduktionstherapie (7 Wochen)

DEXA, ASP, Doxorubicin (DOX), VCR, ARA-C, CPM, TG
  • IV.

    Erhaltungstherapie (bis zum Ablauf von 2 Jahren nach Diagnose)

MP (oder TG), MTX

*

Die Terminologie wird in den Behandlungsprogrammen unterschiedlich verwendet; die angegebenen Zeiten beziehen sich auf die Therapieabschnitte der Studien ALL-BFM (12).

CoALL: Induktionskonsolidierung 9 bzw. 14 Wochen, Extrakompartmenttherapie 4 Wochen, Reinduktionstherapie 4–9 Wochen

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) im Kindesalter

G. Escherich, M. Schrappe

Definition und Basisinformation

Häufigkeit: Die Leukämielymphatische/lymphoblastische (ALL)ALL ist mit 3,3 Erkrankungen/100.000 Einwohner < 15 Jahre und einem Anteil von ca. 30 % die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Das Erkrankungsalter beträgt bei der ALL im Median 4,7 Jahre mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr. Das Verhältnis von Jungen zu Mädchen beträgt bei der ALL 1,2:1.
Die Initialdiagnostik dient neben der Diagnosesicherung der möglichst präzisen Abschätzung des Rezidivrisikos.
Die Therapie wird risikoadaptiert mit geprüften Polychemotherapieelementen durchgeführt. Sie hat das Ziel, durch frühe Therapieintensivierung einer Resistenzentwicklung vorzubeugen. Die Indikation zur allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) besteht bei der ALL bei einer Subgruppe mit besonders schlechter Prognose, die sich aus primär genetisch definierten ALL-Subtypen, und aus Patienten mit schlechtem Therapieansprechen zusammensetzt. Die Überlebensraten betragen in Abhängigkeit von den initialen Risikofaktoren bei der ALL im Durchschnitt 85 % (1).

Stadieneinteilung/Klassifikation

Leukämielymphatische/lymphoblastische (ALL)Stadieneinteilung/KlassifikationFür disseminierte Systemerkrankungen wie die ALL und AML ist eine Stadieneinteilung nicht praktikabel, trotzdem sind Aussagen über den Umfang der Manifestation möglich. Vor allem die initiale Leukämiezellmasse kann als Parameter für eine stratifizierte, risikoadaptierte Behandlung herangezogen werden. Die klinische Information über die Manifestation der Leukämie in Organsystemen, z. B. im Zentralnervensystem (ZNS), ist für die Planung der Therapie wichtig.
Die Klassifikation (› Tab. L11a-1)erfolgt auf der Basis der Morphologie (FAB-Klassifikation: ALL L1, L2, L3 in Abgrenzung zur AML M0–M7), der Zytochemie, des Immunphänotyps und der zyto- und molekulargenetischen Befunde (s. › Abschnitt „Diagnostik“). Bei der ALL ist besonders der FAB-Subtyp L3 von den FAB-Subtypen L1 und L2 abzugrenzen, da FAB-L3 (ALL vom Burkitt-Typ, mit reifen B-Zell-Markern) eine von den B-Vorläuferzell- und T-Zell-Leukämien differierende Biologie aufweist und anders behandelt wird.

Leitsymptome

Leukämielymphatische/lymphoblastische (ALL)LeitsymptomeDie ersten Symptome lassen sich vorwiegend durch die Knochenmarkinsuffizienz erklären: Blässe, Abgeschlagenheit, Blutungsneigung (Petechien) und Infektzeichen (Fieber). Die Hepato-/Splenomegalie kann als Bauchtumor auffallen, vergrößerte Lymphknoten können sich ebenfalls als Manifestation zeigen. Etwa 20 % der Patienten klagen über Knochen- oder Gelenkschmerzen, bei Kleinkindern ist sogar gelegentlich eine Gehunfähigkeit zu beobachten. Die zuletzt genannten Symptome können zu Fehldiagnosen (Coxitis fugans, Wachstumsschmerz, Verstauchung, rheumatische Arthritis) führen. Weitere Zeichen der lokalen Manifestation können eine indolente, meist einseitige Hodenschwellung sein oder Hautinfiltrate. Kopfschmerzen oder Hirnnervenausfälle können Hinweise auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems geben.
Bei der T-Zell-ALL kann eine obere Einflussstauung und/oder Atemwegsobstruktion durch einen großen Thymustumor imponieren; diese kritische Situation erzwingt eine rasche Diagnose und sofortige Therapieeinleitung. Bei der seltenen reifzelligen B-Zell-Leukämie können intraperitoneale Lymphome eine Ileussymptomatik auslösen; durch große retroperitoneale Tumoren und Niereninfiltrate wird gelegentlich eine Niereninsuffizienz verursacht.

Diagnostik

Spezielle initiale Leukämiediagnostik (für ALL und AML)

Leukämielymphatische/lymphoblastische (ALL)DiagnostikFolgende Untersuchungsverfahren sind im Rahmen der Primärdiagnostik einer akuten Leukämie notwendig und in besonders qualifizierten Referenzzentren durchzuführen: Zytologie und Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik und Molekulargenetik. Sobald die Diagnose einer AML infrage kommt, sind weitere Einzelheiten zur AML-Diagnostik in der AWMF-Leitlinie Register-Nr. 025/031 zu finden.
Material
Essenziell für die morphologische Diagnose sind Nativ-Ausstriche des Blutes und des Knochenmarks (KM) sowie für die übrige Diagnostik EDTA- und heparinisiertes Blut bzw. KM (peripheres Blut nur, wenn Blastenanzahl > 25 % liegt). Mit der Ausnahme von z. B. blutungsgefährdeten Patienten oder Patienten mit ausgeprägter Hyperleukozytose, ist eine initiale Liquorpunktion zum Ausschluss eines ZNS-Befalls notwendig. Wegen der nicht unerheblichen therapeutischen Konsequenzen bei der ALL ist auf die fachkundige Durchführung der Liquorpunktion und -diagnostik zu achten (3).
Bei Vorliegen eines Mediastinaltumors mit begleitendem Pleuraerguss kann eine erste Diagnostik auch durch die Gewinnung von Pleuraflüssigkeit erfolgen.
Zytologie
Die Diagnose wird durch die KM-Punktion in Verbindung mit dem Blutbild gestellt. Definitionsgemäß muss der Anteil der Blasten im KM an den kernhaltigen Zellen zur Diagnose der ALL > 25 % sein. Bei Hyperleukozytose genügt zur Diagnose der ALL auch der Nachweis von Lymphoblasten im Blut.
Zytochemie
Die Zytochemie hat durch die verfeinerten immunologischen Nachweismethoden bei der ALL an Bedeutung verloren und wird nur mehr im Gesamtkontext der Initialdiagnostik bewertet. Ein Myeloperoxidase-Nachweis in Blasten schließt eine ALL nicht mit Sicherheit aus, vor allem dann nicht, wenn andere Kriterien wie Immunphänotyp und Genetik dafür sprechen.
Immunphänotypisierung
Der Immunphänotyp ist für die Abgrenzung verschiedener ALL- bzw. AML-Subtypen relevant. Mit den aktuell üblichen Nachweismethoden der Vielfarben-Durchflusszytometrie wird die Antigen-Expression unabhängig vom subzellulären Kompartiment (Oberfläche oder intrazellulär) bei relevanter Deviation von entsprechenden Kontrollen als positiv bezeichnet. Dies entspricht in herkömmlicher Ausdrucksweise einer Positivität auf zumindest > 10 % der Blasten.
Die AIEOP-BFM-Gruppe hat ein Konsensuspapier für die immunphänotypische Diagnostik der pädiatrischen ALL erstellt (4, 5).
Dabei wurde folgendes Antikörperpanel festgelegt (› Abb. L11a-1):
Die Linienzugehörigkeit wurde wie folgt festgelegt (› Abb. L11a-2):
Gemäß ihrer Antikörperexpression werden die folgenden immunphänotypischen Subgruppen definiert (› Abb. L11a-3):
Abgrenzung der ALL zur AML
Leukämielymphatische/lymphoblastische (ALL)Abgrenzung zur AMLLeukämiezellen einer jeweiligen hämatopoetischen Zelllinie tragen nicht selten auch Differenzierungsmerkmale jeweils anderer Zelllinien (sog. Cross-Lineage-Markerexpression). Dies entspringt dem aberranten Genexpressionsmuster der leukämisch transformierten Zellen bzw. hat mit einem stammzellnahen Differenzierungspotenzial in mehrere hämatopoetische Linien zu tun. Je nach gradueller Ausprägung und Markergewichtung lässt sich jedoch zumeist eine dominante Zelllinie festlegen, was für die Therapiewahl von übergeordneter Bedeutung ist. Folgende Konstellationen werden derzeit definiert:
  • ALL mit Koexpression myeloischer Marker: Immunologischer Phänotyp wie bei ALL mit Koexpression von bis zu zwei myeloischen Markern (auf > 10 % der Leukämiezellen; typisch CD13, CD15, CD33, CD65 oder CD66c).

  • AML mit Koexpression lymphatischer Marker: Immunologischer Phänotyp wie bei AML mit Koexpression von lymphatischen Antigenen (auf > 10 % der myeloischen Blasten; typisch CD2, CD4, CD7, CD19, CD56, iCD79a oder TdT).

  • Akute Leukämien mit unklarer Linienzugehörigkeit: Hierbei gelingt eine eindeutige morphologische oder immunologische Diagnose weniger leicht. Es muss für eine therapeutisch relevante Einordnung die Zusammenschau aus sämtlichen diagnostischen Verfahren einschließlich Genetik herangezogen werden, um die dominante Linienzugehörigkeit festzulegen. In erster Linie finden sich hierunter Leukämien mit gemischtem Phänotyp – Mixed Phenotype Acute Leukemia (MPAL lt. WHO 2016 [2]) –, früher auch nach EGIL als „biliniäre akute Leukämie bzw. akute biphänotypische Leukämie (BAL)“ klassifiziert. Definiert nach WHO 2016 gibt es folgende grundsätzliche Erscheinungsformen:

    • Koexpression bestimmter linienspezifischer Antigene auf einer sonst einheitlichen Blastzellpopulation. Die Immunphänotypisierung muss hierfür mindestens folgende Marker erfassen: MPO, i-Lysozyme, CD11c, CD14, CD64 (myeloische Marker) sowie die B-Linien Marker: CD10, CD19, iCD22, iCD79a und die T-Zell Marker: iCD3 und CD7. Hierdurch lässt sich zumeist eine dominante Linienzugehörigkeit bestimmen. Solche Fälle von MPAL können daher einer der primären Kategorien (ALL oder AML) zugeordnet werden, wobei die Klassifikation „MPAL“ als sekundäres Merkmal nachgeordnet angeführt wird.

    • Nachweis zweier unabhängiger, liniendifferenter Blastenpopulationen (Doppelleukämie). Sofern es sich hierbei um eine Doppelleukämie mit ALL- und auch AML-Anteil handelt, kann hierbei naturgemäß keine eindeutige Einordnung entweder als ALL oder AML getroffen werden. Solche seltenen Fälle sollen daher nicht als Protokollpatienten an einer ALL- bzw. AML-orientierten Behandlungsstudie teilnehmen.

    • Genetisch definierte MPAL mit t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1 oder mit t(v;11q23)/KMT2A Rearrangement. Die übrigen Fälle (wie oben) werden als MPAL NOS („not otherwise specified“) eingeordnet.

    • Phänotypischer Wechsel der Linienzugehörigkeit vor Erreichen einer Vollremission („lineage switch“).

    • Akute undifferenzierte Leukämie – immunologisch finden sich neben der Expression von Unreifemarkern der Hämatopoese keine weiteren Antigene, die für eine bestimmte Linienzugehörigkeit sprechen.

Abgrenzung der ALL zum Non-Hodgkin-Lymphom
Leukämielymphatische/lymphoblastische (ALL)Abgrenzung zum Non-Hodgkin-LymphomDer Nachweis von Lymphoblasten im Blut oder von > 25 % Blasten im KM schließt ein Lymphom aus. Patienten mit < 25 % Blasten im KM werden als vorläuferlymphoblastisches Lymphom entsprechend dem gültigen Therapieplan behandelt.
Ausnahme: Patienten mit reifzelliger B-ALL (ALL vom Burkitt-Typ) werden nicht nach dem Therapieplan der „Non-B“-ALL, sondern nach der grundsätzlich anders konzipierten Strategie für reife B-Neoplasien behandelt (s. AWMF-Leitlinie Register-Nr. 025/013).
Referenzdiagnostik Zytogenetik und Molekulargenetik
Die genetischen Befunde sind insbesondere für die Risikostratifizierung erforderlich und entscheiden über Therapie und prognostische Beurteilung. Für die Risikostratifizierung können folgende genetische Alterationen relevant sein (› Tab. L11a-2):
Die Diagnostik der genannten genetischen Veränderungen erfolgte bisher primär mittels Karyotypisierung, FISH und RT-PCR zum Nachweis chromosomaler Aberrationen, der Ploidie, verschiedener Fusionsgene sowie Deletionen und Mutationen. Aufgrund der schnellen Entwicklung von genetischen umfassenderen Analysetechniken ergänzen mittlerweile auch die RNA-Sequenzierung, Genpanel-Analysen und die DNA-Array-Analyse (SNP-Array-CGH) den diagnostischen Prozess.
Bei der ALL ist besonders die Philadelphia-Chromosom-positive ALL mit der Translokation t(9;22) zu erwähnen, deren molekulargenetisches Äquivalent, die BCR-ABL1-Rekombination, dem raschen Nachweis durch die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zugänglich ist. Zudem sind Patienten mit t(4;11) und t(17;19), aber auch Patienten mit einer hypodiploiden ALL (< 46 Chromosomen) einem deutlich erhöhten Rezidivrisiko ausgesetzt. Die größte Subgruppe der ALL bilden die (meist jungen, unter zehnjährigen) Patienten mit t(12;21) bzw. dem Fusionsgen ETV6-RUNX1; dieser Subtyp ist mit einer besonders günstigen Prognose assoziiert.
Die Bedeutung neuer, genetisch definierter Subgruppen wird international diskutiert. Hierzu gehören die Patienten, die den Status IKZF1plus aufweisen (15), sowie Patienten die ABL-class-Alterationen zeigen, die als prognostisch ungünstig beschrieben sind. Letztere Gruppe weist Tyrosinkinase-aktivierende Translokationen auf, die zukünftig möglicherweise zusätzlich mittels Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt werden können. International wird diese Gruppe auch als BCR/ABL-like bezeichnet, da sie ein ähnliches Genexpressionsprofil wie Patienten mit BCR/ABL1-Fusion zeigen (6–8).
Die Molekulargenetik hat bei der ALL zusätzlich Aufgaben in der Überwachung des Ansprechens und der Remissionstiefe übernommen: T-Zell-Rezeptor- oder Immunglobulin-Gen-Rearrangements, die zum Zeitpunkt der Diagnose individuell identifiziert werden, können mithilfe der PCR-Technik mit entsprechenden Genproben auch bei subklinischer Persistenz oder Wiederauftreten des malignen Klons entdeckt werden (Nachweis von minimaler Resterkrankung, „MRD“) (9–11). Da diese Marker nur bei Erstdiagnose charakterisiert werden können, muss unbedingt Primärmaterial in ein entsprechendes Referenzlabor gesandt werden.
TP53-Mutationen treten vorwiegend in hypodiploiden ALL und im Rezidiv der ALL auf und sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (12).

Klinische Diagnostik

Untersuchung
Die körperliche Untersuchung erlaubt eine Aussage zur Dissemination der Erkrankung und zur Einschätzung der akuten Gefährdung des Patienten. Bei der Erhebung des kompletten klinischen Status sollte auf folgende Befunde besonderer Wert gelegt werden:
  • Blutungszeichen (Haut, Schleimhaut, evtl. zusätzlich: Retina)

  • Organgrößen (Leber, Milz, evtl. Nieren, Hoden)

  • Pulmonaler Auskultationsbefund (Obstruktion?)

  • Lymphknoten, Hautinfiltrate

  • Neurologischer Status (Hirnnerven?)

  • Knochen und Gelenke (Schwellungen, Bewegungseinschränkungen)

Apparative Untersuchungen
Die initiale Diagnostik orientiert sich am klinischen Befund und am Zustand des Patienten. Einzelne Untersuchungen können im Einzelfall, z. B. bei sehr kleinen Kindern oder initialer Blutungsgefahr, entfallen. Die Kombination der Ergebnisse sollte eine eindeutige Aussage über die Manifestationsorte der Leukämie erlauben, zugleich aber auch prätherapeutisch Organfunktionen dokumentieren, die hinsichtlich der möglichen Toxizität der nachfolgenden Therapie besonders relevant sein könnten, wie z. B. Herz, Gehirn und Nieren.
  • Sonografie: Abdomen, Mediastinum, Organomegalie, Niereninfiltrate; Darminfiltrate, Thymusbefall, Pleura-/Perikarderguss, Lymphknoten, Hoden

  • Röntgen: Thorax in 2 Ebenen

  • EKG, Echokardiografie; EEG .

  • Optional: kranielles MRT (oder CCT, wenn MRT nicht verfügbar): zum Ausschluss einer zerebralen Blutung und von leukämischen Infiltraten

  • MRT Thorax, Abdomen bzw. des knöchernen Skelettes bei Verdacht auf Organinfiltrate/Raumforderungen sind nur erforderlich, wenn die Sonografie keine Aussage erlaubt

Labor
Gesamtes Blutbild inkl. manuellem Differenzialblutbild, Nierenfunktionswerte und Leberenzyme, Bilirubin, CHE; Harnsäure; LDH; Gerinnung; Infektionsstatus (Bakteriologie, Mykologie, Virologie); Blutgruppe; gegebenenfalls HLA-Typisierung.

Therapie der ALL

Stratifizierung anhand prognostischer Faktoren

Leukämielymphatische/lymphoblastische (ALL)TherapieDie Stratifizierung der Therapie erfolgt anhand einer Kombination prognostischer Faktoren, die bei Diagnose erfasst werden (s. jeweils gültiges Therapieprotokoll). International werden neben seltenen molekulargenetischen Veränderungen vor allem die initiale Leukozytenzahl, das Alter und das Ansprechen auf die Therapie, daneben von einigen Gruppen der Immunphänotyp und die Ploidie, als wichtigste Risikofaktoren angesehen. Die Translokationen t(9;22) und t(4;11) gelten als Qualifikationsmerkmale für eine intensivierte Chemotherapie und gegebenenfalls Indikation für eine Stammzelltransplantation. Der Nachweis von Hyperdiploidie (> 50 Chromosomen) und des ETV6-RUNX1-Fusionsgens gelten als prognostisch günstige Parameter.
Mögliche neue genetische Prognoseparameter stellen in einigen Protokollen die IKAROS-Mutation, evtl. nur zusammen mit weiteren genetischen Veränderungen oder auch als isolierter Parameter, sowie eine „BCR/ABL-like“ Genexpressionssignatur, deren zugrunde liegende genetische Veränderung heterogen ist.
Der unzureichende frühe Therapie-Respons beschreibt die intrinsische In-vivo-Resistenz. Diese Patientengruppe ist zwar biologisch heterogen, zeigt aber ein erhöhtes Rezidivrisiko. Die Therapiequalität ist für die Prognose entscheidend; daher sind die in ›  Tab. L11a-3 dargestellten Faktoren nur bei Anwendung adäquater, intensiver Therapiemodalitäten gültig (13).

Chemotherapie

Die Chemotherapie besteht im Wesentlichen aus vier tragenden Elementen, in denen die Abfolge und die Dosierung der Zytostatika exakt festgelegt sind (› Tab. L11a-4), wobei die Steuerung sich an bestimmten Richtwerten orientiert. Einzelne Substanzen werden sowohl als niedrig dosierte i. v. Injektion als auch als hoch dosierte Dauerinfusion verabreicht, was besondere Anforderungen an die Überwachung stellt. Die Durchführung orientiert sich an den Empfehlungen des jeweils gültigen Therapieprotokolls.
Für Patienten mit t(9;22)-Translokation wird die zusätzliche kontinuierliche Gabe eines Tyrosinkinashemmers ( z. B. Imatinib) empfohlen (14), für Patienten mit ABL-class-Mutationen ist die ergänzende Gabe eines Tyrosinkinaseinhibitors Gegenstand klinischer Prüfung (16, 17).

Supportivtherapie, Überwachung und psychosoziale Betreuung

Supportivtherapie
Eine Intensivchemotherapie erfordert die ständige Verfügbarkeit von folgenden Supportivmaßnahmen:
  • Ersatz von Blut- und Plasmabestandteilen

  • Infektionsprophylaxe

  • Kurzfristige intensive Sepsistherapie bei Verdacht oder Vorliegen einer Infektion

  • Ernährung (z. B. parenteral, Sondennahrung)

  • Schmerztherapie

  • Zentraler Venenkatheter, ggf. als Verweilkatheter

Überwachung
Die klinische Überwachung und Pflege muss folgende Bereiche erfassen:
  • Permanente Kontrolle der Chemotherapieapplikation

  • Sorgfältige Bilanzierung

  • Prävention des Zelllyse-Syndroms insbesondere bei initialer Hyperleukozytose und/oder Hepatosplenomegalie

  • Antiemetische Prophylaxe und Therapie

  • Kontrolle und Pflege zentralvenöser Kathetersysteme

  • Haut- und Schleimhautpflege

Psychosoziale Betreuung
Daneben ist das Angebot von fertilitätserhaltenden Maßnahmen (s. GPOH-S1-Leitlinie „Beeinträchtigung der Gonadenfunktion nach Chemo- und Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter: Risiken, Diagnostik, Prophylaxe- und Behandlungsmöglichkeiten“, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-034.html; › Kap. L14) sowie eine psychosoziale Betreuung (s. PSAPOH-S3-Leitlinie „Psychosoziale Versorgung in der Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie“, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-002.html; › Kap. L) vorzuhalten.

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation

Leukämielymphatische/lymphoblastische (ALL)StammzelltransplantationNur bei eindeutig erhöhtem Rezidivrisiko ist die allogene HSZT in erster Remission bei vorhandenem HLA-identem Geschwisterspender („matched sibling donor“, MSD) bzw. von einem gut passenden verwandten oder unverwandten Spender („matched donor“) indiziert. Die HSZT sollte innerhalb von etwa 3 bis 4 Monaten nach dem Erreichen der Remission durchgeführt werden. Derzeit gelten alle oder einige der folgenden Indikationen:
  • Translokation t(9;22) und/oder BCR-ABL-Rekombination in Abhängigkeit vom molekularen Therapieansprechen

  • Translokation t(4;11) und/oder andere KMT2A-Rekombination in Abhängigkeit vom molekularen Therapieansprechen

  • Eindeutig > 5 % Blasten im KM nach 4- bis 5-wöchiger Induktionstherapie bei T-ALL; hohe persistierende MRD-Last im Verlauf der Konsolidierungstherapie

Derzeit werden unter bestimmten, durch ein Studienprotokoll genau festgelegten Kriterien auch nichtverwandte Knochenmarkspender für die allogene Transplantation von ALL-Patienten in 1. Kompletter Remission (CR) zugelassen (15). Außerdem wird geprüft, ob Patienten mit zytologisch kompletter Remission, die mittels MRD-Nachweis noch eine erhebliche Resterkrankung haben, von einer allogenen HSZT profitieren. Patienten mit spätem, aber sehr gutem Ansprechen (definiert durch MRD) werden unter bestimmten Voraussetzungen nicht mehr transplantiert. Einzelheiten sind dem jeweils gültigen Studienprotokoll zu entnehmen.

Therapie des subklinischen und manifesten leukämischen ZNS-Befalls

Zur Behandlung des subklinischen ZNS-Befalls (< 5 Zellen/mm3 Liquor mit oder ohne Blasten) ist nur bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko eine ZNS-Bestrahlung indiziert. Hierzu gehören derzeit Patienten mit T-Zell-ALL und mit inadäquatem Therapieansprechen. Kinder im 1. Lebensjahr sollten grundsätzlich keine ZNS-Bestrahlung erhalten. Bei allen Patienten ist durch geeignete intrathekale und systemische Therapie die Rezidivwahrscheinlichkeit im ZNS zu minimieren. Hier erscheint besonders die Therapie mit hoch dosiertem Methotrexat und die intrathekale Applikation von MTX, ggf. von ARA-C und PRED, wirksam. Bei manifestem initialem ZNS-Befall (Meningeosis leucaemica: > 5 Zellen/mm3 und eindeutigen Blasten im Liquor) ist die Indikation zur Strahlentherapie des Neurokraniums im Kontext des jeweiligen Studienprotokolls festgelegt (18).

Erhaltungstherapie

Die Erhaltungs- oder Dauertherapie wird mit 6-Mercaptopurin (50 mg/m2/Tag) und Methotrexat p. o. (20 mg/m2 1 × pro Woche) bis zu einer Gesamttherapiedauer von 24 Monaten einheitlich für alle Therapiezweige durchgeführt. Die Therapie wird anhand der Leukozyten- bzw. Lymphozytenzahl gesteuert: Angestrebt wird eine Leukozytenzahl von 2000–3000/mm3 und eine Lymphozytenzahl von > 300/mm3.

Immuntherapeutische Ansätze

In den vergangenen Jahren konnten mehrere immuntherapeutische Ansätze entwickelt werden, deren Stellenwert im Rahmen der ALL-Therapie gegenwärtig in klinischen Studien geprüft wird. Zu den getesteten Substanzen, die für Patienten mit B-Vorläufer-ALL bereits in klinischen Studien getestet werden, gehören der gegen CD19 gerichtete BiTE-Antikörper Blinatumomab sowie das gegen CD22 gerichtete Antikörperkonjugat Inotuzumab-Ozogamizin. Für Patienten mit T-ALL wird der gegen CD38 gerichtete Antikörper Daratumumab geprüft. Daneben wird der Einsatz von CAR-T-Zellen sowohl in der Erstlinien als auch in der Rezidivsituation geprüft (19–21).

Diagnostik im Verlauf

Bewertung des frühen Therapieansprechens

Leukämielymphatische/lymphoblastische (ALL)Diagnostik im VerlaufAufgrund der großen prognostischen Bedeutung ist eine frühe Evaluierung des Therapieansprechens bei der ALL erforderlich: Diese kann mit Differenzialblutbildern oder anhand von KM-Ausstrichen erfolgen. Üblich ist die Bewertung am 8. Tag der Therapie im Blut und/oder KM und am 14. oder 15. Tag im KM.

Remissionsbeurteilung

Eine Remission ist definiert als regenerierendes normozelluläres Knochenmark mit < 5 % Blasten und keinem extramedullären Leukämiebefall.
4–6 sechs Wochen nach Beginn der Induktionstherapie ist das Erreichen der Remission durch eine Knochenmarkpunktion zu dokumentieren.
Die Remissionsbeurteilung mit neuen Methoden (Molekulargenetik, FISH, Durchflusszytometrie) spielt bei der ALL im Hinblick auf die Erkennung von minimalen Resterkrankungen sowohl am Ende der Induktionstherapie, aber auch im weiteren Therapieverlauf zu definierten Zeitpunkten eine wichtige Rolle.
Später sind Knochenmarkpunktionen bei Rezidivverdacht, jeweils in Kombination mit Lumbalpunktion, indiziert.

Klinische Verlaufsuntersuchungen und Komplikationen

Der Remissionsstatus ist durch regelmäßige klinische und hämatologische Untersuchungen zu überwachen. Die Untersuchungsintervalle richten sich nach dem mit der Zeit geringer werdenden Rezidivrisiko und werden i. d. R. nach Abschluss der Erhaltungstherapie schrittweise verlängert. Nach Ablauf von 5 Jahren ab Therapieende sind normalerweise nur noch jährliche Untersuchungen erforderlich.
Im gesamten Therapieverlauf sind regelmäßige Laboruntersuchungen zur Überwachung der Organfunktionen und besonders zur Früherkennung von Organtoxizitäten unerlässlich. Diese sind entsprechend durch apparative Untersuchungen zu ergänzen. Daneben ist im Rahmen von Komplikationen oft eine umfangreiche Diagnostik einzuleiten, die sich an der jeweiligen klinischen Situation zu orientieren hat. Hier kann es kurzfristig zu akuten Notfallsituationen kommen, die eine sofortige diagnostische und therapeutische Intervention erfordern.
Die häufigsten Komplikationen sind Infektion, Sepsis (unter Umständen mit septischem Schock), Thrombosen, Blutungen, Anämie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Osteonekrosen, Kardiomyopathie und Nierenversagen.

Nachsorge

In der Spätfolgendiagnostik sind gezielte Untersuchungen zur Erkennung von organbezogenen Spätfolgen notwendig. Hierzu zählen insbesondere kardiologische, endokrinologische, hepatische und zentralnervöse Spätfolgen sowie Spätfolgen am Skelettsystem.

Diagnose des Rezidivs

Zytologisch gelten bei der Diagnose des ALL-Rezidiv folgende Definitionen:
  • Isoliertes KM-Rezidiv: > 25 % lymphoblastische Leukämiezellen im KM ohne Anhalt für eine extramedulläre Beteiligung. Zunehmend werden auch > 5 % lymphoblastische Leukämiezellen im KM akzeptiert, dann mit Bestätigung durch eine 2. Methode (Durchflusszytometrie, MRD oder Molekulargenetik).

  • Kombiniertes KM-Rezidiv: histologisch/zytologisch gesicherter extramedullärer Befall und Nachweis von mindestens 5 % lymphoblastischen Leukämiezellen im KM.

  • Isoliert extramedulläres Rezidiv: histologisch/zytologisch gesicherter extramedullärer Befall und weniger als 5 % lymphoblastische Leukämiezellen im KM.

Aufgrund der Zunahme von molekulargenetischen oder FACS-basierten Methoden zur Überwachung des Remissionsstatus erhalten die Bezeichnungen „molekularer Non-Response“ und „molekulares Rezidiv“ zunehmend Einzug in die klinischen Praxis, wenngleich bislang internationale Definitionen für diese Ereignisse fehlen.
Definition des extramedullären Rezidivs:
ZNS-Rezidiv: > 5/mm3 Leukozyten im Liquor und morphologisch eindeutig identifizierbare lymphoblastische Leukämiezellen und/oder bioptisch gesicherte intrakranielle Raumforderung im CCT/MRT.
Hodenrezidiv: Uni- oder bilaterale schmerzlose harte Hodenschwellung (Hodenvolumen um mehr als 2 Standardabweichungen größer als die Norm, gemessen mit Prader-Orchidometer). Diagnose des Hodenrezidivs durch histologische Sicherung i. d. R. nach Orchiektomie des befallenen Hodens. Ein kontralateraler, klinisch nicht befallener Hoden sollte biopsiert werden, um eine subklinische Beteiligung auszuschließen.
Andere Lokalisationen: Nachweis durch Biopsie erforderlich.

Therapie des Rezidivs

Für die Therapie eines ALL-Rezidivs stehen Behandlungsempfehlungen im Rahmen eines nationalen Registers sowie ein internationales Behandlungsprotokoll zur Verfügung. Die Risikostratifizierung erfolgt nach dem Zeitpunkt und dem Ort des Rezidivs sowie dem Immunphänotyp der Erkrankung. Durch eine erneute Induktionstherapie wird eine 2. Remission angestrebt (23, 24). Patienten mit einem ungünstigen Risikoprofil (frühes/sehr frühes KM-Rezidiv, Rezidiv einer T-ALL) oder einem unzureichenden Ansprechen auf die Induktionstherapie (MRD-Niveau ≥ 10–3) benötigen zur Intensivierung und zur Remissionserhaltung eine allogene HSZT. Patienten mit günstigem Risikoprofil (späte Rezidive einer B-Vorläufer-ALL), haben dagegen bei gutem Ansprechen auf die Induktionstherapie (zytologische Remission und ein MRD-Niveau < 10–3) mit alleiniger Chemotherapie (Konsolidierung und Dauertherapie) eine relativ gute Heilungschance (25–27). Bei Patienten mit KM-Rezidiv einer B-Vorläufer-ALL der Hochrisikogruppe (frühe und sehr frühe Rezidive) hat der bispezifische CD3/19-gerichtete monoklonale Antikörper Blinatumomab im Vergleich zu Konsolidierungschemotherapie zu einem besseren ereignisfreien Überleben bei geringerer Toxizität geführt, sodass dieser als Teil der Konsolidierung vor HSZT in dieser Patientengruppe in Standardtherapiekonzepte integriert wird (28, 29). Für die Durchführung der HSZT steht ebenfalls ein internationales Protokoll zur Verfügung (29). Eine lokale Bestrahlung ist bei ZNS- oder Hoden-Beteiligung empfohlen.
Die Erfolgsaussichten einer Rezidivtherapie sind deutlich schlechter als bei der Erstdiagnose. Daher ist die Behandlung von Kindern mit ALL-Rezidiv geeignet für die Integration und Testung von neuen vielversprechenden gezielt wirksamen Substanzen in kontrollierten Studien.

Verfahren zur Konsensbildung

Informeller Konsensus. Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).
Federführende Autoren
Gabriele Escherich, Hamburg; Martin Schrappe, Kiel
Mitglieder der Expertengruppe
Martin Schrappe, Kiel (GPOH); Ursula Creutzig, Hannover (GPOH); Michael Dworzak, Wien (GPOH); Andishe Attarbaschi, Wien (GPOH); Gunnar Cario, Kiel (GPOH); Arend Stackelberg, Berlin (GPOH); Christina Peters, Wien (GPOH); Martin Horstmann, Hamburg (GPOH); Anke Bergmann, Hannover (GfH); Nikola Gökbuget, Frankfurt (DGHO)
Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften
  • DGKJDeutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin

  • GPOHGesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

  • DGHODeutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie

  • GfHDeutsche Gesellschaft für Humangenetik

Leitlinienkoordination
Ursula Creutzig, Hannover; Stephan Lobitz, Koblenz
Entwicklungsstufe: 1
Aktualisierung: 05/2021
Nächste Aktualisierung geplant: 05/2026

Adressen

Autorinnen/Autoren
PD Dr. med Gabriele Escherich
Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Prof. Dr. med. Martin Schrappe
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Arnold-Heller-Str. 3
24105 Kiel

Literatur

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