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B978-3-437-22345-7.50008-4

10.1016/B978-3-437-22345-7.50008-4

978-3-437-22345-7

Elsevier GmbH

Antikörperpanel

Linienzugehörigkeit

Immunphänotypische Subgruppen

Klassifikation der ALL nach WHO 2008 (2)

Tabelle L11a-1
B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom
B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom, nicht näher bezeichnet
B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom mit wiederkehrenden genetischen Anomalien • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(v;11q23); MLL rearrangiert • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit Hyperdiploidie • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit Hypodiploidie (hypodiploide ALL) • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(5;14)(q31;q32); IL3–IGH • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1
T-lymphatische Leukämie/T-lymphatisches Lymphom

Prognostische Faktoren bei der Therapie der ALL

Tabelle L11a-2
Faktor	Günstige Prognose	Ungünstige Prognose
Leukozyten	< 20.000/μl	> 100.000/μl
Alter	1–5 (9) Jahre	< 1 jahr, ≥ 10 (> 14) Jahre
Ansprechen nach 7 Tagen Prednison Vortherapie (plus i. th. MTX)	< 1.000 Blasten/μl	> 1.000 Blasten/μl
Ansprechen auf initiale Induktionstherapie (Dauer: 4–5 Wochen)	M1-Mark^*	M2-, M3-Mark^* (i.e. NR Tag 33)
Nachweis von MRD	Negativ nach 5 Wochen	Positiv (≥ 10^-3) nach 12 Wochen
Chromosomenzahl	> 50	< 45
Translokationen/Fusionsgene	t(12;21)/TEL-AML1	t(9;22)/BCR-ABL; t(4;11)/MLL-AF4
Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens nach 5 Jahren	0,90	abhängig von Konstellation zwischen 0,10 und 0,60

M1-Mark: < 5% Blasten; M2-Mark: ≥ 5%–< 25% Blasten; M3-Mark: ≥ 25% Blasten im KM

Die wichtigsten Zytostatika der ALL-Therapie (grundsätzlich kommt nur eine Auswahl der genannten Substanzen in festgelegter Abfolge zum Einsatz)

Tabelle L11a-3
Behandlungsteil^*	Zytostatika
I. Induktionstherapie (5 Wochen) mit anschlieβender Induktionskonsolidierung (4 Wochen)	Prednison (PRED) oder Dexamethason (DEXA), Vincristin (VCR), Daunorubicin (DNR), Asparaginase (ASP), Methotrexat (MTX), Cyclophosphamid (CPM), Cytarabin (ARA-C), 6-Mercaptopurin (MP), Etoposid, Thioguanin (TG)
II. Extrakompartmenttherapie (8 Wochen)	MP, MTX
III. Reinduktionstherapie (7 Wochen)	DEXA, ASP, Doxorubicin (DOX), VCR, ARA-C, CPM, TG
IV. Erhaltungstherapie (bis zum Ablauf von 2 Jahren nach Diagnose)	MP (oder TG), MTX

CoALL: Induktionskonsolidierung 9 bzw. 14 Wochen, Extrakompartmenttherapie 4 Wochen, Reinduktionstherapie 4–9 Wochen

Die Terminologie wird in den Behandlungsprogrammen unterschiedlich verwendet; die angegebenen Zeiten beziehen sich auf die Therapieabschnitte der Studien ALL-BFM (12).

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) im Kindesalter

G. Escherich

M. Schrappe

U. Creutzig

DEFINITION UND BASISINFORMATION

Häufigkeit: Die ALL ist mit 3,3 Erkrankungen/100.000 Einwohner < 15 Jahre und einem Anteil von ca. 30% die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Das Erkrankungsalter beträgt bei der ALL im Median 4,7 Jahre mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr. Das Verhältnis von Jungen zu Mädchen beträgt bei der ALL 1,2:1.

Die Initialdiagnostik dient neben der Diagnosesicherung der möglichst präzisen Abschätzung des Rezidivrisikos.

Die Therapie wird risikoadaptiert mit geprüften Polychemotherapieelementen durchgeführt. Sie hat das Ziel, durch frühe Therapieintensivierung einer Resistenzentwicklung vorzubeugen. Die Indikation zur allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) besteht bei der ALL bei einer Subgruppe mit besonders schlechter Prognose, die sich aus primär genetisch definierten ALL-Subtypen und aus Patienten mit schlechtem Therapieansprechen zusammensetzt. Die Überlebensraten betragen in Abhängigkeit von den initialen Risikofaktoren bei der ALL im Durchschnitt 85% (1).

STADIENEINTEILUNG UND KLASSIFIKATION

Für disseminierte Systemerkrankungen wie die ALL und AML ist eine Stadieneinteilung nicht praktikabel, trotzdem sind Aussagen über den Umfang der Manifestation möglich. Vor allem die initiale Leukämiezellmasse kann als Parameter für eine stratifizierte, risikoadaptierte Behandlung herangezogen werden. Die klinische Information über die Manifestation der Leukämie in Organsystemen, z.B. im Zentralnervensystem (ZNS), ist für die Planung der Therapie wichtig.

Die Klassifikation (s. Tab. L11a-1) erfolgt auf der Basis der Morphologie (FAB-Klassifikation: ALL L1, L2, L3 und AML M0–M7), der Zytochemie, des Immunphänotyps und der zyto- und molekulargenetischen Befunde (s. Abschnitt „Diagnostik“). Bei der ALL ist besonders der FAB-Subtyp L3 von den FAB-Subtypen L1 und L2 abzugrenzen, da FAB-L3 (ALL vom Burkitt-Typ, mit B-Markern) eine von den B-Vorläuferzell- und T-Zell-Leukämien differierende Biologie aufweist und anders behandelt wird.

LEITSYMPTOME

Die ersten Symptome lassen sich vorwiegend durch die Knochenmarkinsuffizienz erklären: Blässe, Abgeschlagenheit, Blutungsneigung (Petechien) und Infektzeichen (Fieber). Die Hepato-/Splenomegalie kann als Bauchtumor auffallen, vergrößerte Lymphknoten können sich ebenfalls als Manifestation zeigen. Etwa 20% der Patienten klagen über Knochen- oder Gelenkschmerzen, bei Kleinkindern ist sogar gelegentlich eine Gehunfähigkeit zu beobachten. Die zuletzt genannten Symptome können zu Fehldiagnosen (Verstauchung, rheumatische Arthritis) führen. Weitere Zeichen der lokalen Manifestation können eine indolente, meist einseitige Hodenschwellung sein oder Hautinfiltrate. Kopfschmerzen oder Hirnnervenausfälle können Hinweise auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems geben.

Bei der T-Zell-ALL kann eine obere Einflussstauung und/oder Atemwegsobstruktion durch einen großen Thymustumor imponieren; diese kritische Situation erzwingt eine rasche Diagnose und sofortige Therapieeinleitung. Bei der seltenen reifzelligen B-Zell-Leukämie können intraperitoneale Lymphome eine Ileussymptomatik auslösen; durch große retroperitoneale Tumoren und Niereninfiltrate wird gelegentlich eine Niereninsuffizienz verursacht.

DIAGNOSTIK

Spezielle initiale Leukämiediagnostik (für ALL und AML)

Folgende Untersuchungsverfahren sind im Rahmen der Primärdiagnostik einer akuten Leukämie notwendig und in besonders qualifizierten Referenzzentren durchzuführen: Zytologie und Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik und Molekulargenetik. Sobald die Diagnose einer AML infrage kommt, sind weitere Einzelheiten zur AML-Diagnostik in der AWMF-Leitlinie Register-Nr. 025/031 zu finden.

Material

Essenziell für die morphologische Diagnose sind Nativ-Ausstriche des Bluts und des Knochenmarks (KM) sowie für die übrige Diagnostik (EDTA- oder heparinisiertes Blut bzw. KM). Mit Ausnahme von z.B. blutungsgefährdeten Patienten oder Patienten mit ausgeprägter Hyperleukozytose, ist eine initiale Liquorpunktion zum Ausschluss eines ZNS-Befalls notwendig. Wegen der nicht unerheblichen therapeutischen Konsequenzen bei der ALL ist auf die fachkundige Durchführung der Liquorpunktion und -diagnostik zu achten (3).

Bei Vorliegen eines Mediastinaltumors mit malignem Pleuraerguss kann eine erste Diagnostik auch durch die Gewinnung von Pleuraflüssigkeit erfolgen.

Zytologie

Die Diagnose wird durch die KM-Punktion in Verbindung mit dem Blutbild gestellt. Definitionsgemäß muss der Anteil der Blasten im KM an den kernhaltigen Zellen zur Diagnose der ALL > 25% sein. Bei Hyperleukozytose genügt zur Diagnose der ALL auch der Nachweis von Lymphoblasten im Blut.

Zytochemie

Die Zytochemie hat durch die verfeinerten immunologischen Nachweismethoden bei der ALL an Bedeutung verloren und wird nur mehr im Gesamtkontext der Initialdiagnostik bewertet. Ein Myeloperoxidase-Nachweis in Blasten schließt eine ALL nicht mit Sicherheit aus, vor allem dann nicht, wenn andere Kriterien wie Immunphänotyp und Genetik dafür sprechen.

Immunphänotypisierung

Der Immunphänotyp ist für die Abgrenzung verschiedener ALL- bzw. AML-Subtypen relevant. Mit den aktuell üblichen Nachweismethoden der Vielfarben-Durchflusszytometrie wird die Antigen-Expression unabhängig vom subzellulären Kompartiment (Oberfläche oder intrazellulär) bei relevanter Deviation von entsprechenden Kontrollen als positiv bezeichnet. Dies entspricht in herkömmlicher Ausdrucksweise einer Positivität auf zumindest > 10% der Blasten.

Die AIEOP-BFM Gruppe hat ein Konsensuspapier für die immunphänotypische Diagnostik der pädiatrischen ALL erstellt (bib4, bib5).

Dabei wurde folgendes Antikörperpanel festgelegt (Abb. L11a-1):

Die Linienzugehörigkeit wurde wie folgt festgelegt (Abb. L11a-2):

Gemäß ihrer Antikörperexpression werden die folgenden immunphänotypischen Subgruppen definiert (Abb. L11a-3):

Abgrenzung der ALL zur AML

Leukämiezellen einer jeweiligen hämatopoetischen Zelllinie tragen nicht selten auch Differenzierungsmerkmale jeweils anderer Zelllinien (sog. Cross-Lineage-Markerexpression). Dies entspringt dem aberranten Genexpressionsmuster der leukämisch transformierten Zellen bzw. hat mit einem stammzellnahen Differenzierungspotenzial in mehrere hämatopoetische Linien zu tun. Je nach gradueller Ausprägung und Markergewichtung lässt sich jedoch zumeist eine dominante Zelllinie festlegen, was für die Therapiewahl von übergeordneter Bedeutung ist. Folgende Konstellationen werden derzeit definiert:

•
ALL mit Koexpression myeloischer Marker: Immunologischer Phänotyp wie bei ALL mit Koexpression von bis zu zwei myeloischen Markern (auf > 10% der Leukämiezellen; typisch CD13, CD15, CD33, CD65, oder CD66c).
•
AML mit Koexpression lymphatischer Marker: Immunologischer Phänotyp wie bei AML mit Koexpression von lymphatischen Antigenen (auf > 10% der myeloischen Blasten; typisch CD2, CD4, CD7, CD19, CD56, iCD79a oder TdT).
•
Akute Leukämien mit unklarer Linienzugehörigkeit: Hierbei gelingt eine eindeutige morphologische oder immunologische Diagnose weniger leicht. Es muss für eine therapeutisch relevante Einordnung die Zusammenschau aus sämtlichen diagnostischen Verfahren einschließlich Genetik herangezogen werden, um die dominante Linienzugehörigkeit festzulegen. In erster Linie finden sich hierunter Leukämien mit gemischtem Phänotyp – Mixed Phenotype Acute Leukemia (MPAL nach WHO 2008 [2]) –, früher auch nach EGIL als „biliniäre akute Leukämie bzw. akute biphänotypische Leukämie (BAL)” klassifiziert. Definiert nach WHO 2008 gibt es folgende grundsätzliche Erscheinungsformen:
- –
  Koexpression bestimmter linienspezifischer Antigene auf einer sonst einheitlichen Blastzellpopulation. Die Immunphänotypisierung muss hierfür mindestens folgende Marker erfassen: MPO, i-Lysozyme, CD11c, CD14, CD64 (myeloische Marker) sowie die B-Linien Marker CD10, CD19, iCD22, iCD79a, und die T-Zell Marker iCD3 und CD7. Hierdurch lässt sich zumeist eine dominante Linienzugehörigkeit bestimmen. Solche Fälle von MPAL können daher einer der primären Kategorien (ALL oder AML) zugeordnet werden, wobei die Klassifikation „MPAL” als sekundäres Merkmal nachgeordnet angeführt wird.
- –
  Nachweis zweier unabhängiger, liniendifferenter Blastenpopulationen (Doppelleukämie). Sofern es sich hierbei um eine Doppelleukämie mit ALL- und auch AML-Anteil handelt, kann hierbei naturgemäß keine eindeutige Einordnung entweder als ALL oder AML getroffen werden. Solche seltenen Fälle sollen daher nicht als Protokollpatienten an einer ALL- bzw. AML-orientierten Behandlungsstudie teilnehmen.
- –
  Genetisch definierte MPAL mit t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1 oder mit t(v;11q23)/MLL-Rearrangement. Die übrigen Fälle (wie oben) werden als MPAL NOS („not otherwise specified“) eingeordnet.
- –
  Phänotypischer Wechsel der Linienzugehörigkeit vor Erreichen einer Vollremission („lineage switch“).
- –
  Akute undifferenzierte Leukämie – immunologisch finden sich neben der Expression von Unreifemarkern der Hämatopoese keine weiteren Antigene, die für eine bestimmte Linienzugehörigkeit sprechen.

Abgrenzung der ALL zum Non-Hodgkin-Lymphom

Der Nachweis von Lymphoblasten im Blut oder von > 25% Blasten im KM schließt ein Lymphom aus. Patienten mit < 25% Blasten im KM werden als Vorläufer-lymphoblastisches Lymphom entsprechend dem gültigen Therapieplan behandelt.

Ausnahme: Patienten mit reifzelliger B-ALL werden nicht nach dem Therapieplan der „Non-B“-ALL, sondern nach der grundsätzlich anders konzipierten Strategie für reife B-Neoplasien behandelt (s. AWMF-Leitlinie Nr. 025/013).

Zytogenetik und Molekulargenetik

Der zytogenetische Befund ist für die rasche Artdiagnose in der Regel nicht verfügbar, aber für die weitere Therapie und prognostische Beurteilung notwendig. Mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH-Untersuchung) lassen sich die meisten relevanten Translokationen erkennen.

Bei der ALL ist besonders die Philadelphia-Chromosom-positive ALL mit der Translokation t(9;22) zu erwähnen, deren molekulargenetisches Äquivalent, die BCR-ABL-Rekombination, dem raschen Nachweis durch die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zugänglich ist. Außerdem sind Patienten mit t(4;11) und t(11;19), aber auch Patienten mit einer hypodiploiden ALL (< 46 Chromosomen) einem deutlich erhöhten Rezidivrisiko ausgesetzt. Die größte Subgruppe der ALL bilden die (meist jungen, unter zehnjährigen) Patienten mit t(12;21) bzw. dem Fusionsgen TEL/AML1; dieser Subtyp ist mit einer besonders günstigen Prognose assoziiert.

Die Bedeutung neuer, genetisch definierter Subgruppen, wird international diskutiert. Hierzu gehören die Patienten mit IKAROS-Mutation oder B-Others (Patienten ohne klassische genetische Marker), die als prognostisch ungünstig beschrieben sind. Letztere Gruppe weist Tyrosinkinase-aktivierende Translokationen auf, die zukünftig möglicherweise zusätzlich mittels Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt werden können. International wird diese Gruppe auch als BCR/ABL-like bezeichnet, da sie ein ähnliches Genexpressionsprofil wie Patienten mit BCR/ABL-Fusion zeigen (6, 7, 8).

Die Molekulargenetik hat bei der ALL zusätzlich Aufgaben in der Überwachung des Ansprechens und der Remissionstiefe übernommen: T-Zell-Rezeptor- oder Immunglobulin-Gen-Rearrangements, die zum Zeitpunkt der Diagnose individuell identifiziert werden, können mithilfe der PCR-Technik mit entsprechenden Genproben auch bei subklinischer Persistenz oder Wiederauftreten des malignen Klons entdeckt werden (Nachweis von minimaler Resterkrankung, „MRD“) (9, 10, 11). Da diese Marker nur bei Erstdiagnose charakterisiert werden können, muss unbedingt Primärmaterial in ein entsprechendes Referenzlabor gesandt werden.

TP53-Mutationen treten vorwiegend in hypodiploiden ALLs auf und sind hier mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, wobei sie jedoch auch eine zunehmend wichtige Rolle bei Rezidiven spielen (12).

Klinische Diagnostik

Untersuchung

Die körperliche Untersuchung erlaubt eine Aussage zur Dissemination der Erkrankung und zur Einschätzung der akuten Gefährdung des Patienten. Bei der Erhebung des kompletten klinischen Status sollte auf folgende Befunde besonderer Wert gelegt werden:

•
Blutungszeichen (Haut, Schleimhaut, evtl. zusätzlich: Retina)
•
Organgrößen (Leber, Milz, evtl. Nieren, Hoden)
•
Pulmonaler Auskultationsbefund (Obstruktion?)
•
Lymphknoten, Hautinfiltrate
•
Neurologischer Status (Hirnnerven?)
•
Knochen und Gelenke (Schwellungen, Bewegungseinschränkungen)

Apparative Untersuchungen

Die initiale Diagnostik orientiert sich am klinischen Befund und am Zustand des Patienten. Einzelne Untersuchungen können im Einzelfall, z.B. bei sehr kleinen Kindern oder initialer Blutungsgefahr, entfallen. Die Kombination der Ergebnisse sollte eine eindeutige Aussage über die Manifestationsorte der Leukämie erlauben, zugleich aber auch prätherapeutisch Organfunktionen dokumentieren, die hinsichtlich der möglichen Toxizität der nachfolgenden Therapie besonders relevant sein könnten, wie z. B. Herz, Gehirn und Nieren.

•

Sonographie: Abdomen, Mediastinum, Organomegalie, Niereninfiltrate
•

Darminfiltrate, Thymusbefall, Pleura-/Perikarderguss, Lymphknoten, Hoden
•

Röntgen: Thorax in 2 Ebenen
•

EKG, Echokardiographie; EEG
•

Optional kranielles MRT (oder CCT, wenn MRT nicht verfügbar): Ausschluss einer zerebralen Blutung und von leukämischen Infiltraten
•

MRT Thorax, Abdomen bzw. des knöchernen Skeletts bei Verdacht auf Organinfiltrate/Raumforderungen; nur erforderlich, wenn Sonographie keine Aussage erlaubt

Labor

Gesamtes Blutbild inkl. Differenzialblutbild, Nierenfunktionswerte und Leberenzyme, Bilirubin, CHE, Harnsäure, LDH, Gerinnung; Infektionsstatus (Bakteriologie, Mykologie, Virologie); Blutgruppe, gegebenenfalls HLA-Typisierung.

THERAPIE DER ALL

Stratifizierung anhand prognostischer Faktoren

Die Stratifizierung der Therapie erfolgt anhand einer Kombination prognostischer Faktoren, die bei Diagnose erfasst werden (s. jeweils gültiges Therapieprotokoll). International werden neben seltenen molekulargenetischen Veränderungen vor allem die initiale Leukozytenzahl, das Alter und das Ansprechen auf die Therapie, daneben von einigen Gruppen der Immunphänotyp und die Ploidie, als wichtigste Risikofaktoren angesehen. Die Translokationen t(9;22) und t(4;11) gelten als Qualifikationsmerkmale für eine intensivierte Chemotherapie und gegebenenfalls Indikation für eine Stammzelltransplantation. Der Nachweis von Hyperdiploidie (> 50 Chromosomen) und des TEL-AML1-Fusionsgens gelten als prognostisch günstige Parameter.

Mögliche neue genetische Prognoseparameter stellen in einigen Protokollen die IKAROS-Mutation, evtl. nur zusammen mit weiteren genetischen Veränderungen oder auch als isolierter Parameter, sowie eine „BCR/ABL-like” Genexpressionssignatur, deren zugrunde liegende genetische Veränderung heterogen ist.

Die unzureichende frühe Therapie-Response beschreibt die intrinsische In-vivo-Resistenz. Diese Patientengruppe ist zwar biologisch heterogen, zeigt aber ein erhöhtes Rezidivrisiko. Die Therapiequalität ist für die Prognose entscheidend; daher sind die in Tabelle L11a-2 dargestellten Faktoren nur bei Anwendung adäquater, intensiver Therapiemodalitäten gültig (13).

Chemotherapie

Die Chemotherapie besteht im Wesentlichen aus vier tragenden Elementen, in denen die Abfolge und die Dosierung der Zytostatika exakt festgelegt sind (Tab. L11a-3), wobei die Steuerung sich an bestimmten Richtwerten orientiert. Einzelne Substanzen werden sowohl als niedrig dosierte i.v.-Injektion als auch als hoch dosierte Dauerinfusion verabreicht, was besondere Anforderungen an die Überwachung stellt. Die Durchführung orientiert sich an den Empfehlungen des jeweils gültigen Therapieprotokolls.

Für Patienten mit t(9;22)-Translokation wird die zusätzliche kontinuierliche Gabe eines Tyrosinkinasehemmers (z.B. Imatinib) empfohlen (14).

Supportivtherapie, Überwachung und psychosoziale Betreuung

Supportivtherapie

Eine Intensivchemotherapie erfordert die ständige Verfügbarkeit von folgenden Supportivmaßnahmen:

•
Ersatz von Blut- und Plasmabestandteilen
•
Infektionsprophylaxe
•
Kurzfristige intensive Sepsistherapie bei Verdacht oder Vorliegen einer Infektion
•
Ernährung (z.B. parenteral, Sondennahrung)
•
Schmerztherapie

Überwachung

Die klinische Überwachung und Pflege muss folgende Bereiche erfassen:

•
Permanente Kontrolle der Chemotherapieapplikation
•
Sorgfältige Bilanzierung
•
Prävention des Zelllyse-Syndroms insbesondere bei initialer Hyperleukozytose und/oder Hepatosplenomegalie
•
Antiemetische Prophylaxe und Therapie
•
Kontrolle und Pflege zentralvenöser Kathetersysteme
•
Haut- und Schleimhautpflege

Psychosoziale Betreuung

Siehe hierzu PSAPOH-S3-Leitlinie „Psychosoziale Versorgung in der Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie”.

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation

Nur bei eindeutig erhöhtem Rezidivrisiko ist die allogene HSZT in erster Remission bei vorhandenem HLA-identem Geschwisterspender („matched sibling donor“, MSD) bzw. von einem gut passenden verwandten oder unverwandten Spender („matched donor“) indiziert. Die HSZT sollte innerhalb von etwa 3 bis 4 Monaten nach dem Erreichen der Remission durchgeführt werden. Derzeit gelten alle oder einige der folgenden Indikationen:

•
Translokation t(9;22) und/oder BCR-ABL-Rekombination in Abhängigkeit vom molekularen Therapieansprechen
•
Translokation t(4;11) und/oder MLL-AF4-Rekombination in Abhängigkeit vom molekularen Therapieansprechen
•
Eindeutig > 5% Blasten im KM nach 4- bis 5-wöchiger Induktionstherapie bei T-ALL sowie eine persistierende MRD-Last im Verlauf der Konsolidierungstherapie bei B-Precursor ALL

Derzeit werden unter bestimmten, durch ein Studienprotokoll genau festgelegten Kriterien auch nicht verwandte Knochenmarkspender für die allogene Transplantation von ALL-Patienten in 1. kompletter Remission (CR) zugelassen. Außerdem wird geprüft, ob Patienten mit zytologisch kompletter Remission, die mittels MRD-Nachweis noch eine erhebliche Resterkrankung haben, von einer allogenen HSZT profitieren. Patienten mit spätem, aber sehr gutem Ansprechen (definiert durch MRD) werden unter bestimmten Voraussetzungen nicht mehr transplantiert. Einzelheiten sind dem jeweils gültigen Studienprotokoll zu entnehmen.

Therapie des subklinischen und manifesten leukämischen ZNS-Befalls

Zur Behandlung des subklinischen ZNS-Befalls (< 5 Zellen/mm³ Liquor mit oder ohne Blasten) ist nur bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko eine ZNS-Bestrahlung indiziert. Hierzu gehören derzeit Patienten mit T-Zell-ALL und mit inadäquatem Therapieansprechen. Kinder im 1. Lebensjahr sollten grundsätzlich keine ZNS-Bestrahlung erhalten. Bei allen Patienten ist durch geeignete intrathekale und systemische Therapie die Rezidivwahrscheinlichkeit im ZNS zu minimieren. Hier erscheint besonders die Therapie mit hoch dosiertem Methotrexat und die intrathekale Applikation von MTX, gegebenenfalls von ARA-C und PRED, wirksam. Bei manifestem initialem ZNS-Befall (Meningeosis leucaemica: > 5 Zellen/mm³ und eindeutigen Blasten im Liquor) ist die Indikation zur Strahlentherapie des Neurokraniums im Kontext des jeweiligen Studienprotokolls festgelegt (16).

Erhaltungstherapie

Die Erhaltungs- oder Dauertherapie wird mit 6-Mercaptopurin (50 mg/m²/Tag) und Methotrexat p.o. (20 mg/m² 1 × pro Woche) bis zu einer Gesamttherapiedauer von 24 Monaten einheitlich für alle Therapiezweige durchgeführt. Die Therapie wird anhand der Leukozyten- bzw. Lymphozytenzahl gesteuert: Angestrebt wird eine Leukozytenzahl von 2.000–3.000/mm³ und eine Lymphozytenzahl von < 300/mm³.

DIAGNOSTIK IM VERLAUF

Bewertung des frühen Therapieansprechens

Aufgrund der großen prognostischen Bedeutung ist eine frühe Evaluierung des Therapieansprechens bei der ALL erforderlich: Diese kann mit Differenzialblutbildern oder anhand von KM-Ausstrichen erfolgen. Üblich ist die Bewertung am 8. Tag der Therapie im Blut und/oder KM und am 14. oder 15. Tag im KM.

Remissionsbeurteilung

Eine Remission ist definiert als regenerierendes normozelluläres Knochenmark mit < 5% Blasten und keinem extramedullären Leukämiebefall.

4–6 Wochen nach Beginn der Induktionstherapie ist das Erreichen der Remission durch eine Knochenmarkpunktion zu dokumentieren.

Die Remissionsbeurteilung mit neuen Methoden (Molekulargenetik, FISH, Durchflusszytometrie) spielt bei der ALL im Hinblick auf die Erkennung von minimalen Resterkrankungen sowohl am Ende der Induktionstherapie, aber auch im weiteren Therapieverlauf zu definierten Zeitpunkten eine wichtige Rolle.

Später sind Knochenmarkpunktionen bei Rezidivverdacht, jeweils in Kombination mit Lumbalpunktion, indiziert.

Klinische Verlaufsuntersuchungen und Komplikationen

Der Remissionsstatus ist durch regelmäßige klinische und hämatologische Untersuchungen zu überwachen. Die Untersuchungsintervalle richten sich nach dem mit der Zeit geringer werdenden Rezidivrisiko und werden in der Regel nach Abschluss der Erhaltungstherapie schrittweise verlängert. Nach Ablauf von 5 Jahren ab Therapieende sind normalerweise nur noch jährliche Untersuchungen erforderlich.

Im gesamten Therapieverlauf sind regelmäßige Laboruntersuchungen zur Überwachung der Organfunktionen und besonders zur Früherkennung von Organtoxizitäten unerlässlich. Diese sind entsprechend durch apparative Untersuchungen zu ergänzen. Daneben ist im Rahmen von Komplikationen oft eine umfangreiche Diagnostik einzuleiten, die sich an der jeweiligen klinischen Situation zu orientieren hat. Hier kann es kurzfristig zu akuten Notfallsituationen kommen, die eine sofortige diagnostische und therapeutische Intervention erfordern.

Die häufigsten Komplikationen sind Infektion, Sepsis (unter Umständen mit septischem Schock), Thrombosen, Blutungen, Anämie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Osteonekrosen, Kardiomyopathie und Nierenversagen.

Nachsorge

In der Spätfolgendiagnostik sind gezielte Untersuchungen zur Erkennung von organbezogenen Spätfolgen notwendig. Hierzu zählen insbesondere kardiologische, endokrinologische, hepatische und zentralnervöse Spätfolgen sowie Spätfolgen am Skelettsystem.

Diagnose des Rezidivs

Zytologisch gelten bei der Diagnose des ALL-Rezidivs folgende Definitionen:

•
Isoliertes KM-Rezidiv: > 25% lymphoblastische Leukämiezellen im KM ohne Anhalt für eine extramedulläre Beteiligung.
•
Kombiniertes KM-Rezidiv: histologisch/zytologisch gesicherter extramedullärer Befall und Nachweis von mindestens 5% lymphoblastischen Leukämiezellen im KM.
•
Isoliert extramedulläres Rezidiv: histologisch/zytologisch gesicherter extramedullärer Befall und weniger als 5% lymphoblastische Leukämiezellen im KM.

Definition des extramedullären Rezidivs:

•
ZNS-Rezidiv: > 5/mm³ Leukozyten im Liquor und morphologisch eindeutig identifizierbare lymphoblastische Leukämiezellen und/oder bioptisch gesicherte intrakranielle Raumforderung im CCT/MRT.
•
Hodenrezidiv: uni- oder bilaterale schmerzlose harte Hodenschwellung (Hodenvolumen um > 2 Standardabweichungen größer als Norm, gemessen mit Prader-Orchidometer). Diagnose des Hodenrezidivs durch histologische Sicherung i.d.R. nach Orchiektomie des befallenen Hodens. Ein kontralateraler klinisch nicht befallener Hoden sollte biopsiert werden, um eine subklinische Beteiligung auszuschließen.
•
Andere Lokalisationen: Nachweis durch Biopsie erforderlich.

Therapie des Rezidivs

Für die Therapie eines ALL-Rezidivs stehen Behandlungsempfehlungen im Rahmen eines nationalen Registers sowie ein internationales Behandlungsprotokoll zur Verfügung. Die Risikostratifizierung erfolgt nach dem Zeitpunkt und dem Ort des Rezidivs sowie dem Immunphänotyp der Erkrankung. Durch eine erneute Induktionstherapie wird eine zweite Remission angestrebt (bib17, bib18). Patienten mit einem ungünstigen Risikoprofil (frühes/sehr frühes KM-Rezidiv, Rezidiv einer T-ALL) oder einem unzureichenden Ansprechen auf die Induktionstherapie (MRD-Niveau > 10⁻³) benötigen zur Intensivierung und zur Remissionserhaltung eine allogene HSZT. Patienten mit günstigem Risikoprofil (späte Rezidive), haben dagegen bei gutem Ansprechen auf die Induktionstherapie (zytologische Remission und ein MRD-Niveau < 10⁻³) mit alleiniger Chemotherapie (Konsolidierung und Dauertherapie) eine relativ gute Heilungschance (19, 20, 21). Für die Durchführung der HSZT steht ebenfalls ein internationales Protokoll zur Verfügung (22). Eine lokale Bestrahlung ist bei ZNS- oder Hoden-Beteiligung empfohlen.

Die Erfolgsaussichten einer Rezidivtherapie sind deutlich schlechter als bei der Erstdiagnose. Daher ist die Behandlung von Kindern mit ALL-Rezidiv geeignet für die Integration und Testung von neuen vielversprechenden gezielt wirksamen Substanzen in kontrollierten Studien.

Verfahren zur Konsensbildung

Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).

Die Leitlinie wurde von den Leitlinienkoordinatoren den Mitgliedern der Expertengruppe vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit dem Leitlinienkoordinator eingearbeitet.

Mitglieder der Expertengruppe

Martin Schrappe, Kiel (GPOH), Ursula Creutzig, Hannover (GPOH), Michael Dworzak, Wien (GPOH), Andishe Attarbaschi, Wien (GPOH), Georg Mann, Wien (GPOH), Arend Stackelberg, Berlin (GPOH), Christina Peters, Wien (GPOH); Gudrun Göhring, Hannover (GfH); Nikola Gökbuget, Frankfurt (DGHO)

Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften

•

Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)
•

Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)
•

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)
•

Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH)

Leitlinienkoordination

Ursula Creutzig (Hannover) und Thomas Lehrnbecher (Frankfurt)

Aktualisierung: 04/2016

Nächste Aktualisierung geplant: 04/2021

LITERATURVERZEICHNIS

Jahresbericht/Annual Report 2015 – Deutsches Kinderkrebsregister/German Childhood Cancer Registry ( http://www.kinderkrebsregister.de/typo3temp/secure_downloads/29942/0/f474d594c6b5a8805c4e629db249872e05d69ddb/jb2015_s.pdf [Stand 29.03.2016])

MJ Borowitz JKC Chan Precursor lymphoid neoplasms SH Swerdlow E Campo NL Harris WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues 2008 IARC press Lyon 168 178

B Bürger M Zimmermann G Mann J Kuhl L Loning H Riehm A Reiter M Schrappe Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture J Clin Oncol 21 2003 184 188

Dworzak M, Buldini B, Ratei R, Gaipa G, Hrusak O, Luria D, Rosenthal E, Bourquin J-P, Sartor M, Schumich A, Karawajew L, Mejstrikova E, Maglia O, Mann G, Ludwig W-D, Biondi A, Schrappe M, Basso G. AIEOP-BFM consensus guidelines 2015 for flow cytometric immunophenotyping of pediatric acute lymphoblastic leukemia (submitted).

W D Ludwig J Harbott C R Bartram B Komischke C Sperling J V Teichmann H Seibt-Jung M Notter E Odenwald A Nehmer Incidence and prognostic significance of immunophenotypic subgroups in childhood acute lymphoblastic leukemia: experience of the BFM study 86 Recent Results Cancer Res 131 1993 269 282

KG Roberts Y Li D Payne-Turner RC Harvey YL Yang D Pei K McCastlain L Ding C Lu G Song J Ma J Becksfort M Rusch SC Chen J Easton J Cheng K Boggs N Santiago-Morales I Iacobucci RS Fulton J Wen M Valentine C Cheng SW Paugh M Devidas IM Chen S Reshmi A Smith E Hedlund P Gupta P Nagahawatte G Wu X Chen D Yergeau B Vadodaria H Mulder NJ Winick EC Larsen WL Carroll NA Heerema AJ Carroll G Grayson SK Tasian AS Moore F Keller M Frei-Jones JA Whitlock EA Raetz DL White TP Hughes JM Guidry Auvil MA Smith G Marcucci CD Bloomfield K Mrózek J Kohlschmidt W Stock SM Kornblau M Konopleva E Paietta CH Pui S Jeha MV Relling WE Evans DS Gerhard JM Gastier-Foster E Mardis RK Wilson ML Loh JR Downing SP Hunger CL Willman J Zhang CG Mullighan Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia N Engl J Med 371 11 2014 1005 1015

A van der Veer E Waanders R Pieters ME Willemse SV Van Reijmersdal LJ Russell CJ Harrison WE Evans VH van der Velden PM Hoogerbrugge F Van Leeuwen G Escherich MA Horstmann L Mohammadi Khankahdani D Rizopoulos HA De Groot-Kruseman E Sonneveld RP Kuiper ML Den Boer Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL Blood 122 15 2013 2622 2629

A van der Veer M Zaliova F Mottadelli P De Lorenzo G Te Kronnie CJ Harrison H Cavé J Trka V Saha M Schrappe R Pieters A Biondi MG Valsecchi M Stanulla ML den Boer G Cazzaniga IKZF1 status as a prognostic feature in BCR-ABL1-positive childhood ALL Blood 123 11 2014 1691 1698

A van der Does-van den Berg CR Bartram G Basso YC Benoit A Biondi KM Debatin OA Haas J Harbott WA Kamps U Koller Minimal requirements for the diagnosis, classification, and evaluation of the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the “BFM Family” Cooperative Group Med Pediatr Oncol 20 1992 497 505

JJ van Dongen T Seriu ER Panzer-Grumayer A Biondi MJ Pongers-Willemse L Corral F Stolz M Schrappe G Masera WA Kamps H Gadner ER van Wering WD Ludwig G Basso MA de Bruijn G Cazzaniga K Hettinger A van der Does-van den Berg WC Hop H Riehm CR Bartram Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood Lancet 352 1998 1731 1738

M Schrappe Detection and management of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014 1 2014 244 249

A Stengel S Schnittger S Weissmann S Kuznia W Kern A Kohlmann T Haferlach C Haferlach TP53 mutations occur in 15.7% of ALL and are associated with MYC-rearrangement, low hypodiploidy, and a poor prognosis Blood 124 2 2014 251 258

M Schrappe A Reiter WD Ludwig J Harbott M Zimmermann W Hiddemann C Niemeyer G Henze A Feldges F Zintl B Kornhuber J Ritter K Welte H Gadner H Riehm Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group Blood 95 2000 3310 3322

A Biondi M Schrappe P De Lorenzo A Castor G Lucchini V Gandemer R Pieters J Stary G Escherich M Campbell CK Li A Vora M Aricò S Röttgers V Saha MG Valsecchi Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (EsPhALL): a randomised, open-label, intergroup study Lancet Oncol 13 9 2012 936 945

C Peters M Schrappe A von Stackelberg A Schrauder P Bader W Ebell P Lang KW Sykora J Schrum B Kremens K Ehlert MH Albert R Meisel S Matthes-Martin T Gungor W Holter B Strahm B Gruhn A Schulz W Woessmann U Poetschger M Zimmermann T Klingebiel Stem-cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia: A prospective international multicenter trial comparing sibling donors with matched unrelated donors-The ALL-SCT-BFM-2003 trial J Clin Oncol 33 11 2015 1265 1274

A Vora A Andreano CH Pui SP Hunger M Schrappe A Moericke A Biondi G Escherich LB Silverman N Goulden M Taskinen R Pieters K Horibe M Devidas F Locatelli MG Valsecchi Influence of Cranial Radiotherapy on Outcome in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With Contemporary Therapy J Clin Oncol 34 9 2016 919 926

G Tallen R Ratei G Mann Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90 J Clin Oncol 28 14 2010 2339 2347

A von Stackelberg R Hartmann C Bührer High-dose compared with intermediate-dose methotrexate in children with a first relapse of acute lymphoblastic leukemia Blood 111 5 2008 2573 2580

C Eckert G Henze K Seeger N Hagedorn G Mann R Panzer-Grümayer C Peters T Klingebiel A Borkhardt M Schrappe A Schrauder G Escherich L Sramkova F Niggli J Hitzler A von Stackelberg Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group J Clin Oncol 31 21 2013 2736 2742

G Henze R Fengler R Hartmann B Kornhuber G Janka-Schaub D Niethammer H Riehm Six-year experience with a comprehensive approach to the treatment of recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL-REZ BFM 85). A relapse study of the BFM group Blood 78 1991 1166 1172

C Eckert N Hagedorn L Sramkova G Mann R Panzer-Grümayer C Peters JP Bour-quin T Klingebiel A Borkhardt G Cario J Alten G Escherich K Astra-hantseff K Seeger G Henze A von Stackelberg Monitoring minimal residual disease in children with high-risk relapses of acute lymphoblastic leukemia: prognostic relevance of early and late assessment Leukemia 29 8 2015 1648 1655

P Bader H Kreyenberg A von Stackelberg C Eckert E Salzmann-Manrique R Meisel U Poetschger D Stachel M Schrappe J Alten A Schrauder A Schulz P Lang I Müller MH Albert AM Willasch TE Klingebiel C Peters Monitoring of minimal residual disease after allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: results of the ALL-BFM-SCT 2003 trial J Clin Oncol 33 11 2015 1275 1284

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