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B978-3-437-22345-7.50009-6

10.1016/B978-3-437-22345-7.50009-6

978-3-437-22345-7

WHO-Klassifikation akuter myeloischer Leukämien* 2008 und verwandter Vorläufer-Neoplasien und akute Leukämie mit unklarer Linienzugehörigkeit (adaptiert und modifizert nach [8, 10, 23])

Tabelle L11b-1
AML mit wieder-kehrenden zytogenetischen Anomalien
  • AML mit t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

  • AML mit inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

  • APL (Akute Promyelozytenleukämie) mit t(15;17)(q22;q12); PML-RARA1

  • AML mit t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL2

  • AML mit t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

  • AML mit inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

  • AML (megakaryoblastär) mit t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

  • Vorläufige Entität: AML mit mutiertem NPM1

  • Vorläufige Entität: AML mit mutiertem CEBPA

AML mit myelodysplasieassoziierten Veränderungen3
Therapieassoziierte myeloische Neoplasien4
AML ohne weitere Kategorie (not otherwise specified, NOS)
  • AML mit minimaler Differenzierung (FAB M0)

  • AML ohne Ausreifung (FAB M1)

  • AML mit Ausreifung (FAB M2)

  • Akute myelomonozytäre Leukämie (FAB M4)

  • Akute monoblastäre/monozytäre Leukämie (FAB M5a, b)

  • Akute Erythroleukämie (FAB M6)

    • Reine Erythroleukämie

    • Erythroleukämie, erythroid/myeloid

  • Akute Megakaryoblastenleukämie (FAB M7)

  • Akute Basophilenleukämie

  • Akute Panmyelosis mit Myelofibrose (Syn.: akute Myelofibrose; akute Myelosklerose)

Myeloisches Sarkom (Syn.: extramedullärer myeloischer Tumor; granulozytäres Sarkom; Chlorom)
Myeloische Proliferationen bei Down-Syndrom
  • Transient abnormale Myelopoese (Syn.: transientes myeloproliferatives Syndrom)

  • Down-Syndrom-assoziierte myeloische Leukämie

Blastische plasmazytoide dendritische Zell-Neoplasien
Akute Leukämien mit unklarer Linienzugehörigkeit
  • Akute undifferenzierte Leukämie

  • Akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp und t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL15

  • Akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp und (v;11q23); MLL-Rearrangement

  • Akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp, B/myeloisch (nicht anderweitig spezifiziert)

  • Akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp, T/myeloisch (nicht anderweitig spezifiziert)

  • Vorläufige Entität: NK-Zelle (“natural killer cell”) lymphoblastische Leukämie/Lymphom

*

Für die Diagnose einer AML sind ≥ 20 % Blasten im Knochenmark erforderlich (Ausnahme: AML mit t(15;17), t(8;21), inv(16) oder t(16;16) sowie einige Fälle von Erythroleukämien. Abweichungen davon bei Kindern werden unten erwähnt).

1

Weitere wiederkehrende Translokationen die RARA betreffend sind z.B.: AML mit t(11;17)(q23;q12)/ZBTB16-RARA, AML mit t(11;17)(q13;q12), NUMA1-RARA, AML mit t(5;17)(q35;q12), NPM1-RARA oder AML mit STAT5B-RARA (bei Letzteren wird ein normales Chromosom 17 mit konventioneller Zytogenetik gefunden).

2

Andere MLL-Translokationen sollen entsprechend berichtet werden: z.B. AML mit t(6;11)(q27;q23), MLLT4-MLL, AML mit t(11;19)(q23;p13.3), MLL-MLLT1, AML mit t(11;19)(q23;p13.1), MLL-ELL, AML mit t(10;11)(p12;q23), MLLT10-MLL.

3

Bei Kindern eher selten.

4

Bei therapieassoziierten hämatologischen Neoplasien sind folgende zytotoxische Mittel impliziert: alkylierenede Substanzen, ionisierende Bestrahlungstherapie, Topoisomerase-II-Inhibitoren, andere.

5

BCR-ABL1-positive Leukämien können als akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp auftreten, sollten aber wie BCR-ABL1-positive akute lymphoblastische Leukämie behandelt werden.

Immunphänotypisierung der AML bei Kindern

(modifiziert nach [8, 10])

Tabelle L11b-2
Diagnose der AML *
Vorläuferstadien CD34, CD117, CD133, HLA-DR
Myelomonozytäre Marker CD4, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33, CD36, CD64, CD65,
CD184 (CXCR4), intracellular1 myeloperoxidase (iMPO), i-Lysozyme
Megakaryozytische Marker CD41, CD42, CD61
Erythroide Marker CD235a
Leukämiespezifisches Antigen NG2 homolog2
Linienaberrante Antigene CD2, CD7, CD19, CD56
Pan-Leukozytenmarker CD11a, CD45

*

Die fett markierten Marker stellen das minimal notwendige Antigen-Panel zur Erfüllung der WHO-Kriterien dar (23). Es gibt nur wenige Unterschiede zum Adult-AML-Panel, die von diagnostischer oder therapeutischer Bedeutung sind (kursiv) (10).

1

Intrazelluläre Expression wird durch das Prefix “i” dargestellt.

2

Bei den meisten Fällen mit veränderter MLL-Genexpression reagiert das NG2 homolog mit dem monoklonalen Antikörper 7.1.

Zytogenetische und molekulargenetische Prognosegruppen der AML im Kindes- und Jugendalter

(modifiziert nach [8])

Tabelle L11b-3
Prognose *
Günstig
  • t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1

  • inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB-MYH11

  • t(15;17)(q22;q21)/PML-RARA 1

  • Molekular (bei CN-AML)

    • NPM7-mutierte AML

    • CEBPA-Doppelmutation

  • t(1;11)(q21;q23)/MLL-MLLT11(AF1Q)

  • GATA1s2

Intermediär3 Zytogenetische Veränderungen, die nicht als günstig oder ungünstig klassifiziert sind4
Ungünstig
  • -75, -5 oder del(5q)

  • inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2)/RPN1-MECOM(EVI1-MDS1-EAP)

  • t(6;9)(p23;q34)/DEK-NUP214

  • t(7;12)(q36;p13)/ETV6(TEL)-HLXB9(MNX1)

  • t(4;11)(q21;q23)/MLL-MLLT2(AF4)

  • t(6;11)(q27;q23)/MLL-MLLT4(AF6)

  • t(5;11)(q35;p15.5)/NUP98-NSD1

  • t(10;11)(p12;q23)/MLL-MLLT10(AF10)6

  • complex karyotype7 WT1mut/FLT3-ITD8

  • t(9;22)(q34;q11.2)9

*

Prognostische Aussagen beruhen überwiegend auf (1, 11, 14, 25).

1

t(15;17)/PML-RARA werden therapeutisch von anderen AMLs abgegrenzt.

2

Besonders bei Down-Syndrom-Patienten und Kleinkindern mit AMKL sollte nach GATA1s-Mutationen gesucht werden. Der Nachweis einer GATA1s-assoziierten Leukämie bei Mosaik-Trisomie 21 kann eine Überbehandlung vermeiden.

3

Enthalten sind alle AML mit normalem Karyotyp – mit Ausnahme derjenigen, die in der prognostisch günstigen Gruppe erwähnt sind.

4

Bei den meisten Veränderungen wurde bisher keine adäquate Anzahl von Patienten untersucht, um endgültige Aussagen zur prognostischen Signifikanz zu treffen.

5

Unter Ausschluss der Fälle, die gemeinsam mit wiederkehrenden genetischen Aberrationen auftreten, wie in der WHO-Klassifikation 2008 definiert.

6

Ergebnisse bei t(10;11)(p12;q23) sind heterogen, darum kann die Eingruppierung zur intermediären Prognosegruppe ebenso adäquat sein.

7

Drei oder mehr Chromosomenveränderungen bei Abwesenheit von einer der von der WHO genannten wiederkehrenden genetischen Aberrationen.

8

Es bestehen Unterschiede in der Risikozuordnung von FLT3-ITD in Bezug auf die Allelrate.

9

t(9;22) ist selten, aber enthalten, weil die schlechte Prognose bekannt ist.

Akute myeloische Leukämie (AML) im Kindesalter

U. CREUTZIG

M. DWORZAK

D. REINHARDT

DEFINITION UND BASISINFORMATION

Die AML ist mit 0,7 Erkrankungen/100.000 Einwohner < 15 Jahre selten und betrifft nur etwa 20% der Leukämien im Kindesalter. Das Erkrankungsalter liegt im Median bei 7,9 Jahren. Die Altersverteilung zeigt bei der AML einen geringen Häufigkeitsgipfel in den ersten 2 Lebensjahren und anschließend einen leichten Anstieg in der Inzidenz vom 13. Lebensjahr an. Das Verhältnis von Jungen zu Mädchen beträgt 1,1 : 1 bei der AML.
Die Initialdiagnostik dient neben der Diagnosesicherung der möglichst präzisen Abschätzung des Rezidivrisikos.
Therapieentscheidungen werden heute und in Zukunft mehr und mehr nach dem einzelnen Patienten und seiner Krankheitsbiologie ausgerichtet. Die neue WHO-Klassifikation 2008 erfordert eine genaue genetische Diagnostik, die durch den Nachweis bestimmter Genmutationen erweitert wird (23). Die moderne Klassifikation bestimmt unter anderem die Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation und identifiziert potenzielle therapeutische Targets.
Die Therapie wird risikoadaptiert mit geprüften Polychemotherapieelementen durchgeführt. Sie hat das Ziel, durch frühe Therapieintensivierung einer Resistenzentwicklung vorzubeugen. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen heute bei der AML bei 70% (in Abhängigkeit von den initialen Risikofaktoren zwischen 50% und 90%) (22).

KLASSIFIKATION

Die Unterteilung der AML erfolgt nach der WHO-Klassifikation 2008 (s. Tab. L11b-1) anhand zytogenetischer, molekulargenetischer und morphologischer Merkmale (23).

Differenzierung zwischen AML und MDS

Die Differenzierung zwischen AML und fortgeschrittenem myelodysplastischem Syndrom MDS kann bei Kindern mit niedrigem Blastenanteil schwierig sein. Bei diesen Patienten ist eine Knochenmarkstanze (-biopsie) notwendig. Die Differenzierung zwischen AML und MDS ist wichtig für die Therapiezuordnung, weil ein MDS nur mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) kurativ behandelt werden kann. Bei Erwachsenen wird ein Blastengrenzwert von 20% genommen, um zwischen den beiden Erkrankungen zu differenzieren. Bei Kindern wird auch ein Blastenanteil von 20%–30% bei MDS (RAEBt) akzeptiert (12). AML-spezifische Genetik, erhöhte Leukozytenwerte, extramedullärer Befall und Progress innerhalb einer kurzen Zeitperiode (2–4 Wochen) sprechen in diesen Fällen eher für eine AML und nicht für ein MDS.

LEITSYMPTOME

Die ersten Symptome lassen sich vorwiegend durch die Knochenmarkinsuffizienz erklären: Blässe, Abgeschlagenheit, Blutungsneigung (Petechien) und Infektzeichen (Fieber). Die Hepato-/Splenomegalie kann als Bauchtumor auffallen, vergrößerte Lymphknoten sind verdächtig. Etwa 20% der Patienten klagen über Knochen- oder Gelenkschmerzen. Weitere Zeichen der lokalen Manifestation können eine indolente, meist einseitige Hodenschwellung sein oder Hautinfiltrate und Gingivahyperplasie (z.B. bei den monozytären Leukämien). Kopfschmerzen oder Hirnnervenausfälle können Hinweise auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems geben.

DIAGNOSTIK

Spezielle initiale Leukämiediagnostik (für ALL und AML)

Folgende Untersuchungsverfahren sind im Rahmen der Primärdiagnostik einer akuten Leukämie notwendig und in besonders qualifizierten Referenzzentren durchzuführen: Zytologie und Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik (gegebenenfalls Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung – FISH) und spezifische Molekulargenetik.
Material
Essenziell sind für die morphologische Diagnose Nativ-Ausstriche des Bluts und des Knochenmarks (KM) sowie für die übrige Diagnostik EDTA- oder heparinisiertes Blut bzw. KM. Mit Ausnahme von z.B. blutungsgefährdeten Patienten oder Patienten mit ausgeprägter Hyperleukozytose, ist eine initiale Liquorpunktion zum Ausschluss eines ZNS-Befalls notwendig. Wegen der nicht unerheblichen therapeutischen Konsequenzen ist auf die fachkundige Durchführung der Liquorpunktion und -diagnostik zu achten (6).
Zytologie
Die Diagnose wird durch die KM-Punktion in Verbindung mit dem Blutbild gestellt. Definitionsgemäß muss der Anteil der Blasten im KM an den kernhaltigen Zellen zur Diagnose der ALL > 25% und der AML > 30% sein. Im Einzelfall genügt zur Diagnose auch der Nachweis von Lympho- oder Myeloblasten im Blut. Wenn kein Material oder nur Blut im KM-Aspirat gefunden wird (Punctio sicca) oder bei Verdacht auf ein myelodysplastisches Syndrom sollte eine KM-Biopsie erfolgen.
Zytochemie
Die Zytochemie hat durch die Einführung der immunologischen Nachweismethoden bei der ALL an Bedeutung verloren, ist aber gerade in zweifelhaften Fällen hilfreich. Bei einem Anteil von > 3% Myeloperoxidase-positiven Blasten ist eine AML zu diagnostizieren. Eine deutlich positive Esterasereaktion schließt eine ALL aus und ist typisch für eine monoblastäre Leukämie. Die Lymphoblasten sind in ca. 50% der Fälle PAS-positiv. Der Nachweis der sauren Phosphatase (fokal) in > 50% der Blasten kann ein Hinweis auf eine T-ALL sein.
Immunphänotypisierung
Der Immunphänotyp ist für die Abgrenzung verschiedener ALL- bzw. einiger AML-Subtypen relevant. Die Definitionen zur Immunphänotypisierung der ALL und AML (s. Tab. L11b-2) werden in den jeweiligen Leitlinien aufgelistet (ALL: AWMF-Leitlinien Nr. 025/014).
Ein positiver Nachweis von Antigenen gilt bei Expression auf > 10% der Blasten, wenn aktuelle und sensitive Nachweismethoden (Vielfarben-Durchflusszytometrie inklusive immunologischem Blasten-„Gating“) zur Anwendung kommen.
Bei der Diagnose einer AML ist die Immunphänotypisierung für die Diagnose eines FAB M0 und M7 Subtyps essenziell. FAB M0 (zytochemisch POX-negativ, aber immunologisch positiv für myeloische Marker wie MPO [Proenzym] und/oder CD13, CD33, CD117); FAB M7 (positiv für Thrombozytenmarker wie CD41 und/oder CD61) (4).

Abgrenzung der ALL zur AML

Leukämiezellen einer jeweiligen hämatopoetischen Zelllinie tragen nicht selten auch Differenzierungsmerkmale jeweils anderer Zelllinien (sog. Cross-lineage-Markerexpression). Dies entspringt dem aberranten Genexpressionsmuster der leukämisch transformierten Zellen bzw. hat mit einem stammzellnahen Differenzierungspotenzial in mehrere hämatopoetische Linien zu tun. Je nach gradueller Ausprägung und Markergewichtung lässt sich jedoch zumeist eine dominante Zelllinie festlegen, was für die Therapiewahl von übergeordneter Bedeutung ist. Folgende Konstellationen werden derzeit definiert:
  • ALL mit Koexpression myeloischer Marker: Immunologischer Phänotyp wie bei ALL mit Koexpression von bis zu zwei myeloischen Markern (auf > 10% der Leukämiezellen; typisch CD13, CD15, CD33, CD65, CD66c).

  • AML mit Koexpression lymphatischer Marker: Immunologischer Phänotyp wie bei AML mit Koexpression von lymphatischen Antigenen (auf > 10% der myeloischen Blasten; typisch CD2, CD4, CD7, CD19, CD56, iCD79a, TdT).

  • Akute Leukämien mit unklarer Linienzugehörigkeit: Hierbei gelingt eine eindeutige morphologische oder immunologische Diagnose weniger leicht. Es muss für eine therapeutisch relevante Einordnung die Zusammenschau aus sämtlichen diagnostischen Verfahren einschließlich Genetik herangezogen werden, um die dominante Linienzugehörigkeit festzulegen. In erster Linie finden sich hierunter Leukämien mit gemischtem Phänotyp – „mixed phenotype acute leukemia“, MPAL nach WHO 2008 (23) – früher auch nach EGIL als „biliniäre akute Leukämie bzw. akute biphänotypische Leukämie (BAL)” klassifiziert (3). Definiert nach WHO 2008 gibt es folgende grundsätzliche Erscheinungsformen:

    • Koexpression bestimmter linienspezifischer Antigene auf einer sonst einheitlichen Blastenzellpopulation. Die Immunphänotypisierung muss hierfür mindestens folgende Marker erfassen: MPO, i-Lysozyme, CD11c, CD14, CD64 (myeloische Marker) sowie die B-Linien-Marker CD10, CD19, iCD22, iCD79a und die T-Zell-Marker iCD3 und CD7. Hierdurch lässt sich zumeist eine dominante Linienzugehörigkeit bestimmen.

    • Nachweis zweier unabhängiger, liniendifferenter Blastenpopulationen (Doppelleukämie).

    • Genetisch definierte MPAL mit t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1 oder mit t(v;11q23)/MLL-Rearrangement. Die übrigen Fälle werden als MPAL NOS („not otherwise specified“) eingeordnet (s. Tab. L11b-1).

    • Phänotypischer Wechsel der Linienzugehörigkeit vor Erreichen einer Vollremission („lineage switch“).

    • Akute undifferenzierte Leukämie – immunologisch finden sich neben der Expression von Unreifemarkern der Hämatopoese keine weiteren Antigene, die für eine bestimmte Linienzugehörigkeit sprechen.

Zytogenetik und Molekulargenetik

Der zytogenetische Befund ist für die rasche Artdiagnose in der Regel nicht verfügbar, aber für die weitere Therapie und prognostische Beurteilung notwendig. Mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH-Untersuchung) lassen sich die meisten relevanten Translokationen der AML erkennen.
Die prognostische Zuordnung der AML erfolgt heute in erster Linie durch die Zytogenetik und Molekulargenetik (s. Tab. L11b-3).
Prognostisch günstig sind die bereits seit Längerem bekannten Translokationen und deren molekulargenetischen Äquivalente: t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1, inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB-MYH11 (zusammen als CBF-AML, „core binding factor“-AML, bezeichnet) und t(15;17)(q22;q21)/PML-RARA. Zu den weiteren, erst seit Kurzem bekannten günstigen Veränderungen gehören: t(1;11)(q21;q23)/MLL-MLLT11(AF1Q) (2) und der molekulare Nachweis von NPM1 oder CEBPA Doppelmutation bei AML mit normalem Karyotyp. Die GATA1s-Mutation weist ebenfalls auf eine gute Prognose hin. Sie ist spezifisch für die myeloische Leukämie beim Down-Syndrom (13).
Translokationen, die fast nur im Kindesalter auftreten, sind die t(1;22)(p13;q13)/RBM15(OTT)-MKL1(MAL) (19) und die kryptischen Veränderungen t(7;12)(q36;p13)/ETV6(TEL)-HLXB9 (MNX1) und t(5;11) (q35;p15.5)/NUP98-NDS1, das vor allem bei der AML mit normalem Karyotyp gefunden wird (bib14, bib24). Beide Translokationen sind bisher nicht in der WHO-Klassifikation 2008 berücksichtigt (s. Tab. L11b-1).
Wichtig ist, dass t(9;11)(p22;q23)/MLL-MLLT3(AF9) in der WHO-Klassifikation als eine eigene Entität beschrieben wird und dass empfohlen wird, die Partnergene der variablen MLL-Translokationen zu identifizieren. 11q23/MLL-Veränderungen machen zusammen etwa 25% der pädiatrischen AML aus. Sie sind oft komplex und/oder kryptisch. Außerdem haben die unterschiedlichen MLL-Fusionsgene unterschiedliche prognostische Relevanz (2).
Die als ungünstig eingeordneten Subtypen (s. Tab. L11b-3) sind insgesamt selten, und Ergebnisse beruhen selbst bei internationalen Analysen auf kleinen Patientenzahlen oder Erfahrungen bei Erwachsenen mit AML (z.B. 5q-, inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2)/RPN1-EVI1). Monosomie 7, Monosomie 5/5q Deletionen und Aberrationen von 12p sind selten und können bei fast allen Subtypen der AML bei Kindern vorkommen (bib11, bib25).
Routinemäßig sollten bei Diagnose die prognostisch relevanten genetischen Veränderungen durch Zytogenetik/FISH untersucht werden. Dazu gehören mindestens die folgenden Fusionsgene: RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA und MLL-Veränderungen. Die anderen seltenen Fusionsgene, die in Tabelle L11b-3 genannt sind, können untersucht werden, um Patienten mit ungünstigem Risiko herauszufiltern.
Des Weiteren wird empfohlen, einen selektierten Satz von molekulargenetischen Markern, die prognostische Bedeutung haben und potenziell für eine gezielte Behandlung infrage kommen, zu untersuchen: FLT3-ITD, WT1, C-KIT, CEBPA (Doppelmutation), NPM1 und spezifische MLL-Veränderungen mit günstiger oder sehr ungünstiger Prognose, wie z.B. MLL-(AF1Q, AF6, AF10) (8).
Die Bedeutung des Nachweises dieser Marker in Remission wird derzeit untersucht. Beim AML-Subtyp M3 ist die Persistenz oder das Wiederauftreten des RARA-Gens mit einem Rezidiv assoziiert (5).

Klinische Diagnostik

Untersuchung
Die körperliche Untersuchung erlaubt eine Aussage zur Dissemination der Erkrankung und zur Einschätzung der akuten Gefährdung des Patienten. Bei der Erhebung des kompletten klinischen Status sollte auf folgende Befunde besonderer Wert gelegt werden:
  • Blutungszeichen (Haut, Schleimhaut, evtl. zusätzlich Retina)

  • Organgrößen (Leber, Milz, evtl. Nieren, Hoden)

  • Pulmonaler Auskultationsbefund (Obstruktion?)

  • Lymphknoten, Hautinfiltrate

  • Neurologischer Status (Hirnnerven?)

  • Knochen und Gelenke (Schwellungen, Bewegungseinschränkungen)

Apparative Untersuchungen
Die initiale Diagnostik orientiert sich am klinischen Befund und am Zustand des Patienten. Einzelne Untersuchungen können im Einzelfall, z.B. bei sehr kleinen Kindern oder initialer Blutungsgefahr, entfallen. Die Kombination der Ergebnisse sollte eine eindeutige Aussage über die Manifestationsorte der Leukämie erlauben, zugleich aber auch prätherapeutisch Organfunktionen dokumentieren, die hinsichtlich der möglichen Toxizität der nachfolgenden Therapie besonders relevant sein könnten, wie z.B. Herz, Gehirn und Nieren (s. auch [8]).
  • Sonographie: Abdomen, Mediastinum, Organomegalie, Niereninfiltrate

  • Darminfiltrate, Thymusbefall, Pleura-/Perikarderguss, Lymphknoten, Hoden

  • Röntgen: Thorax in 2 Ebenen

  • EKG, Echokardiographie; EEG

  • Kranielles MRT (oder CCT, wenn MRT nicht verfügbar): Ausschluss einer zerebralen Blutung und von leukämischen Infiltraten

  • CT/MRT Thorax und Abdomen bei Verdacht auf Organinfiltrate/Raumforderungen: Nur erforderlich, wenn Sonographie bzw. Röntgen-Thorax keine Aussage erlaubt

Labor
Gesamtes Blutbild inklusive Differenzialblutbild, Nierenfunktionswerte, Leberenzyme, Bilirubin, CHE, Harnsäure, LDH, Gerinnung, Infektionsstatus (Bakteriologie, Mykologie, Virologie); Blutgruppe, gegebenenfalls HLA-Typisierung (s. auch [8]).

THERAPIE DER AML

Rationale

Eine intensive Polychemotherapie mit mehreren Zytostatika ist Standard. Sie besteht aus einer intensiven Induktionstherapie, anschließender Konsolidierung und Intensivierung über einen Zeitraum von 4–6 Monaten. Eine ZNS-Bestrahlung wird bei ZNS-negativen Patienten nicht mehr durchgeführt. Die Notwendigkeit und Dauer der Erhaltungstherapie ist unklar. Die Indikation zur allogenen HSZT in erster Remission wird international bei der günstigen Risikogruppe nicht gesehen. Bei anderen Risikopatienten muss der Vorteil der HSZT (gegebenenfalls weniger Rezidive) gegenüber der erhöhten akuten und Langzeittoxizität abgewogen werden. Im Rahmen der AML-BFM-98-Studie konnte gezeigt werden, dass die allogene Stammzelltransplantation in erster kompletter Remission auch für die meisten Hochrisiko-Patienten keinen Vorteil im Überleben ergab (17). Es besteht daher seit 2006 keine generelle Indikation zur HSZT in erster Remission. Ausgenommen sind Patienten mit ungünstiger Zytogenetik (s. Tab. L11b-3) oder schlechtem Therapieansprechen.
Weltweit betragen die Überlebensraten für Kinder mit AML nach 5 Jahren 50–70% (15).

Chemotherapie

Induktionstherapie
Ziel ist die möglichst weitgehende Vernichtung aller Leukämiezellen und die Wiederherstellung der normalen Hämatopoese. Dies kann nur durch eine intensive Zytostatikabehandlung mit mehreren Substanzen erreicht werden, die zur lang anhaltenden Knochenmarkaplasie führen. Die Induktion besteht aus den Medikamenten Cytarabin (Ara-C) in Kombination mit einem Anthrazyklin, gegebenenfalls kombiniert mit einem dritten Medikament, z.B. Etoposid, wie in der deutschen AML-BFM-Studie. Die Einführung der ADE-Induktion (Ara-C, Daunorubicin, Etoposid) in der Studie AML-BFM-83 ergab eine signifikante Verringerung der Rezidivraten im Vergleich zur Vorgängerstudie. Inzwischen wird anstelle des Daunorubicins das Idarubicin oder liposomal verpacktes Daunorubicin eingesetzt.
Sonderfall: Beim FAB-Typ M3 ist die Kombination von Chemotherapie und All-trans-Retininsäure (ATRA) Standard. Eine alleinige Kombination von ATRA und Arsentrioxid (ATO) bei APL-Patienten mit niedrigem Risiko (Leukozytenzahl < 10.000/μl) wird derzeit diskutiert (18).
Postremissionschemotherapie
Eine Remission wird bei etwa zwei Drittel aller Patienten 4–6 Wochen nach der Induktion und nach dem 2. Block bei fast 90% der Patienten erreicht. Es ist üblich, die Therapie auch bei nicht erreichten Remissionskriterien (s. Abschnitt „Diagnostik im Verlauf“) so bald wie möglich fortzusetzen. Die weiteren drei bis vier intensiven Therapieblöcke sind von ähnlicher antileukämischer Wirkung wie die Induktion, häufig werden die gleichen Zytostatika eingesetzt oder hoch dosiertes Ara-C oder auch mehrere nicht kreuzresistente Medikamente.
Eine Intensivierung mit einem oder mehreren Blöcken mit hoch dosiertem Ara-C zur Überwindung der Zytostatikaresistenz ist heute Standard. Die Durchführung einer anschließenden Erhaltungstherapie erscheint im Rahmen der AML-BFM-Therapie notwendig, jedoch ist ihr Wert besonders international umstritten. In den AML-BFM-Studien wurde bisher eine Erhaltungstherapie bis zu einer Gesamtdauer von 1,5 Jahren mit den Medikamenten 6-Thioguanin (täglich) und Ara-C (alle 4 Wochen) gegeben.
Therapie des subklinischen und manifesten leukämischen ZNS-Befalls
Eine Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS) bei manifestem Befall oder präventiv besteht generell aus der Gabe von intrathekalem Ara-C, Methotrexat oder einer Kombination dieser Substanzen mit Hydrokortison. Die ZNS-Bestrahlung wird nur noch bei manifestem ZNS-Befall durchgeführt.
Die AML-BFM-Studien waren die einzigen prospektiven Studien, in denen die Wirkung der Schädelbestrahlung untersucht wurde. Die Ergebnisse der Studie AML-BFM-87 zeigten, dass Patienten, die eine präventive ZNS-Bestrahlung erhalten hatten, nicht nur seltener ein ZNS-Rezidiv entwickelten, sondern auch eine Verringerung der systemischen Rezidive aufwiesen (7). In den AML-BFM-Studien 98/2004 wurde gezeigt, dass die Rezidivraten mit 12 oder 18 Gy gleich waren (9). Kürzlich wurde die Schädelbestrahlung durch eine alleinige intensivierte intrathekale Therapie bei ZNS-negativen Kindern ersetzt, weil in anderen Studien vergleichbare Gesamtergebnisse auch ohne prophylaktische Schädelbestrahlung erreicht wurden (21).
Bei manifestem initialem ZNS-Befall wird mit 18 Gy bestrahlt. Kinder unter 3 Jahren erhalten reduzierte Dosen.

Supportivtherapie, Überwachung und psychosoziale Betreuung

Supportivtherapie
Eine Intensivchemotherapie erfordert die ständige Verfügbarkeit von folgenden Supportivmaßnahmen (s. auch detaillierte Angaben unter [8]):
  • Ersatz von Blut- und Plasmabestandteilen

  • Infektionsprophylaxe

  • Kurzfristige intensive Sepsistherapie bei Verdacht oder Vorliegen einer Infektion

  • Ernährung (z.B. parenteral, Sondennahrung)

  • Schmerztherapie

Überwachung
Die klinische Überwachung und Pflege muss folgende Bereiche erfassen:
  • Permanente Kontrolle der Chemotherapieapplikation

  • Sorgfältige Bilanzierung

  • Prävention des Zelllyse-Syndroms insbesondere bei initialer Hyperleukozytose und/oder Hepatosplenomegalie

  • Antiemetische Prophylaxe und Therapie

  • Kontrolle und Pflege zentralvenöser Kathetersysteme

  • Haut- und Schleimhautpflege

Psychosoziale Betreuung
Siehe AWMF-Leitlinie Nr. 025-002: „Psychosoziale Versorgung in der pädiatrischen Onkologie und Hämatologie”.

Hämatopoetische Stammzelltransplantation

Der Stellenwert der HSZT in erster Remission bei Kindern mit AML ist weiterhin international Gegenstand der Diskussion (bib8, bib20). Die HSZT stellt eine besondere Form der Therapieintensivierung dar. Der antileukämische Effekt der allogenen HSZT entsteht durch die intensive myeloablative Konditionierung und durch den Graft-versus-leukemia-Effekt der transplantierten Zellen. Die Konditionierung erfolgt generell mit Cyclophosphamid und Busulfan oder Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung. Generell sind die Rezidivraten nach HSZT etwas geringer als bei alleiniger Chemotherapie. Es müssen jedoch die transplantationsassoziierten Todesfälle und schweren Langzeitnebenwirkungen wie endokrine Störungen, chronische Graft-versus-Host-Reaktion, Kardiotoxizität und Zweittumorrisiko bedacht werden. In den AML-BFM-Studien ergab sich mit Ausnahme einer Subgruppe bei der „Intent-to-treat-Analyse” kein Unterschied in der Prognose (ereignisfreies Überleben und Überleben) (17).
Im Rahmen der AML-BFM-Studien werden seit 2006 nur noch Patienten mit ungünstiger Zytogenetik (s. Tab. L11b-3) und/oder schlechtem Therapieansprechen (nach dem 2. Block) in erster Remission (vom Familien- oder Fremdspender) transplantiert. Nach Rezidiv gilt für alle Patienten die Indikation zur allogenen HSZT. Die autologe HSZT bleibt eine Option für Patienten in zweiter Remission, insbesondere bei Spätrezidiven.

DIAGNOSTIK IM VERLAUF

Bewertung des frühen Therapieansprechens

Aufgrund der großen prognostischen Bedeutung ist eine frühe Evaluierung des Therapieansprechens bei der AML erforderlich: Neu ist die Bewertung am Tag 8 der Therapie, gegebenenfalls am Tag 15 und entscheidend am Tag 28 im Knochenmark.

Remissionsbeurteilung

Eine Remission ist definiert als regenerierendes normozelluläres Knochenmark mit < 5% Blasten (bei der AML: im Blutbild Hämatopoese mit ausreichender Regeneration, > 1.000/mm3 Neutrophile; ≥ 80.000/mm3 Thrombozyten) und keinem extramedullärem Leukämiebefall.
4–6 Wochen nach Beginn der Induktionstherapie ist das Erreichen der Remission durch eine Knochenmarkpunktion zu dokumentieren. Bei der AML sind häufig erneute Knochenmarkpunktionen nach dem 2. und 3. Therapieblock notwendig, wenn die Remissionskriterien noch nicht erreicht waren. Später sind Knochenmarkpunktionen bei Rezidivverdacht, jeweils in Kombination mit Lumbalpunktion, indiziert.
Die Remissionsbeurteilung mit neuen Methoden (Molekulargenetik, FISH, Durchflusszytometrie) spielt eine zunehmende Rolle – insbesondere im Hinblick auf den Nachweis von minimalen Resterkrankungen.

Klinische Verlaufsuntersuchungen und Komplikationen

Der Remissionsstatus ist durch regelmäßige klinische und hämatologische Untersuchung zu überwachen. Die Untersuchungsintervalle richten sich nach der Rezidivkaskade und werden in der Regel nach Abschluss der Erhaltungstherapie schrittweise verlängert. Nach Ablauf von 5 Jahren ab Diagnose sind normalerweise nur noch jährliche Untersuchungen erforderlich.
Im gesamten Therapieverlauf sind regelmäßige Laboruntersuchungen zur Überwachung der Organfunktionen und besonders zur Früherkennung von Organtoxizitäten unerlässlich. Diese sind entsprechend durch apparative Untersuchungen zu ergänzen. Daneben ist im Rahmen von Komplikationen oft eine umfangreiche Diagnostik einzuleiten, die sich an der jeweiligen klinischen Situation zu orientieren hat. Hier kann es kurzfristig zu akuten Notfallsituationen kommen, die eine sofortige diagnostische und therapeutische Intervention erfordern.
Die häufigsten Komplikationen sind Infektion, Sepsis (unter Umständen mit septischem Schock), Kardiomyopathie, Nierenversagen, Thrombosen, Blutungen, Anämie, Thrombozytopenie.

Nachsorge

In der Spätfolgendiagnostik sind gezielte Untersuchungen zur Erkennung von organbezogenen Spätfolgen notwendig: kardiologische (Anthrazyklinkardiomyopathie), endokrinologische (durch Alkylanzien und Strahlentherapie), hepatische (durch Ara-C oder infektiös bedingt) und zentralnervöse Untersuchungen (nach Schädelbestrahlung).

Diagnose des Rezidivs

Isoliertes KM-Rezidiv
  • > 5% eindeutige Myeloblasten im KM (Kontrolle bei niedrigem Blastenanteil notwendig).

Isoliertes ZNS-Rezidiv
  • > 5/mm2 Zellen im Liquor und morphologisch eindeutig identifizierbare Myeloblasten.

  • Bei einer intrakraniellen Raumforderung im CCT/MRT oder NMR ohne Blasten im Liquor.

  • Die Blut- oder KM-Beurteilung ist zur Klärung der Diagnose eines isolierten ZNS-Rezidivs notwendig, bei Hirntumor die bioptische Sicherung.

Isoliertes Hodenrezidiv
  • Uni- oder bilaterale schmerzlose harte Hodenschwellung (Hodenvolumen um > 2 Standardabweichungen größer als Norm, gemessen mit Prader-Orchidometer).

  • Diagnose des isolierten Hodenrezidivs durch Biopsie beider Hoden.

Isolierte Infiltrate an anderen Lokalisationen
  • Beweis durch Biopsie erforderlich.

Kombinierte Rezidive
  • Simultaner Befall von zwei oder mehr Kompartimenten/Lokalisationen. Bei kombinierten Rezidiven gilt das KM als mitbefallen, wenn es > 5% leukämische Blasten aufweist.

Therapie des Rezidivs

Für die Therapie eines AML-Rezidivs steht ein internationales Behandlungsprotokoll zur Verfügung, mit dem durch eine erneute Induktionstherapie eine zweite Remission erreicht werden soll. Nach Erreichen einer erneuten Remission ist eine allogenen HSZT indiziert. Wenn kein geeigneter Spender identifiziert werden kann, kommt eine haploidentische HSZT – bei Spätrezidiven (Remissionsdauer > 1 Jahr) aber auch eine autologe HSZT infrage (16).

Verfahren zur Konsensbildung

Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).
Mitglieder der Expertengruppe
Ursula Creutzig, Hannover (GPOH), Arnold Ganser, Hannover (DGHO), Michael Dworzak, Wien (GPOH), Christina Peters, Wien (GPOH), Dirk Reinhardt, Hannover (GPOH), Martin Schrappe, Kiel (GPOH).
Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften
  • DGKJ – Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin

  • GPOH – Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

  • DGHO – Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie

Aktualisierung 2012
Die Leitlinie wurde von den Leitlinienkoordinatoren den Mitgliedern der Expertengruppe vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit dem Leitlinienkoordinator eingearbeitet.
Leitlinienkoordination
Ursula Creutzig (Hannover) und Thomas Lernbecher (Frankfurt)
Erstelldatum: 01/1997 (gemeinsame Leitlinie ALL und AML)
  • 2.

    Fassung: 10/2001,

  • 3.

    Fassung: 10/2003,

  • 4.

    Fassung: 01/2005

  • 5.

    Fassung: 05/2008

Letzte Überarbeitung: 02/2013
Nächste Aktualisierung geplant: 02/2018

LITERATUR

1

BV Balgobind IH Hollink ST Arentsen-Peters M Zimmermann J Harbott B Beverloo AR von Bergh J Cloos GJ Kaspers HV de Z Zemanova J Stary JM Cayuela A Baruchel U Creutzig D Reinhardt R Pieters CM Zwaan MM Van den Heuvel-Eibrink Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia Haematologica 96 2011 1478 1487

2

BV Balgobind SC Raimondi J Harbott M Zimmermann TA Alonzo A Auvrignon HB Beverloo M Chang U Creutzig MN Dworzak E Forestier B Gibson H Hasle CJ Harrison NA Heerema GJ Kaspers A Leszl N Litvinko LL Nigro A Morimoto C Perot R Pieters D Reinhardt JE Rubnitz FO Smith J Stary I Stasevich S Strehl T Taga D Tomizawa D Webb Z Zemanova CM Zwaan MM Van den Heuvel-Eibrink Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study Blood 114 2009 2489 2496

3

MC Bene G Castoldi W Knapp WD Ludwig E Matutes A Orfao MB van’t Veer Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) Leukemia 9 1995 1783 1786

4

JM Bennett D Catovsky MT Daniel G Flandrin DA Galton HR Gralnick C Sultan Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-M0) Br J Haematol 78 1991 325 329

5

A Biondi A Rambaldi PP Pandolfi V Rossi G Giudici M Alcalay CF Lo D Diverio EM Pogliani EM Lanzi Molecular monitoring of the myl/retinoic acid receptor-alpha fusion gene in acute promyelocytic leukemia by polymerase chain reaction Blood 80 1992 492 497

6

B Bürger M Zimmermann G Mann J Kuhl L Loning H Riehm A Reiter M Schrappe Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture J Clin Oncol 21 2003 184 188

7

U Creutzig J Ritter M Zimmermann G Schellong Does cranial irradiation reduce the risk for bone marrow relapse in acute myelogenous leukemia? Unexpected results of the Childhood Acute Myelogenous Leukemia Study BFM-87 J Clin Oncol 11 1993 279 286

8

U Creutzig MM Van den Heuvel-Eibrink B Gibson MN Dworzak S Adachi E de Bont J Harbott H Hasle D Johnston A Kinoshita T Lehrnbecher G Leverger E Mejstrikova S Meshinchi A Pession SC Raimondi L Sung J Stary CM Zwaan GJ Kaspers D Reinhardt Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel, on behalf of the AML Committee of the International BFM Study Group Blood 120 2012 3187 3205

9

U Creutzig M Zimmermann JP Bourquin MN Dworzak G Fleischhack C von Neuhoff A Sander A Schrauder A von Stackelberg J Ritter J Stary D Reinhardt CNS irradiation in pediatric acute myleoid leukemia: equal results by 12 or 18 Gy in studies AML-BFM 98 and 2004 Pediatr Blood Cancer 57 2011 986 992

10

H Dohner EH Estey S Amadori FR Appelbaum T Buchner AK Burnett H Dombret P Fenaux D Grimwade RA Larson F Lo-Coco T Naoe D Niederwieser GJ Ossenkoppele MA Sanz J Sierra MS Tallman B Lowenberg CD Bloomfield Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet Blood 115 2010 453 474

11

CJ Harrison RK Hills AV Moorman DJ Grimwade I Hann DK Webb K Wheatley SS de Graaf BE van den AK Burnett BE Gibson Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12 J Clin Oncol 28 2010 2674 2681

12

H Hasle CM Niemeyer JM Chessells I Baumann JM Bennett G Kerndrup DR Head A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases Leukemia 17 2003 277 282

13

JK Hitzler J Cheung Y Li SW Scherer A Zipursky GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome Blood 101 2003 4301 4304

14

IH Hollink MM Van den Heuvel-Eibrink ST Arentsen-Peters M Pratcorona S Abbas JE Kuipers JF van Galen HB Beverloo E Sonneveld GJ Kaspers J Trka A Baruchel M Zimmermann U Creutzig D Reinhardt R Pieters PJ Valk CM Zwaan NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern Blood 118 2011 3645 3656

15

GJ Kaspers U Creutzig Pediatric acute myeloid leukemia: international progress and future directions Leukemia 19 2005 2025 2029

16

GJL Kaspers M Zimmermann D Reinhardt B Gibson R Tamminga O Aleinikova H Armendariz M Dworzak SY Ha H Hasle L Hovi A Machan Y Bertrand G Leverger B Razzouk C Rizzari P Smisek O Smith B Stark U Creutzig Improved outcome in pediatric Relapsed AML: results of a randomized trial on liposomal daunorubicin by the International BFM Study Group J Clin Oncol 31 5 2013 599 607

17

JH Klusmann D Reinhardt M Zimmermann B Kremens J Vormoor M Dworzak U Creutzig T Klingebiel The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia: results from the AML-BFM 98 study Haematologica 97 2012 21 29

18

Lo-Coco F, Avvisati G, Orlando SM, Ferrara F, Vignetti M, Fazi P, Di Bona E, Specchia G, Sica S, Divona M, Levis A, Fiedler W, Cerqui E, Breccia M, Fioritoni G, Salih HR, Brandts CH, Morra E, von Lilienfeld-Total M, Hertenstein B, Wattad M, Lubbert M, Hänel M, Schmitz N, Link H, Kropp MG, Rambaldi A, La Nasa G, Luppi M, Coceri F, Sauer M, Dohner H, Ganser A, Mandelli F, Ehninger G, Amadori S, Thiede C, Schlenk RF, Platzbecker U. 6-ATRA and Arsenic Trioxide (ATO) Versus ATRA and Idarubicin (AIDA) for Newly Diagnosed, Non High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia (APL): Results of the Phase III, Prospective, Randomized, Intergroup APL0406 Study by the Italian-German Cooperative Groups Gimema-SAL-AMLSG. Blood, 54th ASH meeting, abstracts 120: 2012.

19

T Mercher M Busson-Le Coniat KF Nguyen P Ballerini M Mauchauffe H Bui B Pellegrino I Radford F Valensi F Mugneret N Dastugue OA Bernard R Berger Recurrence of OTT-MAL fusion in t(1;22) of infant AML-M7 Genes Chromosomes Cancer 33 2002 22 28

20

D Niewerth U Creutzig MB Bierings GJ Kaspers A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed pediatric acute myeloid leukemia Blood 116 2010 2205 2214

21

CH Pui SC Howard Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia Lancet Oncol 9 2008 257 268

22

D Reinhardt C von Neuhoff A Sander U Creutzig Genetic Prognostic Factors in Childhood Acute Myeloid Leukemia Klin Padiatr 224 6 2012 372 376

23

JW Vardiman J Thiele DA Arber RD Brunning MJ Borowitz A Porwit NL Harris MM Le Beau E Hellstrom-Lindberg A Tefferi CD Bloomfield The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes Blood 114 2009 937 951

24

AR von Bergh E van Drunen ER van Wering LJ van Zutven I Hainmann G Lonnerholm JP Meijerink R Pieters HB Beverloo High incidence of t(7;12)(q36;p13) in infant AML but not in infant ALL, with a dismal outcome and ectopic expression of HLXB9 Genes Chromosomes Cancer 45 2006 731 739

25

C von Neuhoff D Reinhardt A Sander M Zimmermann J Bradtke DR Betts Z Zemanova J Stary JP Bourquin OA Haas MN Dworzak U Creutzig Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98 J Clin Oncol 28 2010 2682 2689

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