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BL14-9783437225659.10001-8

10.1016/BL14-9783437225659.10001-8

L14-9783437225659

###

Abb. L14-1

Überblick über das Risiko einer GonadenschädigungGonadenschädigung

Referenzbereiche für ein Spermiogramm (58)

Tab. L14-1
Ejakulatvolumen	≥ 1,5 ml (1,4–1,7)
pH-Wert	≥ 7,2
Spermienkonzentration	≥ 15 Mio. Spermatozoen pro Milliliter
Spermiengesamtzahl	≥ 39 Mio. Spermatozoen
Beweglichkeit	≥ 32 % progressiv bewegliche Spermien
Morphologie	≥ 4 % (3,0–4,0 %)
Anteil lebender Spermien (Eosin-Test)	≥ 50 %
Spermatozoen-Antikörperbestimmung ● Mixed antiglobulin reaction (MAR) ● Immunobead-Test (IBT)	< 50 % Spermien mit anhaftenden Partikeln< 50 % Spermien mit anhaftenden Partikeln
Leukozyten	< 1 Mio. pro Milliliter

Beeinträchtigung der Gonadenfunktion nach Chemo- und Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter: Risiken, Diagnostik, Prophylaxe- und Behandlungsmöglichkeiten

A. Borgmann-Staudt, M. Balcerek, A. Jantke, S. Hinz

14.1

Hintergrund

Gonadenfunktion, Beeinträchtigung nach Chemo- und StrahlentherapieDie vorliegende Leitlinie betrifft Patienten, die in ihrer Kindheit oder Jugend aufgrund einer pädiatrischen Erkrankung (entweder onkologischer Ursache oder mit einer primär nichtmalignen Ursache wie z. B. einer schwerwiegenden hämatologischen oder immunologischen Erkrankung) eine Operation, eine Strahlentherapie im Hypothalamus-, Hypophysen-, Gonaden- bzw. Beckenbereich oder eine Chemotherapie erhalten werden oder erhalten haben. Dargestellt werden neben den Risikofaktoren für einen möglichen HypogonadismusHypogonadismus oder für eine FruchtbarkeitsbeeinträchtigungFruchtbarkeitsbeeinträchtigung auch deren Diagnostik sowie etablierte und experimentelle Prophylaxe- und Behandlungsmaßnahmen.

Diese Leitlinie ergänzt und erweitert die S1-Leitlinie 025/003 „Nachsorge von krebskranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen – Erkennen, Vermeiden und Behandeln von Spätfolgen“, die S3-Leitlinie 025/030 „Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter“ und die S2k-Leitlinie 015/082 „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“ unter Berücksichtigung des internationalen Harmonisierungsprozesses von Leitlinien zur Nachsorge kinderonkologischer Patienten (49, 51, 18). Aufgrund der Personalunion der Autoren der S2k-Leitlinie 015/082 und S1-Leitlinie 025/034 bestehen in der vorliegenden Leitlinie keine Widersprüche, sondern sinnvolle Ergänzungen für die Zielgruppe der pädiatrischen Adressaten. Im Titel der S1-Leitlinie ist bereits zu erkennen, dass hier für die Pädiatrie detaillierte Handlungsanweisungen und in der aktualisierten Version neuere Evidenzen zu finden sind. Die vorliegende Leitlinie soll nicht nur den behandelnden Kinderhämatoonkologen, sondern auch den betreuenden ambulanten ärztlichen Kollegen vor und nach Abschluss einer gonadotoxischen Therapie dienen.

14.1.1

Epidemiologie

Nach Einführung der Therapieoptimierungsstudien zur Behandlung von kinderonkologischen Patienten sind die 5-Jahres-Überlebensraten der jungen Patienten, bei denen eine maligne Erkrankung vor dem 15. Lebensjahr auftrat, von 67 % in den 1980er-Jahren auf aktuell 85 % angestiegen und die aktuelle 15-Jahres-Überlebensrate beträgt 82 % (12). Zunehmend rücken im klinischen Alltag auch die Spätfolgen der onkologischen Erkrankung und Therapie in den Vordergrund. Eine mögliche Spätfolge ist hierbei die Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit der jungen Frauen und Männer.

Bei Mädchen beträgt die Rate einer späteren Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bis zu einem Drittel (20, 21, 45, 6) und nach einer Stammzelltransplantation über zwei Drittel (8). In einzelnen Fällen ist einige Jahre nach Chemo- und Strahlentherapie eine Erholung der Ovarfunktion möglich (42).

Bei Jungen beträgt die Rate einer späteren Fruchtbarkeitsbeeinträchtigung ebenfalls bis zu einem Drittel (20, 21, 45, 6) und nach einer Stammzelltransplantation über zwei Drittel (8). Auch bei Jungen ist in einzelnen Fällen nach einigen Jahren nach Chemo- und Strahlentherapie eine Erholung der Samenzellproduktion beschrieben (42, 47).

Doch wünschen sich fast alle ehemaligen Patienten ein eigenes Kind (24). So ist, während die Häufigkeit an Fehlgeburten bei ehemaligen Patientinnen etwas erhöht sein kann, die Rate an Schwangerschaftsabbrüchen signifikant niedriger als in der Allgemeinbevölkerung in Deutschland (24).

14.1.2

Beratung von Patienten und Angehörigen

Eine ausführliche und vor allem auf das individuelle Risiko abgestimmte Aufklärung und Beratung von jungen Patienten und deren Angehörigen zu Risiken, Diagnostik sowie zu Prophylaxe- und Behandlungsmöglichkeiten einer Fruchtbarkeitsstörung ist eine wichtige Grundlage für die individuelle Familienplanung. Auch wenn fertilitätserhaltende Maßnahmen zur Verfügung stehen, erfahren bislang nicht alle eine ausreichende Aufklärung (30). Zudem wird von nur einem kleinen Teil der Patienten mit einem Risiko für eine spätere Unfruchtbarkeit die Möglichkeit einer Kryokonservierung vor Therapie genutzt (7). Ziel der Aufklärung sollte hierbei die selbstbestimmte Entscheidung von Patienten und deren Sorgeberechtigten bezogen auf die Familienplanung sein (9).

Die Pubertäts- und Fruchtbarkeitsentwicklung sollte bei allen kinderonkologischen Patienten im Rahmen der Nachsorge beobachtet und mit den Patienten besprochen werden, um individuell weitere Maßnahmen abzustimmen.

14.2

Risikofaktoren

14.2.1

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die Risikofaktoren für eine spätere Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit unterscheiden sich teilweise bei Mädchen und Jungen (s. u.). Postpubertäres Alter bei Therapie erhöht hierbei bei Mädchen und Jungen zusätzlich das Risiko (44), ebenso eine Operation im Becken- oder Hypothalamus-/Hypophysenbereich oder Morbus Hodgkin als Grunderkrankung (44, 53, 54, 32).

Hohes Risiko

●

Beckenbestrahlung: ovarielle Bestrahlungsdosis ≥ 10 Gray bzw. testikuläre Bestrahlungsdosis ≥ 4 Gray (44, 53, 54)
- ○
  
  Bei Mädchen:
  - –
    
    Die gonadotoxische Strahlendosis ist altersabhängig, wobei das postpubertäre Ovar strahlensensibler ist (44).
  - –
    
    Die Bestrahlung ist bedenklich, wenn die Bestrahlung unterhalb LWK 5 erfolgt.
  - –
    
    Die Bestrahlung ist gonadotoxisch, wenn sie iliakal erfolgt. Inguinal ist sie individuell zu untersuchen!
- ○
  
  Bei Jungen:
  - –
    
    Eine Hodenkapsel ist schützend bei inguinaler und iliakaler Bestrahlung. Wenn der Hoden im Bestrahlungsfeld liegt, kann die Kapsel jedoch verstärkend wirkend!
●

TBI ≥ 10 Gray bei Mädchen bzw. ≥ 4 Gray bei Jungen (8, 53, 54)
●

Bei Mädchen: Busulfan ≥ 14 mg/kg/KG kumulative Dosis (8, 42); bei Jungen: Procarbazin ≥ 6 g/m² (10, 36)

Mittleres Risiko (3, 53, 27)

●

Busulfan bei Jungen (> 0,4 g/m²) (8, 42)
●

Carboplatin (> 2 g/m²)
1
Unsichere Datenlage bezüglich Carboplatin und dem Effekt auf die Fruchtbarkeitsentwicklung
●

Cisplatin (> 0,5 g/m²) (44)
●

Cyclophosphamid (> 10 g/m²) (27)
●

Etoposid (> 5 g/m²) (44)
●

Ifosfamid (> 42 g/m2) (45)
●

Melphalan (> 0,14–0,24 g/m²) (37)
●

Procarbazin (bei Mädchen: > 6 g/m², bei Jungen: > 3 g/m²) (10, 36)

› Abb. L14-1 gibt einen Überblick über das Risiko einer Gonadenschädigung im Zusammenhang mit den in der Kinderonkologie verwendeten Therapieprotokollen.

14.2.2

Hypogonadismus

Darüber hinaus kann eine Schädelbestrahlung, die die Hypothalamus-Hypophysen-Achse mit erfasst, mit einer Hypophysendosis ≥ 30 Gray durch einen Mangel an Gonadotropin-Releasing-Hormonen (GnRH) bzw. an follikelstimulierendem Hormon (FSH)/luteinisierendem Hormon (LH) zur Funktionsstörung der Gonaden im Sinne eines hypogonadotropen Hypogonadismus führen (20, 21, 31).

Als Risikofaktoren für eine Androgendefizienz sind hoch dosierte Gaben von Procarbazin (25), eine testikuläre Bestrahlung ≥ 20 Gray (25) oder eine Schädelbestrahlung ≥ 30 Gray (31) bekannt. In einer aktuellen Studie zeigte sich allerdings eine Einschränkung der Leydig-zellfunktion auch bei einer testikulären Strahlendosis von unter 20 Gray, und das auch einige Jahre nach Bestrahlung (50).

14.2.3

Pubertätsentwicklung

Ebenfalls kann bei einer Schädelbestrahlung eine Abweichung des Menarchealters sowohl im Sinne einer Pubertas praecox als auch einer Pubertas tarda auftreten (55). In Analogie kann sich beim Jungen eine verspätete/verzögerte Spermarche zeigen.

14.2.4

Beeinträchtigung der Uterusfunktion mit dadurch bedingten Schwangerschaftskomplikationen

Nach abdomineller Bestrahlung (> 14 Gray), die den Uterus mit einschließt, können vermehrt Fehlgeburten, Frühgeburtlichkeit und/oder ein zu niedriges Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter auftreten (3, 20, 21, 46).

14.3

Diagnostische Nachsorge

Die Überwachung der Pubertäts- und Fruchtbarkeitsentwicklung erachten wir als wichtigen Bestandteil innerhalb der Betreuung ehemaliger kinderonkologischer Patienten bzw. Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen, die mit ähnlich intensiven Behandlungsprotokollen mit identischen Nebenwirkungen therapiert werden. So sollten jährlich Anamnese und Tanner-Stadien sowie bei entsprechendem Risiko und Wunsch der Betroffenen Hormon- und Spermienanalysen ab dem 14. Lebensjahr (3) vom behandelnden Arzt angeboten werden.

14.3.1

Bei Mädchen

Anamnese inklusive Angaben zur Menstruation und Hormoneinnahme. Das Auftreten einer transienten Amenorrhö ist hierbei auch über 1 Jahr hinausgehend nach Chemo- und Strahlentherapie möglich (28).

Körperliche Untersuchung inklusive Tanner-Stadien. Verzögerte Pubertät: Tanner ≤ 2 bei Mädchen ≥ 13 Jahre (beginnende Entwicklung der Brustknospe, wenige lange, flaumige Haare mit geringer Pigmentierung oder kein Progress in 12 Monaten).

Hormonanalyse bei 28-Tage-Zyklus (einschließlich Normwerte):

●

1.–5. Zyklustag: LH < 10 U/l, FSH < 10 U/l, Östradiol < 50 pg/ml und Anti-Müller-Hormon (AMH) > 1 ng/ml im Blut.
●

21. Zyklustag: Estradiol > 100 pg/ml, Progesteron > 12 ng/ml

AMH ist ein Maß für die Eizellreserve, jedoch in der Abschätzung der Fruchtbarkeit als alleiniger Marker nicht immer eindeutig interpretierbar vor allem in den mittleren Bereichen (28) und sollte daher im Verlauf wiederholt bestimmt oder mit anderen Parametern kombiniert werden. Die Beurteilung der Ergebnisse von LH, FSH, Östradiol und Progesteron muss unter Berücksichtigung der Sexualhormoneinnahme erfolgen.

Durch Ultraschalluntersuchung mit Bestimmung der antralen Follikelanzahl (Follikeldurchmesser unter 10 mm am Zyklusanfang) im Ovar kann die Einschätzung der Eizellreserve ergänzt werden (39).

14.3.2

Bei Jungen

Anamnese inklusive Angaben zur Hodenentwicklung, Spermarche und zu einer potenziellen Hormoneinnahme.

Körperliche Untersuchung inklusive Tanner-Stadien. Verzögerte Pubertät: Tanner ≤ 2 bei Jungen > 13 Jahre (zunehmendes Hodenvolumen; Skrotalhaut wird rötlicher; unveränderte Penislänge, wenige lange, flaumige Haare mit geringer Pigmentierung bzw. kein Progress in 12 Monaten). Ein Hodenvolumen < 12 ml bei einem Erwachsenen ist verdächtig für eine Azoospermie (3, 35).

SpermiogrammDas Spermiogramm ist der Goldstandard zur Beurteilung der männlichen Fertilität (58), stellt jedoch nur eine Momentaufnahme dar. Erhebliche Variationen im zeitlichen Verlauf (auch in Abhängigkeit von der Pubertätsentwicklung) sind möglich. Ein auffälliges Ergebnis (Azoospermie, Oligospermie, Teratozoospermie) sollte mehrfach und frühestens nach 10 Wochen durch weitere Samenzellanalysen bestätigt werden. Ein spontaner Wiedereintritt der Spermatogenese ist auch Jahre nach Chemo- bzw. Radiotherapie möglich (42, 47, 50).

› Tab. L14-1 gibt einen Überblick über die Normwerte des Spermiogramms.

Hormonanalyse (inklusive Normwerte) sind vor allem im Verlauf bzw. vor und nach Therapie zu beurteilen:

Testosteron (Erwachsene ≥ 12 nmol/l); LH (präpubertär 0,2–0,8 IU/l; postpubertär 2–10 IU/l), FSH (1,4–10 IU/ml ab dem 12. Lebensjahr), Inhibin B (Erwachsene: 120–400 ng/l).

Die Ergebnisse sind unter Berücksichtigung einer eventuellen Sexualhormonsubstitution zu betrachten.

Der Testosteronwert unterliegt tageszeitlichen Schwankungen mit höchsten Werten in den Morgenstunden. Auffällige Ergebnisse sollten durch mindestens eine weitere Hormonanalyse bestätigt werden und ihre Beurteilung der europäischen Leitlinie zum männlichen Hypogonadismus folgen (14).

14.4

Prävention bei erhöhtem Risiko und Behandlung bei Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

14.4.1

Für Mädchen

Fertilitätsprotektive Maßnahmen ab der Pubertät, vor/im reproduktiven Zeitfenster nach Therapiebeginn

Die KryokonservierungKryokonservierung von befruchteten und unbefruchteten Eizellen erfordert eine vorausgehende, ca. 14-tägige hormonelle Stimulation. Ein Start ist ab jedem Zyklustag möglich, ein Verschieben der onkologischen Therapie ist jedoch nicht immer möglich.

Die Kryokonservierung von Ovargewebe ist eine etablierte Methode und erfordert keine vorausgehende hormonelle Stimulation. Laut dem Netzwerk FertiPROTEKT e. V. wurden von 2007–2018 insgesamt 197 Ovargewebstransplantationen durchgeführt. Die Schwangerschaftsrate betrug hierbei 29,4 % (1, 13). Cave: Die Retransplantation von malignen Zellen ist, vor allem bei systemischen Erkrankungen, denkbar (15). Die Kombination der Gewinnung von Ovargewebe und anderen notwendigen Maßnahmen (z. B. Anlage Broviac-Katheter) in einer operativen Sitzung ist sinnvoll.

Bei der Methode der In-vitro-Maturation (IVM) werden unreife Eizellen aus dem in vivo belassenen, nicht stimulierten Ovar entnommen (11).

In einem kombinierten Protokoll werden Eizellen aus dem nicht stimulierten entnommenen Ovargewebe in vitro maturiert und separat eingefroren (48).

Ovaropexie bei Bestrahlung im Beckenbereich.

Die Wirksamkeit einer medikamentösen Protektion (i. B. GnRH-Agonisten) ist weiterhin fraglich und als alleinige Maßnahme nicht ausreichend (1). Werden GnRH-Agonisten (z.B: 3,57 mg Leuprorelin/Monat s. c. oder i. m.) im Rahmen einer Chemotherapie appliziert, so sollte die Gabe idealerweise 1–2 Wochen vor dem Beginn der Chemotherapie verabreicht werden, da die initiale FSH-Freisetzung („Flare up“) zu einer ungewünschten ovariellen Stimulation führt. Ist das Zeitfenster bis zum Beginn der Chemotherapie deutlich kürzer als eine Woche, so besteht entweder die Möglichkeit, die GnRH-Agonisten mit GnRH-Antagonisten zu kombinieren, um den „Flare up“ zu verringern, oder die erste Gabe des GnRH-Agonisten erst 1–2 Wochen nach dem 1. Zyklus der Chemotherapie zu applizieren. Zu empfehlen sind monatlich oder 3-monatlich zu applizierende Depotpräparate, deren supprimierende Wirkung bis 1–2 Wochen nach der letzten Chemotherapie anhalten sollte.

Fertilitätsprotektive Maßnahmen vor der Pubertät, vor Therapiebeginn

●

Ovaropexie bei Bestrahlung im Beckenbereich.
●

Die Kryokonservierung von präpubertärem Ovargewebe erfordert eine spätere Eizellreifung. Es wurde bereits von einer erfolgreichen Retransplantation von präpubertärem Ovargewebe berichtet (16). Cave: Die Retransplantation von malignen Zellen ist denkbar!

Therapiemöglichkeiten bei V. a. Infertilität nach onkologischer Therapie

●

Hormonbehandlung bei Kinderwunsch bei hypogonadotropem Hypogonadismus:
- ○
  
  LH/FSH bei Kinderwunsch: täglich Gabe von Gonadotropin s. c. in Abhängigkeit von der Ovarresponse, zur Follikelreifung unter Ultraschall- und Hormonanalyse (E2, P, LH) Kontrollen
- ○
  
  Pulsatile Pumpentherapie mit GnRH
●

Hormonersatztherapie bei prämaturer Ovarialinsuffizienz (POF):
- ○
  
  Östrogen/Gestagenpräparat: z. B. tägliche Gabe von einer Kombination aus Progesteron (wegen erhöhtem Gebärmutterkarzinomrisiko) und Estradiol (zur Vermeidung von Osteoporose und Artheriosklerose), Auslassversuch ist zu erwägen.
●

Hormonbehandlung bei pubertas praecox und pubertas tarda nach kranieller Radiatio:
- ○
  
  Pubertas tarda: Testosteron/Östrogen (4)
- ○
  
  Pubertas praecox: GnRH Analoga, in Hinblick auf Knochenwachstum/Längenwachstum erwägen (5)

Künstliche Befruchtung (In-vitro-Fertilisation, IVF; intrazytoplasmatische Spermieninjektion, ICSI) mittels vor Therapie oder nach Stimulation bei Subfertilität gewonnener kryokonservierter Eizellen.

14.4.2

Für Jungen

Fertilitätsprotektive Maßnahmen ab der Pubertät, vor Therapiebeginn

Kryokonservierung von Spermien (nach Ejakulation, Elektrostimulation, Hodenbiopsie [TESE]) als Fertilitätsreserve für spätere assistierte reproduktive Maßnahmen. In der Regel möglich vor Therapiebeginn ab 13. Lebensjahr, Tanner 3 (Wachstum von Skrotum und Testes; Längenwachstum des Penis; Schamhaare kräftiger mit umschriebener Ausdehnung) und Hodenvolumen ≥ 10 ml (41). Darüber hinaus weisen ein Anstieg von LH, FSH und Testosteron auf den Beginn und das Fortschreiten der Pubertätsentwicklung hin und sollten mitbestimmt werden.

Wenn eine Ejakulation (noch) nicht möglich ist, ist die TESE hierbei am erfolgversprechendsten.

Empfehlung:

●

Multifokale TESE in Vollnarkose mit gleichzeitiger mikroskopischer Beurteilung der Tubuli seminiferi. Bei fehlendem Nachweis reifer Spermien im Nativpräparat: wiederholte Biopsate in unterschiedlichen Lokalisationen!
●

Eine Kombination von TESE und anderen notwendigen Maßnahmen (z. B. Anlage Broviac-Katheter) in einer Sitzung ist sinnvoll.
●

Wenn (noch) keine Spermien im Hoden gebildet werden, kann eine Hodenbiopsie mit noch unreifen Spermatogonien kryokonserviert werden, um die spermatogonialen Stammzellen zu asservieren (s. u.)

Die Kryokonservierungsprotokolle von Hodengewebsproben mit und ohne Spermien unterscheiden sich voneinander ebenso wie die Kryokonseriverungsprotokolle von Ejakulatspermien. Das zuständige Labor sowie die entnehmende Einrichtung müssen AMG-konform arbeiten und eine Erlaubnis nach AMG §20b und 20c vorweisen.

Vor einer Operation muss die Strategie zur Kryokonservierung von testikulären Spermien und/oder Stammzellen festgelegt sein, da bei fehlendem Nachweis von Spermien dieses Gewebe – aufgrund unterschiedlicher Protokolle - nicht zwanglos zur Asservierung von Stammzellen genutzt werden kann. Die Stammzellkryokonservierung ist ein bislang rein experimentelles Verfahren, das einer separaten Einwilligung bedarf und darüber hinaus durch ein Ethikvotum abgesichert werden muss. Es ist empfohlen, hier mit den dafür ausgewiesenen Zentren (z. B. in Deutschland mit Androprotect) zusammenzuarbeiten.

Eine Elekro- bzw. Vibratorstimulation ist gegebenenfalls in Narkose nach Spermarche möglich, geht allerdings mit einer nicht zuverlässigen Spermienausbeute einher.

Eine Kryokonservierung sowohl von Spermien aus dem Ejakulat als auch aus dem Hodengewebe erfordert aufgrund einer entweder zahlenmäßig bereits von Beginn reduzierten Spermienanzahl und/oder einer verminderten Spermienmotilität bzw. -vitalität nach dem Einfrieren und dem Wiederauftauvorgang eine spätere ovarielle Stimulation der Partnerin und eine ICSI-Behandlung. Die Erfolgsraten sind hierbei abhängig von multiplen Faktoren (Spermienqualität, Alter der Frau zum Zeitpunkt der Therapie, weitere Sterilitätsfaktoren aufseiten der Frau etc.).

Fertilitätsprotektive Maßnahmen vor Pubertät, vor Therapiebeginn

Die Kryokonservierung von immaturem Hodengewebe, das mittels Biopsie entnommen wird, ist noch ein experimenteller Ansatz: Die erforderliche, anschließende Spermienreifung aus den spermatogonialen Stammzellen ist beim Menschen noch nicht erfolgt. Gesunder Nachwuchs bei Primaten ist bereits publiziert (29). Die Stammzellkryokonservierung erfordert als rein experimentelles Verfahren (17, 40, 19) eine separate Einwilligung zu Forschungszwecken, muss durch ein Ethikvotum abgesichert werden und sollte in Zusammenarbeit mit einem der wenigen in Europa dafür ausgewiesenen Zentren (z. B. in Deutschland mit Androprotect am Centrum für Reproduktionsmedizin und Androloge, Münster) erfolgen.

Therapiemöglichkeiten bei Infertilität und Androgendefizienz nach onkologischer Therapie

Hormonersatztherapie in Abhängigkeit von der Ursache und dem Alter des Patienten:

●

Hypogonadotroper Hypogonadismus (bei Patienten mit Hirntumor oder kranieller Radiatio):

Vor der Pubertät:
- ○
  
  Pubertäts- und Fertilitätsinduktion ab 13. bis 14. Lebensjahr
- ○
  
  Zunächst: HCG 750–1500–3000 IE s. c. 2×/Woche + FSH 150 IE s. c. 3×/Woche.
- ○
  
  Umstellung auf Testosteronsubstitution (s. u.) bei adultem Phänotyp, abgeschlossenem Hodenwachstum, ausgereifter Spermatogenese und aktuell fehlendem Kinderwunsch; Gonadotropin- und Testosterondosierung entsprechend dem Testosteronspiegel (Ziel: mittlerer Normbereich) anpassen und alle 3 Monate überprüfen.
Nach Abschluss der Pubertät:
- ○
  
  Zunächst: Testosteronsubstitution (s. u.), bis Kinderwunsch besteht.
- ○
  
  Bei Kinderwunsch: Umstellung auf HCG + recFSH s. c. (Dosis s. o.).
●

Hypergonadotroper Hypogonadismus (bei testikulären Synthesestörungen): Testosteronsubstitution, im Fall eines späteren Kinderwunsches ist auch hier in Abstimmung mit einem andrologischen Zentrum die Umstellung auf Gonadotropine passager sinnvoll, wenn Kinderwunsch vorhanden ist.
●

Indikation: frühestens ab 12.–13. Lebensjahr, abhängig vom Serumspiegel und klinischer Symptomatik.
●

Vor Therapiebeginn mit Testosteron: Kryokonservierung von Spermien anbieten, da Spermatogenese unter Substitution durch negativen Feedbackmechanismus eingeschränkt ist. Gegebenenfalls ist vor Einleitung einer Testosteronbehandlung die Stimulation der endogenen Testosteronsynthese zur Durchführung einer Spermienasservierung durch hCG sinnvoll (gegebenenfalls in Kombination mit recFSH). Im Erwachsenenalter ist auch nach Absetzen der Testosteronsubstitution die Erholung der Spermatogenese möglich und kann durch die passagere Gabe von Gonadotropinen die endokrine Reserve des Hodens und in der Folge die Spermienbildung unterstützen.
●

Applikationsformen: transdermal, intramuskulär (wenig effektiv: orale Präparate): Die transdermale Applikation ist zu bevorzugen, da hier die Simulation physiologischer zirkadianer Testosteronschwankungen mit hohem morgendlichen Testosteronspiegel am ehesten möglich ist (in niedriger Dosierung beginnen, dann entsprechend dem Serum Testosteron anpassen).
- ○
  
  Testosterongele oder Lösungen sind in Dosierungen von 10–125 mg verfügbar. Einstiegsdosis liegt meist bei 50–60 mg/Tag. Angestrebter Testosteron Wert > 12 nmol/l. Transdermale Applikationsformen sind erst ab dem 18. Lebensjahr zugelassen.
- ○
  
  Intramuskulär z. B. Testosteron Undecanoat 1000 mg alle 12 Wochen (ab 18. Lebensjahr zugelassen) oder kurzwirksame Testosterone 250 mg alle 2–3 Wochen, zugelassen für minderjährige Patienten.
- ○
  
  Oral z. B. Testosteron Undecanoat (Andriol Testocaps) 2–3 Kapseln/Tag mit fettreicher Mahlzeit einnehmen, kurze Bioverfügbarkeit, ab dem 18. Lebensjahr zugelassen.
●

Therapieüberwachung:
- ○
  
  Klinik: Behaarungsmuster, Bartwuchs, Fettverteilungsmuster, Gewichtsveränderung, Zunahme von Muskelmasse, Gynäkomastie inklusive anamnestischer Evaluation von Libido, sexueller Aktivität, kognitiven Fähigkeiten, depressiver Stimmung bzw. Stimmungsschwankungen
- ○
  
  Hormonwerte: initial Kontrollen z. B. alle 3 Monate, im Verlauf jährlich, gegebenenfalls regelmäßige Reevaluation unter Therapiepause, z. B. nach 6–12 Monaten (14)
- ○
  
  Zusätzlich Kontrollen von Hämoglobin, Hämatokrit

Künstliche Befruchtung

Prinzipiell möglich: Insemination, IVF, ICSI.

●

Bei einer schweren Fertilitätseinschränkung wird in den meisten Fällen die intrazytoplasmatische Injektionstherapie (ICSI) in Kombination mit der In-vitro-Fertilisation (IVF) die Therapie der Wahl bei einer männlichen Fertilitätsstörung sein.
●

Bei Vorliegen einer persistierenden Azoospermie können mittels mikrochirurgischer testikulärer Spermienextraktion TESE je nach vorausgegangener Erkrankung und Therapie in bis zu 50 % der Fälle vitale Spermien gewonnen und kryokonserviert werden, die für eine künstliche Befruchtung mittels intrazytoplasmatischer Spermieninjektion geeignet sind.
●

Der optimale Zeitpunkt für eine TESE nach einer onkologischen Therapie ist nicht bekannt. Es sollte jedoch mindestens 1 Jahr nach Ende der Therapie abgewartet werden, ob eine Erholung der Spermatogenese eintritt. Auch nach 12 Jahren nach Therapieende kann noch eine Spermatogeneseinduktion beobachtet werden. Liegen allerdings weitere Pathologien wie ein Hypogonadismus oder eine Ejakulationsstörung vor, sollte die Therapie nicht verzögert werden.
●

Eine einfache IVF oder eine Insemination (IUI) werden nur in den Fällen zum Einsatz kommen können, in denen eine weitgehende Normalisierung der Ejakulatparameter eingetreten ist und zusätzliche weibliche Fertilitätseinschränkungen hinzukommen. Für Männer mit schweren Fertilitätsstörungen kommen diese Verfahren nicht in Betracht.

Ejakulations- und Erektionsstörungen

●

Können Folge einer Operation mit Nervenläsion im kleinen Becken oder aber im Retroperitoneum sein. Bei retrograder Ejakulation kann eine Antegradisierung z. B. mit Imipramin 50 mg über z. B. 5 Tage versucht werden. Auch kann nach Harnalkalisierung eine Kryokonservierung von Urinspermien mit nachfolgender Kinderwunschbehandlung mittels ICSI versucht werden. Bei Persistenz der Ejakulationsstörung oder einer vollständigen Anejakulation kann zur Spermiengewinnung eine (mikrochirugische) TESE durchgeführt werden zur Spermiengewinnung, Kryokonservierung und nachfolgender ICSI-Therapie erfolgen.
●

Bei Erektionsstörungen aufgrund von postoperativen Nervenläsionen kann eine individualisierter Therapie mit PDE5-Inhibitoren, Schwellkörperinjektionen mit Prostaglandinen oder aber die operative Schwellkörperprothetik in Betracht gezogen und dem Patienten nach individualisierter Diagnostik angeboten werden.

14.5

Weitere Möglichkeiten der Erfüllung des Kinderwunsches

Samenzellspende

Für den Fall, dass keine eigenen Spermien vorhanden sind, dürfen unter strikter Einhaltung der juristischen Bedingungen Samen eines Spenders auf die Partnerin übertragen werden (heterogene Insemination).

Embryonenspende

Die Embryonenspende ist im Gegensatz zur Eizellspende in Deutschland unter bestimmten Voraussetzungen möglich.

Eizellspende

Eine Eizellspende ist in Deutschland durch das deutsche Embryonenschutzgesetz (1991) verboten. Ärzte, die Eizellspende unterstützen und dazu beraten, setzen sich prinzipiell dem Risiko der Strafverfolgung aus.

Uterustransplantation

Diese ist auch in Deutschland möglich, aber noch experimentell und sehr aufwendig. Es sind nach Uterustransplantation bereits Geburten erfolgt.

Leihmutterschaft

Leihmutterschaft ist in Deutschland gemäß Embryonenschutzgesetz (1991) bzw. deren Vermittlung gemäß Adoptionsvermittlungsgesetz verboten. Ärzte, die eine Leihmutterschaft unterstützen und dazu beraten, setzen sich prinzipiell dem Risiko der Strafverfolgung aus.

Adoption

Für eine Inlandsadoption soll der Altersunterschied zwischen dem Kind und den Eltern 40 Jahre nicht überschreiten. Für eine Auslandsadoption können die Eltern älter sein.

Bundesweite Informationen sind unter folgendem Weblink des Bundesministeriums für Familie und Soziales zu finden: www.bmfsfj.de/bmfsfj/72628!search?query=Adoption.

14.6

Schwangerschaftsverläufe und Gesundheit der Nachkommen

Schwangerschaftsverläufe: Wie unter „Risikofaktoren“ beschrieben, können bei einer Uterusbestrahlung häufiger Schwangerschaftskomplikationen (s. o.) auftreten.

Bei den Nachkommen ehemaliger Patienten mit einer Chemo- und/oder Strahlentherapie gibt es keinen Hinweis auf ein erhöhtes Auftreten von Fehlbildungen oder nicht hereditär bedingten Krebserkrankungen (38, 56, 57). Allgemeine Gesundheitsdaten dieser Nachkommen werden aktuell in einer europäisch-multizentrischen Studie (Borgmann-Staudt A/Balcerek M) erhoben (https://kinderonkologie.charite.de/forschung).

14.7

Verfahren der Konsensbildung

Die Leitlinie wurde erarbeitet von der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU), dem Bundesverband reproduktionsmedizinischer Zentren Deutschlands (BRZ), der Deutschen Gesellschaft für Andrologie (DGA) und den Netzwerken FertiProtekt, Androprotect und PanCare.

Autorinnen/Autoren

Anja Borgmann-Staudt, Magdalena Balcerek, Andreas Jantke, Stefan Hinz

Unter Berücksichtigung der aktuellen Stellungnahmen von Matthias Beckmann, Ralf Dittrich und Sabine Kliesch sowie der Kommentare von Laura Lotz und Claudia Krallmann

Leitlinienkoordination

Ursula Creutzig, Hannover; Thomas Lehrnbecher, Frankfurt

Erste Fassung: 03/2015

Nächste Aktualisierung geplant: 05/2025

14.8

Adressen

Autorinnen/Autoren

Dr. med. Magdalena Balcerek

Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie

Charité – Universitätsmedizin Berlin

Augustenburger Platz 1

13353 Berlin

Prof. Dr. med. Anja Borgmann-Staudt

Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie

Charité – Universitätsmedizin Berlin

Augustenburger Platz 1

13353 Berlin

PD Dr. med. Stefan Hinz

Klinik für Urologie

Vivantes Klinikum Am Urban

Dieffenbachstr. 1

10967 Berlin-Kreuzberg

Dr. med. Andreas Jantke

Zentrum für Kinderwunschbehandlung und Fertilitätsprotektion

Clayallee 225a

14195 Berlin

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