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B978-3-437-22325-9.50011-3

10.1016/B978-3-437-22325-9.50011-3

978-3-437-22325-9

Referenzbereiche für ein Spermiogramm (42)

Tabelle L14-1
Ejakulatvolumen ≥ 1,5 ml (1,4-1,7)
pH-Wert ≥ 7,2
Spermienkonzentration ≥ 15 Mio. Spermatozoen/ml
Spermiengesamtzahl ≥ 39 Mio. Spermatozoen
Beweglichkeit ≥ 32% progressiv bewegliche Spermien
Morphologie 4% (3,0-4,0%)
Anteil lebender Spermien (Eosin-Test) ≥ 50%
Spermatozoen-Antikörperbestimmung
  • Mixed antiglobulin reaction (MAR)

  • Immunobead-Test (IBT)

  • < 50% Spermien mit anhaftenden Partikeln

  • < 50% Spermien mit anhaftenden Partikeln

Leukozyten < 1 Mio./ml

Beeinträchtigung der Gonadenfunktion nach Chemo- und Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter: Risiken, Diagnostik, Prophylaxe- und Behandlungsmöglichkeiten

M. BALCEREK

A. JANTKE

S. HINZ

A. BORGMANN-STAUDT

HINTERGRUND

Die vorliegende Leitlinie betrifft Patienten, die in ihrer Kindheit oder Jugend aufgrund einer pädiatrisch onkologischen Erkrankung eine Operation oder eine Strahlentherapie im Hypothalamus-, Hypophysen- oder Beckenbereich oder eine Chemotherapie erhalten werden oder erhalten haben. Dargestellt werden neben den Risikofaktoren für einen möglichen Hypogonadismus oder für eine Fruchtbarkeitsbeeinträchtigung auch deren Diagnostik sowie etablierte und experimentelle Prophylaxe- und Behandlungsmaßnahmen.
Diese Leitlinie ergänzt und erweitert die AMWF-S1-Leitlinie 025/003 „Nachsorge von krebskranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen – Erkennen, Vermeiden und Behandeln von Spätfolgen” und die AMWF-S3-Leitlinie 025/030 „Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter” – unter Berücksichtigung des internationalen Harmonisierungsprozesses von Leitlinien zur Nachsorge kinderonkologischer Patienten (24, 8). Die vorliegende Leitlinie soll nicht nur dem behandelnden Kinderonkologen, sondern auch den betreuenden ambulanten ärztlichen Kollegen vor und nach Abschluss der onkologischen Therapie dienen.

Epidemiologie

Nach Einführung der Therapieoptimierungsstudien zur Behandlung von kinderonkologischen Patienten sind die 5-Jahres-Überlebensraten der jungen Patientinnen und Patienten, bei denen eine maligne Erkrankung vor dem 15. Lebensjahr auftrat, von 67% in den 1980er-Jahren auf aktuell 84% angestiegen (9). Zunehmend rücken im klinischen Alltag auch die Spätfolgen der onkologischen Erkrankung und Therapie in den Vordergrund. Eine mögliche Spätfolge ist hierbei die Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit der jungen Frauen und Männer.
Bei Mädchen beträgt die Rate einer späteren Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bis zu einem Drittel (13, 14, 34, 5) und nach einer Stammzelltransplantation über zwei Drittel (6). In einzelnen Fällen ist nach einigen Jahren nach Chemo- und Strahlentherapie eine Erholung der Ovarfunktion möglich (31).
Bei Jungen beträgt die Rate einer späteren Fruchtbarkeitsbeeinträchtigung ebenfalls bis zu einem Drittel (15, 34, 5) und nach einer Stammzelltransplantation über zwei Drittel (6). Auch bei Jungen ist in einzelnen Fällen nach einigen Jahren nach Chemo- und Strahlentherapie eine Erholung der Samenzellproduktion beschrieben (31).
Doch wünschen sich fast alle ehemaligen Patienten ein eigenes Kind (17). So ist, während die Häufigkeit an Fehlgeburten bei ehemaligen Patientinnen etwas erhöht sein kann (17), die Rate an Schwangerschaftsabbrüchen signifikant niedriger als in der Allgemeinbevölkerung in Deutschland (16).

Beratung von Patienten und Angehörigen

Eine ausführliche und vor allem auf das individuelle Risiko abgestimmte Aufklärung und Beratung von jungen Patienten und deren Angehörigen zu Risiken, Diagnostik sowie zu Prophylaxe- und Behandlungsmöglichkeiten einer Fruchtbarkeitsstörung ist eine wichtige Grundlage für die individuelle Familienplanung. Ziel der Aufklärung sollte hierbei die selbstbestimmte Entscheidung von Patienten und deren Sorgeberechtigten bezogen auf die Familienplanung sein.
Die Pubertäts- und Fruchtbarkeitsentwicklung sollte bei allen kinderonkologischen Patienten im Rahmen der Nachsorge beobachtet und mit dem Patienten besprochen werden, um individuell weitere Maßnahmen abzustimmen.

RISIKOFAKTOREN

Risiken für Gonadenschädigung und Fruchtbarkeitsbeeinträchtigung

Die Risikofaktoren für eine spätere Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit unterscheiden sich teilweise bei Mädchen und Jungen (s.u.). Postpubertäres Alter bei Therapie erhöht hierbei bei Mädchen und Jungen zusätzlich das Risiko (33), ebenso eine Operation im Becken- oder Hypothalamus-/Hypophysenbereich oder Morbus Hodgkin als Grunderkrankung (33, 36, 37, 23). Folgend sind die Risikofaktoren für eine Gonadenschädigung, auch im Zusammenhang mit den in der deutschen Kinderonkologie verwendeten Therapieprotokollen, dargestellt.
Hohes Risiko
  • Beckenbestrahlung: ovarielle Bestrahlungsdosis ≥ 10 Gray bzw. testikuläre Bestrahlungsdosis ≥ 4 Gray (33, 36, 37).

    Bei Mädchen:

    • Gonadotoxische Strahlendosis ist altersabhängig, wobei das postpubertäre Organ strahlensensibler ist (33).

    • Bedenklich, wenn Bestrahlung unterhalb LWK 5 erfolgt.

    • Gonadotoxisch, wenn Bestrahlung iliakal erfolgt. Inguinal individuell zu untersuchen!

    Bei Jungen:

    • Hodenkapsel schützend bei inguinaler und iliakaler Bestrahlung. Wenn Hoden im Bestrahlungsfeld liegt, kann Kapsel jedoch verstärkend wirkend!

  • TBI ≥ 10 Gray bei Mädchen bzw. ≥ 4 Gray bei Jungen (6, 36, 37).

  • Bei Mädchen: Busulfan ≥ 14 mg/kg KG kumulative Dosis, (6, 31) bei Jungen: Procarbazin ≥ 6 g/m2 (7).

Mittleres Risiko (2, 36, 20)
  • Busulfan (> 0,4 g/m2) (6, 31)

  • Carboplatin (> 2 g/m2)1

    1

    Unsichere Datenlage bezüglich Carboplatin und dem Effekt auf die Fruchtbarkeitsentwicklung

  • Cisplatin (> 5 g/m2) (33)

  • Cyclophosphamid (> 10 g/m2)

  • Etoposid (> 5 g/m2) (33)

  • Ifosfamid (> 42 g/m2)

  • Melphalan (> 0,14–0,24 g/m2)

  • Procarbazin (bei Mädchen: > 6 g/m2, bei Jungen: > 3 g/m2) (7)

Mittleres Risiko
  • CWS-SoTiSaR: RMS Subgroup C1, D-H; Other „RMS-like”, „Non-RMS-like” in HR, Metastatic STS; CWS 02: SR B, HR; 96: SR, HR; 91: SR, HR HR; 86; 81:

  • EURAMOS-1: MAPIE; COSS 96: HR; 91: IOR; 86: LRV-VI, HR

  • Ewing 2008; Euro EWING 99; EICESS 92; CESS 86; 81:

  • HB 1999: HB III SD/PD, IV PR; HCC: III/IV PR

  • EuroNET-PHL-C1: TG2+3 random 07-11; HD 2002 Pilot TG3, HD 95: TG3; 90: TG3; 82: TG3

  • HIT 2000: HIT2000-AB4, HIT2000-BIS4 -RT; MET-HIT2000-BIS4 CR/PR, P-HIT2000-AB4, P-HIT2000-BIS4-RT; E-HIT2000-AB4, E-HIT2000-BIS4-RT

  • NB 2004: MR < 6M, HR; 97: HR+Mega, HR+DT < 6M; 90: RG2+3 A/B-CR, RG3 C-D+4; 82: III +LK, IV

  • SIOP LGG 2004: Standard/Intensivierte Induktion; 96

  • SIOP 2001/GPOH: II-IV + HR; 93-01: I-V + HR, IV Non-CR

Geringes Risiko
  • AIEOP-BFM ALL 2009, ALL-BFM 2000, 95, 90, 86, 83, 81, 79, 77

  • AML-BFM 2004, 02, 98, 93, 87, 83, 78

  • Co-ALL-08-09, 03, 97, 92, 89, 85, 82, 80

  • CWS–SoTiSaR 2009: RMS Subgroup A, B, C2; 02: LR, SR A; 96: LR; 91: LR, HR LR

  • EURAMOS-1: MAP, MAPifn; COSS 96: LR, S1, S2; 91: COSS, COSS/IOR; 90; 89; 86 LR I–IV; 85; 82; 80; 77

  • EuroNET-PHL-C1 2007–2011 TG1, TG2 + 3 random, seit 2012 TG1-3; EuroNETPHL-LP1; HD 2002 Pilot; HD 95: TG1; 90: TG1; 87; 85

  • HB 99: I + II; III PR; HCC: I/II; III/IV PR operabel; SD/PD; PR (operabel, SD/PD); 94; 89

  • HIT-GBM D, C, B, A

  • HIT-HGG 2007

  • HIT 2000: HIT2000-BIS4 + RT; MET-HIT2000-BIS4 SD/PD, MET-HIT2000-AB4; PHIT2000-BIS4 + RT; E-HIT2000- BIS4 + RT; HIT-MED 99; HIT-SKK 92; HIT 91; 89; 88; HIT-SKK 87

  • Kraniopharyngeom 2007, 2000; HIT-Endo 99, 96

  • NB 2004: Observation, MR N 6M; 97: SR, HR + DT N 6M; 90: RG2 + 3 A/B + CR, RGS-C 85; 82: II–II, III-LK; 79

  • NHL-BFM Registry 2012, B-NHL BFM 04, NHL-BFM 95, 90, 86, 83, 81, 79, 77, 76, 75

  • MAHO 98; 94; 92; 88; 82

  • MAKEI 96; 89; 86; 83

  • SIOP 2001/GPOH: I, II–IV ohne HR; 93-01 I–V ohne HR; 89; 82; 80; 79

Hypogonadismus

Darüber hinaus kann eine Schädelbestrahlung, die die Hypothalamus-Hypophysen-Achse mit erfasst, mit einer Hypophysendosis ≥ 30 Gray durch einen Mangel an Gonadotropin-Releasing-Hormonen (GnRH) bzw. an follikelstimulierendem Hormon (FSH)/luteinisierendem Hormon (LH) zur Funktionsstörung der Gonaden im Sinne eines hypogonadotropen Hypogonadismus führen (14, 22).
Als Risikofaktoren für eine Androgendefizienz sind hoch dosierte Gaben von Procarbazin (18), eine testikuläre Bestrahlung ≥ 20 Gray (19) oder eine Schädelbestrahlung ≥ 30 Gray (22) bekannt.

Pubertätsentwicklung

Bei einer Schädelbestrahlung kann ebenfalls eine Abweichung des Menarchealters sowohl im Sinne einer Pubertas praecox als auch einer Pubertas tarda auftreten (38).

Beeinträchtigung der Uterusfunktion mit dadurch bedingten Schwangerschaftskomplikationen

Vor allem nach abdomineller Bestrahlung (> 14 Gray), die den Uterus mit einschließt, können vermehrt Schwangerschaftskomplikationen auftreten: Diese umfassen häufigere Fehlgeburten, Frühgeburtlichkeit und/oder ein zu niedriges Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter und – damit folglich verbunden – eine erhöhte perinatale Sterblichkeit (2, 13, 35).

DIAGNOSTISCHE NACHSORGE

Die Überwachung der Pubertäts- und Fruchtbarkeitsentwicklung erachten wir als wichtigen Bestandteil innerhalb der Betreuung ehemaliger kinderonkologischer Patienten. So sollten jährlich Anamnese und Tanner-Stadien sowie bei entsprechendem Risiko und Wunsch der Betroffenen Hormon- und Spermienanalysen ab dem 14. Lebensjahr (2) vom behandelnden Arzt angeboten werden.

Bei Mädchen

Anamnese inklusive Angaben zur Menstruation und Hormoneinnahme. Das Auftreten einer transienten Amenorrhö ist hierbei auch über ein Jahr hinausgehend nach Chemo- und Strahlentherapie möglich (21).
Körperliche Untersuchung inklusive Tanner-Stadien (verzögerte Pubertät: Tanner 2 bei Mädchen ≥ 13 Jahre – beginnende Entwicklung der Brustknospe; wenige lange, flaumige Haare mit geringer Pigmentierung – oder kein Progress in 12 Monaten).
Hormonanalyse bei 28-Tage-Zyklus (einschließlich Normwerte):
  • 1.–5. Zyklustag: LH < 10 U/l, FSH < 10 U/l, Östradiol < 50 pg/ml und Anti-Müller-Hormon (AMH) > 1 ng/ml im Blut

  • 21. Zyklustag: Östradiol > 100 pg/ml, Progesteron > 12 ng/ml

AMH ist ein Maß für die Eizellreserve, jedoch in der Abschätzung der Fruchtbarkeit als alleiniger Marker vor allem in den mittleren Bereichen (21) nicht immer eindeutig interpretierbar und sollte daher im Verlauf wiederholt bestimmt oder mit anderen Parametern kombiniert werden. Die Beurteilung der Ergebnisse von LH, FSH, Östradiol und Progesteron muss unter Berücksichtigung der Sexualhormoneinnahme erfolgen.
Durch Ultraschalluntersuchung mit Bestimmung der antralen Follikelanzahl (Follikeldurchmesser unter 10 mm am Zyklusanfang) im Ovar kann die Einschätzung der Eizellreserve ergänzt werden (29).

Bei Jungen

Anamnese inklusive Angaben zur Hormoneinnahme.
Körperliche Untersuchung inklusive Tanner-Stadien (verzögerte Pubertät: Tanner 2 bei Jungen > 13 Jahre – zunehmendes Hodenvolumen; Skrotalhaut wird rötlicher; unveränderte Penislänge; wenige lange, flaumige Haare mit geringer Pigmentierung – bzw. kein Progress in 12 Monaten). Ein Hodenvolumen < 12 ml bei einem Erwachsenen ist verdächtig für eine Azoospermie (2, 26).
Das Spermiogramm ist der Goldstandard zur Beurteilung der männlichen Fertilität (41), jedoch nur eine Momentaufnahme. Erhebliche Variationen im zeitlichen Verlauf sind möglich. Ein auffälliges Ergebnis (Azoospermie, Oligospermie) sollte mehrfach und frühestens nach 10 Wochen durch eine weitere Samenzellanalyse bestätigt werden. Ein spontaner Wiedereintritt der Spermatogenese ist auch Jahre nach Chemo- bzw. Radiotherapie möglich (31). Tabelle L14-1 gibt einen Überblick über die Normwerte des Spermiogramms.
Hormonanalyse (inklusive Normwerte), vor allem im Verlauf bzw. vor und nach der Therapie interessant:
  • Testosteron (Erwachsene ≥ 12 nmol/l); LH (präpubertär 0,2–0,8 IU/l; postpubertär 2–10 IU/l), FSH (1,4–10 IU/l ab dem 12. Lebensjahr), sexualhormonbindendes Globulin (13–55 nmol/l).

Die Ergebnisse sind unter Berücksichtigung der Sexualhormoneinnahme zu betrachten.
Der Testosteronwert unterliegt erheblichen Schwankungen. Auffällige Ergebnisse sollten durch mindestens eine weitere Hormonanalyse bestätigt werden.

PRäVENTION BEI ERHöHTEM RISIKO UND BEHANDLUNG BEI BEEINTRäCHTIGUNG DER FRUCHTBARKEIT (12)

Für Mädchen

Fertilitätsprotektive Maßnahmen ab Pubertät, vor Therapiebeginn
  • Die Kryokonservierung von befruchteten und unbefruchteten Eizellen erfordert eine vorausgehende, ca. 14-tägige hormonelle Stimulation. Ein Start kann ab jedem Zyklustag erfolgen, jedoch ist ein Verschieben der onkologischen Therapie nicht immer möglich.

  • Die Kryokonservierung von Ovargewebe ist noch experimentell, erfordert jedoch keine vorausgehende hormonelle Stimulation. Cave: Die Retransplantation von malignen Zellen ist, vor allem bei systemischen Erkrankungen, denkbar (10). Die Kombination der Gewinnung von Ovargewebe und anderen notwendigen Maßnahmen (z.B. Anlage Broviac-Katheter) in einer operativen Sitzung ist sinnvoll.

  • Ovaropexie bei Bestrahlung im Beckenbereich.

  • Die Wirksamkeit einer medikamentösen Protektion (GnRH-Agonisten) ist bislang noch fraglich. Werden GnRH-Agonisten (z.B. 3,57 mg Leuprorelin/Monat s.c. oder i.m.) während einer Chemotherapie appliziert, so sollte die Gabe idealerweise 1–2 Wochen vor dem Beginn der Chemotherapie verabreicht werden, da die initiale FSH-Freisetzung („Flare up”) zu einer ungewünschten ovariellen Stimulation führt. Ist das Zeitfenster bis zum Beginn der Chemotherapie deutlich kürzer als eine Woche, so besteht entweder die Möglichkeit, die GnRH-Agonisten mit GnRH-Antagonisten zu kombinieren, um den „Flare up” zu verringern, oder die erste Gabe des GnRH-Agonisten erst 1–2 Wochen nach dem 1. Zyklus der Chemotherapie zu applizieren.

Zu empfehlen sind monatlich oder dreimonatlich zu applizierende Depotpräparate, deren supprimierende Wirkung 1–2 Wochen nach der letzten Chemotherapie anhalten sollte.
Fertilitätsprotektive Maßnahmen vor der Pubertät, vor Therapiebeginn
  • Ovaropexie bei Bestrahlung im Beckenbereich.

  • Die Kryokonservierung von Ovargewebe erfordert eine spätere Eizellreifung, die noch experimentell ist. Jedoch wurde bereits von der erfolgreichen Retransplantation von präpubertärem Ovargewebe berichtet (11). Cave: Die Retransplantation von malignen Zellen ist denkbar!

Therapiemöglichkeiten bei V. a. Infertilität nach onkologischer Therapie
  • Hormonbehandlung bei Kinderwunsch bei hypogonadotropem Hypogonadismus:

    • LH/FSH bei Kinderwunsch: Täglich über 2 Wochen Gonadotropin s.c. 25–75 IE, in Abhängigkeit von der Ovarresponse, zur Follikelreifung unter Ultraschall- und Hormonanalyse (E2, P, LH) Kontrollen nötig.

  • Hormonersatztherapie bei prämaturer Ovarialinsuffizienz (POF):

    • Östrogen/Gestagenpräparat: z.B. tägliche Gabe von einer Kombination aus Progesteron 100 mg/Tag (wegen erhöhtem Gebärmutterkarzinomrisiko) und Östradiol 1 mg/Tag (zur Vermeidung von Osteoporose und Artheriosklerose), Auslassversuch ist zu erwägen.

  • Hormonbehandlung bei Pubertas praecox und Pubertas tarda nach kranieller Radiatio:

    • Pubertas tarda: Testosteron/Östrogen (3).

    • Pubertas praecox: GnRH-Analoga – im Hinblick auf Knochenwachstum/Längenwachstum (4).

Künstliche Befruchtung (In-vitro-Fertilisation, IVF; intrazytoplasmatische Spermieninjektion, ICSI) mittels vor der Therapie oder nach der Stimulation bei Subfertilität gewonnener kryokonservierter Eizellen.

Für Jungen

Fertilitätsprotektive Maßnahmen ab Pubertät, vor Therapiebeginn
  • Kryokonservierung von Spermien (Ejakulation, Elektrostimulation, Hodenbiopsie [TESE]) als Fertilitätsreserve für spätere assistierte reproduktive Maßnahmen. Empfohlen vor Therapiebeginn ab: 13. Lebensjahr, Tanner 3 (Wachstum von Skrotum und Testes; Längenwachstum des Penis; Schamhaare kräftiger mit umschriebener Ausdehnung) und Hodenvolumen ≥ 10 ml (30).

  • Wenn eine Ejakulation nicht möglich ist, ist die TESE hierbei am erfolgversprechendsten:

    • Am besten in Intubationsnarkose; ist prinzipiell in Lokalanästhesie möglich, allerdings schmerzhaft und nicht empfohlen (cave: vasovagale Reaktionen).

    • Empfehlung: multifokale oder mikrochirurgische TESE in Vollnarkose mit gleichzeitiger mikroskopischer Beurteilung der Hodenpräparate. Bei fehlendem Nachweis reifer Spermien im Nativpräparat: wiederholte Biopsate in unterschiedlichen Lokalisationen!

    • Eine Kombination von TESE und anderen notwendigen Maßnahmen (z.B. Anlage Broviac-Katheter) in einer Sitzung ist sinnvoll.

    • Wenn keine Spermien im Hoden gebildet werden, kann eine Hodenbiopsie mit noch unreifen Zellen separat kryokonserviert werden, um die spermatogonialen Stammzellen zu asservieren (s.u.).

    • Die Kryokonservierungsprotokolle von Hodengewebsproben mit und ohne Spermien unterscheiden sich voneinander ebenso wie die Kryokonservierungsprotokolle von Ejakulatspermien. Das zuständige Labor sowie die entnehmende Einrichtung müssen AMG-konform arbeiten und eine Erlaubnis nach AMG vorweisen.

  • Eine Elektro- bzw. Vibratorstimulation ist gegebenenfalls in Narkose nach Spermarche möglich.

  • Eine Kryokonservierung von Hodengewebe erfordert aufgrund einer geringeren Spermienanzahl immer eine spätere ovarielle Stimulation der Partnerin und eine ICSI-Behandlung. Die Erfolgsraten sind hierbei abhängig von multiplen Faktoren (Spermienqualität, Alter der Frau zum Zeitpunkt der Therapie, weitere Sterilitätsfaktoren aufseiten der Frau etc.).

Fertilitätsprotektive Maßnahmen vor Pubertät, vor Therapiebeginn
  • Die Kryokonservierung von immaturem Hodengewebe, das mittels Biopsie entnommen wird, ist noch ein rein experimenteller Ansatz: Die erforderliche, anschließende Spermienreifung aus den spermatogonialen Stammzellen ist beim Menschen aktuell noch nicht möglich. Wird nur im Rahmen von klinischen Studien empfohlen.

  • Die protektive Verabreichung von GnRH-Analoga zur vorübergehenden Unterbrechung der Spermatogenese (theoretisches Ziel: Schutz der Samenzellen) ist bisher ohne positiven Einfluss auf die Wiederherstellung der Fertilität nach Therapieende (25).

Therapiemöglichkeiten bei Infertilität und Androgendefizienz nach onkologischer Therapie
Hormonersatztherapie in Abhängigkeit von der Ursache und dem Alter des Patienten:
  • Hypogonadotroper Hypogonadismus (bei Patienten mit Hirntumor oder kranieller Radiatio):

    Vor der Pubertät:

    • Pubertäts- und Fertilitätsinduktion ab 13.–14. Lebensjahr.

    • Zunächst: HCG 1.500–3.000 IE s.c. 2 ×/Woche + FSH 150 IE s.c. 3 ×/Woche.

    • Umstellung auf Testosteronsubstitution (s.u.) bei adultem Phänotyp, abgeschlossenem Hodenwachstum und aktuell keinem Kinderwunsch; Gonadotropin- und Testosterondosierung entsprechend dem Testosteronspiegel (Ziel: mittlerer Normbereich) anpassen und alle 3 Monate überprüfen.

    Nach Abschluss der Pubertät:

    • Zunächst: Testosteronsubstitution (s.u.), bis Kinderwunsch besteht.

    • Bei Kinderwunsch: Umstellung auf HCG + FSH s.c. (Dosis s.o.).

  • Hypergonadotroper Hypogonadismus (bei testikulären Synthesestörungen):

    Testosteronsubstitution

  • Indikation: ab 12.–13. Lebensjahr, abhängig vom Serumspiegel und klinischer Symptomatik.

  • Vor Therapiebeginn: Kryokonservierung von Spermien anbieten, da Spermatogenese unter Substitution durch negativen Feedbackmechanismus eingeschränkt ist.

  • Applikationsformen: transdermal, intramuskulär oder oral:

    • Die transdermale Applikation ist zu bevorzugen, da hier die Simulation physiologischer zirkadianer Testosteronschwankungen mit hohem morgendlichem Testosteronspiegel am ehesten möglich ist (in niedriger Dosierung beginnen, dann entsprechend dem Serum Testosteron anpassen).

    • Testosterongele oder Lösungen sind in Dosierungen von 25–125 mg verfügbar. Einstiegsdosis liegt meist bei 50–60 mg/Tag. Angestrebter Testosteronwert: > 12 nmol/l; Testosteronpflaster sind ebenfalls verfügbar, Standardeinstiegsdosis: 2 Pflaster alle 2 Tage. Transdermale Applikationsformen sind erst ab dem 18. Lebensjahr zugelassen.

    • Intramuskulär: z.B. Testosteron Undecanoat 1.000 mg (Nebido) alle 12 Wochen (ab 18. Lebensjahr) oder Testosteron Enantat 250 mg (Testosteron-Depot 250) alle 2–3 Wochen, zugelassen für den minderjährigen Patienten.

    • Oral: z.B. Testosteron Undecanoat (Andriol Testocaps), 2–3 Kapseln/Tag mit einer fettreichen Mahlzeit einnehmen; mit nur kurzer Bioverfügbarkeit und erst ab dem 18. Lebensjahr zugelassen.

  • Therapieüberwachung:

    • Klinik: Behaarungsmuster, Bartwuchs, Fettverteilungsmuster, Gewichtsveränderung, Zunahme von Muskelmasse, Gynäkomastie inklusive anamnestischer Evaluation von Libido, sexueller Aktivität, kognitive Fähigkeiten, depressive Stimmung bzw. Stimmungsschwankungen.

      • Hormonwerte: vorerst Kontrollen, z.B. alle 3 Monate, gegebenenfalls regelmäßige Reevaluation unter Therapiepause, z.B. nach 6–12 Monaten.

      • Zusätzlich Kontrollen von Hämoglobin, Hämatokrit.

  • Künstliche Befruchtung

    Prinzipiell möglich sind Insemination, IVF, ICSI.

Bei Vorliegen einer persistierenden Azoospermie können mittels mikrochirurgischer testikulärer Spermienextraktion je nach vorausgegangener Erkrankung und Therapie in bis zu 50% der Fälle vitale Spermien gewonnen und kryokonserviert werden, die für eine künstliche Befruchtung mittels intrazytoplasmatischer Spermieninjektion geeignet sind.
Der optimale Zeitpunkt für eine TESE nach einer onkologischen Therapie ist nicht bekannt. Es sollte jedoch mindestens 2 Jahre nach Ende der Therapie abgewartet werden, ob eine Erholung der Spermatogenese eintritt. Auch nach 12 Jahren nach Therapieende wird noch eine Spermatogeneseinduktion beobachtet. Liegen allerdings weitere Pathologien wie ein Hypogonadismus oder eine Ejakulationsstörung vor, sollte die Therapie nicht verzögert werden.

WEITERE MöGLICHKEITEN DER ERFüLLUNG DES KINDERWUNSCHES

Samenzellspende
Für den Fall, dass keine eigenen Spermien vorhanden sind, dürfen unter strikter Einhaltung der juristischen Bedingungen Samen eines Spenders auf die Partnerin übertragen werden.
Embryonenspende
Die Embryonenspende ist im Gegensatz zur Eizellspende in Deutschland unter bestimmten Voraussetzungen möglich.
Eizellspende
Eine Eizellspende ist in Deutschland durch das deutsche Embryonenschutzgesetz (1991) verboten. Ärzte, die Eizellspende unterstützen und dazu beraten, setzen sich prinzipiell dem Risiko der Strafverfolgung aus.
Leihmutterschaft
Leihmutterschaft ist in Deutschland gemäß Embryonenschutzgesetz (1991) bzw. deren Vermittlung gemäß Adoptionsvermittlungsgesetz verboten. Ärzte, die eine Leihmutterschaft unterstützen und dazu beraten, setzen sich prinzipiell dem Risiko der Strafverfolgung aus.
Adoption
Für eine Inlandsadoption soll der Altersunterschied zwischen dem Kind und den Eltern 40 Jahre nicht überschreiten. Für eine Auslandsadoption können die Eltern älter sein.
Bundesweite Informationen sind unter folgendem Weblink des Bundesministeriums für Familie, Senioren, Frauen und Jugend zu finden: http://www.bmfsfj.de/BMFSFJ/freiwilliges-engagement,did=152740.html.

SCHWANGERSCHAFTSVERLäUFE UND GESUNDHEIT DER NACHKOMMEN

Wie im Abschnitt „Risikofaktoren” beschrieben, können nach einer Uterusbestrahlung häufiger Schwangerschaftskomplikationen auftreten.
Bei den Nachkommen ehemaliger Patienten mit einer Chemo- und/oder Strahlentherapie gibt es keinen Hinweis auf ein erhöhtes Auftreten von Fehlbildungen oder nicht hereditär bedingten Krebserkrankungen (28, 39, 40). Allgemeine Gesundheitsdaten dieser Nachkommen werden aktuell in einer europäisch-multizentrischen Studie (Borgmann-Staudt A/Balcerek M) erhoben (paedonko.charite.de/forschung/fertilitaet_nach_chemotherapie/).

LITERATUR

1

AWMF-S1-Leitlinie 025-003 Nachsorge von krebskranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen – Erkennen, Vermeiden und Behandeln von Spätfolgen http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-003l_S1_Nachsorge_von_krebskranken_Kindern_Jugendlichen_06-2013.pdf 2013

2

AWMF-S3-Leitlinie 025-030 Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-030l_S3_Endokrinologische_Nachsorge_nach_onkologischen_Erkrankungen_Kindes_Jugendalter_2014_03.pdf 2014

3

AWMF-S1-Leitlinie 027-025 Pubertas tarda http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/027-025l_S1_Pubertas_tarda_Hypogonadismus_2011-01.pdf 2011

4

AWMF-S1-Leitlinie 027-026 Pubertas praecox http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/027-026l_S1_Pubertas_praecox.pdf 2011

5

M Balcerek S Reinmuth C Hohmann T Keil A Bormann-Staudt Suspected infertility after treatment for leukemia and solid tumors in childhood and adolescence Dtsch Arztebl Int 109 7 2012 126 131

6

A Borgmann-Staudt R Rendtorff S Reinmuth C Hohmann T Keil FR Schuster W Holter K Ehlert P Keslova A Lawitschka A Jarisch G Strauß Fertility after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in childhood and adolescence Bone Marrow Transplant 47 2 2012 271 276

7

JH Brämswig U Heimes E Heiermann W Schlegel E Nieschlag G Schellong The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Results in 75 patients treated for Hodgkin's disease during childhood or adolescence Cancer 65 6 1990 1298 1302

8

MC Brown GA Levitt E Frey E Bárdi R Haupt L Hjorth L Kremer CE Kuehni C Lettner RL Mulder G Michel R Skinner The views of European clinicians on guidelines for long-term follow-up of childhood cancer survivors Pediatr Blood Cancer 62 2 2014 322 328

9

Deutsches Kinderkrebsregister Jahresbericht 2012 http://www.kinderkrebsregister.de/fileadmin/kliniken/dkkr/pdf/jb/jb2012/jb2012_final_s.pdf 2012

10

MM Dolmans V Luyckx J Donnez CY Andersen T Greve Risk of transferring malignant cells with transplanted frozen-thawed ovarian tissue Fertil Steril 99 6 2013 1514 1522

11

E Ernst M Kjærsgaard NH Birkebæk N Clausen CY Andersen Case report: stimulation of puberty in a girl with chemo- and radiation therapy induced ovarian failure by transplantation of a small part of her frozen/thawed ovarian tissue Eur J Cancer 49 4 2013 911 914

12

FertiPROTEKT Netzwerk für fertilitätsprotektive Maßnahmen www.fertiprotekt.de Version 2015.

13

DM Green CA Sklar JD Boice Jr JJ Mulvihill JA Whitton M Stovall Y Yasui Ovarian failure and reproductive outcomes after childhood cancer treatment: results from the Childhood Cancer Survivor Study J Clin Oncol 27 14 2009 2374 2381

14

DM Green T Kawashima M Stovall W Leisenring CA Sklar AC Mertens SS Donaldson J Byrne LL Robison Fertility of female survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study J Clin Oncol 27 16 2009 2677 2685

15

DM Green T Kawashima M Stovall W Leisenring CA Sklar AC Mertens SS Donaldson J Byrne LL Robison Fertility of male survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study J Clin Oncol 28 2 2010 332 339

16

C Hohmann A Borgmann T Keil Re: Induced abortions in Danish cancer survivors: a population-based cohort study J Natl Cancer Inst 103 8 2011 698

17

C Hohmann A Borgmann-Staudt R Rendtorff S Reinmuth S Holzhausen SN Willich G Henze L Goldbeck T Keil Patient counselling on the risk of infertility and its impact on childhood cancer survivors: results from a national survey J Psychosoc Oncol 29 3 2011 274 285

18

SJ Howell JA Radford JE Adams SM Shalet The impact of mild Leydig cell dysfunction following cytotoxic chemotherapy on bone mineral density (BMD) and body composition Clin Endocrinol (Oxf) 52 5 2000 609 616

19

SJ Howell SM Shalet Effect of cancer therapy on pituitary-testicular axis Int J Androl 25 5 2002 269 276

20

K Jahnukainen J Ehmcke M Hou S Schlatt Testicular function and fertility preservation in male cancer patients Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25 2 2011 287 302

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A Jantke R Rendtorff R Dittrich A Müller C Pfitzer C Hohmann T Keil A Borgmann-Staudt Association between self-reported questionnaire data on fertility and results of hormone analyses in women after childhood cancer: a cross-sectional study J Obstet Gynaecol Res 38 10 2012 1254 1259

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E Koustenis C Pfitzer M Balcerek S Reinmuth A Zynda C Stromberger C Hohmann T Keil A Borgmann-Staudt Impact of cranial irradiation and brain tumor location on fertility: a survey Klin Padiatr 225 6 2013 320 324

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M Krawczuk-Rybak M P?onowski E Solarz D Sega-Pondel B Kazanowska B Zelazowska-Rutkowska J Wysocka Assessment of gonadal function in boys and adolescents at the diagnosis of neoplastic disease J Pediatr Endocrinol Metab 25 5-6 2012 453 458

24

LC Kremer RL Mulder KC Oeffinger S Bhatia W Landier G Levitt LS Constine WH Wallace HN Caron SH Armenian R Skinner MM Hudson International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group A worldwide collaboration to harmonize guidelines for the long-term follow-up of childhood and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group Pediatr Blood Cancer 60 4 2013 543 549

25

ED Kreuser D Klingmüller E Thiel The role of LHRH-analogues in protecting gonadal functions during chemotherapy and irradiation Eur Urol 23 1 1993 157 163 discussion 163–164,

26

WA Marshall JM Tanner Variations in the pattern of pubertal changes in boys Arch Dis Child 45 239 1970 13 23

27

ML Meistrich Effects of chemotherapy and radiotherapy on spermatogenesis in humans Fertil Steril 100 5 2013 1180 1186

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R Nagarajan LL Robison Pregnancy outcomes in survivors of childhood cancer J Natl Cancer Inst Monogr 34 2005 72 76

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F Nawroth M Ludwig C Gnoth J Krüssel C Albring T Rabe Bewertung von ovarieller Reserve und Fertilität mit steigendem Lebensalter. Gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF) e.V., der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (DGRM) e.V. und des Berufsverbandes der Frauenärzte (BVF) e.V FRAUENARZT 54 2013 682 688

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CT Nielsen NE Skakkebaek DW Richardson JA Darling WM Hunter M Jørgensen A Nielsen O Ingerslev N Keiding J Müller Onset of the release of spermatozoa (spermarche) in boys in relation to age, testicular growth, pubic hair, and height J Clin Endocrinol Metab 62 3 1986 532 535

31

C Pfitzer CM Chen T Wessel T Keil A Sörgel T Langer D Steinmann A Borgmann-Staudt Dynamics of fertility impairment in childhood brain tumour survivors J Cancer Res Clin Oncol 140 10 2014 1759 1767

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C Pfitzer H Orawa M Balcerek T Langer U Dirksen P Keslova N Zubarovskaya FR Schuster A Jarisch G Strauss A Borgmann-Staudt Dynamics of fertility impairment and recovery after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in childhood and adolescen results from a longitudinal study J Cancer Res Clin Oncol 141 1 2015 135 142

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S Reinmuth C Hohmann R Rendtorff M Balcerek S Holzhausen A Müller G Henze T Keil A Borgmann-Staudt Impact of chemotherapy and radiotherapy in childhood on fertility in adulthood: the FeCt-survey of childhood cancer survivors in Germany J Cancer Res Clin Oncol 139 12 2013 2071 2078

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R Rendtorff C Hohmann S Reinmuth A Müller R Dittrich M Beyer L Wickmann T Keil G Henze A Borgmann-Staudt Hormone and Sperm Analyses after Chemo- and Radiotherapy in Childhood and Adolescence Klin Padiatr 222 3 2010 145 149

35

RC Reulen MP Zeegers WH Wallace C Frobisher AJ Taylor ER Lancashire DL Winter MM Hawkins British Childhood Cancer Survivor Study Pregnancy outcomes among adult survivors of childhood cancer in the British Childhood Cancer Survivor Study Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18 8 2009 2239 2247

36

WH Wallace RA Anderson DS Irvine Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered? Lancet Oncol 6 4 2005 209 218

37

K Wasilewski-Masker KD Seidel W Leisenring AC Mertens M Shnorhavorian CW Ritenour M Stovall DM Green CA Sklar GT Armstrong LL Robison LR Meacham Male infertility in long-term survivors of pediatric cancer: a report from the childhood cancer survivor study J Cancer Surviv 8 3 2014 437 447

38

T Wessel M Balcerek S Reinmuth C Hohmann T Keil G Henze A Borgmann-Staudt Age at Menarche in Childhood Cancer Survivors: Results of a Nationwide Survey in Germany Horm Res Paediatr 77 2012 108 114

39

JF Winther JD Boice Jr K Frederiksen A Bautz JJ Mulvihill M Stovall JH Olsen Radiotherapy for childhood cancer and risk for congenital malformations in offspring: a population-based cohort study Clin Genet 75 1 2009 50 56

40

JF Winther JD Boice Jr J Christensen K Frederiksen JJ Mulvihill M Stovall JH Olsen Hospitalizations among children of survivors of childhood and adolescent cancer: a population-based cohort study Int J Cancer 127 12 2010 2879 2887

41

World Health Organization WHO Manual for standardized investigation and diagnosis for the infertile couple 1993 Cambridge University Press

42

World Health Organization Department of Reproductive Health and Research WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen 5th edition 2010 Cambridge University Press

Verfahren der Konsensbildung

Diese Leitlinie wurde federführend durch die Mandatsträgerin der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) im Auftrag der GPOH mit Koautoren und unter Berücksichtigung von Stellungnahmen der Mandatsträger der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU), dem Bundesverband reproduktionsmedizinischer Zentren Deutschlands (BRZ), Deutsche Gesellschaft für Andrologie (DGA) und den Netzwerken FertiProtekt, Androprotect und PanCare erstellt.
Bei der vorliegenden Leitlinie handelt es sich um eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen basierend auf Literaturrecherchen (nichtsystematisch) und Expertenmeinungen. Diese Leitlinie entspricht somit der Stufe „S1”.
Unter Berücksichtigung der Stellungnahmen von:
Matthias Beckmann (DGGG), Ralf Dittrich (DGGG, FertiProtekt), Jan-Steffen Krüssel (BRZ, FertiProtekt), Sabine Kliesch (DGU, DGA, Androprotect)
Leitlinienkoordination
Ursula Creutzig, Hannover
Thomas Lehrnbecher, Frankfurt
Erste Fassung: 03/2015
Nächste Aktualisierung geplant: 03/2020

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