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10.1016/B978-3-437-22335-8.50007-7
978-3-437-22335-8
Elsevier GmbH
Wegweisende Symptome für die Diagnose bei Kindern
Häufig | Weniger häufig | |
Säuglinge und Kleinkinder | Tachypnoe | Zyanose |
Tachykardie | Palpitationen | |
Trinkschwierigkeiten | Synkope | |
Schwitzen | Ödeme | |
Blässe Gedeihstörung | Aszites | |
Ältere Kinder und Adoleszenten | Müdigkeit | Palpitationen |
Belastungsintoleranz | Brustschmerzen | |
Dyspnoe | Beinödeme | |
Orthopnoe | Aszites | |
Bauchschmerzen | ||
Übelkeit | ||
Erbrechen |
Klassifikation des Schweregrads der Herzinsuffizienz bei Säuglingen und Kindern nach Läer et al.
(modifizierter Ross-Score [13])
Klinischer Punktescore | |||
0 | 1 | 2 | |
Anamnese | |||
|
Nur Kopf | Kopf und Rumpf | Kopf und Rumpf |
Während Belastung | In Ruhe | ||
|
Nie/selten | Gelegentlich | Häufig |
Körperliche Untersuchung | |||
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Normal | Einziehungen | Dyspnoe |
|
|||
0–1 Jahr | < 50 | 50–60 | > 60 |
2–6 Jahre | < 35 | 35–45 | > 45 |
7–10 Jahre | < 25 | 25–35 | > 35 |
11–14 Jahre | < 18 | 18–28 | > 28 |
|
|||
0–1 Jahr | < 150 | 150–170 | > 170 |
2–6 Jahre | < 105 | 105–115 | > 115 |
7–10 Jahre | < 90 | 90–100 | > 100 |
11–14 Jahre | < 80 | 80–90 | > 90 |
|
< 2 | 2–3 | > 3 |
(cm unter dem Rippenbogen) |
Indikationen, Techniken und Vorteile der kardialen MRT im Zusammenhang mit chronischer Herzinsuffizienz
Indikation | Parameter/Technik | Vorteile |
|
Ventrikelvolumina, EF (Simpson-Methode), Wanddicke, Myokardmasse aus Cine-MR-Aufnahmen | Exakte Messungen („Goldstandard”) (34, 36) |
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Wie 1., zusätzlich MR-Sequenzen zum Nachweis von Ödem (T2 gewichtet) und Fibrose („late enhancement”, „T1-mapping”) | Hohe Sensitivität und Spezifität bei Erwachsenen nachgewiesen (40, 41) |
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Wie 1., zusätzlich MR-Flussmessungen zur Shuntbestimmung aus Phasenkontrast-MR-Aufnahmen | Gute Korrelation mit invasiven Qp:Qs-Bestimmungen (42, 43) |
|
Wie 1 und 3 zur Bestimmung der max. Flussgeschwindigkeiten und Regurgitationsfraktion aus Phasenkontrast-MR-Aufnahmen | Bessere Korrelation mit invasiven Druckgradienten als Echokardiographie (44, 45) und gute Reproduzierbarkeit der RGF-Messungen (46, 47) |
|
Spezielle Atem- und EKG-getriggerte MR-Sequenzen zur Koronardarstellung | Im Vergleich zum CT keine Belastung mit ionisierenden Strahlen |
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Kontrastmittelverstärkte Angiographie und EKG-getriggerte Schichtbilder | Wie 5, zusätzlich besserer Weichteilkontrast. Im Vergleich zur Echokardiographie Darstellung der gesamten thorakalen Anatomie möglich |
Laborparameter bei Herzinsuffizienz
Wesentliche Parameter | Bei spezieller Indikation |
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Orale Arzneistoffe zur Behandlung der Herzinsuffizienz bei Kindern in Anlehnung an die durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) genehmigten Fachinformationen und gemäß dem Expertenkonsensus der Leitlinienkommission (Off-label-use)
Arzneistoffklasse | Wirkstoff | Altersgruppe/Gewichtsklasse | Startdosierung (orale Gabe) | Zieldosierung | Dosishinweise und Kommentare |
ACE-Hemmstoffe | Captopril* | FG, NG, SG 1–18 Jahre | 0,15 mg/kg/d in 3 ED 0,15 mg/kg/d in 3 ED bzw. max. 18,75 mg/d |
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Kontrolle von Serum-Krea und Kalium Cave bei Niereninsuffizienz > 1 J: länger wirksame Substanz (Enalapril oder Lisinopril) empfohlen Gefahr der Fetotoxizität |
Enalapril* | FG, NG SG, 1–18 Jahre | Keine Angaben 0,05 mg/kg/d in 1(−2) ED bzw. max. 2,5 mg/d |
|
Kontrolle von Serum-Krea und Kalium Cave bei Niereninsuffizienz Gefahr der Fetotoxizität | |
Lisinopril* | FG, NG SG, 1–18 Jahre | Keine Angaben 0,05 mg/kg/d in 1 ED bzw. max. 2,5 mg/d |
|
Kontrolle von Serum-Krea und Kalium Bei Kindern mit verminderter Nierenfunktion geringere Anfangsdosis oder verlängertes Dosierungsintervall Gefahr der Fetotoxizität | |
Ramipril* | FG, NG, SG 1–18 Jahre | Keine Angaben 0,05 mg/kg/d in 1 ED bzw. max. 2,5 mg/d | 0,5 mg/kg in 1 ED bzw. max. 10 mg/d | Kontrolle von Serum-Krea und Kalium Bei Kindern mit verminderter Nierenfunktion geringere Anfangsdosis oder verlängertes Dosierungsintervall Gefahr der Fetotoxizität | |
AT1-Rezeptorantagonisten | Candesartan* | FG, NG, SG 1–18 Jahre | Keine Angaben 0,05 mg/kg/d in 1 ED bzw. max. 4 mg/d |
|
|
AT1-Rezeptorantagonisten | Losartan* | FG, NG, SG 1–18 Jahre | Keine Angaben 0,2 mg/kg/d in 1 ED bzw. max. 12,5 mg/d | 1 mg/kg/d in 1 ED bzw. max. 50 mg/d |
|
Valsartan* | FG, NG, SG 1–18 Jahre | Keine Angaben 0,5 mg/kg/d in 1 ED bzw. max. 40 mg | 3 mg/kg/d in 2 ED bzw. max. 320 mg/d | Kontrolle von Serum-Krea und Kalium Cave bei Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Leberzirrhose, Cholestase Geringe Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten Gefahr der Fetotoxizität | |
Betarezeptorenblocker | Metoprololsuccinat* | FG, NG, SG 1–18 Jahre | 0,2 mg/kg/d in 2 ED 0,25 mg/kg/d in 2 ED bzw. max. 11,88 mg in 2 ED | 2 mg/kg/d in 2 ED 2 mg/kg/d in 2 ED bzw. max. 190 mg/d | Spezifischer β1-Rezeptorblocker |
Bisoprolol* | FG, NG SG, 1–18 Jahre | Keine Angaben 0,05 mg/kg/d in 1 ED bzw. max. 1,25 mg/d | 0,4 mg/kg in 1 ED bzw. max. 20 mg/d | Spezifischer β1-Rezeptorblocker | |
Propranolol* | FG, NG, SG, 1–6 Jahre 6–18 Jahre | 0,5 mg/kg/d in 3 ED Keine Angaben | 3 mg/kg/d in 3 ED | Unspezifischer Betablocker Hypoglykämiegefahr! | |
Carvedilol* | FG, NG SG, 1–18 Jahre | Keine Angaben 0,1 mg/kg/d in 2 ED bzw. max. 6,25 mg/d | 1 mg/kg/d in 2ED bzw. max. 50 mg/d | Unspezifischer Betablocker | |
Mineralokortikoidrezeptorantagonist | Spironolacton** | FG, NG, SG, 1–18 Jahre | 0,5 mg/kg/d in 1 ED bzw. max. 25 mg/d | Cave: Hyperkaliämie | |
Eplerenon** | FG, NG, SG, 1–3 Jahre 4–18 Jahre | Keine Angaben 0,5 mg/kg/d in 1 ED bzw. max. 25 mg/d |
|
||
Diuretika | Furosemid | FG NG, SG, 1–18 Jahre | 0,5 mg/kg/d in 1 ED 2 mg/kg/d in 3–4 ED bzw. max. 60 mg/d |
|
Nur bei system- oder pulmonalvenösen Stauung bis zum Erreichen einer Euvolämie |
Steigern nach klinischer Notwendigkeit | Reduktion bei Beginn/Steigerung des ACE-Hemmer, AT1RB, Betarezeptorenblocker oder Mineralokortikoidrezeptorantagonisten; FG Gefahr der Entwicklung einer Nephrokalzinose | ||||
Torasemid | FG, NG SG, 1–18 Jahre | Keine Angaben 0,1 mg/kg/d in 1 ED bzw. max. 5 mg in 1 ED |
|
||
Steigern nach klinischer Notwendigkeit | |||||
Hydrochlorothiazid | FG, NG, SG, 1–8 Jahre | 1 mg/kg/d in 1–2 ED bzw. max. 25 mg/d | In USA FDA-Zulassung ab 2 Monate | ||
Herzwirksame Glykoside | Digoxin | FG, NG, SG, 1–18 Jahre | Start mit Erhaltungsdosis: 8–10 mcg/kg/d in 1 ED bzw. max. 200 mcg/d | Zielplasmaspiegel: 0,5–0,9 ng/ml, bei Niereninsuffizienz: 50% der Dosis | |
If-Kanalblocker | Ivabradin* | FG, NG, SG, 1–5 Jahre 6–18 Jahre | Keine Angaben 0,1 mg/kg in 2 ED bzw. max. 10 mg in 2 ED | 0,3 mg/kg/d in 2 ED bzw. max. 15 mg/d | Datenlage bei Kindern limitiert |
Kalziumsensitizer/Kardiostimulanz | Levosimendan | Initial i.v. Bolus: 6–12 mcg/kg dann Infusion 0,1–0,2 mcg/kg/min für 24 h | Intervalltherapie, nach individuellem Bedarf | Intravenöse Intervalltherapie bei schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) |
FG = Frühgeborene, NG = Neugeborene, SG = Säuglinge, ED = Einzeldosen, d = Tag
*
Startdosierung alle 2 Wochen anfangs verdoppeln, später in kleineren Schritten steigern, bis Zieldosis erreicht wird oder Nebenwirkungen einsetzen.
**
Startdosis gleich Zieldosis
Chronische Herzinsuffizienz im Kindesalter (S2)
Geltungsbereich: Chronische Herzinsuffizienz im Kindes- und Jugendalter
DEFINITION, KLASSIFIKATION UND BASISINFORMATION
Definition
Terminologie bezogen auf die LV-Auswurffraktion (EF)
Ätiologie
Strukturelle Herzerkrankungen
•
Volumenbelastung
–
Links-rechts-Shunt (z.B. VSD, PDA)
–
Klappeninsuffizienzen (z.B. Aorteninsuffizienz)
•
Druckbelastung
–
Linksherzobstruktion (z.B. kritische Aortenstenose)
–
Rechtsherzobstruktion (z.B. kritische Pulmonalstenose)
•
Komplexe angeborene Herzfehler
–
Funktionell univentrikuläres Herz (z.B. HLHS)
–
RV als Systemventrikel (z.B. ccTGA)
•
Primäre und sekundäre Kardiomyopathien
•
Entzündliche Herzerkrankungen
Epidemiologie
LEITSYMPTOME UND KLASSIFIKATION
•
Tachykardie
•
Gedeihstörung
•
Tachydyspnoe
•
Kardiomegalie
•
Hepatomegalie
•
Verlagerung des Herzspitzenstoßes nach lateral
•
(Lid-)Ödeme
•
Hebender rechter oder linker Ventrikel
•
Herzgeräusch, 3. Herzton (Galopprhythmus)
-
•
3–6 Punkte: leichte Herzinsuffizienz
-
•
7–9 Punkte: mäßige Herzinsuffizienz
-
•
10–12 Punkte: schwere Herzinsuffizienz
DIAGNOSTIK
Zielsetzung
Echokardiographie
Basisuntersuchung
-
•
Messungen der enddiastolischen und endsystolischen LV-Durchmesser (21, 22)
-
•
Bestimmung der LV-Verkürzungsfraktion (FS = fractional shortening) aus der M-Mode-Echokardiographie (normal: 27–45%) (23)
-
•
Amplitude der systolischen Bewegung des Mitralanulus im Vierkammerblick (normal:> 12 mm bei Erwachsenen; M-Mode)
-
•
Volumetrische Bestimmung der Ejektionsfraktion (EF) aus EKG-getriggerten biplanen 2D-Aufnahmen (Simpson-Methode) oder der 3D-Echokardiographie (normal: > 50%)
-
•
Bei schwierigen Schallbedingungen (z.B. univentrikuläres Herz): Funktionsabschätzung mit der ungenaueren Flächendifferenzmethode (FAC = fractional area change; normal: > 27%)
-
•
Globale Funktionsprüfung des rechten Ventrikels mittels RV-Flächenänderung (RV-FAC) und/oder Messung der systolischen Bewegung des Trikuspidalklappenanulus (TAPSE) (19, 24) (normal: > 20 mm bei Erwachsenen; bei Kindern altersabhängig [25, 26])
Zusätzliche Untersuchungen
-
•
Messung der systolischen und diastolischen Zeitintervalle mittels Doppler-Echokardiographie im Einfluss- und Ausflusstrakt des LV. Bestimmung des Tei-Index (normal: > 0,5) und des Verhältnisses von systolischer zu diastolischer Dauer (normal: < 1) zur Bestimmung der Globalfunktion (27)
-
•
Bestimmung der globalen oder regionalen longitudinalen Deformierung (strain und strain-rate) mittels Gewebe-Doppler oder Speckle tracking zur Beurteilung der globalen LV-Funktion und einer Dyssynchronie (18, 28, 29) (normal: Global Strain < ca. –17%, globale Strain Rate < ca. –1 bei Erwachsenen [30])
-
•
Stress-Echokardiographie zur Darstellung von regionalen Wandbewegungsstörungen (31, 32)
-
•
Bestimmung der Mitralanulusgeschwindigkeit (E´ und E/E´) mittels PW- und Gewebe-Doppler zur Untersuchung der diastolischen LV-Funktion (normal: < 8 bei Erwachsenen; bisher keine Referenzwerte für Kinder und univentrikuläre Herzen [33])
-
•
Weitere Parameter der diastolischen LV-Funktion zur Verlaufsbeurteilung (z.B. Mitraleinstrom, LA-Größe, Pulmonalvenenfluss, Farbdoppler-M-Mode)
EKG
Langzeit-EKG
Röntgen-Thorax
Magnetresonanztomographie (MRT)
Computertomographie (CT)
Laboruntersuchungen/Biomarker
Kardiale Biomarker
Belastungstests
Spiroergometrie
•
Objektivierung der körperlichen Leistungsfähigkeit
•
Evaluation der vermeintlich asymptomatischen Herzinsuffizienz
•
Verdacht auf eine belastungsinduzierte myokardiale Ischämie
•
Evaluation von Patienten vor einer möglichen Herz-(Lungen-)Transplantation
•
Vorbereitung spezifischer Empfehlungen bezüglich körperlichem Training (Festlegung der Herzfrequenz für rehabilitative Ausdauertraining)
•
Prognoseabschätzung
-
•
Maximale Sauerstoffaufnahme unter Belastung (sog. Peak VO2): primärer Leistungsparameter; Vergleich mit publizierten Normwerten empfohlen (55)
-
•
Kontinuierliche EKG-Ableitung mit Bestimmung der maximalen Herzfrequenz unter Belastung: Ausschluss von relevanten Herzrhythmusstörungen einer chronotropen Inkompetenz sowie zur Beurteilung der körperlichen Ausbelastung
-
•
Blutdruckverlauf unter Belastung; inadäquater Blutdruckanstieg gegebenenfalls prognostisch relevant
-
•
Anstiegssteilheit CO2 zu Atemminutenvolumen (sog VE/VCO2-slope; alternativ Atemäquivalent für CO2 an der anaeroben Schwelle): prognostisch relevant
-
•
Respiratorischer Quotient: Marker der metabolischen Ausbelastung
-
•
Ventilatorische anaerobe Schwelle
-
•
Arterielle Sauerstoffsättigung (insbesondere bei angeborenen Herzfehlern)
-
•
Laktat- und Blutgasanalyse
-
•
Atemminutenvolumen unter Belastung mit Vergleich zur Bestimmung der maximalen willkürlichen Ventilation (sog. MVV)
-
•
Maximal erreichte Wattzahl als Maß der äußeren Arbeit bei fahrradergometrischer Belastung
6-Minuten-Gehtest
Herzkatheteruntersuchung
•
Bestimmung des pulmonalarteriellen Drucks und Widerstands zur Beurteilung der Operabilität bei Patienten mit V.a. pulmonalarterieller Hypertonie
•
Möglichkeit der Behandlung durch eine Intervention
•
Beurteilung der Hämodynamik und Anatomie bei Patienten mit komplexen angeborenen Herzfehlern, z.B. nach TCPC
•
Darstellung der Koronararterien bei V.a. Myokardischämie
•
Vor Herztransplantation
Entbehrliche Diagnostik
Differenzialdiagnose
Durchführung der Diagnostik
THERAPIE
Allgemeines
Lebensstiländerungen und sportliche Betätigung
Impfungen
•
Die RSV-Immunglobulin-Prophylaxe ist in den Monaten Oktober bis April im 1. Lebensjahr (hohes Risiko) indiziert und kann im 2. Lebensjahr (mittleres Risiko) fortgeführt werden (siehe Leitlinie RSV- Infektion).
•
Die Grippeschutzimpfung soll ab einem Alter von 6 Monaten jährlich durchgeführt werden.
•
Nach Abschluss der Pneumokokken-Säuglingsimpfung (Konjugatimpfstoff) ist ab dem Alter von 2 Jahren eine Immunisierung mit 23-valentem Polysaccharidimpfstoff zu empfehlen.
•
Komplettierung der Lebend-Impfungen bei Evaluation vor einer Herztransplantation.
Medikamentöse Therapie
Medikamentöse Therapie bei strukturell normalem Herzen
•
Arzneistoffe, die das neurohumorale System antagonisieren, führen zu einem Überlebensvorteil bei Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter systolischer Ventrikelfunktion. Das gilt für:
–
Arzneistoffe, die im Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem das Angiotensinkonvertierungsenzym hemmen, wie ACE-Hemmstoffe (z.B. Captopril und Enalapril) und Angiotensin-1-Rezeptorblocker (z.B. Losartan) (66–68).
–
Mineralokortikoidrezeptorantagonisten, die die Aldosteronwirkung antagonisieren (wie z.B. Spironolacton, Eplerenon) (69, 70).
–
Arzneistoffe, die den Sympathikus blockieren, d.h. Betarezeptorblocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (z.B. Metoprololsuccinat, Bisoprolol, Carvedilol) (71–74). Eine Behandlung mit spezifischen Beta-1-Rezeptorenblockern (z.B. Bisoprolol, Metoprolol) könnte gegenüber den unspezifischen Betablockern (z.B. Propranolol, Carvedilol) vorteilhaft sein (75).
•
Diuretika verbessern die klinische Symptomatik bei Herzinsuffizienz mit Congestion, die Verbesserung einer Prognose wurde nicht untersucht (4). Die Diuretikatherapie sollte daher nur bis zum Erreichen eines euvolämischen Zustands, wenn möglich für eine begrenzte Dauer verabreicht werden.
•
Herzwirksame Glykoside verbessern zwar die klinische Symptomatik und verringern die Anzahl an Krankenhauseinweisungen, verlängern aber nicht das Überleben (76).
•
Positiv inotrope Arzneistoffe wie Milrinon und Enoximon bei chronischer Anwendung von herzinsuffizienten Patienten führen zu einer Übersterblichkeit und sind daher nicht zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz geeignet (77).
Dosierungsempfehlungen auf der Basis von zugelassenen Arzneimitteln in Deutschland und dem Off-label-Gebrauch
•
Bei der Verordnung kann auf zugelassene altersgerechte Darreichungsformen zurückgegriffen werden, die eine zuverlässige und standardisierte Dosierung gewährleisten.
•
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels kann sicher eingeschätzt werden, denn klinische Studien im Rahmen von behördlichen Arzneimittelzulassungsstudien werden im Sinne der Good Clinical Practice (GCP) und Good Vigilance Practice (GVP) behördlich überprüft.
•
Wird ein Arzneimittel zumindest in einer Indikation (z.B. arterielle Hypertonie) in der Kinderpopulation eingesetzt, ist das ein guter Hinweis auf die Verträglichkeit in dieser Altersgruppe und ist besser geeignet zur Abschätzung einer sicheren Therapie als eine alleinige Extrapolation von Erwachsenentherapien.
Flussschema der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz

Kurzinformation über die Arzneistoffklassen zur Therapieempfehlung für Kinder mit Herzinsuffizienz entsprechend des Zulassungsstatus in Deutschland
ACE-Hemmstoffe bei Kindern mit Herzinsuffizienz
Angiotensinrezeptorantagonisten (AT1-Blocker)
Betarezeptorblocker
Mineralokortikoidrezeptorantagonisten
Diuretika
Herzwirksame Glykoside
Levosimendan und Ivabradin
Medikamentöse Therapie bei angeborenen Herzfehlern
Morphologisch rechter Systemventrikel
Antikoagulation
Empfehlung (Expertenkonsens)
-
•
Patienten mit Nachweis intrakardialer Thromben sollten eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonist oder Heparin erhalten.
-
•
Patienten mit einer Ejektionsfraktion < 25% und Anamnese thrombembolischer Ereignisse sollten eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonist oder Heparin erhalten.
-
•
Bei Patienten mit HFrEF und Vorhofflimmern sollte eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonist oder Heparin erwogen werden.
-
•
Bei kleinen Kindern oder Patienten mit AHF ohne thrombembolische Ereignisse in der Anamnese muss eine individuelle Risikoabwägung zwischen Thrombembolie, Blutungsrisiko und Lebensqualität erfolgen.
Antiarrhythmika
Nichtmedikamentöse Therapie
Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT)
Eine CRT-Behandlung ist für folgende Patienten besonders geeignet
Bei folgenden Patientengruppen sollte eine CRT-Behandlung erwogen werden
Bei folgenden Patienten kann eine CRT-Behandlung erwogen werden
Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD)
Stadieneinteilung der Herzinsuffizienz
Stadium | Beschreibung | Beispiele |
A | Erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz bei normaler Herzfunktion und Ventrikelgröße | Behandlung mit kardiotoxischen Medikamenten, Familienanamnese von vererbbaren Kardiomyopathien, singulärer Ventrikel |
B | Pathologische kardiale Morphologie oder Funktion ohne frühere oder jetzige Symptome einer Herzinsuffizienz | Aorteninsuffizienz mit linksventrikulärer Dilatation, Anthrazyklintherapie in der Anamnese mit linksventrikulärer Dysfunktion |
C | Frühere oder jetzige Symptome einer Herzinsuffizienz mit struktureller oder funktioneller Herzerkrankung | Kardiomyopathie oder angeborene Herzerkrankung mit symptomatischer systolischer Ventrikeldysfunktion |
D | Deutliche Symptome in Ruhe trotz maximaler medikamentöser Behandlung | Spezifische Behandlung z.B. mit inotropen Medikamenten, mit mechanischer Kreislaufunterstützung oder mit Herztransplantation |
Mechanische Kreislaufersatzverfahren und Herztransplantation (HTX)
PROGNOSE
NACHSORGE
•
Behandlungseffekte mittels Evaluation der Symptomatik und des klinischen Status und der Lebensqualität
•
EKG und Echokardiographie
•
Labor: kardiale Biomarker (NT-proBNP)
•
Spiroergometrie oder 6-Minuten-Gehtest
•
Gegebenenfalls Überprüfung eines Herzschrittmachers oder Defibrillators
PRÄVENTION
LITERATUR
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Kirklin JK, Kirk R, Dipachand A, Rosenthal D. ISHLT Guidelines for the Care of Pediatric Heart Failure. ISHLT Monograph Series.59
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Empfehlungen der ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert-Koch-Institut/Stand: 25.08.2014 (Nummer 134).63
Food and Drug Administration Modernization Act of 1997. Public Law 105–115. 105th Congress.64
REGULATION (EC) No 1901/2006 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004.65
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Frobel AK, Hulpke-Wette M, Schmidt KG, Laer S. Beta-blockers for congestive heart failure in children. The Cochrane database of systematic reviews 2009: CD007037.84
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Taketomo CK. Pediatric & Neonatal Dosage Handbook (W/International Trade Names Index) 2014.86
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