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BE14-9783437225451.10001-8

10.1016/BE14-9783437225451.10001-8

E14-9783437225451

Abb. E14-1

Algorithmus zur Abklärung bei V. a. Cushing-SyndromCushing Syndrom (CS)Diagnostik

Klinische Symptome des CS im Kindes- und Jugendalter

Tab. E14-1
Symptome Häufigkeit (in %)
Gewichtszunahme 90
Wachstumsstörung 83
Primäre oder sekundäre Amenorrhö 78
Hirsutismus 78
Übergewicht/Adipositas 75
Blau-rötliche Striae rubrae 61
Akne 47
Arterielle Hypertension 47
Müdigkeit und Schwäche 44
Frühzeitige Pubertätsentwicklung 38

Cushing-Syndrom (Hyperkortisolismus) im Kindesalter

C. Kamrath

S. A. Wudy

Definition

Beim HyperkortisolismusHyperkortisolismus oder Cushing-Syndrom (CS)Cushing Syndrom (CS) handelt es sich um ein hochkomplexes und zugleich sehr seltenes Krankheitsbild. Im Kindesalter ist das iatrogene CS nach langdauernder hoch dosierter Glukokortikoid- oder auch ACTH-Therapie am häufigsten.

Ätiologie und Pathogenese

Man unterscheidet primäre und sekundäre (zentrale) Ursachen des Hyperkortisolismus.

Primäre Ursachen (ACTH-unabhängiges CS)

Cushing Syndrom (CS)primäre UrsachenDas ACTH-unabhängige CS wird durch eine autonome Kortisolüberproduktion der Nebennieren verursacht und ist vor dem Schulalter für die meisten CS-Fälle verantwortlich. Ursachen können kortisolproduzierende adrenokortikale Tumoren (Adenome und Karzinome) und bilaterale adrenokortikale Hyperplasien (BAH) sein. Das Hauptmanifestationsalter adrenaler Tumoren liegt vor dem 5. Lebensjahr (70 %).
BAH werden in mikronoduläre (max. Durchmesser 1 cm) und makronoduläre (> 1 cm) Hyperplasien eingeteilt. Die mikronodulären BAH wiederum werden in pigmentierte (primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Dysplasien) und nichtpigmentierte (mikronoduläre bilaterale adrenale Hyperplasien) Formen unterteilt.
Primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Dysplasien (PPNAD) werden durch Keimbahnmutationen im PRKAR1A-Gen verursacht. Bei einem Teil der Patienten mit der nichtpigmentierten Form werden Mutationen im PDE11A- oder PDE8B-Gen gefunden.
Adrenale Tumoren manifestieren sich zu ⅓ klinisch mit einem CS, wobei es sich in ca. 70 % der Fälle um Karzinome handelt. Etwa ⅔ der Tumoren sind virilisierend und zeigen klinisch eine Pseudopubertas praecox. Dabei kann es auch zu einer beschleunigten Wachstumsgeschwindigkeit mit Perzentilen überkreuzendem Wachstum kommen. Bis zu 10 % aller adrenalen Tumoren manifestiert sich bilateral.

Sekundäre Ursachen (ACTH-abhängiges CS)

Cushing Syndrom (CS)sekundäre UrsachenEin durch ein ACTH-produzierendes Hypophysenadenom verursachter Hyperkortisolismus wird auch Morbus Cushing genannt. Der Morbus Cushing ist mit einer Inzidenz von ca. 1:1 Mio. extrem selten, aber unter den endogenen CS-Formen die häufigste Ursache und bei Kindern über 7 Jahren für ca. 75 % der CS-Fälle verantwortlich. Bei ca. ⅓ der Kinder mit Morbus Cushing konnten somatische Mutationen im Exon 14 des USP8-Gens (Ubiquitin-spezifische Protease 8) in den kortikotropen Adenomen nachgewiesen werden.
ACTH-abhängige CS-Fälle durch ektope ACTH- und/oder CRH-Produktion sind im Kindesalter eine Rarität (< 1 % aller CS-Fälle) und werden bei neuroendokrinen Tumoren von Pankreas, Thymus, Leber oder Lunge gefunden.

Symptomatik

Cushing Syndrom (CS)SymptomatikDas wichtigste klinische Instrument zur Differenzierung des Cushing-Syndroms gegen die häufige alimentäre Adipositas (› Kap. D4; AWMF-Leitlinie Registernr. 050–002) ist das genaue Führen der Körperlängen- und Gewichtsperzentilen mit paralleler Betrachtung von Gewichtsentwicklung zur Längenentwicklung und Wachstumsgeschwindigkeit (› Tab. E14-1).

Empfehlung 1

Bei einem Kind, das die Längenperzentilen nach unten, die Gewichtsperzentilen aber dabei nach oben durchkreuzt, sollte ein CS ausgeschlossen werden.

Empfehlung 2

Bei Zeichen einer Virilisierung (prämature Pubarche, Klitorishypertrophie, Beschleunigung der Wachstumsrate, Hirsutismus, Akne) soll ein virilisierender adrenaler Tumor ausgeschlossen werden.
Zudem kann es beim Hyperkortisolismus auch zu psychischen Symptomen wie Depression oder zu Schulproblemen kommen.

Diagnostik (› Abb. E14-1)

Die einmalige Bestimmung einer Kortisol- und/oder ACTH-Konzentration im Serum ist für den Nachweis oder Ausschluss eines CS wegen der zirkadianen Rhythmik und der Beeinflussung durch Stress bei der Blutentnahme ungeeignet.

Empfehlung 3

Die einmalige Bestimmung einer Kortisol- und/oder ACTH-Konzentration im Serum oder Plasma sollte nicht durchgeführt werden.
Ebenso besteht kein Anlass zur Durchführung einer bildgebenden Untersuchung vor biochemischer Diagnosebestätigung.

Empfehlung 4

Für das initiale Screening auf CS sollten 1–2 der 3 folgenden Tests durchgeführt werden:
  • 1.

    Bestimmung des freien Kortisols oder eines Harnsteroidprofils mittels Gaschromatografie-Massenspektrometrie aus einem 24-h-Sammelurin

  • 2.

    Bestimmung des Speichelkortisols zu Mitternacht beim schlafenden Patienten

  • 3.

    Niedrig dosierter Kurzzeit-Dexamethason-Suppressionstest

Zu den einzelnen Tests:
  • 1.

    Bestimmung des freien Kortisols im 24-h-Sammelurin (Urinary Free Cortisol, UFC) oder Harnsteroidprofil mittels Gaschromatografie-Massenspektrometrie (GC-MS) aus einem 24-h-Sammelurin. Zum Ausschluss eines zyklischen CS sollte die Untersuchung wiederholt durchgeführt werden. Normalwerte für Kinder sollten bekannt sein, die Untersuchung sollte daher in speziellen pädiatrischen Laboren durchgeführt werden. Zu beachten ist, dass unterschiedliche Methoden wie Immunassays oder massenspektrometrische Untersuchungen zu unterschiedlichen Messergebnissen führen und massenspektrometrische Analysemethoden niedrigere Kortisolkonzentrationen bestimmen.

  • 2.

    Speichelkortisol zu Mitternacht beim schlafenden Patienten. In der Altersgruppe von 6–10 Jahren hatte ein Cut-off-Wert von 0,1 µg/dl eine Spezifität von 100 % und eine Sensitivität von 87,5 %, in der Altersgruppe von 11–15 Jahren hatte ein Cut-off-Wert von 0,17 µg/dl eine Spezifität von 100 % und eine Sensitivität von 100 % und in der Altersgruppe von 16–20 Jahren hatte ein Cut-off-Wert von 0,16 µg/dl eine Spezifität von 100 % und eine Sensitivität von 76,2 %.

  • 3.

    Niedrig dosierter Kurzzeit-Dexamethason-Suppressionstest (DST; 15 µg/kg KG, max. 1 mg, Gabe um 23 h, Kortisolbestimmung am nächsten Morgen um 8 h). Da die Voraussetzung eines Screeningtests darin besteht, diejenigen, die erkrankt sind, sicher zu erfassen, wird ein niedriger Cut-off-Wert von 1,8 µg/dl nach Dexamethason-Suppression empfohlen. Die Falsch-positiv-Rate beträgt ca. 15–20 %.

Empfehlung 5

Zur Verifizierung des CS sowie zur Differenzialdiagnose sollen folgende 3 Untersuchungen durchgeführt werden:
  • 1.

    Bestimmung der Mitternachts-Kortisolkonzentration im Serum beim schlafenden Kind

  • 2.

    Bestimmung der morgendlichen ACTH-Konzentration im Plasma

  • 3.

    Durchführung eines hoch dosierten Dexamethason-Hemmtests

Zu den einzelnen Untersuchungen:
  • 1.

    Überprüfung der zirkadianen Tagesrhythmik der Kortisolsekretion durch Bestimmung der Mitternachts-Kortisolkonzentration: ein Mitternachtskortisolwert > 4,3 µg/dl zeigt eine Sensitivität von 99 % (104 von 105 Kindern mit CS richtig erkannt) und eine Spezifität von 100 %.

  • 2.

    Basale morgendliche ACTH-Konzentration.

  • 3.

    Hoch dosierter Dexamethason-Hemmtest (HDDST oder Liddle-Test); entweder als Standardtest über 48 h: 30 µg/kg KG (max. 2,0 mg) Dexamethason p. o. alle 6 h über 48 h mit Kortisolbestimmung um 8 Uhr am Folgetag oder als modifizierter Kurztest: 120 µg/kg KG (max. 8,0 mg) als Einmalgabe um 23 Uhr mit Kortisol- und ACTH-Bestimmung am nächsten Morgen um 8 Uhr mit Bestimmung des freien Kortisols (UFC) oder eines Harnsteroidprofils mittels GC-MS aus dem folgenden 24-h-Sammelurin.

Ein basaler ACTH-Wert > 5 pg/ml und ein Kortisolabfall um mind. 20 % im hoch dosierten kurzzeitigen Dexamethason-Suppressiontest sprechen für die Diagnose eines ACTH-abhängigen CS (Morbus Cushing oder ektopes ACTH/CRH-Syndrom), während ein basaler ACTH-Wert < 35 pg/ml zusammen mit einer Supprimierbarkeit des Kortisols um < 20 % für die Diagnose eines ACTH-unabhängigen CS sprechen. Die Kombination aus basal erhöhtem ACTH-Wert und fehlender Kortisolsuppression (< 20 %) im hoch dosierten Dexamethason-Suppressiontest spricht für ein ektopes ACTH- bzw. ACTH/CRH-Syndrom.
Der CRH-Stimulationstest hat seinen Stellenwert in der Unterscheidung von Patienten mit ACTH-abhängigem CS, d. h. in der Differenzierung von hypophysärem Morbus Cushing von ektopem ACTH-Syndrom. Zur Unterscheidung zwischen Morbus Cushing und ACTH-unabhängigem CS ist der CRH-Test nicht geeignet, da auch Patienten mit primären Nebennierenerkrankungen nach CRH-Stimulation einen Kortisolanstieg haben können.
Ca. 80 % der Kinder mit Morbus Cushing zeigen nach CRH-Stimulation einen Kortisolanstieg von ≥ 20 %. Im Gegensatz dazu liegt bei Patienten mit ektopem ACTH- bzw. ACTH/CRH-Syndrom der Kortisolanstieg < 20 % (Spezifität 100 %, Sensitivität 79 %). Somit schließt ein Kortisolanstieg von ≥ 20 % nach CRH-Stimulation eine ektope ACTH- bzw. ACTH/CRH-Bildung recht sicher aus, während bei einem Kortisolanstieg von < 20 % sowohl ein Morbus Cushing als auch ein ektopes ACTH- bzw. ACTH/CRH-Syndrom möglich sind.

Empfehlung 6

Bei Nachweis eines CS sollte eine 24-h-Blutdruckmessung zum Ausschluss einer Hypertonie sowie ein Ausschluss eines Diabetes mellitus (HbA1c, Blutzucker, evtl. oraler Glukosetoleranztest) erfolgen.

Bildgebende Diagnostik

Empfehlung 7

Bei Nachweis eines ACTH-abhängigen CS soll eine MRT-Untersuchung der Hypophyse mit Kontrastmittel (KM) durchgeführt werden.
Der überwiegende Anteil (ca. 95 %) ACTH-produzierender Hypophysenadenome sind Mikroadenome mit einem Durchmesser < 7 mm. Die Nachweisrate von ACTH-produzierenden Mikroadenomen liegt bei ca. 60 %. Die MRT-Untersuchung sollte dünnschichtig (Schichtdicke ≤ 2 mm) erfolgen. Sie soll T1-gewichtete Sequenzen ± Kontrastmittel mit koronarer und sagittaler Schnittebene und T2-gewichtete Sequenzen umfassen. Frühe Aufnahmen während der KM-Anflutung (= dynamisches MRT) können die Nachweisrate eines Mikroadenoms erhöhen. Wenn verfügbar, sollte das MRT mit einer Feldstärke von 3 Tesla durchgeführt werden.

Empfehlung 8

Wenn der MRT-Befund nicht eindeutig den Nachweis eines Hypophysenadenoms zulässt, sollte als Nächstes ein CRH-Stimulationstest durchgeführt werden.
Ein Kortisolanstieg ≥ 20 % spricht für einen Morbus Cushing. Bei einem Kortisolanstieg < 20 % nach CRH-Stimulation sollte ein ektopes ACTH- oder ektopes ACTH/CRH-Syndrom differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Dazu sollte in einem spezialisierten Zentrum eine bilaterale Sinus-petrosus-Katheterisierung in Kombination mit einem CRH-Test erfolgen. Ein ACTH-Quotient (zentral vs. peripher) von < 2 basal und < 3 nach CRH-Stimulation belegt die zentrale Ursache (Morbus Cushing) der Erkrankung.
Bei ACTH-Quotienten > 2 basal und > 3 stimuliert besteht der V. a. ein ektopes ACTH-abhängiges CS, dann sollte ein MRT mit Kontrastmittel von Hals, Thorax und Abdomen erfolgen.
Bei V. a. ein ACTH-unabhängiges CS erfolgt die Bildgebung der Nebennieren durch Sonografie oder MRT mit Kontrastmittel.

Therapie

Empfehlung 9

Bei Nachweis eines Morbus Cushing soll eine transsphenoidale Hypophysenoperation durch einen darin erfahrenen Neurochirurgen durchgeführt werden.
Cushing Syndrom (CS)TherapieDie Heilungsrate variiert zwischen verschiedenen Zentren von nur 50 % bis über 90 %. Etwa 10–30 % der Patienten erleiden nach initialer Remission einen Erkrankungsrückfall. Der Rückfall ereignet sich meist in den ersten 6 Jahren nach transsphenoidaler Operation. Die Heilungsrate nach erneuter Operation liegt bei 60–80 %. Typische Risiken der Operation sind Rhinoliquorrhö, früh postoperatives SIADH, Wachstumshormonmangel, Ausfall weiterer Hypophysenvorderlappenachsen und transienter oder permanenter Diabetes insipidus.
Bei Persistenz oder Rezidiv eines Morbus Cushing nach transsphenoidaler Operation stehen die therapeutischen Optionen der transsphenoidalen Re-Operation, der Radiotherapie der Hypophyse (Zielvolumen abhängig von Adenom-Lokalisation) in Form einer radiochirurgischen Einzeitbestrahlung oder einer fraktionierten Bestrahlung, der medikamentösen Therapie oder der bilateralen Adrenalektomie zur Verfügung. Die Therapieentscheidung wird interdisziplinär getroffen und hängt von Alter des Kindes, Schwere der Erkrankung, Größe und Lokalisation des Adenoms und auch von der Hypophysenfunktion ab.

Empfehlung 10

Bei Vorliegen eines Nebennierentumors soll ein pädiatrischer Onkologe hinzugezogen werden. Nebennierenkarzinome sollen vollständig entfernt werden, ggf. auch mithilfe einer neoadjuvanten Chemotherapie. Eine Tumorbiopsie führt häufig zur Tumorruptur, verschlechtert die Prognose und soll unterlassen werden.
Die Therapie erfolgt entsprechend den Therapieempfehlungen der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).
In Abhängigkeit von der Tumorgröße, des Resektionsstatus, des histologischen Befunds erfolgen Bestrahlung, Chemotherapie (neoadjuvant bzw. adjuvant) und adrenolytische Therapie mit Mitotan (o,p’-DDD). Kinder mit malignem Nebennierentumor sollten im Register zur Erfassung maligner endokriner Tumoren (GPOH-MET-Register, Studienzentrale Universitätskinderklinik Magdeburg) erfasst werden.

Pharmakotherapie

Empfehlung 11

Alternativ zur bilateralen Adrenalektomie kann bei nicht kontrollierbarem Hyperkortisolismus eine medikamentöse Therapie eingesetzt werden.
Sinnvoll ist eine zusätzliche Glukokortikoidsubstitution (Block-and-Replace-Strategie). Ketoconazol hemmt die adrenale Steroidhormonsynthese und ist zur Therapie des endogenen CS ab dem Alter von 12 Jahren zugelassen. Aufgrund möglicher schwerer Leberfunktionsstörungen muss die Leberfunktion engmaschig kontrolliert werden. Metyrapon (Metopiron®) hemmt die 11β-Hydroxylase und damit die Umwandlung von 11-Deoxykortisol in Kortisol. Es ist zur Therapie des endogenen CS im Kindesalter zugelassen. An Nebenwirkungen kommt es häufig zu gastrointestinalen Beschwerden. Aufgrund des möglichen iatrogenen Hypokortisolismus ist eine Hydrokortisonerhöhung bei Erkrankung (Fieber etc.) notwendig (› Kap. E15; AWMF-Leitlinie Registernr. 174–011).

Nachsorge

Nach transsphenoidaler Hypophysenoperation, Entfernung eines Nebennierenadenoms, bilateraler Adrenalektomie oder Entfernung eines ACTH-produzierenden Tumors kommt es zu einer Nebenniereninsuffizienz.

Empfehlung 12

Perioperativ soll eine Hydrokortisonsubstitution in erhöhter Stressdosis verabreicht werden (100 mg/m2/Tag) (› Kap. E15; AWMF-Leitlinie Registernr. 174–011).

Empfehlung 13

Innerhalb von einigen Tagen sollte die Hydrokortisondosis schrittweise auf eine physiologischere Hormonersatzdosis von ca. 10–12 mg Hydrokortison/m2/Tag reduziert werden.

Empfehlung 14

Vor stationärer Entlassung sollten Notfalltherapie und Stressmanagement bei Nebenniereninsuffizienz mit den Eltern und Patienten besprochen und geübt werden (› Kap. E15; AWMF-Leitlinie Registernr. 174–011).

Empfehlung 15

Nach bilateraler Adrenalektomie soll zusätzlich eine Fludrokortisonsubstitution (50–200 µg/Tag) erfolgen.

Empfehlung 16

Nach transsphenoidaler Hypophysenoperation sollte eine laborchemische Untersuchung erfolgen, die klären soll, ob der Patient in Remission ist und ob es ein Rückfallrisiko gibt. Gängige Verfahren sind Bestimmung von Kortisol und ACTH, die Ausscheidung von freiem Kortisol im 24-h-Sammelurin sowie die Kortisolstimulation im CRH-Test.
Ein ACTH-Anstieg auf > 32 pg/ml und ein Kortisolanstieg auf > 10,0 µg/dl nach CRH-Stimulation am 10. postoperativen Tag (nach 34-stündiger Hydrokortisonpause) zeigt ein erhöhtes Risiko eines späteren Erkrankungsrückfalls an. Patienten mit nachgewiesener somatischer USP8-Mutation zeigen ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko.

Empfehlung 17

Postoperativ sollen Natrium, Prolaktin, LH, FSH, Testosteron bzw. Östradiol, IGF-I, IGFBP-3, TSH und fT4 zum Ausschluss einer hypophysären Insuffizienz bestimmt werden. Nach einer Polyurie und Polydipsie sollte gefragt werden.

Verlauf und Prognose

Nach transsphenoidaler Hypophysenoperation zeigen ca. 75 % der Patienten innerhalb von 18 Monaten eine Wiederherstellung einer normalen Nebennierenfunktion, bei 25 % bleibt eine Nebenniereninsuffizienz dauerhaft bestehen.

Empfehlung 18

Im Verlauf sollte die Nebennierenfunktion regelmäßig überprüft werden.
Initial sollte eine volle Substitutionstherapie mit 10–12 mg Hydrokortison/m2/Tag verabreicht werden, im Verlauf kann die Hydrokortisondosis langsam und vorsichtig gesenkt werden, beginnend mit der Abenddosis. Dabei sollte im Verlauf eine wiederholte Testung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse erfolgen (› Kap. E15; AWMF-Leitlinie Registernr. 174–011). Wird die Dauertherapie beendet, sollte eine Stressdosis für 6 Monate fortgeführt werden.

Empfehlung 19

Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv (z. B. bei auffälligem CRH-Test) sollten alle 6 Monate auf das Wiederauftreten eines Hyperkortisolismus getestet werden.
Dies gilt insbesondere für Patienten mit Nachweis einer USP8-Mutation im Adenomgewebe, da diese Patienten ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko zeigen.
Pädiatrische Patienten mit CS entwickeln als Folge des Hyperkortisolismus eine Wachstumsstörung. Nach der Behandlung zeigt sich jedoch oft ein unzureichendes Aufholwachstum, sodass die Endgröße im Durchschnitt ca. 1–1,5 Standardabweichungen unterhalb der Norm liegt.

Empfehlung 20

Bei Patienten mit Morbus Cushing sollte frühzeitig nach einem Wachstumshormonmangel gesucht werden, um eine behandelbare Ursache des fehlenden Aufholwachstums zu diagnostizieren.
Einige Patienten, v. a. nach Bestrahlung der Hypophyse, können auch eine frühe Pubertätsentwicklung zeigen, die durch GnRH-Agonisten behandelt werden kann.

Aspekte der Diagnostik und Therapie

Empfehlung 21

Diagnostik und Behandlung des Hyperkortisolismus sollte in tertiären (universitären) Zentren erfolgen.
Aufgrund der Seltenheit des Krankheitsbilds sollte frühzeitig eine Zusammenarbeit mit einem hierin erfahrenen pädiatrisch-endokrinologischen Zentrum erfolgen. Ein spezielles pädiatrisch-endokrinologisches Labor mit etablierten pädiatrischen Referenzwerten oder eine Kooperation mit einem äquivalenten Labor sollte nachgewiesen sein. Das Zentrum sollte sowohl eine stationäre als auch ambulante Betreuungs- und Behandlungsmöglichkeit vorhalten. Pro 10 Patienten mit V. a. CS, die pro Jahr abgeklärt werden, sollten 0,1 VK-Stellen an Kinderendokrinologen vorhanden sein.

Verfahren zur Konsensbildung

Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie (DGKED) e. V. in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ).
Federführende Autoren
Clemens Kamrath, Gießen; Stefan A. Wudy, Gießen
Weitere Autoren
W. Bonfig, München; J. Honegger, Tübingen; G. Stalla, München
Leitlinienkoordination
Anja Moß, Ulm
Erstellungsdatum: 02/2020
Nächste Überprüfung geplant: 02/2025

Adressen

Autoren
PD Dr. med. Clemens Kamrath
Allg. Pädiatrie und Neonatologie
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Gießen
Feulgenstr. 12
35385 Gießen
Prof. Dr. med. Stefan A. Wudy
Allg. Pädiatrie und Neonatologie
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Gießen
Feulgenstr. 12
35385 Gießen

Literatur

Literatur

1.

 1.Batista D, Courkoutsakis NA, Oldfield EH, Griffin KJ, Keil M, Patronas NJ, Stratakis CA. Detection of adrenocorticotropin-secreting pituitary adenomas by magnetic resonance imaging in children and adolescents with cushing disease. J Clin Endocrinol Metab 90(9): 5134–5140, 2005.

2.

 2.Batista D, Gennari M, Riar J, Chang R, Keil MF, Oldfield EH, Stratakis CA. An assessment of petrosal sinus sampling for localization of pituitary microadenomas in children with Cushing disease. J Clin Endocrinol Metab 91(1): 221–224, 2006.

3.

 3.Batista DL, Oldfield EH, Keil MF, Stratakis CA. Postoperative testing to predict recurrent Cushing disease in children. J Clin Endocrinol Metab 94(8): 2757–65, 2009.

4.

 4.Batista DL, Riar J, Keil M, Stratakis CA. Diagnostic tests for children who are referred for the investigation of Cushing syndrome. Pediatrics 120: e575–e586, 2007.

5.

 5.Chan LF, Storr HL, Plowman PN, Perry LA, Besser GM, Grossman AB, Savage MO. Long-term anterior pituitary function in patients with paediatric Cushing's disease treated with pituitary radiotherapy. Eur J Endocrinol 156(4): 477–482, 2007.

6.

 6.Chen QL, Su Z, Li YH, Ma HM, Chen HS, Du ML. Clinical characteristics of adrenocortical tumors in children. J Pediatr Endocrinol Metab 24(7–8): 535–541, 2011.

7.

 7.Davies JH, Storr HL, Davies K, Monson JP, Besser GM, Afshar F, Plowman PN, Grossman AB, Savage MO. Final adult height and body mass index after cure of paediatric Cushing’s disease. Clin Endocrinol 62: 466–472, 2005.

8.

 8.Devoe DJ, Miller WL, Conte FA, Kaplan SL, Grumbach MM, Rosenthal SM, Wilson CB, Gitelman SE.Long-term outcome in children and adolescents after transsphenoidal surgery for Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab 82: 3196–3202, 1997.

9.

 9.Dias R, Storr HL, Perry LA, Isidori AM, Grossman AB, Savage MO. The discriminatory value of the low-dose dexamethasone suppression test in the investigation of paediatric Cushing's syndrome. Horm Res 65(3): 159–162, 2006.

10.

10.Gafni RI, Papanicolaou DA, Nieman LK. Nighttime salivary cortisol measurement as a simple, noninvasive, outpatient screening test for Cushing's syndrome in children and adolescents. J Pediatr 137(1): 30–35, 2000.

11.

11.Gomez MT, Malozowski S, Winterer J, Vamvakopoulos NC, Chrousos GP. Urinary free cortisol values in normal children and adolescents. J Pediatr. 118(2): 256–258, 1991.

12.

12.Greening JE, Storr HL, McKenzie SA, Davies KM, Martin L, Grossman AB, Savage MO. Linear growth and body mass index in pediatric patients with Cushing's disease or simple obesity. J Endocrinol Invest. 29(10): 885–887, 2006.

13.

13.Honour JW, Price DA, Taylor NF, Marsden HB, Grant DB. Steroid biochemistry of virilising adrenal tumours in childhood. Eur J Pediatr. 142(3): 165–169, 1984.

14.

14.Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, Frajese V, Newell-Price J, Reznek RH, Jenkins PJ, Monson JP, Grossman AB, Besser GM. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 91(2): 371–377, 2006.

15.

15.Jennings AS, Liddle GW, Orth DN.Results of treating childhood Cushing’s disease with pituitary irradiation. N Engl J Med 297: 957–962, 1977.

16.

16.Joshi SM, Hewitt RJ, Storr HL, Rezajooi K, Ellamushi H, Grossman A, Savage O, Afshar F. Cushing’s disease in children and adolescents: 20 years of experience in a single neurosurgical center. Neurosurgery 57: 281–285, 2005.

17.

17.Kamrath C, Riepe F. Nebennierenüberfunktion bei Kindern und Jugendlichen. In: Hiort O, Danne T, Wabitsch M (Hrsg.): Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, 2. Aufl., Berlin/Heidelberg: Springer Verlag, S. 461–463, 2020.

18.

18.Kanter AS, Diallo AO, Jane Jr JA, Sheehan JP, Asthagiri AR, Oskouian RJ, Okonkwo DO, Sansur CA, Vance ML, Rogol AD, Laws ER Jr. Singlecenter experience with pediatric Cushing’s disease J Ped Neurosurg 103: 413–420, 2005.

19.

19.Karageorgiadis AS, Papadakis GZ, Biro J, Keil MF, Lyssikatos C, Quezado MM, Merino M, Schrump DS, Kebebew E, Patronas NJ, Hunter MK, Alwazeer MR, Karaviti LP, Balazs AE, Lodish MB, Stratakis CA. Ectopic adrenocorticotropic hormone and corticotropin-releasing hormone co-secreting tumors in children and adolescents causing cushing syndrome: a diagnostic dilemma and how to solve it. J Clin Endocrinol Metab 100(1): 141–148, 2015.

20.

20.Knappe UJ, Ludecke DK. Transnasal microsurgery in children and adolescents with Cushing’s disease. Neurosurgery 39: 484–492, 1996.

21.

21.Lebrethon MC, Grossman AB, Afshar F, Plowman PN, Besser GM, Savage MO. Linear growth and final height after treatment of Cushing’s disease in childhood. J Clin Endocrinol Metab 85: 3262–3265, 2000.

22.

22.Leinung MC,Kane LA, ScheithauerBW, Carpenter PC, Laws Jr ER, Zimmerman D. Long term follow-up of transsphenoidal surgery for the treatment of Cushing’s disease in childhood. J Clin Endocrinol Metab 80: 2475–2479, 1995.

23.

23.Lodish M, Dunn SV, Sinaii N, Keil MF, Stratakis CA. Recovery of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in children and adolescents after surgical cure of Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 97(5): 1483–1491, 2012.

24.

24.Magiakou MA, Chrousos GP. Cushing's syndrome in children and adolescents: current diagnostic and therapeutic strategies. J Endocrinol Invest. 25(2): 181–194, 2002.

25.

25.Magiakou MA, Mastorakos G, Chrousos GP. Final stature in patients with endogenous Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 79: 1082–1085, 1994.

26.

26.Magiakou MA, Mastorakos G, Oldfield EH, Gomez MT, Doppman JL, Cutler GB Jr, Nieman LK, Chrousos GP. Cushing's syndrome in children and adolescents. Presentation, diagnosis, and therapy. N Engl J Med 331(10): 629–636, 1994.

27.

27.More J, Young J, Reznik Y, Raverot G, Borson-Chazot F, Rohmer V, Baudin E, Coutant R, Tabarin A; Groupe Français des Tumeurs Endocrines (GTE). Ectopic ACTH syndrome in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab (5): 1213–1222, 2011.

28.

28.Michalkiewicz E, Sandrini R, Figueiredo B, Miranda EC, Caran E, Oliveira-Filho AG, et al. Clinical and outcome characteristics of children with adrenocortical tumors: a report from the International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry. J Clin Oncol. 22(5): 838–845, 2004.

29.

29.Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 93(5): 1526–1540, 2008.

30.

30.Oldfield EH, Gomez MT, Doppman JL, Cutler GB Jr, Nieman LK, Chrousos GP. Cushing's syndrome in children and adolescents. Presentation, diagnosis, and therapy. N Engl J Med. 331(10): 629–636, 1994.

31.

31.Pacak K, Ilias I, Chen CC, Carrasquillo JA, Whatley M, Nieman LK. The role of [(18)F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography and [(111)In]-diethylenetriaminepentaacetate-D-Phe-pentetreotide scintigraphy in the localization of ectopic adrenocorticotropin-secreting tumors causing Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 89(5): 2214–2221, 2004.

32.

32.Salgado LR, Fragoso MC, Knoepfelmacher M, Machado MC, Domenice S, Pereira MA, de Mendonça BB. Ectopic ACTH syndrome: our experience with 25 cases. Eur J Endocrinol 155(5): 725–733, 2006.

33.

33.Sandrini R, Ribeiro RC, DeLacerda L. Childhood adrenocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab 82(7): 2027–2031, 1997.

34.

34.Savage MO, Chan LF, Afshar F, Plowman PN, Grossman AB, Storr HL. Advances in the management of paediatric Cushing's disease. Horm Res 69(6): 327–333, 2008.

35.

35.Stratakis CA. Cushing syndrome caused by adrenocortical tumors and hyperplasias (corticotropin-independent Cushing syndrome). Endocr Dev 13: 117–132, 2008.

36.

36.Stratakis CA. Cushing syndrome in pediatrics. Endocrinol Metab Clin North Am 41(4): 793–803, 2012.

37.

37.Taylor RL, Machacek D, Singh RJ. Validation of a high-throughput liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for urinary cortisol and cortisone. Clin Chem 48(9): 1511–1519, 2002.

38.

38.Thoren M, Rähn T, Hallengren B, Kaad PH, Nilsson KO, Ravn H, Ritzén M, Petersen KE, Aarskog D. Treatment of Cushing’s disease in childhood and adolescence by stereotactic pituitary irradiation. Acta Paediatr Scand 75: 388–395, 1986.

39.

39.Trilck M, Flitsch J, Lüdecke DK, Jung R, Petersenn S. Salivary cortisol measurement--a reliable method for the diagnosis of Cushing's syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 113(4): 225–230, 2005.

40.

40.Tyrrell JB, Findling JW, Aron DC, Fitzgerald PA, Forsham PH. An overnight high-dose dexamethasone suppression test for rapid differential diagnosis of Cushing's syndrome. Ann Intern Med 104(2): 180–186, 1986.

41.

41.Wood L, Ducroq DH, Fraser HL, Gillingwater S, Evans C, Pickett AJ, Rees DW, John R, Turkes A. Measurement of urinary free cortisol by tandem mass spectrometry and comparison with results obtained by gas chromatography-mass spectrometry and two commercial immunoassays. Ann Clin Biochem 45(Pt 4): 380–388, 2008.

42.

42.Zemskova MS, Gundabolu B, Sinaii N, Chen CC, Carrasquillo JA, Whatley M, Chowdhury I, Gharib AM, Nieman LK. Utility of various functional and anatomic imaging modalities for detection of ectopic adrenocorticotropin-secreting tumors. J Clin Endocrinol Metab 95(3): 1207–1219, 2010.

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