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BN02-9783437223853.10001-8

10.1016/BN02-9783437223853.10001-8

N02-9783437223853

Abb. N2-1

Algorithmus bei klinischem Verdacht auf Mukoviszidose

Mutationen mit einer Häufigkeit von ≥ 1% nach dem WHO-Report von 2004 (1)

Tab. N2-1
Deutschland Österreich Schweiz
  • F508del

  • G542X

  • R553X

  • N1303K

  • G551D

  • CFTRdele2,3 (21kb)

  • R347P

  • 1717-1G>A

  • 3849+10kbC>T

  • F508del

  • G542X

  • R553X

  • R1162X

  • G551D

  • CFTRdele2,3 (21kb)

  • 457 TAT>G

  • F508del

  • G542X

  • R553X

  • 3905insT

  • 1717-1G>A

  • N1303K

  • W1282X

  • 2347delG

Diagnose der Mukoviszidose (S2k)

L. NÄhrlich

M. Stuhrmann-Spangenberg

J. Barben

J. Bargon

O. Blankenstein

W. Bremer

F. Brunsmann

T. Buchholz

H. Ellemunter

C. Fusch

U. Gembruch

J. Hammermann

J. Jacobeit

A. Jung

V. Keim

I. Kopp

S. Loff

S. Mayr

S. Pfeiffer-Auler

R. Rossi

H. Sitter

M. Stern

C. Strassburg

N. Derichs

Einführung und Definitionen

Die Mukoviszidose ist die häufigste lebensverkürzende, autosomal-rezessive Erkrankung in Deutschland mit einer Häufigkeit von 1:3.300 (1). Der Median des Überlebens hat sich durch Fortschritte in der medizinischen Versorgung auf 40,1 Jahre (2) und der Anteil erwachsener Mukoviszidosepatienten in Deutschland auf 51,3% (2) stetig erhöht. Eine optimale Prognose hängt von einer frühzeitigen und sicheren Diagnosestellung und der Einleitung einer adäquaten Behandlung ab. Nur 59% der Patienten in Deutschland werden im ersten Lebensjahr und 6,8% mit 18 Jahren oder später diagnostiziert (2). Der überwiegende Anteil der Patienten in Deutschland wird aufgrund unterschiedlichster respiratorischer und gastrointestinaler Symptome bei exokriner Pankreasinsuffizienz diagnostiziert. Ein geringer, aber zunehmender Anteil wird erst im Erwachsenenalter aufgrund chronisch sinopulmonaler Erkrankungen, männlicher Subfertilität oder chronischer Pankreatitis bei exokriner Pankreasinsuffizienz als Mukoviszidosepatient erkannt. Die Abklärung dieser Patienten, die häufig keinen eindeutig auffälligen Schweißtest aufweisen, stellt eine diagnostische Herausforderung dar. Ein nationales Neugeborenenscreening gibt es seit 1997 in Österreich und seit 2011 in der Schweiz. In Deutschland wird ein bundesweites Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose zurzeit vom Gemeinsamen Bundesausschuss beraten. Eine geringe Anzahl von asymptomatischen Patienten wird durch regionale Neugeborenenscreeningprogramme oder über eine positive Familienanamnese erkannt.
Unterschiedliche klinische Symptome und das unterschiedliche Alter der Patienten bei Verdacht auf Mukoviszidose stellen eine Herausforderung für die weitere Abklärung und die behandelnden Ärzte dar. Die Möglichkeiten, aber auch Grenzen der diagnostischen Methoden haben sich in den letzten Jahren erheblich verändert.

Definitionen

Für die Diagnose Mukoviszidose muss mindestens ein diagnostischer Hinweis vorliegen und eine CFTR-Funktionsstörung nachgewiesen sein.
Diagnostische Hinweise sind
  • ein positives Neugeborenenscreening oder

    • Geschwister mit Diagnose einer Mukoviszidose oder

    • mindestens ein klinischer Hinweis auf eine Mukoviszidose.

Der Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung erfolgt durch
  • erhöhte Schweißchloridwerte (≥ 60 mmol/l) bei mindestens zwei unabhängigen Messungen oder

    • Nachweis zweier Mukoviszidose verursachenden CFTR-Mutationen (in trans) oder

    • Nachweis einer charakteristischen Abnormalität der CFTR-Funktion mittels nasaler Potenzialdifferenzmessung (NPD) oder intestinaler Kurzschlussstrommessung (ICM).

Kommentar
Die Diagnose Mukoviszidose umfasst ein weites Spektrum klinischer Ausprägungen (vom asymptomatischen Neugeborenen oder Geschwisterkind über Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz und sinopulmonaler Erkrankungen hin zu Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz und chronisch progredienter Lungenerkrankung). Eine Unterteilung der Mukoviszidose in typisch und atypisch, wie sie von der European Cystic Fibrosis Society Diagnostic Network Working Group anhand des Schweißchloridwerts (≥ bzw. < 60 mmol/l) empfohlen wird (3), hat aus Sicht der Leitliniengruppe eine wissenschaftliche, aber keine individuelle Bedeutung für den Patienten, da die Lungenerkrankung unabhängig vom Schweißchloridwert schwer verlaufen kann und die Bedeutung für den Langzeitverlauf noch offen ist.
Da die klinischen Hinweise für die Mukoviszidose häufig unspezifisch sind, ist der Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung im Sinne der Mukoviszidose zur Vermeidung von Fehldiagnosen für die Diagnosestellung eine unbedingte Voraussetzung.
Für die Diagnose einer CFTR-assoziierten Erkrankung muss eine der folgenden klinischen Diagnosen isoliert vorliegen:
  • obstruktive Azoospermie oder

    • chronische Pankreatitis oder

    • disseminierte Bronchiektasien.

Gleichzeitig müssen ein bis zwei CFTR-Mutationen nachgewiesen sein:
  • zwei CFTR-Mutationen unabhängig vom Schweißchlorid oder

    • eine CFTR-Mutation und ein Schweißchlorid zwischen 30–59 mmol/l,

    • davon maximal eine Mukoviszidose verursachende Mutation und

    • mindestens eine für eine CFTR-assoziierte Erkrankung beschriebene Mutation.

Außerdem dürfen die Diagnosekriterien für eine Mukoviszidose nicht erfüllt sein.
Kommentar
Die Definition der CFTR-assoziierten Erkrankungen entspricht weitgehend der Definition von Bombieri et al. (4) und Dequeker et al. (5) und damit einer engeren Auslegung des Begriffs CFTR-assoziierte Erkrankung. Die chronische Rhinosinusitis, die allergische bronchopulmonale Aspergillose, die diffuse Panbronchiolitis, die sklerosierende Cholangitis, die neonatale Hypertrypsinogenämie wurden aus der WHO-Diagnosenliste für isolierte Organerkrankungen in Assoziation mit einer CFTR-Mutation (6) nicht übernommen, da bei diesen Erkrankungen der Nachweis zweier Mutationen nur in Einzelfällen beschrieben ist.
Die Diagnose Mukoviszidose ist bei fehlendem Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen, wenn
  • keine zwei Schweißchloridwerte ≥ 60 mmol/l vorliegen und

    • kein Nachweis zweier Mukoviszidose verursachender Mutationen bei einer Komplettanalyse des CFTR-Gens und

    • kein Nachweis einer charakteristischen Abnormalität der CFTR-Funktion mittels NPD und/oder ICM erfolgt.

Kommentar
Die Methoden zur Beurteilung der CFTR-Funktionsstörung haben sich in den letzten 20 Jahren verändert und unterliegen einer ständigen Weiterentwicklung. Dies gilt insbesondere für die Genetik, aber auch für die elektrophysiologischen Techniken. Beide Quellleitlinen (3, 7) tragen dieser Tatsache Rechnung, indem sie statt dem Ausschluss der Diagnose Mukoviszidose den Begriff „Mukoviszidose unwahrscheinlich“ wählen. Dies kann zu einer Verunsicherung der Patienten führen, hält aber den Behandler dazu an, die Möglichkeit der Diagnose der Mukoviszidose im Licht neuerer Erkenntnisse oder Befunde neu zu evaluieren.

Klinische Hinweise auf eine Mukoviszidose

Bei Vorliegen einer oder mehrerer der folgenden klinischen Hinweise bei Kindern und Erwachsenen ist eine Diagnostik auf Mukoviszidose zu veranlassen:
  • Chronische sinopulmonale Erkrankungen

    • Chronischer (> 3 Monate) Husten und/oder Sputumproduktion und/oder pfeifendes Atemgeräusch und/oder Trommelschlägelfinger

    • Persistierende pathologische Bildgebungsbefunde (Bronchiektasien/Atelektasen/Infiltrate/Überblähung)

    • Persistierenden Nachweis von Staphylococcus aureus/Haemophilus influenzae/Pseudomonas aeruginosa/Burkholderia-cepacia-Komplex in Atemwegssekreten

    • Beidseitige, chronische Rhinosinusitis mit/ohne Nasenpolypen mit häufigen Exazerbationen im Kindes- und Jugendalter

  • Gastrointestinale Erkrankungen

    • Pankreas: exokrine Pankreasinsuffizienz bei Kindern, akut rezidivierende und/oder chronische Pankreatitis

    • Intestinal: pränatal echogener Darm (Ultraschall), Mekoniumileus, Mekoniumpfropfsyndrom, Rektumprolaps, distal intestinales Obstruktionssyndrom

    • Leber: Chronische Lebererkrankung, insbesondere bei klinischem oder histologischem Nachweis einer fokal biliären oder multilobulären Zirrhose und/oder portaler Hypertension, Cholelithiasis ohne hämatologische Erkrankung, verlängerter Neugeborenenikterus

    • Ernährungsstatus: Dystrophie, Hypoproteinämie und Ödeme, Komplikationen aufgrund eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen und/oder Zink

  • Salzverlustsyndrom: Hypochlorämische Alkalose ohne Erbrechen bei Kindern

  • Genitale Erkrankung: Obstruktive Azoospermie

Im Erwachsenenalter sind insbesondere die o.g. Ausprägungen einer chronisch sinopulmonalen Erkrankung, einer rezidivierenden oder chronischen Pankreatitis (nichtbiliär, nichtalkoholisch) und/oder einer obstruktiven Azoospermie Anlass für eine Diagnostik auf Mukoviszidose.
Kommentar
Alle im Zusammenhang mit der Diagnose Mukoviszidose auftretenden Komplikationen oder Symptome können theoretisch erster und einziger klinischer Hinweis einer Mukoviszidose sein. Die klinischen Hinweise sind mit den ECFS- (3) und CFF-Leitlinien (7) abgestimmt. Abweichend davon wurden die chronisch metabolische Alkalose, der atypische Diabetes mellitus, die sklerosierende Cholangitis und die Osteopenie/Osteoporose vor dem 40. Lebensjahr und die allergisch bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) nicht aufgeführt, da sich in der Literatur nur ein Einzelfallbericht (chronisch metabolische Alkalose), in Kohortenstudien nur ein Einzelfall (ABPA) fand bzw. weder Einzelfallberichte noch Kohortenstudien (Diabetes mellitus, Cholangitis, Osteopenie/Osteoporose, Pankreasauffälligkeit in der Bildgebung) zu ermitteln waren. Die chronische Rhinosinusitis wurde im Einklang mit der internationalen EPOS-Leitlinie 2007 definiert (8). Der Begriff der kongenitalen bilateralen Aplasie der Vas deferens (CBAVD) wurde durch den Begriff der obstruktiven Azoospermie ersetzt (9).
Folgenden Erkrankungen können isoliert CFTR-assoziiert vorliegen:
  • Obstruktive Azoospermie

  • Chronische Pankreatitis

  • Disseminierte Bronchiektasien

Diagnostik

Schweißtest

Der Schweißtest steht aufgrund der Verfügbarkeit, der altersunabhängigen Durchführbarkeit, der Kosteneffizienz bei hoher Sensitivität und Spezifität an erster Stelle im Abklärungsprozess bei einem Verdacht auf Mukoviszidose.
Kommentar
Die Sensitivität des Schweißtests liegt bei 96,5% und die Spezifität bei 99%. Der Stellenwert des Schweißtests wird von allen Quellleitlinien in gleichem Sinne beantwortet (3, 7, 10, 11).
Der Schweißtest ist als Pilokarpin-Iontophorese gemäß der Leitlinie des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (CLSI-Guideline 2009) durchzuführen und dabei sind folgende Punkte einzuhalten:
  • Durchführung nach Gibson-Cook oder mittels Macroduct-System®

  • Stimulation der Haut mit Pilokarpin (Dauer 5 Min.) mittels batteriebetriebener Spannungsquelle

  • Schweißsammelzeit (30 Min.)

  • Schweißmindestmenge (≥ 1 g/qm Sammelfläche/Min. Sammelzeit)

    • Mindestmenge für Gibson-Cook-System: z.B. 71 µl bei Filterpapier mit einem Durchmesser von 5,5 cm

    • Mindestmenge für Macroduct-System®: 15 µl

    • Analyse auf Chlorid mittels manueller oder koulometrischer Titration

    • Beurteilung des Chloridwerts

    • ≤ 29 mmol: unauffällig = Mukoviszidose unwahrscheinlich

    • 30–59 mmol/l: Kontrollbereich = Weitere Diagnostik auf Mukoviszidose erforderlich

    • ≥ 60 mmol/l: vereinbar mit der Diagnose Mukoviszidose

Der Schweißtest kann ab dem 3. Lebenstag, optimal ab dem 14. Lebenstag, bei Kindern mit einem Körpergewicht > 3000 g und einem postmenstrualen Alter ≥ 36. SSW. durchgeführt werden. Die Patienten sollten gut hydriert sein, kein Ödem oder Ekzem an den untersuchten Hautstellen aufweisen. Eine bilaterale Durchführung erhöht die Rate auswertbarer Untersuchungen und erhöht die Praktikabilität insbesondere beim Neugeborenenscreening. Am selben Tag durchgeführte Tests sind nicht als unabhängige Tests im Sinne der Diagnosekriterien zu beurteilen.
Ausschließlich für Screeninguntersuchungen kann die Messung der Leitfähigkeit herangezogen werden. Ein Leitfähigkeitswert < 50 mmol/l (Einheit Natrium-Chlorid-Äquivalent) ist unauffällig, ein Wert ≥ 50 mmol/l als Hinweis auf eine Mukoviszidose anzusehen und eine Schweißchloridmessung zu veranlassen. Zur Diagnosesicherung der Mukoviszidose ist nur die Chloridmessung zulässig. Die alleinige Bestimmung von Natrium und/oder der Osmolarität sind obsolet.
Zur Qualitätskontrolle sollten folgende Punkte beachtet werden:
  • Ausreichende Erfahrung des Personals (> 50 Untersuchungen pro Zentrum pro Jahr, > 10 Untersuchungen pro Untersucher pro Jahr)

  • Mitführen von Kontrollproben bei der Chloridbestimmung

  • Kontrolle der Anzahl unzureichender Schweißstimulationen (Ziel < 5% unzureichende Schweißsammlungen bei Patienten älter als 3 Monate)

Kommentar
Die Aussagekraft des Schweißtests hängt entscheidend von der Qualität der Durchführung des Schweißtests, der Messung des Chloridwerts und dessen Beurteilung ab. In Deutschland und der Schweiz werden diese internationalen Empfehlungen nur unzureichend umgesetzt (12, 13). Dies erhöht unnötig das Risiko für falsch positive (14), aber auch falsch negative Befunde (15). Aus diesen Gründen beschreibt diese Leitlinie ausführlich die Qualitätsanforderungen.
Bezüglich der Beurteilung des unteren Grenzwerts des Schweißchlorids (Bereich: Weitere Diagnostik auf Mukoviszidose notwendig) geben beide Quellleitlinien unterschiedliche Werte an: Europa: 30 mmol/l (3); USA: 30 mmol/l (< 6 Monate), 40 mmol/l (≥ 6 Monate) (7). Dies beruht auf unterschiedlichen Interpretationen von Kohorten- und epidemiologischen Studien. Der Chloridgrenzwert von 30 mmol/l von 40 mmol/l führt zu einer höheren Zahl von Abklärungsfällen, erfasst aber eine relevante Anzahl von Mukoviszidosepatienten mit einem Schweißchlorid ≤ 59 mmol/l (laut amerikanischem CF-Register von 2005 insgesamt 3,5% aller Mukoviszidosepatienten).
Erhöhungen des Schweißchlorids im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen wurde in Einzelfällen berichtet (20). Die Erkrankungen sind aber gegen die Mukoviszidose gut abgrenzbar und spielen für die Differenzialdiagnose keine Rolle. Bei der Malnutrition z.B. im Rahmen der Anorexia nervosa und der atopischen Dermatitis kommt es nach Optimierung des Ernährungs- bzw. des Hautzustands zu einer Normalisierung des Schweißchloridwerts.
Da die Leitfähigkeitsmessung weitverbreitet und aufgrund ihrer einfachen Handhabung als Screeningtest gut geeignet ist, wurde sie im Gegensatz zu den Quellleitlinien (3, 7) als Screeningtest aufgenommen. Da die Differenz zwischen Leitfähigkeit und Chlorid im Median bei 26 mmol/l (17) bzw. 21 mmol/l (18) liegt, entspricht eine Leitfähigkeit von 50 mmol/l am ehesten einem Chloridwert von 30 mmol/l bzw. eine Leitfähigkeit von 80 mmol/l am ehesten einem Chloridwert von 60 mmol/l. In Unkenntnis der verwandten Methode kommt es zu Verwechslungen der Chloridkonzentration mit der Leitfähigkeit. Dies kann über die Anwendung falscher Referenzwerte zu Fehldiagnosen führen. Die Messung der Leitfähigkeit mit einem integrierten Schweißtestsystem speziell für Neugeborene ist in Studien sehr zuverlässig, aber noch nicht als diagnostische Methode international akzeptiert (19, 20). Dies gilt ebenfalls für evaporimetrische Messung der b-adrenergen Schweißsekretion, die sensitiv den Graubereich zwischen PS-CF und gesunden Genträgern erfasst (21). Vor der Durchführung sollten die Eltern vom Arzt über die Durchführung und die Bedeutung des Schweißtests aufgeklärt werden.

Molekulargenetische Diagnostik

Bei klinischer Verdachtsdiagnose Mukoviszidose steht die molekulargenetische Diagnostik erst an zweiter Stelle nach dem Schweißtest.
Kommentar
Bei Verdacht auf Mukoviszidose stellt der Schweißtest den diagnostischen Goldstandard dar (3, 7). Bei Werten ≥ 60 mmol/l dient die molekulargenetische Diagnostik der Diagnosesicherung und ermöglicht eine gezielte Untersuchung weiterer Familienmitglieder. Bei grenzwertigen Schweißtestergebnissen (30–59 mmol/l) kann durch den Nachweis zweier CFTR-Mutationen in trans die Diagnose gesichert werden. Bei Werten ≤ 29 mmol/l ist eine Mukoviszidose unwahrscheinlich (3). Abhängig vom klinischen Bild kann eine molekulargenetische Diagnostik aber indiziert sein, um eine Mukoviszidose gegebenenfalls molekulargenetisch zu bestätigen.
Genetische Beratung
Vor der molekulargenetischen Untersuchung ist der Patient bzw. dessen Eltern vom behandelnden Arzt aufzuklären und dem Patienten bzw. dessen Eltern eine genetische Beratung anzubieten, spätestens bei einem auffälligen Untersuchungsergebnis ist dem Patienten bzw. dessen Eltern eine genetische Beratung (dringend) zu empfehlen.
Die Verpflichtung zur genetischen Beratung ergibt sich aus dem deutschen Gendiagnostikgesetz (22) und aus der S2-Leitlinie „Humangenetische Diagnostik und genetische Beratung“ (23).
Bei Verdacht auf Vorliegen einer CFTR-assoziierten Erkrankung ist die molekulargenetische Diagnostik parallel mit dem Schweißtest durchzuführen.
Kommentar
Wenn nach sorgfältiger klinischer Diagnostik (4) die Verdachtsdiagnose einer CFTR-assoziierten Erkrankung besteht, ist eine molekulargenetische Untersuchung indiziert. Das weitere Vorgehen hängt dann vom molekulargenetischen Befund in Verbindung mit dem klinischen Erscheinungsbild ab.
Bei der Mukoviszidose-Heterozygotentestung handelt es sich um die molekulargenetische Untersuchung klinisch gesunder Personen. Die betroffenen Personen sind vor der molekulargenetischen Untersuchung und danach genetisch zu beraten.
Kommentar
Die Verpflichtung zur genetischen Beratung ergibt sich aus dem deutschen Gendiagnostikgesetz (22). Heterozygotentestung fällt dort unter den Punkt „prädiktive genetische Untersuchung“. Die Mukoviszidose-Heterozygotentestung ist indiziert bei Eltern von Mukoviszidosepatienten mit nachgewiesenen CFTR-Mutationen zur Bestätigung der vermuteten Homozygotie oder Compound-Heterozygotie des Patienten. Weiterhin kann eine Mukoviszidose-Heterozygotentestung bei weiteren Familienmitgliedern (erwachsene Geschwister, Onkel, Tante etc.) oder bei Partnern von Patienten oder Heterozygoten indiziert sein. Auch ohne positive Familienanamnese kann im Einzelfall eine Mukoviszidose-Heterozygotentestung sinnvoll sein. Ein allgemeines Mukoviszidose-Heterozygotenscreening oder ein Heterozygotentest von Kindern (z.B. gesunden Geschwisterkindern von Mukoviszidosepatienten) sind laut Gendiagnostikgesetz nicht zulässig (22).
CFTR-Mutationen können als krankheitsverursachend angesehen werden, wenn
  • die CFTR-Synthese und/oder -Funktion deutlich beeinträchtigt wird,

    • ein vorzeitiges Stopp-Kodon eingefügt wird (Insertionen, Deletionen, Nonsense-Mutationen),

    • eines der invarianten Nukleotide GT/AG intronischer Spleißstellen betroffen ist,

    • ein oder mehrere Exons deletiert sind.

Kommentar
Nur für einen Bruchteil der 1.932 CFTR-Mutationen, die in der „Cystic Fibrosis Mutation Database“ (www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app) gelistet sind (Stand 20.11.2012), existieren experimentelle Daten, die einen krankheitsverursachenden Zusammenhang eindeutig beweisen. In vielen Fällen kann aufgrund empirischer Evidenz oder der Art der Mutation (9.1.2 bis 9.1.4) eine krankheitsverursachende Relevanz mit großer Sicherheit angenommen werden (5, 24, 25). Insbesondere bei Missense-Mutationen oder möglichen Spleißmutationen kann oft keine eindeutige Aussage zur Krankheitsrelevanz getroffen werden. Biometrische Analysen mit speziellen Vorhersageprogrammen wie mutationstaster (www.mutationstaster.org) oder SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant; www.sift-dna.org) können hilfreich sein, liefern aber nur Hinweise und keine Beweise für die Krankheitsrelevanz (5, 24, 25).
Nicht alle CFTR-Mutationen, die mit den derzeit gängigen kommerziellen CFTR-Test-Kits entdeckt werden können, sind stets krankheitsverursachend für eine Mukoviszidose.
Kommentar
Die gängigen kommerziellen CFTR-Test-Kits enthalten zumeist die 23 Mutationen des 2004 revidierten Vorschlags des American College of Medical Genetics (ACMG) (26) sowie einige weitere CFTR-Mutationen. Die im ursprünglichen ACMG 25 Panel (27) vorhandene Mutation I148T wird inzwischen nicht mehr als krankheitsverursachend angesehen und wurde daher aus dem ACMG Panel (26) und den gängigen CFTR-Test-Kits entfernt. Die im ACMG Panel und den gängigen CFTR-Test-Kits enthaltene Mutation R117H führt nur selten zu einer Mukoviszidose. Zumeist findet sich diese Mutation bei Betroffenen einer CFTR-assoziierten Erkrankung (s.u.), mitunter auch bei gesunden Personen. Eine Liste häufiger krankheitsverursachender CFTR-Mutationen findet sich in der Konsensusarbeit von Castellani et al. (28) und in den Leitlinien des Europäischen CF-Networks (5).
In vielen Fällen sind die „Cystic Fibrosis Mutation Database“ und die Webseite „Clinical and Functional Translation of CFTR (CFTR2)“ bei der Einschätzung der Relevanz gefundener Mutationen hilfreich.
Kommentar
Die „Cystic Fibrosis Mutation Database“ (www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app) enthält zunehmend mehr Information über den mit den gelisteten Mutationen verbundenen Phänotyp. Diese Informationen sollten insbesondere bei der Identifizierung seltener Mutationen zurate gezogen werden. Über die Webseite Clinical and Functional Translation of CFTR (CFTR2) (www.cftr2.org) werden schrittweise auch die Ergebnisse funktioneller In-vitro-Analysen und klinischer Registerauswertungen mit Angaben von epidemiologischen Lungenfunktions- und Wachstumsdaten verfügbar gemacht.
Einige CFTR-Mutationen finden sich zumeist bei CFTR-assoziierten Erkrankungen. Diese Mutationen gehen nur selten oder gar nicht mit einer klassischen Mukoviszidose einher.
Kommentar
Typische Beispiele für CFTR-Mutationen bei CFTR-assoziierten Erkrankungen sind die Mutation R117H und das sogenannte 5T-Allel (5, 25, 28). Diese Mutationen können auch in cis (d.h. auf einem CFTR-Allel) vorliegen (29). Im Gegensatz zum häufigeren R117H(7T)-Allel, das sich zumeist bei Patienten mit CFTR-assoziierten Erkrankungen findet (der Genotyp F508del/R117H(7T) ist der häufigste CFTR-Genotyp bei deutschen Patienten mit obstruktiver Azoospermie [30]), geht das seltenere R117H(5T)-Allel (in Compound-Heterozygotie mit einer typischen CFTR-Mutation) mit einer deutlich höheren Wahrscheinlichkeit für eine „klassische“ Mukoviszidose einher (29). Bei Nachweis eines 5T-Allels sollte auf jeden Fall auch eine Untersuchung des benachbarten TG-Repeats erfolgen, da dessen Länge die klinische Relevanz des 5T-Allels bestimmt (31). Ausführliche Diskussionen dieser beiden CFTR-Mutationen und weiterer Mutationen bei CFTR-assoziierten Erkrankungen finden sich in der Konsensusarbeit von Castellani et al. (28) und in den Leitlinien des Europäischen CF-Networks (5).
Mutationen, die bei CFTR-assoziierten Erkrankungen beobachtet werden und die in Compound-Heterozygotie mit einer typischen Mukoviszidose-Mutation nicht zu einer klassischen Mukoviszidose führen, sollten bei der Mukoviszidose-Heterozygotentestung nicht untersucht werden.
Kommentar
Die Mukoviszidose-Heterozygotentestung dient als prädiktive Testung zur Ermittlung der Wahrscheinlichkeit für eine Mukoviszidose bei Nachkommen der Testperson. Ob z.B. Heterozygotie für eine Mutation wie das 5T-Allel vorliegt, spielt für diese Frage keine Rolle (5, 25, 28). Die Entdeckung von Mutationen, die nur bei CFTR-assoziierten Erkrankungen beobachtet werden, geht mit einem hohen Risiko einher, falsch interpretiert zu werden, d. h. heterozygote Träger des 5T-Allels könnten fälschlicherweise annehmen, heterozygote Anlageträger der Mukoviszidose zu sein (26). In einzelnen Fällen ist es aufgrund der fehlerhaften Einschätzung der Auswirkungen des 5T-Allels auch schon zu Schwangerschaftsabbrüchen gekommen unter der Annahme, der Fetus sei von einer Mukoviszidose betroffen.
Es ist zwingend erforderlich, den Umfang der Untersuchung der Fragestellung anzupassen.
Kommentar
Wegen der großen Anzahl der Mutationen und ihrer unterschiedlichen Häufigkeit und populationsspezifischen Verteilung ist eine Stufendiagnostik sinnvoll, die sich an der individuellen Fragestellung orientieren muss und vom spezifischen Testen einer einzigen Mutation bis hin zur Komplettuntersuchung des gesamten CFTR-Gens reichen kann (5, 24, 25).
Das spezifische Testen einer einzigen Mutation (oder von zwei Mutationen) ist zumeist ausreichend, um bei einem gesunden Familienmitglied eines Mukoviszidosepatienten oder eines Mukoviszidose-Heterozygoten dessen Heterozygotenwahrscheinlichkeit zu präzisieren.
Kommentar
Bei gesunden Eltern oder gesunden erwachsenen Geschwistern eines Mukoviszidosepatienten reicht das Testen der bei dem Patienten im vermutlich homozygoten oder compound-heterozygoten Zustand nachgewiesenen Mutation(en) aus, um eine Heterozygotie zu beweisen oder auszuschließen (5, 24, 25). Bei weiter entfernten Verwandten ist gegebenenfalls das zusätzliche Testen weiterer häufiger Mutationen indiziert, um eine familiär bedingte erhöhte Heterozygotenwahrscheinlichkeit auf einen Wert abzusenken, der mit einer Wahrscheinlichkeit für eine Mukoviszidose bei Nachkommen einhergeht, die im Bereich der Erkrankungswahrscheinlichkeit in der Durchschnittsbevölkerung liegt.
Mittels der gezielten Untersuchung der häufigsten Mutationen (Häufigkeit > 1%) lässt sich bei etwa 81% der Mukoviszidosepatienten deutscher Herkunft die Diagnose molekulargenetisch sichern.
Kommentar
Bei dringendem Verdacht auf Vorliegen einer Mukoviszidose bei einem Patienten deutscher Herkunft ist es aus Kostengründen prinzipiell sinnvoll, eingangs auf das Vorliegen der Mutation F508del zu testen, da fast die Hälfte der deutschen Mukoviszidosepatienten homozygot für diese Mutation sind (25). Alternativ kann auch gleich auf das Vorhandensein der häufigsten CFTR-Mutationen untersucht werden. Mittels der meisten Diagnostik-Kits (kommerziell oder „hausgemacht“) oder mittels gezielter Testung einiger weniger Mutationen und gezielter Sequenzierung einiger weniger Exons (s. „Leitlinie zur molekulargenetischen Diagnostik der Cystischen Fibrose“ [25]) lassen sich in der deutschen Population etwa 90% der Mukoviszidose-Allele nachweisen, d.h. bei etwa 81% der deutschen Mukoviszidosepatienten findet sich Homozygotie für eine oder Compound-Heterozygotie für zwei krankheitsverursachende CFTR-Mutationen. Etwa 18% der Mukoviszidosepatienten sind compound-heterozygot für eine der häufigsten CFTR-Mutationen und eine durch diesen Test nicht nachweisbare Mutation, und etwa 1% der deutschen Mukoviszidosepatienten tragen keine der häufigsten CFTR-Mutationen (diese Patienten sind homozygot für eine oder compound-heterozygot für zwei mittels dieser Untersuchung nicht nachweisbarer Mutationen). Wenn nur eine oder keine CFTR-Mutation nachgewiesen wird, kann abhängig vom klinischen Befund und der familiären Situation eine weiterführende Mutationsanalyse (Komplettuntersuchung) indiziert sein (5, 25)
Bei Verdacht auf Vorliegen einer Mukoviszidose bei einem Schweißchlorid ≤ 59 mmol/l bzw. bei CFTR-assoziierten Erkrankungen lässt sich mittels Untersuchung der häufigsten Mutationen (Häufigkeit > 1%) oft nur eine oder keine CFTR-Mutation nachweisen.
Kommentar
Das Spektrum und die Detektionsrate von CFTR-Mutationen unterscheiden sich bei Patienten mit atypischen Verläufen oder bei Patienten mit CFTR-assoziierten Erkrankungen wie obstruktiver Azoospermie oder Pankreatitis deutlich von denen bei Patienten mit klassischer Mukoviszidose (30). Ausgehend von der klinischen Verdachtsdiagnose kann anhand des Ergebnisses der molekulargenetischen Untersuchung allerdings eine deutliche Präzisierung der posterioren Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Mukoviszidose oder einer CFTR-assoziierten Erkrankung erfolgen. Wenn nur eine oder keine CFTR-Mutation nachgewiesen wird, kann abhängig vom klinischen Befund und der familiären Situation eine weiterführende Mutationsanalyse (Komplettuntersuchung) indiziert sein (5, 25).
Eine Komplettuntersuchung des CFTR-Gens kann indiziert sein, wenn bei Verdacht auf Mukoviszidose oder CFTR-assoziierter Erkrankung mittels vorangegangener Untersuchung der häufigsten Mutationen nur eine oder keine CFTR-Mutation nachgewiesen werden konnte.
Kommentar
Die Komplettuntersuchung des CFTR-Gens beinhaltet die Sequenzierung der gesamten kodierenden Sequenz inklusive flankierender Intronsequenzen, die Suche nach größeren Deletionen oder Insertionen (z.B. mittels MLPA) und – sofern nicht bereits erfolgt – die Suche nach bekannten häufigen Intronmutationen wie 3849+10KbC>T (25). Mittels dieser Untersuchung lässt sich eine Detektionsrate von bis zu 99% erreichen, d.h. bei 98% der Mukoviszidosepatienten lässt sich die Diagnose durch den Nachweis zweier Mutationen sichern. Bei Patienten mit Verdacht auf CFTR-assoziierte Erkrankungen ist die Detektionsrate deutlich geringer, da es sich bei diesen Erkrankungen zumeist um multifaktorielle Erkrankungen handelt und CFTR-Mutationen oft nur als Dispositionsfaktor und nicht als Ursache der Erkrankung anzusehen sind (5, 25).
Im Falle einer Pränataldiagnostik muss sichergestellt sein, dass fetales und nicht maternales Material untersucht wird.
Kommentar
Wenn bei einer Pränataldiagnostik auf Mukoviszidose der mütterliche und der fetale Genotyp identisch sind (z.B. jeweils Heterozygotie für F508del), muss eine Untersuchung bezüglich maternaler Zellkontamination erfolgen. Ein hoher Anteil maternaler Zellen im Untersuchungsgut (Chorionzotten, Fruchtwasser) könnte z.B. bei einem homozygoten Fetus ein heterozygotes Ergebnis vortäuschen. Mittels geeigneter polymorpher Marker lässt sich sicher testen, ob eine Kontamination der fetalen DNA mit maternaler DNA vorliegt, welche die Aussagekraft des Ergebnisses beeinträchtigen könnte (23, 32).
Die molekulardiagnostische Diagnostik beinhaltet eine Befunderstellung inklusive einer wissenschaftlich begründeten humangenetischen Beurteilung.
Kommentar
Der humangenetische Befund muss das Untersuchungsergebnis und eine an der diagnostischen Fragestellung des Einzelfalls orientierte Interpretation des Ergebnisses enthalten (5, 23, 24, 32). Die klinische Bedeutung gefundener Sequenzveränderungen sollte erläutert werden. Ist diese Bedeutung mangels vorhandener Informationen nicht beurteilbar, muss gegebenenfalls darauf hingewiesen werden (5, 24, 25). In der S2-Leitlinie „Humangenetische Diagnostik und genetische Beratung“ (23), in den „Leitlinien zur molekulargenetischen Diagnostik der Mukoviszidose“ (5, 24, 25) und im „Gendiagnostikgesetz“ (22) finden sich ausführliche Angaben über die Informationen, die in einem humangenetischen Befund gegeben werden müssen. Eine Teilnahme an Ringversuchen als Qualitätskontrolle ist nach dem deutschen Gendiagnostikgesetz (22) und der Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (33) verpflichtend. Informationen über die Teilnahme der Labore an den Ringversuchen (http://cf.equscheme.org) sind auf der Homepage von Orphanet und EuroGentest zu finden (www.orpha.net/consor/cgi-bin/ClinicalLabs.php?Ing=DE).
Die molekulargenetische Diagnostik muss die ethnische Herkunft der Testperson berücksichtigen.
Kommentar
Da das Mutationsspektrum und die Mutationsverteilung je nach ethnischer Herkunft sehr unterschiedlich sind, sollte die molekulargenetische Diagnostik die ethnische Herkunft der Testperson berücksichtigen, um eine gezielte Mutationssuche und eine sinnvolle Interpretation des erhaltenden Untersuchungsergebnisses vornehmen zu können (5, 24, 25). Die Testung der häufigsten Mutationen muss mindestens die Mutationen beinhalten, die in der entsprechenden Population eine Häufigkeit von 1% erreichen (25), nach europäischer Leitlinie sogar 0,5% (5). Mutationen mit einer Häufigkeit von ≥ 1% nach dem WHO-Report von 2004 (1) sind in › Tab. N2-1 aufgeführt (Reihenfolge nach Häufigkeit).
Für Patienten aus anderen Ländern der Welt enthält der WHO-Report Informationen über CFTR-Mutationen und deren Häufigkeiten (1). Türkische Mukoviszidosepatienten weisen eine geringere Häufigkeit von F508 (15–25% in der Türkei im Gegensatz zu circa 70% in Deutschland [1]) und eine ausgeprägte Heterogenität der Mutationen (34) auf. Da mit den kommerziellen Test-Kits nur circa 45% dieser CFTR-Mutationen nachgewiesen werden können (35), ist eine Komplettuntersuchung häufig indiziert.
Bei der molekulargenetischen Diagnostik muss das Gendiagnostikgesetz (Deutschland) bzw. das Gentechnikgesetz (Österreich) bzw. das Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (Schweiz) berücksichtigt werden.
Kommentar
Das am 31.7.2009 unterzeichnete und am 4.8.2009 ausgegebene Gesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (Gendiagnostikgesetz – GenDG) beinhaltet umfangreiche Regelungen zur Durchführung genetischer Diagnostik (22). Für die molekulargenetische Diagnostik der Mukoviszidose sind insbesondere die Paragrafen bezüglich Arztvorbehalt, Einwilligung, Aufklärung, genetische Beratung, Mitteilung, Aufbewahrung und Vernichtung der Ergebnisse, Verwendung und Vernichtung genetischer Proben, Untersuchung bei nicht einwilligungsfähigen Personen, Pränataldiagnostik und genetische Reihenuntersuchungen zu beachten (§ 7–16).
Entsprechende Gesetze sind für Österreich (§ 64–79 des Gentechnikgesetzes von 1994) und die Schweiz (Artikel 4–20 des Bundesgesetzes über genetische Untersuchungen beim Menschen vom 8.10.2004) zu beachten.

Elektrophysiologie

Bei Patienten, die nach Schweißtest und Screening auf die häufigsten CFTR-Mutationen noch nicht eindeutig einer der Kategorien „Mukoviszidose“ oder „Mukoviszidose unwahrscheinlich“ zugeordnet werden können, wird eine elektrophysiologische Messung der CFTR-Chloridkanalfunktion (nasale Potenzialdifferenz, intestinale Kurzschlussstrommessung) zur weiteren diagnostischen Einordnung empfohlen.
Kommentar
Insbesondere bei Schweißchloridkonzentration im Kontrollbereich (30–59 mmol/l) und fehlendem Nachweis von zwei Mukoviszidose verursachenden CFTR-Mutationen (7, 28) helfen nasale Potenzialdifferenz (NPD) und intestinale Kurzschlussstrommessung (ICM), eine Unterscheidung zwischen „Mukoviszidose“ oder „Mukoviszidose unwahrscheinlich“ anhand des Diagnosealgorithmus (› Abb. N2-1) zu erreichen (3, 7, 36, 37). Informationen über durchführende Zentren in Deutschland sind bei Bedarf beim Mukoviszidose e.V. (www.muko.info) erhältlich.
Durchführung: Eine Messung der nasalen Potenzialdifferenz soll in einem mit der Methode erfahrenen Zentrum und anhand eines standardisierten Protokolls erfolgen. Es wird die In-vivo-Potenzialdifferenz zwischen einem Katheter im unteren Nasengang und einer kutanen Referenzelektrode in Ruhe und nach Superfusion von Substanzen, die Natrium- und Chloridkanäle beeinflussen, registriert.
Kommentar
Seit der Entwicklung der Methode sind fast 30 Jahre vergangen (38). Im europäischen Rahmen wurden inzwischen optimierte Konsensusprotokolle für die Messung der NPD entwickelt (39–41). Zu beachten ist, dass die Methode bei jungen Kindern, Rhinitis und Nasenpolypen nicht durchführbar ist bzw. falsch interpretiert werden kann (42). Wesentliche Risiken liegen nicht vor.
Diagnostische Bewertung: Eine Unterscheidung zwischen Mukoviszidose ohne CFTR-Restfunktion und Nicht-Mukoviszidose kann sicher getroffen werden. Aufgrund von überlappenden NPD-Antworten bei Mukoviszidose mit CFTR-Restfunktion und Nicht-Mukoviszidose ist die Methode jedoch nicht immer wegweisend.
Kommentar
Es liegen mehrere Studien vor, welche die NPD auf ihren diagnostischen Wert überprüft haben (43–46). Einzelne Daten zu CBAVD (47) und Untersuchungen zu Reproduzierbarkeit und Langzeit-Validität existieren (48, 49). Ein NPD-durchführendes Zentrum sollte eigene Referenzwerte auf Basis einer ausreichenden Anzahl von Kontrollen, Heterozygoten und bekannten Mukoviszidosepatienten mit Schweißchlorid ≥ 60 mmol/l und ≤ 59 mmol/l erheben, offenlegen und für die diagnostische Beurteilung nutzen. Zentrumsunabhängige Referenzwerte existieren bisher nicht, werden aber im Rahmen der ECFS Diagnostic Network Working Group erarbeitet.
Durchführung: Bei der intestinalen Kurzschlussstrommessung erfolgt eine Ex-vivo-Messung des Kurzschlussstroms an Rektumbiopsaten in einer Ussingkammer nach pharmakologischer Stimulation der CFTR-Chloridkanalfunktion. Die ICM soll in einem mit der Methode erfahrenen Zentrum und anhand eines standardisierten Protokolls erfolgen.
Kommentar
Die Probenentnahme kann in allen Altersgruppen schmerzfrei ohne Sedierung stattfinden. Ein sehr geringes Risiko kann eine kurzzeitige oberflächliche Schleimhautblutung sein. Es wurden zentrumsinterne diagnostische Protokolle für eine standardisierte Durchführung der ICM beschrieben (50, 51), inzwischen liegt auch eine multizentrische europäische Verfahrensanweisung (ECFS ICM SOP) vor (www.ecfs.eu/ecfs_dnwg).
Diagnostische Bewertung: Mit der ICM kann eine eindeutige Unterscheidung zwischen Mukoviszidose ohne CFTR-Restfunktion und Nicht-Mukoviszidose getroffen werden.
Kommentar
Umfangreiche ICM-Untersuchungen bei CF (52–56), CBAVD (57) und Pankreatitis (58) bestätigen den ergänzenden Wert der Methode zur Analyse der CFTR-Funktion. Inzwischen ist eine Validierung und Referenzwertbeschreibung bei ICM (Protokoll de Jonge [50]) erfolgt (59), die bei Kombination verschiedener Parameter bisher eine Sensitivität und Spezifität der Methodik von 100% zeigt. Daher findet auch die ICM-Methode erstmals Eingang in den diagnostischen Algorithmus. Ein ICM-durchführendes Zentrum sollte eigene Referenzwerte auf Basis einer ausreichenden Anzahl von Kontrollen, Heterozygoten und bekannten Mukoviszidosepatienten mit Schweißchlorid ≥ 60 mmol/l und ≤ 59 mmol/l erheben, offenlegen und für die diagnostische Beurteilung nutzen. Zentrumsunabhängige Referenzwerte existieren bisher nicht, werden aber im Rahmen der ECFS Diagnostic Network Working Group (www.ecfs.eu/ecfs_dnwg) gerade erarbeitet.
Kommentar
Beim klinischen Verdacht auf eine Mukoviszidose steht der Schweißtest an erster Stelle im diagnostischen Algorithmus (s. Abb. N17-1). Bei einem Schweißchlorid ≥ 30 mmol/l oder einer Schweißleitfähigkeit ≥ 50 mmol/l bzw. einem nicht erfolgreich durchführbaren Schweißtest oder einem – sofern verfügbar – positiven Neugeborenenscreening sollte die weitere Diagnostik durch eine Mukoviszidoseambulanz bzw. ein Mukoviszidosezentrum erfolgen. Sollte der Schweißchloridwert zwischen 30–59 mmol/l liegen, sind eine CFTR-Genetik, eine NPD und/oder eine ICM erforderlich. Die Untersuchung auf die häufigsten mukoviszidoseverursachenden CFTR-Mutationen sollte wegen der guten Verfügbarkeit und der raschen Befundrückmeldung als nächste Untersuchung folgen. In Ausnahmefällen kann eine Komplettuntersuchung des CFTR-Gens auch ohne vorangegangene Untersuchung der häufigsten Mutationen sinnvoll sein, wenn ansonsten aufgrund der ethnischen Herkunft des zu Untersuchenden eine sehr geringe Detektionsrate zu erwarten wäre. Bei fehlender Diagnosebestätigung sind als nächste Schritte die CFTR-Komplettanalyse und die elektrophysiologischen Untersuchungen NPD und/oder ICM durchzuführen (Knotenpunkt 9). Die Reihenfolge der Untersuchungen hängt von der Verfügbarkeit der Methode ab. Eine CFTR-Komplettuntersuchung sollte auch bei Patienten mit einer unauffälligen Elektrophysiologie durchgeführt werden, da in einzelnen Fällen Patienten mit zwei krankheitsverursachenden Mutationen trotz unauffälliger Elektrophysiologie beschrieben wurden (60). Im Gegenzug sollte bei Patienten, deren CFTR-Komplettuntersuchung keine zwei krankheitsverursachenden Mutationen ergab, eine elektrophysiologische Untersuchung erfolgen.
Für den Algorithmus bei CFTR-assoziierten Erkrankungen verweisen wir auf die differenzierten Algorithmen im Europäischen Konsensusdokument (4).

Konsequenzen der Diagnose

Der betroffene Patient sollte in Abhängigkeit vom Alter bei Diagnose in einer Mukoviszidoseambulanz bzw. einem Mukoviszidosezentrum für Kinder und Jugendliche oder Erwachsene (Deutschland: www.muko.info; Österreich: www.cf-austria.at/home.html; Schweiz: www.spgg-schweiz.ch/go2/de/swgcf/zentren) betreut werden. Die Diagnose ist möglichst rasch nach Diagnosebestätigung möglichst von einem Arzt und Psychologen der jeweiligen Einrichtung dem Patienten bzw. beiden Eltern zu erläutern. Dabei sollte die sich verbessernde Prognose, die Hoffnung auf neue Therapiemöglichkeiten und die Notwendigkeit einer konsequenten Langzeittherapie und -betreuung in der jeweiligen Einrichtung betont werden. Die Patienten sind auf Ausprägung und Komplikationen der Erkrankungen zu untersuchen, die Therapie festzulegen und ein schriftlicher Therapieplan sowie Notruftelefonnummern mitzugeben. Eine genetische Untersuchung des betroffenen Patienten sollte – sofern nicht bereits erfolgt – durchgeführt werden. Eine Schulung der Patienten bzw. der Familie sollte im ambulanten oder stationären Rahmen durchgeführt werden und die Diskussion der Erkrankung, Pathophysiologie, Organbeteiligungen, Komplikationen, Therapiemöglichkeiten, Genetik, Hygiene und Prognose umfassen. Der Patient und die Familie sollten psychologisch mitbetreut werden. Eine Beratung über sozialrechtliche Aspekte ist notwendig. Bei Geschwistern ist ein Schweißtest durchzuführen. Eine genetische Untersuchung minderjähriger Geschwisterkinder ist indiziert, wenn der genetische Befund, aber nicht der Schweißchloridwert (≤ 59 mmol/l) die Diagnose beim Indexpatienten sicherte.
Kommentar
Diese Empfehlungen sind an den „Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus“ (61) und die „Standards for the Clinical Care of Children and Adults with Cystic Fibrosis in the UK 2011“ (62) angelehnt. Die komplexe Erkrankung Mukoviszidose setzt ein auf Mukoviszidose spezialisiertes multidiziplinäres Team (Ärzte, Pflegepersonal, Physiotherapeuten, Sozialpädagogen, Psychologen, Ernährungsberater, Mikrobiologen) voraus, wie es in Mukoviszidoseambulanzen und -zentren vorgehalten wird. Die Betreuung in diesen Einrichtungen hat zu einer Verbesserung der Prognose beigetragen (63–65).
Der betroffene Patient sollte unter Beteiligung einer Mukoviszidoseambulanz bzw. einem Mukoviszidosezentrum auf klinische Ausprägungen der Mukoviszidose untersucht werden. Gemeinsam mit dem behandelnden Arzt sollte die weitere Betreuung und Verlaufsbeobachtung festgelegt werden, da sich der klinische Verlauf von einer isolierten Erkrankung zu einer Multiorganerkrankung entwickeln kann und die klinische Erfahrung über die Bedeutung der CFTR-assoziierten Erkrankungen erweitert werden sollten.
Kommentar
Diese Empfehlung ist an die Quellleitlinie (3, 4) angelehnt und unterstreicht die Notwendigkeit der weiteren Verlaufsbeobachtung, um mithilfe dieser Erfahrungen eine bessere Beratung und Betreuung dieser Patienten in der Zukunft zu ermöglichen.

Ausblicke und Implementierung

Der Schweißtest steht an erster Stelle der Mukoviszidosediagnostik. Umfragen in Deutschland (12) und der Schweiz (13) zeigten erhebliche qualitative Mängel in der Durchführung in Mukoviszidoseambulanzen in Deutschland bzw. Krankenhäusern in der Schweiz im Gegensatz zu Österreich (Naehrlich, persönliche Mitteilung) auf. Für die Implementierung der Leitlinie und die Erreichung der formulierten Ziele ist daher in Ermangelung einer etablierten Qualitätskontrolle die Verpflichtung zum qualitätskontrollierten Schweißtest eine wichtige Voraussetzung. Für Deutschland ist daher dieses Kriterium als Zertifizierungs- bzw. Anerkennungsvoraussetzung für die freiwillig durch den Mukoviszidose e.V. zertifizierten bzw. anerkannten Mukoviszidoseambulanzen und -zentren und eine Überprüfung zu fordern. Dieses Qualitätsmerkmal muss für den Zuweiser und den Patienten und seine Eltern klar erkennbar sein (z.B. Veröffentlichung auf einer Homepage analog der länderspezifischen Ambulanzlisten).
Die genetische Untersuchung einschließlich deren Beurteilung ist von einer engen Kooperation zwischen Behandler und Genetiker und dem gegenseitigen Verständnis um die Grenzen der Aussagekraft der genetischen Ergebnisse abhängig. Die Teilnahme an internationalen Ringversuchen sollte daher ein wichtiges Qualitätskriterium für die anfordernden Behandler sein. In Deutschland ist die Teilnahme an Ringversuchen eine gesetzliche Verpflichtung im Rahmen u.a. des Gendiagnostikgesetzes.
Die elektrophysiologischen Techniken wie NPD und ICM stellen hohe Anforderungen an die Durchführung und Beurteilung. Nur durch standardisierte Protokolle, einheitliche Beurteilungskriterien und umfangreiche Referenzwerte können die durchführenden Zentren diesem Anspruch gerecht werden. In Deutschland wurde mit Unterstützung des Mukoviszidose e.V. ein standardisiertes NPD-Protokoll an mehreren Zentren in Deutschland etabliert und damit die Kapazitäten für die konsequente Abklärung bereitgestellt. Für die ICM sind ebenfalls Zentren in Deutschland vorhanden. In der Schweiz wird die NPD-Messung am Inselspital in Bern angeboten, ein ICM-Messplatz besteht nicht. In Österreich wird die NPD-Messung am AKH in Wien angeboten. Ein ICM-Messplatz besteht nicht.
Alle beteiligten Fachgesellschaften sind aufgerufen, die in dieser Leitlinie festgehaltenen Grundsätze in ihrer Gesellschaft zu vertreten, um eine einheitliche Abklärung zu ermöglichen. In einigen Jahren sollte die Umsetzung in den Mukoviszidoseambulanzen und -zentren mittels Umfrage und Sonderauswertung der deutschen Qualitätssicherung Mukoviszidose die frühzeitige und sichere Diagnose erfasst werden.

Danksagung

Wir bedanken uns beim Mukoviszidose e.V., Bonn, für die vollständige Übernahme der Kosten für die Erstellung der Leitlinie. Frau Dr. rer. nat. Jutta Bend vom Mukoviszidose-Institut gGmbH, Bonn, möchten wir für die Leitlinienbeurteilung nach DELBI und die Protokollierung der Konsensustreffen danken. Es wurde kein Einfluss auf die Erstellung der Leitlinie genommen. Interessenkonflikte aller Autoren wurden schriftlich mittels Formblatt der AWMF abgefragt, beim Koordinator hinterlegt und können auf begründeten Antrag beim Koordinator eingesehen werden. Es wurde kein Interessenskonflikt seitens der Autoren angegeben.

Verfahren der Konsensbildung

Die Leitlinie wurde erarbeitet mit Unterstützung der AWMF (Prof. I. Kopp, PD Dr. H. Sitter), des Leitlinien-Entwicklungsportals (www.leitlinienentwicklung.de), einem gemeinsamen Projekt der Charité-Universitätsmedizin und der Telematikplattform für medizinische Forschungsnetze (TMF e.V.).
Autoren
Lutz Nährlich, Gießen (GPP); Manfred Stuhrmann-Spangenberg, Hannover (GfH); Jürg Barben, St. Gallen/Schweiz (SGPP); Joachim Bargon, Frankfurt (DGP); Oliver Blankenstein, Berlin (DGKJ), Wilhelm Bremer, Osnabrück (Mukoviszidose e.V.); Frank Brunsmann, Münster (Mukoviszidose e.V.); Tina Buchholz, München (DGRM); Helmut Ellemunter, Innsbruck/Österreich, (GPGE); Christoph Fusch, Hamilton/Kanada (DGNS); Ulrich Gembruch, Bonn (DGGG); Jutta Hammermann, Dresden (GPP); Jens Jacobeit, Hamburg (DGA); Andreas Jung, Zürich/Schweiz (GPP); Volker Keim, Leipzig (DGVS); Ina Kopp, Marburg; Steffan Loff, Stuttgart (DGKCH); Susanne Mayr, Erlangen (DGHNOKHC); Susanne Pfeiffer-Auler, Saarbrücken (Mukoviszidose e.V.); Rainer Rossi, Berlin (GNPI); Helmut Sitter, Marburg; Martin Stern, Tübingen (GPGE); Christian P. Strassburg, Bonn (DGVS); Nico Derichs, Berlin (GPP)
Beteiligte Fachgesellschaften und Institutionen
  • Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP) = federführende Fachgesellschaft

  • Deutsche Gesellschaft für Andrologie (DGA)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie (DGKCH)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) – Screeningkommission

  • Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie (DGHNOKHC)

  • Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH)

  • Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)

  • Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening (DGNS)

  • Deutsche Gesellschaft für Pneumologie (DGP)

  • Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (DGRM)

  • Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS)

  • Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin (GNPI)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE)

  • Mukoviszidose e.V. (Patientenvertreter)

  • Schweizerische Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (SGPP)

Korrespondenz
Dr. med. Lutz Nährlich
Justus-Liebig-Universität Gießen
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Abteilung Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie
Funktionsbereich Päd. Pneumologie und Allergologie
Feulgenstr. 12
35385 Gießen
E-Mail: lutz.naehrlich@paediat.med.uni-giessen.de

Literatur

 1.

World Health Organization. The molecular genetic epidemiology of cystic fibrosis. Available from: http://www.who.int/genomics/publications/reports/en/index.html, 2004.

 2.

Sens B, Stern M. Qualitätssicherung Mukoviszidose 2011. Zentrum für Qualität und Management im Gesundheitswesen, Mukoviszidose e.V. und Mukoviszidose Institut gGmbH, eds. Bad Honnef: Hippocampus Verlag, 2012.

 3.

De Boeck K, Wilschanski M, Castellani C, C, Taylor C, Cuppens H, Dodge J, Sinaasappel M. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax 61: 627–635, 2006.

 4.

Bombieri C, Claustres M, De Boeck K, Derichs N, Dodge J, Girodon E, Sermet I, Schwarz M, Tzetis M, Wilschanski M, Bareil C, Bilton D, Castellani C, Cuppens H, Cutting GR, Drevinek P, Farrell P, Elborn JS, Jarvi K, Kerem B, Kerem E, Knowles M, Macek M, Jr., Munck A, Radojkovic D, Seia M, Sheppard DN, Southern KW, Stuhrmann M, Tullis E, Zielenski J, Pignatti PF, Ferec C. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-related disorders. J Cyst Fibros 10 Suppl 2: S86–102, 2011.

 5.

Dequeker E, Stuhrmann M, Morris MA, Casals T, Castellani C, Claustres M, Cuppens H, des Georges M, Ferec C, Macek M, Pignatti PF, Scheffer H, Schwartz M, Witt M, Schwarz M, Girodon E. Best practice guidelines for molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis and CFTR-related disorders – updated European recommendations. Eur J Hum Genet: 1–15, 2008.

 6.

World Health Organization. Classification of Cystic fibrosis and related disorders 2000. Available from: http://www.who.int/genomics/publications/reports/en/index.html, 2000.

 7.

Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR, Durie PR, Legrys VA, Massie J, Parad RB, Rock MJ, Campbell PW, 3rd. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr 153: S4–S14, 2008.

 8.

Fokkens W, Lund V, Mullol J. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinol Suppl 2007: 1–136, 2007.

 9.

Tuttelmann F, Werny F, Cooper TG, Kliesch S, Simoni M, Nieschlag E. Clinical experience with azoospermia: aetiology and chances for spermatozoa detection upon biopsy. Int J Androl 34: 291–298, 2011.

10.

Green A, Kirk J. Guidelines for the performance of the sweat test for the diagnosis of cystic fibrosis. Ann Clin Biochem 44: 25–34, 2007.

11.

CLSI. Sweat Testing: Sample Collection and Quantitative Chloride Analysis; Approved Guideline-Third Edition. Wayne, PA, USA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2009.

12.

Naehrlich L. [Sweat testing practices in German cystic fibrosis centres]. Klin Padiatr 219: 70–73, 2007.

13.

Barben J, Casaulta C, Spinas R, Schoni MH. Sweat testing practice in Swiss hospitals. Swiss Med Wkly 137: 192–198, 2007.

14.

Shwachman H. Reliability of sweat test in cystic fibrosis. J Pediatr 95: 661–662, 1979.

15.

LeGrys VA, Wood RE. Incidence and implications of false-negative sweat test reports in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 4: 169–172, 1988.

16.

Ruddy RM, Scanlin TF. Abnormal sweat electrolytes in a case of celiac disease and a case of psychosocial failure to thrive. Review of other reported causes. Clin Pediatr (Phila) 26: 83–89, 1987.

17.

Lezana JL, Vargas MH, Karam-Bechara J, Aldana RS, Furuya ME. Sweat conductivity and chloride titration for cystic fibrosis diagnosis in 3834 subjects. J Cyst Fibros 2: 1–7, 2003.

18.

Mastella G, Di Cesare G, Borruso A, Menin L, Zanolla L. Reliability of sweat-testing by the Macroduct collection method combined with conductivity analysis in comparison with the classic Gibson and Cooke technique. Acta Paediatr 89: 933–937, 2000.

19.

Barben J, Ammann RA, Metlagel A, Schoeni MH. Conductivity determined by a new sweat analyzer compared with chloride concentrations for the diagnosis of cystic fibrosis. J Pediatr 146: 183–188, 2005.

20.

Desax MC, Ammann RA, Hammer J, Schoeni MH, Barben J. Nanoduct sweat testing for rapid diagnosis in newborns, infants and children with cystic fibrosis. Eur J Pediatr 167: 299–304, 2008.

21.

Quinton P, Molyneux L, Ip W, Dupuis A, Avolio J, Tullis E, Conrad D, Shamsuddin AK, Durie P, Gonska T. Beta-adrenergic sweat secretion as a diagnostic test for cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 186: 732–739, 2012.

22.

Gesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (Gendiagnostikgesetz-GenDG), 2009.

23.

Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e.V. (GfH), Berufsverband Deutscher Humangenetiker e.V. (BVDH). S2-Leitlinie Humangenetische Diagnostik und genetische Beratung. medgen 23: 281–323, 2011.

24.

Castellani C, Southern KW, Brownlee K, Dankert Roelse J, Duff A, Farrell M, Mehta A, Munck A, Pollitt R, Sermet-Gaudelus I, Wilcken B, Ballmann M, Corbetta C, de Monestrol I, Farrell P, Feilcke M, Ferec C, Gartner S, Gaskin K, Hammermann J, Kashirskaya N, Loeber G, Macek M, Jr., Mehta G, Reiman A, Rizzotti P, Sammon A, Sands D, Smyth A, Sommerburg O, Torresani T, Travert G, Vernooij A, Elborn S. European best practice guidelines for cystic fibrosis neonatal screening. J Cyst Fibros 8: 153–173, 2009.

25.

Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e.V. , Berufsverband Deutscher Humangenetiker e.V. Leitlinie zur molekulargenetischen Diagnostik der Cystischen Fibrose. medgen 21: 268–275, 2009.

26.

Watson MS, Cutting GR, Desnick RJ, Driscoll DA, Klinger K, Mennuti M, Palomaki GE, Popovich BW, Pratt VM, Rohlfs EM, Strom CM, Richards CS, Witt DR, Grody WW. Cystic fibrosis population carrier screening: 2004 revision of American College of Medical Genetics mutation panel. Genet Med 6: 387–391, 2004.

27.

Richards CS, Bradley LA, Amos J, Allitto B, Grody WW, Maddalena A, McGinnis MJ, Prior TW, Popovich BW, Watson MS, Palomaki GE. Standards and guidelines for CFTR mutation testing. Genet Med 4: 379–391, 2002.

28.

Castellani C, Cuppens H, Macek M, Jr., Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, Tullis E, Assael BM, Bombieri C, Brown A, Casals T, Claustres M, Cutting GR, Dequeker E, Dodge J, Doull I, Farrell P, Ferec C, Girodon E, Johannesson M, Kerem B, Knowles M, Munck A, Pignatti PF, Radojkovic D, Rizzotti P, Schwarz M, Stuhrmann M, Tzetis M, Zielenski J, Elborn JS. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros 7: 179–196, 2008.

29.

Kiesewetter S, Macek M, Jr., Davis C, Curristin SM, Chu CS, Graham C, Shrimpton AE, Cashman SM, Tsui LC, Mickle J, et al. A mutation in CFTR produces different phenotypes depending on chromosomal background. Nat Genet 5: 274–278, 1993.

30.

Dork T, Dworniczak B, Aulehla-Scholz C, Wieczorek D, Bohm I, Mayerova A, Seydewitz HH, Nieschlag E, Meschede D, Horst J, Pander HJ, Sperling H, Ratjen F, Passarge E, Schmidtke J, Stuhrmann M. Distinct spectrum of CFTR gene mutations in congenital absence of vas deferens. Hum Genet 100: 365–377, 1997.

31.

Groman JD, Hefferon TW, Casals T, Bassas L, Estivill X, Des Georges M, Guittard C, Koudova M, Fallin MD, Nemeth K, Fekete G, Kadasi L, Friedman K, Schwarz M, Bombieri C, Pignatti PF, Kanavakis E, Tzetis M, Schwartz M, Novelli G, D’Apice MR, Sobczynska-Tomaszewska A, Bal J, Stuhrmann M, Macek M, Jr., Claustres M, Cutting GR. Variation in a repeat sequence determines whether a common variant of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene is pathogenic or benign. Am J Hum Genet 74: 176–179, 2004.

32.

Deutsche Gesellschaft für Humangenetik, Berufsverband Deutscher Humangenetiker. Leitlinie zur molekulargenetischen Diagnostik der Cystischen Fibrose. medgen 21: 268–275, 2009.

33.

Bundesärztekammer-Arbeitsgemeinschaft der deutschen Ärztekammern. Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen, 2011.

34.

Kilinc MO, Ninis VN, Dagli E, Demirkol M, Ozkinay F, Arikan Z, Cogulu O, Huner G, Karakoc F, Tolun A. Highest heterogeneity for cystic fibrosis: 36 mutations account for 75% of all CF chromosomes in Turkish patients. Am J Med Genet 113: 250–257, 2002.

35.

Lakeman P, Gille JJ, Dankert-Roelse JE, Heijerman HG, Munck A, Iron A, Grasemann H, Schuster A, Cornel MC, Ten Kate LP. CFTR mutations in Turkish and North African cystic fibrosis patients in Europe: implications for screening. Genet Test 12: 25–35, 2008.

36.

Goubau C, Wilschanski M, Skalicka V, Lebecque P, Southern KW, Sermet I, Munck A, Derichs N, Middleton PG, Hjelte L, Padoan R, Vasar M, De Boeck K. Phenotypic characterisation of patients with intermediate sweat chloride values: towards validation of the European diagnostic algorithm for cystic fibrosis. Thorax 64: 683–691, 2009.

37.

Mayell SJ, Munck A, Craig JV, Sermet I, Brownlee KG, Schwarz MJ, Castellani C, Southern KW. A European consensus for the evaluation and management of infants with an equivocal diagnosis following newborn screening for cystic fibrosis. J Cyst Fibros 8: 71–78, 2009.

38.

Knowles MR, Paradiso AM, Boucher RC. In vivo nasal potential differen techniques and protocols for assessing efficacy of gene transfer in cystic fibrosis. Hum Gene Ther 6: 445–455, 1995.

39.

Schuler D, Sermet-Gaudelus I, Wilschanski M, Ballmann M, Dechaux M, Edelman A, Hug M, Leal T, Lebacq J, Lebecque P, Lenoir G, Stanke F, Wallemacq P, Tummler B, Knowles MR. Basic protocol for transepithelial nasal potential difference measurements. J Cyst Fibros 3 Suppl 2: 151–155, 2004.

40.

Bronsveld I, Sinaasappel M, Southern KW, Sermet-Gaudelus I, Leal T, Melloti P, Ballmann M, Hjelte L, Middleton PG, De Boeck K, Wilschanski M. Evaluation of Europena protocols for measuring nasal potential differences. J Cyst Fibros. [Abstract] 8: 10, 2009.

41.

De Boeck K, Derichs N, Fajac I, de Jonge HR, Bronsveld I, Sermet I, Vermeulen F, Sheppard DN, Cuppens H, Hug M, Melotti P, Middleton PG, Wilschanski M. New clinical diagnostic procedures for cystic fibrosis in Europe. J Cyst Fibros 10 Suppl 2: S53–66, 2011.

42.

Gaillard EA, Shaw NJ, Subhedar NV, Wallace HL, Southern KW. Employing the nasal potential difference as a diagnostic test for cystic fibrosis in neonates: potential pitfalls. J Pediatr 141: 295–296, 2002.

43.

Delmarco A, Pradal U, Cabrini G, Bonizzato A, Mastella G. Nasal potential difference in cystic fibrosis patients presenting borderline sweat test. Eur Respir J 10: 1145–1149, 1997.

44.

Wilson DC, Ellis L, Zielenski J, Corey M, Ip WF, Tsui LC, Tullis E, Knowles MR, Durie PR. Uncertainty in the diagnosis of cystic fibrosis: possible role of in vivo nasal potential difference measurements. J Pediatr 132: 596–599, 1998.

45.

Wilschanski M, Famini H, Strauss-Liviatan N, Rivlin J, Blau H, Bibi H, Bentur L, Yahav Y, Springer H, Kramer MR, Klar A, Ilani A, Kerem B, Kerem E. Nasal potential difference measurements in patients with atypical cystic fibrosis. Eur Respir J 17: 1208–1215, 2001.

46.

Wilschanski M, Dupuis A, Ellis L, Jarvi K, Zielenski J, Tullis E, Martin S, Corey M, Tsui LC, Durie P. Mutations in the cystic fibrosis transmembrane regulator gene and in vivo transepithelial potentials. Am J Respir Crit Care Med 174: 787–794, 2006.

47.

Pradal U, Castellani C, Delmarco A, Mastella G. Nasal potential difference in congenital bilateral absence of the vas deferens. Am J Respir Crit Care Med 158: 896–901, 1998.

48.

Jaron R, Yaakov Y, Rivlin J, Blau H, Bentur L, Yahav Y, Kerem E, Bibi H, Picard E, Wilschanski M. Nasal potential difference in non-classic cystic fibrosis-long term follow up. Pediatr Pulmonol 43: 545–549, 2008.

49.

Yaakov Y, Kerem E, Yahav Y, Rivlin J, Blau H, Bentur L, Aviram M, Picard E, Bdolah-Abram T, Wilschanski M. Reproducibility of nasal potential difference measurements in cystic fibrosis. Chest 132: 1219–1226, 2007.

50.

De Jonge HR, Ballmann M, Veeze H, Bronsveld I, Stanke F, Tummler B, Sinaasappel M. Ex vivo CF diagnosis by intestinal current measurements (ICM) in small aperture, circulating Ussing chambers. J Cyst Fibros 3 Suppl 2: 159–163, 2004.

51.

Mall M, Hirtz S, Gonska T, Kunzelmann K. Assessment of CFTR function in rectal biopsies for the diagnosis of cystic fibrosis. J Cyst Fibros 3 Suppl 2: 165–169, 2004.

52.

Veeze HJ, Halley DJ, Bijman J, de Jongste JC, de Jonge HR, Sinaasappel M. Determinants of mild clinical symptoms in cystic fibrosis patients. Residual chloride secretion measured in rectal biopsies in relation to the genotype. J Clin Invest 93: 461–466, 1994.

53.

Bronsveld I, Mekus F, Bijman J, Ballmann M, Greipel J, Hundrieser J, Halley DJ, Laabs U, Busche R, De Jonge HR, Tummler B, Veeze HJ. Residual chloride secretion in intestinal tissue of deltaF508 homozygous twins and siblings with cystic fibrosis. The European CF Twin and Sibling Study Consortium. Gastroenterology 119: 32–40, 2000.

54.

Hirtz S, Gonska T, Seydewitz HH, Thomas J, Greiner P, Kuehr J, Brandis M, Eichler I, Rocha H, Lopes AI, Barreto C, Ramalho A, Amaral MD, Kunzelmann K, Mall M. CFTR Cl- channel function in native human colon correlates with the genotype and phenotype in cystic fibrosis. Gastroenterology 127: 1085–1095, 2004.

55.

Stanke F, Ballmann M, Bronsveld I, Dork T, Gallati S, Laabs U, Derichs N, Ritzka M, Posselt HG, Harms HK, Griese M, Blau H, Mastella G, Bijman J, Veeze H, Tummler B. Diversity of the basic defect of homozygous CFTR mutation genotypes in humans. J Med Genet 45: 47–54, 2008.

56.

Derichs N, Mekus F, Bronsveld I, Bijman J, Veeze HJ, von der Hardt H, Tummler B, Ballmann M. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-mediated residual chloride secretion does not protect against early chronic Pseudomonas aeruginosa infection in F508del homozygous cystic fibrosis patients. Pediatr Res 55: 69–75, 2004.

57.

Dohle GR, Veeze HJ, Overbeek SE, van den Ouweland AM, Halley DJ, Weber RF, Niermeijer MF. The complex relationships between cystic fibrosis and congenital bilateral absence of the vas deferens: clinical, electrophysiological and genetic data. Hum Reprod 14: 371–374, 1999.

58.

Ockenga J, Stuhrmann M, Ballmann M, Teich N, Keim V, Dork T, Manns MP. Mutations of the cystic fibrosis gene, but not cationic trypsinogen gene, are associated with recurrent or chronic idiopathic pancreatitis. Am J Gastroenterol 95: 2061–2067, 2000.

59.

Derichs N, Sanz J, Von Kanel T, Stolpe C, Zapf A, Tummler B, Gallati S, Ballmann M. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax 65: 594–599, 2010.

60.

Lebecque P, Leal T, De Boeck C, Jaspers M, Cuppens H, Cassiman JJ. Mutations of the cystic fibrosis gene and intermediate sweat chloride levels in children. Am J Respir Crit Care Med 165: 757–761, 2002.

61.

Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibros 4: 7–26, 2005.

62.

Cystic Fibrosis Trust. Standards for the Clinical Care of Children and Adults with Cystic Fibrosis in the UK – Second Edition 2011. Available from: http://www.cftrust.org.uk/aboutcf/publications/consensusdoc/CF_Trust_Standards_of_Care_2011_%28website_Apr_12%29.pdf, 2011.

63.

Johnson C, Butler SM, Konstan MW, Morgan W, Wohl ME. Factors influencing outcomes in cystic fibrosis: a center-based analysis. Chest 123: 20–27, 2003.

64.

Mahadeva R, Webb K, Westerbeek RC, Carroll NR, Dodd ME, Bilton D, Lomas DA. Clinical outcome in relation to care in centres specialising in cystic fibrosis: cross sectional study. Bmj 316: 1771–1775, 1998.

65.

Lebecque P, Leonard A, De Boeck K, De Baets F, Malfroot A, Casimir G, Desager K, Godding V, Leal T. Early referral to cystic fibrosis specialist centre impacts on respiratory outcome. J Cyst Fibros 8: 26–30, 2009.

66.

Horstkotte D. Mikrobiell verursachte Endokarditis: klinische und tierexperimentelle Untersuchungen. 2. Aufl. Darmstadt: Steinkopff, 1995.

67.

Brusch JL. Infective endocarditis: Management in the Era of Intravascular Devices. New York: Informa Healthcare, 2007.

68.

Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, Fowler VG, Jr., Bolger AF, Levison ME, Ferrieri P, Gerber MA, Tani LY, Gewitz MH, Tong DC, Steckelberg JM, Baltimore RS, Shulman ST, Burns JC, Falace DA, Newburger JW, Pallasch TJ, Takahashi M, Taubert KA. Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: endorsed by the Infectious Diseases Society of America. Circulation 111(23): e394–434, 2005.

69.

Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, Lockhart PB, Baddour LM, Levison M, Bolger A, Cabell CH, Takahashi M, Baltimore RS, Newburger JW, Strom BL, Tani LY, Gerber M, Bonow RO, Pallasch T, Shulman ST, Rowley AH, Burns JC, Ferrieri P, Gardner T, Goff D, Durack DT. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation;116(15): 1736–1754, 2007.

70.

Coward K, Tucker N, Darville T. Infective endocarditis in Arkansan children from 1990 through 2002. Pediatr Infect Dis J 22(12): 1048–1052, 2003.

71.

Schollin J, Bjarke B, Wesstrom G. Infective endocarditis in Swedish children. I. Incidence, etiology, underlying factors and port of entry of infection. Acta Paediatr Scand;75(6): 993–998, 1986.

72.

Rushani D, Kaufman JS, Ionescu-Ittu R, Mackie AS, Pilote L, Therrien J, Marelli AJ. Infective endocarditis in children with congenital heart disease: cumulative incidence and predictors. Circulation; 28(13): 1412–1419,2013.

73.

Moreillon P, Que YA, Bayer AS. Pathogenesis of streptococcal and staphylococcal endocarditis. Infect Dis Clin North Am 16(2): 297–318, 2002.

74.

Baddour LM, Bettmann MA, Bolger AF, Epstein AE, Ferrieri P, Gerber MA, Gewitz MH, Jacobs AK, Levison ME, Newburger JW, Pallasch TJ, Wilson WR, Baltimore RS, Falace DA, Shulman ST, Tani LY, Taubert KA. Nonvalvular cardiovascular device-related infections. Circulation 108(16): 2015–2031, 2003.

75.

Knirsch W, Nadal D. Infective endocarditis in congenital heart disease. Eur J Pediatr 170(9): 1111–1127 2011.

76.

Ishiwada N, Niwa K, Tateno S, Yoshinaga M, Terai M, Nakazawa M. Causative organism influences clinical profile and outcome of infective endocarditis in pediatric patients and adults with congenital heart disease. Circ J 69(10): 1266–1270, 2005.

77.

Niwa K, Nakazawa M, Tateno S, Yoshinaga M, Terai M. Infective endocarditis in congenital heart disease: Japanese national collaboration study. Heart 91(6): 795–800, 2005.

78.

Knirsch W, Haas NA, Uhlemann F, Dietz K, Lange PE. Clinical course and complications of infective endocarditis in patients growing up with congenital heart disease. Int J Cardiol 101(2): 285–291, 2005.

79.

Kramer HH, Bourgeois M, Liersch R, Kuhn H, Nessler L, Meyer H, Sievers G. Current Clinical Aspects of Bacterial-Endocarditis in Infancy, Childhood, and Adolescence. Eur J Pediatr 140(3): 253–259, 1983.

80.

Habib G, Hoen B, Tornos P, Thuny F, Prendergast B, Vilacosta I, Moreillon P, de Jesus Antunes M, Thilen U, Lekakis J, Lengyel M, Muller L, Naber CK, Nihoyannopoulos P, Moritz A, Zamorano JL, Vahanian A, Auricchio A, Bax J, Ceconi C, Dean V, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hobbs R, Kearney P, McDonagh T, McGregor K, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas P, Widimsky P. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 30(19): 2369–2413, 2009.

81.

Humpl T, McCrindle BW, Smallhorn JF. The relative roles of transthoracic compared with transesophageal echocardiography in children with suspected infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 41(11): 2068–2071, 2003.

82.

Hill EE, Herijgers P, Claus P, Vanderschueren S, Peetermans WE, Herregods MC. Abscess in infective endocarditis: the value of transesophageal echocardiography and outcome: a 5-year study. Am Heart J 154(5): 923–928, 2007.

83.

Connell TG, Rele M, Cowley D, Buttery JP, Curtis N. How reliable is a negative blood culture result? Volume of blood submitted for culture in routine practice in a children’s hospital. Pediatrics 119(5): 891–896, 2007.

84.

Riedel S, Bourbeau P, Swartz B, Brecher S, Carroll KC, Stamper PD, Dunne WM, McCardle T, Walk N, Fiebelkorn K, Sewell D, Richter SS, Beekmann S, Doern GV. Timing of specimen collection for blood cultures from febrile patients with bacteremia. J Clin Microbiol 46(4): 1381–1385, 2008.

85.

Lamas CC, Eykyn SJ. Blood culture negative endocarditis: analysis of 63 cases presenting over 25 years. Heart 89(3): 258–262, 2003.

86.

Bourbeau PP, Pohlman JK. Three days of incubation may be sufficient for routine blood cultures with BacT/Alert FAN blood culture bottles. J Clin Microbiol 39(6): 2079–2082, 2001.

87.

Baron EJ, Scott JD, Tompkins LS. Prolonged incubation and extensive subculturing do not increase recovery of clinically significant microorganisms from standard automated blood cultures. Clin Infect Dis 41(11): 1677–1680, 2005.

88.

Hardy DJ, Hulbert BB, Migneault PC. Time to detection of positive BacT/Alert blood cultures and lack of need for routine subculture of 5- to 7-day negative cultures. J Clin Microbiol 30(10): 2743–2745, 1992.

89.

Brouqui P, Raoult D. New insight into the diagnosis of fastidious bacterial endocarditis. FEMS Immunol Med Microbiol 47(1): 1–13, 2006.

90.

Gauduchon V, Chalabreysse L, Etienne J, Celard M, Benito Y, Lepidi H, Thivolet-Bejui F, Vandenesch F. Molecular diagnosis of infective endocarditis by PCR amplification and direct sequencing of DNA from valve tissue. J Clin Microbiol 41(2): 763–766, 2003.

91.

Breitkopf C, Hammel D, Scheld HH, Peters G, Becker K. Impact of a molecular approach to improve the microbiological diagnosis of infective heart valve endocarditis. Circulation 111(11): 1415–1421, 2005.

92.

Durack DT, Lukes AS, Bright DK. New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings. Duke Endocarditis Service. Am J Med 96(3): 200–209, 1994.

93.

Fournier PE, Casalta JP, Habib G, Messana T, Raoult D. Modification of the diagnostic criteria proposed by the Duke Endocarditis Service to permit improved diagnosis of Q fever endocarditis. Am J Med 100(6): 629–633, 1996.

94.

Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG, Jr., Ryan T, Bashore T, Corey GR. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 30(4): 633–638, 2000.

95.

Tissieres P, Gervaix A, Beghetti M, Jaeggi ET. Value and limitations of the von Reyn, Duke, and modified Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis in children. Pediatrics 112(6 Pt 1): e467–e471, 2003.

96.

San Roman JA, Lopez J, Vilacosta I, Luaces M, Sarria C, Revilla A, Ronderos R, Stoermann W, Gomez I, Fernandez-Aviles F. Prognostic stratification of patients with left-sided endocarditis determined at admission. Am J Med 120(4): 369 e1–7, 2007.

97.

Chu VH, Cabell CH, Benjamin DK, Jr., Kuniholm EF, Fowler VG, Jr., Engemann J, Sexton DJ, Corey GR, Wang A. Early predictors of in-hospital death in infective endocarditis. Circulation 109(14): 1745–1749, 2004.

98.

Hasbun R, Vikram HR, Barakat LA, Buenconsejo J, Quagliarello VJ. Complicated left-sided native valve endocarditis in adults: risk classification for mortality. JAMA 289(15): 1933–1940, 2003.

99.

Mansur AJ, Grinberg M, Cardoso RH, da Luz PL, Bellotti G, Pileggi F. Determinants of prognosis in 300 episodes of infective endocarditis. Thorac Cardiovasc Surg 44(1): 2–10, 1996.

100.

Wallace SM, Walton BI, Kharbanda RK, Hardy R, Wilson AP, Swanton RH. Mortality from infective endocarditis: clinical predictors of outcome. Heart 88(1): 53–60, 2002.

101.

Netzer RO, Altwegg SC, Zollinger E, Tauber M, Carrel T, Seiler C. Infective endocarditis: determinants of long term outcome. Heart 88(1): 61–66, 2002.

102.

Delahaye F, Alla F, Beguinot I, Bruneval P, Doco-Lecompte T, Lacassin F, Selton-Suty C, Vandenesch F, Vernet V, Hoen B. In-hospital mortality of infective endocarditis: prognostic factors and evolution over an 8-year period. Scand J Infect Dis 39(10): 849–857, 2007.

103.

Lertsapcharoen P, Khongphatthanayothin A, Chotivittayatarakorn P, Thisyakorn C, Pathmanand C, Sueblinvong V. Infective endocarditis in pediatric patients: an eighteen-year experience from King Chulalongkorn Memorial Hospital. J Med Assoc Thai 88 Suppl 4: S12–16, 2005.

104.

Liew WK, Tan TH, Wong KY. Infective endocarditis in childhood: a seven-year experience. Singapore Med J 45(11): 525–529, 2004.

105.

Sadiq M, Nazir M, Sheikh SA. Infective endocarditis in children-incidence, pattern, diagnosis and management in a developing country. Int J Cardiol 78(2): 175–182, 2001.

106.

Yoshinaga M, Niwa K, Niwa A, Ishiwada N, Takahashi H, Echigo S, Nakazawa M. Risk factors for in-hospital mortality during infective endocarditis in patients with congenital heart disease. Am J Cardiol 101(1): 114–118, 2008.

107.

Alehan D, Ozkutlu S, Ayabakan C, Bilgic A, Ozme S, Ozer S, Celiker A. Complications and outcome in left-sided endocarditis in children. Turk J Pediatr 44(1): 5–12, 2002.

108.

Hansen D, Schmiegelow K, Jacobsen JR. Bacterial endocarditis in children: trends in its diagnosis, course, and prognosis. Pediatr Cardiol 13(4): 198–203, 1992.

109.

P, Khan MS, Rossano JW, Fraser CD, Jr. Early surgical therapy of infective endocarditis in children: A 15-year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 146(3): 506–511, 2013.

110.

Hickey EJ, Jung G, Manlhiot C, Sakopoulos AG, Caldarone CA, Coles JG, Van Arsdell GS, McCrindle BW. Infective endocarditis in children: native valve preservation is frequently possible despite advanced clinical disease. Eur J Cardiothorac Surg 35(1): 130–135, 2009.

111.

Russell HM, Johnson SL, Wurlitzer KC, Backer CL. Outcomes of Surgical Therapy for Infective Endocarditis in a Pediatric Population: A 21-Year Review. Ann Thorac Surg 96(1): 171–175, 2013.

112.

Sandoe JA, Patel PA, Baig MW, West R. What is the effect of penicillin dosing interval on outcomes in streptococcal infective endocarditis? J Antimicrob Chemother 68(11): 2660–2663, 2013.

113.

Cosgrove SE, Vigliani GA, Fowler VG, Jr., Abrutyn E, Corey GR, Levine DP, Rupp ME, Chambers HF, Karchmer AW, Boucher HW. Initial low-dose gentamicin for Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis is nephrotoxic. Clin Infect Dis 48(6): 713–721, 2009.

114.

Fowler VG, Jr., Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW, Rupp ME, et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 355(7): 653–665, 2006.

115.

Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin SK, Gorwitz RJ, Kaplan SL, Karchmer AW, Levine DP, Murray BE, M JR, Talan DA, Chambers HF. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 52(3): e18–55, 2011.

116.

Kim SH, Kim KH, Kim HB, Kim NJ, Kim EC, Oh MD, Choe KW. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 52(1): 192–7, 2008.

117.

Contopoulos-Ioannidis DG, Giotis ND, Baliatsa DV, Ioannidis JP. Extended-interval aminoglycoside administration for children: a meta-analysis. Pediatrics 114(1): e111–118, 2004.

118.

Sexton DJ, Tenenbaum MJ, Wilson WR, Steckelberg JM, Tice AD, Gilbert D, Dismukes W, Drew RH, Durack DT. Ceftriaxone once daily for four weeks compared with ceftriaxone plus gentamicin once daily for two weeks for treatment of endocarditis due to penicillin-susceptible streptococci. Endocarditis Treatment Consortium Group. Clin Infect Dis 27(6): 1470–1474, 1998.

119.

Francioli P, Ruch W, Stamboulian D. Treatment of streptococcal endocarditis with a single daily dose of ceftriaxone and netilmicin for 14 days: a prospective multicenter study. Clin Infect Dis 21(6): 1406–1410, 1995.

120.

Zimmerli W, Widmer AF, Blatter M, Frei R, Ochsner PE. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococcal infections: a randomized controlled trial. Foreign-Body Infection (FBI) Study Group. JAMA 279(19): 1537–1541, 1998.

121.

Morris AJ, Drinkovic D, Pottumarthy S, MacCulloch D, Kerr AR, West T. Bacteriological outcome after valve surgery for active infective endocarditis: implications for duration of treatment after surgery. Clin Infect Dis 41(2): 187–194, 2005.

122.

Paturel L, Casalta JP, Habib G, Nezri M, Raoult D. Actinobacillus actinomycetemcomitans endocarditis. Clin Microbiol Infect 2004 10(2): 98–118, .

123.

Morpeth S, Murdoch D, Cabell CH, Karchmer AW, Pappas P, Levine D, Nacinovich F, Tattevin P, Fernandez-Hidalgo N, Dickerman S, Bouza E, del Rio A, Lejko-Zupanc T, de Oliveira Ramos A, Iarussi D, Klein J, Chirouze C, Bedimo R, Corey GR, Fowler VG Jr. Non-HACEK gram-negative bacillus endocarditis. Ann Intern Med 147(12): 829–835, 2007.

124.

Ellis ME, Al-Abdely H, Sandridge A, Greer W, Ventura W. Fungal endocarditis: evidence in the world literature, 1965-1995. Clin Infect Dis 32(1): 50–62, 2001.

125.

Garzoni C, Nobre VA, Garbino J. Candida parapsilosis endocarditis: a comparative review of the literature. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 26(12): 915–926, 2007.

126.

Lye DC, Hughes A, O’Brien D, Athan E. Candida glabrata prosthetic valve endocarditis treated successfully with fluconazole plus caspofungin without surgery: a case report and literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 24(11): 753–575, 2005.

127.

Ferrieri P, Gewitz MH, Gerber MA, Newburger JW, Dajani AS, Shulman ST, Wilson W, Bolger AF, Bayer A, Levison ME, Pallasch TJ, Gage TW, Taubert KA. Unique features of infective endocarditis in childhood. Circulation 105(17): 2115–2126, 2002.

128.

Prendergast BD, Tornos P. Surgery for infective endocarditis: who and when? Circulation 121(9): 1141–1152, 2010.

129.

Nomura F, Penny DJ, Menahem S, Pawade A, Karl TR. Surgical intervention for infective endocarditis in infancy and childhood. Ann Thorac Surg 60(1): 90–95, 1995.

130.

Tornos P, Iung B, Permanyer-Miralda G, Baron G, Delahaye F, Gohlke-Barwolf C, Butchart EG, Ravaud P, Vahanian A. Infective endocarditis in Europe: lessons from the Euro heart survey. Heart 91(5): 571–575, 2005.

131.

Di Filippo S, Semiond B, Celard M, Sassolas F, Vandenesch F, Ninet J, Etienne J, Bozio A. [Characteristics of infectious endocarditis in ventricular septal defects in children and adults]. Arch Mal Coeur Vaiss 97(5): 507–514, 2004.

132.

Acar C. Early surgery in mitral valve endocarditis: it is sometimes too early. Eur J Cardiothorac Surg 32(6): 947, author reply 8, 2007.

133.

Bouza E, Menasalvas A, Munoz P, Vasallo FJ, del Mar Moreno M, Garcia Fernandez MA. Infective endocarditis – a prospective study at the end of the twentieth century: new predisposing conditions, new etiologic agents, and still a high mortality. Medicine (Baltimore) 80(5): 298–307, 2001.

134.

Miro JM, Anguera I, Cabell CH, Chen AY, Stafford JA, Corey GR, Olaison L, Eykyn S, Hoen B, Abrutyn E, Raoult D, Bayer A, Fowler VG Jr. Staphylococcus aureus native valve infective endocarditis: report of 566 episodes from the International Collaboration on Endocarditis Merged Database. Clin Infect Dis 41(4): 507–514, 2005.

135.

Thuny F, Di Salvo G, Belliard O, Avierinos JF, Pergola V, Rosenberg V, Casalta JP, Gouvernet J, Derumeaux G, Iarussi D, Ambrosi P, Calabro R, Riberi A, Collart F, Metras D, Lepidi H, Raoult D, Harle JR, Weiller PJ, Cohen A, Habib G. Risk of embolism and death in infective endocarditis: prognostic value of echocardiography: a prospective multicenter study. Circulation 112(1): 69–75, 2005.

136.

Anguera I, Miro JM, Evangelista A, Cabell CH, San Roman JA, Vilacosta I, Almirante B, Ripoll T, Farinas MC, Anguita M, Navas E, Gonzalez-Juanatey C, Garcia-Bolao I, Munoz P, de Alarcon A, Sarria C, Rufi G, Miralles F, Pare C, Fowler VG, Jr., Mestres CA, de Lazzari E, Guma JR, Moreno A, Corey GR. Periannular complications in infective endocarditis involving native aortic valves. Am J Cardiol 98(9):1254–1260, 2006.

137.

Daniel WG, Flachskampf FA. Infective endocarditis. In: Camm AJ, Lüscher TF, Serruys PW, eds. The ESC textbook of cardiovascular medicine. Oxford: Blackwell Publishing: 671–684. 2006.

138.

Leung DY, Cranney GB, Hopkins AP, Walsh WF. Role of transoesophageal echocardiography in the diagnosis and management of aortic root abscess. Br Heart J 72(2): 175–181, 1994.

139.

Graupner C, Vilacosta I, SanRoman J, Ronderos R, Sarria C, Fernandez C, Mujica R, Sanz O, Sanmartin JV, Pinto AG. Periannular extension of infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 39(7): 1204–1211, 2002.

140.

Anguera I, Miro JM, San Roman JA, de Alarcon A, Anguita M, Almirante B, Evangelista A, Cabell CH, Vilacosta I, Ripoll T, Munoz P, Navas E, Gonzalez-Juanatey C, Sarria C, Garcia-Bolao I, Farinas MC, Rufi G, Miralles F, Pare C, Fowler VG, Jr., Mestres CA, de Lazzari E, Guma JR, del Rio A, Corey GR. Periannular complications in infective endocarditis involving prosthetic aortic valves. Am J Cardiol 98(9): 1261–1268, 2006.

141.

Anguera I, Miro JM, Vilacosta I, Almirante B, Anguita M, Munoz P, Roman JA, de Alarcon A, Ripoll T, Navas E, Gonzalez-Juanatey C, Cabell CH, Sarria C, Garcia-Bolao I, Farinas MC, Leta R, Rufi G, Miralles F, Pare C, Evangelista A, Fowler VG, Jr., Mestres CA, de Lazzari E, Guma JR. Aorto-cavitary fistulous tract formation in infective endocarditis: clinical and echocardiographic features of 76 cases and risk factors for mortality. Eur Heart J 26(3): 288–297, 2005.

142.

Tingleff J, Egeblad H, Gotzsche CO, Baandrup U, Kristensen BO, Pilegaard H, Pettersson G. Perivalvular cavities in endocarditis: abscesses versus pseudoaneurysms? A transesophageal Doppler echocardiographic study in 118 patients with endocarditis. Am Heart J 130(1): 93–100, 1995.

143.

Thuny F, Avierinos JF, Tribouilloy C, Giorgi R, Casalta JP, Milandre L, Brahim A, Nadji G, Riberi A, Collart F, Renard S, Raoult D, Habib G. Impact of cerebrovascular complications on mortality and neurologic outcome during infective endocarditis: a prospective multicentre study. Eur Heart J 28(9): 1155–1161, 2007.

144.

Di Salvo G, Habib G, Pergola V, Avierinos JF, Philip E, Casalta JP, Vailloud JM, Derumeaux G, Gouvernet J, Ambrosi P, Lambert M, Ferracci A, Raoult D, Luccioni R. Echocardiography predicts embolic events in infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 37(4): 1069–1076, 2001.

145.

Steckelberg JM, Murphy JG, Ballard D, Bailey K, Tajik AJ, Taliercio CP, Giuliani ER, Wilson WR. Emboli in infective endocarditis: the prognostic value of echocardiography. Ann Intern Med 114(8): 635–640, 1991.

146.

De Castro S, Magni G, Beni S, Cartoni D, Fiorelli M, Venditti M, Schwartz SL, Fedele F, Pandian NG. Role of transthoracic and transesophageal echocardiography in predicting embolic events in patients with active infective endocarditis involving native cardiac valves. Am J Cardiol 80(8): 1030–1034, 1997.

147.

Vilacosta I, Graupner C, San Roman JA, Sarria C, Ronderos R, Fernandez C, Mancini L, Sanz O, Sanmartin JV, Stoermann W. Risk of embolization after institution of antibiotic therapy for infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 39(9): 1489–1495, 2002.

148.

Bishara J, Leibovici L, Gartman-Israel D, Sagie A, Kazakov A, Miroshnik E, Ashkenazi S, Pitlik S. Long-term outcome of infective endocarditis: the impact of early surgical intervention. Clin Infect Dis 33(10): 1636–1643, 2001.

149.

Al Jubair K, Al Fagih MR, Al Yousef S, Khan MAA, Sawyer W. Endocarditis in the young. Cardiol Young 4(3): 252–254, 1994.

150.

Venkatesan C, Wainwright MS. Pediatric endocarditis and stroke: a single-center retrospective review of seven cases. Pediatr Neurol (4): 243–247, 2008.

151.

Yoshioka D, Sakaguchi T, Yamauchi T, Okazaki S, Miyagawa S, Nishi H, Yoshikawa Y, Fukushima S, Saito S, Sawa Y. Impact of early surgical treatment on postoperative neurologic outcome for active infective endocarditis complicated by cerebral infarction. Ann Thorac Surg 94(2): 489–495; discussion 96, 2012.

152.

Thuny F, Grisoli D, Collart F, Habib G, Raoult D. Management of infective endocarditis: challenges and perspectives. Lancet 379: 965–975, 2012.

153.

Marom D, Ashkenazi S, Samra Z, Birk E. Infective endocarditis in previously healthy children with structurally normal hearts. Pediatr Cardiol 34(6): 1415–1421, 2013.

154.

De Kerchove L, Vanoverschelde JL, Poncelet A, Glineur D, Rubay J, Zech F, Noirhomme P, El Khoury G. Reconstructive surgery in active mitral valve endocarditis: feasibility, safety and durability. Eur J Cardiothorac Surg 31(4): 592–599, 2007.

155.

Edwards MB, Ratnatunga CP, Dore CJ, Taylor KM. Thirty-day mortality and long-term survival following surgery for prosthetic endocarditis: a study from the UK heart valve registry. Eur J Cardiothorac Surg 14(2): 156–164, 1998.

156.

Knosalla C, Weng Y, Yankah AC, Siniawski H, Hofmeister J, Hammerschmidt R, Loebe M, Hetzer R. Surgical treatment of active infective aortic valve endocarditis with associated periannular abscess—11 year results. Eur Heart J 21(6): 490–497, 2000.

157.

David TE, Regesta T, Gavra G, Armstrong S, Maganti MD. Surgical treatment of paravalvular abscess: long-term results. Eur J Cardiothorac Surg 31(1): 43–48, 2007.

158.

Nataf P, Jault F, Dorent R, Vaissier E, Bors V, Pavie A, Cabrol C, Gandjbakhch I. Extra-annular procedures in the surgical management of prosthetic valve endocarditis. Eur Heart J 16 Suppl B: 99–102, 1995.

159.

Naber CK, Al-Nawas B, Baumgartner H, Becker H-J, Block M, Erbel R, Ertl G, Flückiger U, Franzen D, Gohlke-Bärwolf C, Gattringer R, Graninger W, Handrick W, Herrmann M, Heying R, Horstkotte D, Jaussi A, Kern P, Kramer HH, Kühl S, Lepper PM, Leyh RG, Lode H, Mehlhorn U, Moreillon P, Mügge A, Mutters R, Niebel J, Petters G, Rosenhek R, Schmaltz AA, Seifert H, Shah PM, Sitter H, Wagner W, Wahl G, Werdan K, Zuber M. Prophylaxe der infektiösen Endokarditis. Kardiologe 1(4): 243–250, 2007.

160.

Baumgartner H, Bonhoeffer P, De Groot NM, de Haan F, Deanfield JE, Galie N, Gatzoulis MA, Gohlke-Baerwolf C, Kaemmerer H, Kilner P, Meijboom F, Mulder BJ, Oechslin E, Oliver JM, Serraf A, Szatmari A, Thaulow E, Vouhe PR, Walma E, Vahanian A, Auricchio A, Bax J, Ceconi C, Dean V, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hobbs R, Kearney P, McDonagh T, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas P, Widimsky P, McDonagh T, Swan L, Andreotti F, Beghetti M, Borggrefe M, Bozio A, Brecker S, Budts W, Hess J, Hirsch R, Jondeau G, Kokkonen J, Kozelj M, Kucukoglu S, Laan M, Lionis C, Metreveli I, Moons P, Pieper PG, Pilossoff V, Popelova J, Price S, Roos-Hesselink J, Uva MS, Tornos P, Trindade PT, Ukkonen H, Walker H, Webb GD, Westby J. ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010): The Task Force on the Management of Grown-up Congenital Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 31(23): 2915–2957, 2010.

161.

Bruns R, Dähnert, I, Handrick, W, Borte, M. Kardiale Infektionen, Infektiöse Endokarditis. In: DGPI Handbuch, Infektionen bei Kindern und Jugendlichen, 6. Aufl. Stuttgart: Thieme, 739–750, 2013.

162.

Weber R, Berger C, Balmer C, Kretschmar O, Bauersfeld U, Pretre R, Nadal D, Knirsch W. Interventions using foreign material to treat congenital heart disease in children increase the risk for infective endocarditis. Pediatr Infect Dis J 27(6): 544–550, 2008.

163.

Baddour LM, Epstein AE, Erickson CC, Knight BP, Levison ME, Lockhart PB, Masoudi FA, Okum EJ, Wilson WR, Beerman LB, Bolger AF, Estes NA, 3rd, Gewitz M, Newburger JW, Schron EB, Taubert KA. Update on cardiovascular implantable electronic device infections and their management: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 121(3): 458–477, 2010.

164.

Stokes T, Richey R, Wray D. Prophylaxis against infective endocarditis: summary of NICE guidance. Heart 94(7): 930–931, 2008.

165.

Lockhart PB, Brennan MT, Kent ML, Norton HJ, Weinrib DA. Impact of amoxicillin prophylaxis on the incidence, nature, and duration of bacteremia in children after intubation and dental procedures. Circulation 109(23): 2878–2884, 2004.

166.

Lockhart PB. The risk for endocarditis in dental practice. Periodontol 2000 23(1): 127–135, 2000.

167.

Roberts GJ. Dentists are innocent! „Everyday“ bacteremia is the real culprit: a review and assessment of the evidence that dental surgical procedures are a principal cause of bacterial endocarditis in children. Pediatr Cardiol 20(5): 317–325, 1999.

168.

Forner L, Larsen T, Kilian M, Holmstrup P. Incidence of bacteremia after chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation. J Clin Periodontol 33(6): 401–407, 2006.

169.

Richey R, Wray D, Stokes T. Prophylaxis against infective endocarditis: summary of NICE guidance. BMJ 336(7647): 770–771, 2008.

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