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MedizinweltPädiatrieLeitlinien PädiatrieBuchkapitelDiagnose der Mukoviszidose (S2k)

BN02-9783437223853.10001-8

10.1016/BN02-9783437223853.10001-8

N02-9783437223853

###

Abb. N2-1

Algorithmus bei klinischem Verdacht auf Mukoviszidose

Mutationen mit einer Häufigkeit von ≥ 1% nach dem WHO-Report von 2004 (1)

Tab. N2-1
Deutschland Österreich Schweiz

  • ●

    F508del

  • ●

    G542X

  • ●

    R553X

  • ●

    N1303K

  • ●

    G551D

  • ●

    CFTRdele2,3 (21kb)

  • ●

    R347P

  • ●

    1717-1G>A

  • ●

    3849+10kbC>T

  • ●

    F508del

  • ●

    G542X

  • ●

    R553X

  • ●

    R1162X

  • ●

    G551D

  • ●

    CFTRdele2,3 (21kb)

  • ●

    457 TAT>G

  • ●

    F508del

  • ●

    G542X

  • ●

    R553X

  • ●

    3905insT

  • ●

    1717-1G>A

  • ●

    N1303K

  • ●

    W1282X

  • ●

    2347delG

Diagnose der Mukoviszidose (S2k)

L. NÄhrlich

M. Stuhrmann-Spangenberg

J. Barben

J. Bargon

O. Blankenstein

W. Bremer

F. Brunsmann

T. Buchholz

H. Ellemunter

C. Fusch

U. Gembruch

J. Hammermann

J. Jacobeit

A. Jung

V. Keim

I. Kopp

S. Loff

S. Mayr

S. Pfeiffer-Auler

R. Rossi

H. Sitter

M. Stern

C. Strassburg

N. Derichs

2.1

Einführung und Definitionen

Die Mukoviszidose ist die häufigste lebensverkürzende, autosomal-rezessive Erkrankung in Deutschland mit einer Häufigkeit von 1:3.300 (1). Der Median des Überlebens hat sich durch Fortschritte in der medizinischen Versorgung auf 40,1 Jahre (2) und der Anteil erwachsener Mukoviszidosepatienten in Deutschland auf 51,3% (2) stetig erhöht. Eine optimale Prognose hängt von einer frühzeitigen und sicheren Diagnosestellung und der Einleitung einer adäquaten Behandlung ab. Nur 59% der Patienten in Deutschland werden im ersten Lebensjahr und 6,8% mit 18 Jahren oder später diagnostiziert (2). Der überwiegende Anteil der Patienten in Deutschland wird aufgrund unterschiedlichster respiratorischer und gastrointestinaler Symptome bei exokriner Pankreasinsuffizienz diagnostiziert. Ein geringer, aber zunehmender Anteil wird erst im Erwachsenenalter aufgrund chronisch sinopulmonaler Erkrankungen, männlicher Subfertilität oder chronischer Pankreatitis bei exokriner Pankreasinsuffizienz als Mukoviszidosepatient erkannt. Die Abklärung dieser Patienten, die häufig keinen eindeutig auffälligen Schweißtest aufweisen, stellt eine diagnostische Herausforderung dar. Ein nationales Neugeborenenscreening gibt es seit 1997 in Österreich und seit 2011 in der Schweiz. In Deutschland wird ein bundesweites Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose zurzeit vom Gemeinsamen Bundesausschuss beraten. Eine geringe Anzahl von asymptomatischen Patienten wird durch regionale Neugeborenenscreeningprogramme oder über eine positive Familienanamnese erkannt.
Unterschiedliche klinische Symptome und das unterschiedliche Alter der Patienten bei Verdacht auf Mukoviszidose stellen eine Herausforderung für die weitere Abklärung und die behandelnden Ärzte dar. Die Möglichkeiten, aber auch Grenzen der diagnostischen Methoden haben sich in den letzten Jahren erheblich verändert.

2.1.1

Definitionen

Für die Diagnose Mukoviszidose muss mindestens ein diagnostischer Hinweis vorliegen und eine CFTR-Funktionsstörung nachgewiesen sein.
Diagnostische Hinweise sind

  • ○

    ein positives Neugeborenenscreening oder

    • ○

      Geschwister mit Diagnose einer Mukoviszidose oder

    • ○

      mindestens ein klinischer Hinweis auf eine Mukoviszidose.

Der Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung erfolgt durch

  • ○

    erhöhte Schweißchloridwerte (≥ 60 mmol/l) bei mindestens zwei unabhängigen Messungen oder

    • ○

      Nachweis zweier Mukoviszidose verursachenden CFTR-Mutationen (in trans) oder

    • ○

      Nachweis einer charakteristischen Abnormalität der CFTR-Funktion mittels nasaler Potenzialdifferenzmessung (NPD) oder intestinaler Kurzschlussstrommessung (ICM).

Kommentar
Die Diagnose Mukoviszidose umfasst ein weites Spektrum klinischer Ausprägungen (vom asymptomatischen Neugeborenen oder Geschwisterkind über Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz und sinopulmonaler Erkrankungen hin zu Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz und chronisch progredienter Lungenerkrankung). Eine Unterteilung der Mukoviszidose in typisch und atypisch, wie sie von der European Cystic Fibrosis Society Diagnostic Network Working Group anhand des Schweißchloridwerts (≥ bzw. < 60 mmol/l) empfohlen wird (3), hat aus Sicht der Leitliniengruppe eine wissenschaftliche, aber keine individuelle Bedeutung für den Patienten, da die Lungenerkrankung unabhängig vom Schweißchloridwert schwer verlaufen kann und die Bedeutung für den Langzeitverlauf noch offen ist.
Da die klinischen Hinweise für die Mukoviszidose häufig unspezifisch sind, ist der Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung im Sinne der Mukoviszidose zur Vermeidung von Fehldiagnosen für die Diagnosestellung eine unbedingte Voraussetzung.

Für die Diagnose einer CFTR-assoziierten Erkrankung muss eine der folgenden klinischen Diagnosen isoliert vorliegen:

  • ○

    obstruktive Azoospermie oder

    • ○

      chronische Pankreatitis oder

    • ○

      disseminierte Bronchiektasien.

Gleichzeitig müssen ein bis zwei CFTR-Mutationen nachgewiesen sein:

  • ○

    zwei CFTR-Mutationen unabhängig vom Schweißchlorid oder

    • ○

      eine CFTR-Mutation und ein Schweißchlorid zwischen 30–59 mmol/l,

    • ○

      davon maximal eine Mukoviszidose verursachende Mutation und

    • ○

      mindestens eine für eine CFTR-assoziierte Erkrankung beschriebene Mutation.

Außerdem dürfen die Diagnosekriterien für eine Mukoviszidose nicht erfüllt sein.
Kommentar
Die Definition der CFTR-assoziierten Erkrankungen entspricht weitgehend der Definition von Bombieri et al. (4) und Dequeker et al. (5) und damit einer engeren Auslegung des Begriffs CFTR-assoziierte Erkrankung. Die chronische Rhinosinusitis, die allergische bronchopulmonale Aspergillose, die diffuse Panbronchiolitis, die sklerosierende Cholangitis, die neonatale Hypertrypsinogenämie wurden aus der WHO-Diagnosenliste für isolierte Organerkrankungen in Assoziation mit einer CFTR-Mutation (6) nicht übernommen, da bei diesen Erkrankungen der Nachweis zweier Mutationen nur in Einzelfällen beschrieben ist.

Die Diagnose Mukoviszidose ist bei fehlendem Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen, wenn

  • ○

    keine zwei Schweißchloridwerte ≥ 60 mmol/l vorliegen und

    • ○

      kein Nachweis zweier Mukoviszidose verursachender Mutationen bei einer Komplettanalyse des CFTR-Gens und

    • ○

      kein Nachweis einer charakteristischen Abnormalität der CFTR-Funktion mittels NPD und/oder ICM erfolgt.

Kommentar
Die Methoden zur Beurteilung der CFTR-Funktionsstörung haben sich in den letzten 20 Jahren verändert und unterliegen einer ständigen Weiterentwicklung. Dies gilt insbesondere für die Genetik, aber auch für die elektrophysiologischen Techniken. Beide Quellleitlinen (3, 7) tragen dieser Tatsache Rechnung, indem sie statt dem Ausschluss der Diagnose Mukoviszidose den Begriff „Mukoviszidose unwahrscheinlich“ wählen. Dies kann zu einer Verunsicherung der Patienten führen, hält aber den Behandler dazu an, die Möglichkeit der Diagnose der Mukoviszidose im Licht neuerer Erkenntnisse oder Befunde neu zu evaluieren.

2.2

Klinische Hinweise auf eine Mukoviszidose

Bei Vorliegen einer oder mehrerer der folgenden klinischen Hinweise bei Kindern und Erwachsenen ist eine Diagnostik auf Mukoviszidose zu veranlassen:

  • ●

    Chronische sinopulmonale Erkrankungen

    • ○

      Chronischer (> 3 Monate) Husten und/oder Sputumproduktion und/oder pfeifendes Atemgeräusch und/oder Trommelschlägelfinger

    • ○

      Persistierende pathologische Bildgebungsbefunde (Bronchiektasien/Atelektasen/Infiltrate/Überblähung)

    • ○

      Persistierenden Nachweis von Staphylococcus aureus/Haemophilus influenzae/Pseudomonas aeruginosa/Burkholderia-cepacia-Komplex in Atemwegssekreten

    • ○

      Beidseitige, chronische Rhinosinusitis mit/ohne Nasenpolypen mit häufigen Exazerbationen im Kindes- und Jugendalter

  • ●

    Gastrointestinale Erkrankungen

    • ○

      Pankreas: exokrine Pankreasinsuffizienz bei Kindern, akut rezidivierende und/oder chronische Pankreatitis

    • ○

      Intestinal: pränatal echogener Darm (Ultraschall), Mekoniumileus, Mekoniumpfropfsyndrom, Rektumprolaps, distal intestinales Obstruktionssyndrom

    • ○

      Leber: Chronische Lebererkrankung, insbesondere bei klinischem oder histologischem Nachweis einer fokal biliären oder multilobulären Zirrhose und/oder portaler Hypertension, Cholelithiasis ohne hämatologische Erkrankung, verlängerter Neugeborenenikterus

    • ○

      Ernährungsstatus: Dystrophie, Hypoproteinämie und Ödeme, Komplikationen aufgrund eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen und/oder Zink

  • ●

    Salzverlustsyndrom: Hypochlorämische Alkalose ohne Erbrechen bei Kindern

  • ●

    Genitale Erkrankung: Obstruktive Azoospermie

Im Erwachsenenalter sind insbesondere die o.g. Ausprägungen einer chronisch sinopulmonalen Erkrankung, einer rezidivierenden oder chronischen Pankreatitis (nichtbiliär, nichtalkoholisch) und/oder einer obstruktiven Azoospermie Anlass für eine Diagnostik auf Mukoviszidose.
Kommentar
Alle im Zusammenhang mit der Diagnose Mukoviszidose auftretenden Komplikationen oder Symptome können theoretisch erster und einziger klinischer Hinweis einer Mukoviszidose sein. Die klinischen Hinweise sind mit den ECFS- (3) und CFF-Leitlinien (7) abgestimmt. Abweichend davon wurden die chronisch metabolische Alkalose, der atypische Diabetes mellitus, die sklerosierende Cholangitis und die Osteopenie/Osteoporose vor dem 40. Lebensjahr und die allergisch bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) nicht aufgeführt, da sich in der Literatur nur ein Einzelfallbericht (chronisch metabolische Alkalose), in Kohortenstudien nur ein Einzelfall (ABPA) fand bzw. weder Einzelfallberichte noch Kohortenstudien (Diabetes mellitus, Cholangitis, Osteopenie/Osteoporose, Pankreasauffälligkeit in der Bildgebung) zu ermitteln waren. Die chronische Rhinosinusitis wurde im Einklang mit der internationalen EPOS-Leitlinie 2007 definiert (8). Der Begriff der kongenitalen bilateralen Aplasie der Vas deferens (CBAVD) wurde durch den Begriff der obstruktiven Azoospermie ersetzt (9).

Folgenden Erkrankungen können isoliert CFTR-assoziiert vorliegen:

  • ●

    Obstruktive Azoospermie

  • ●

    Chronische Pankreatitis

  • ●

    Disseminierte Bronchiektasien

2.3

Diagnostik

2.3.1

Schweißtest

Der Schweißtest steht aufgrund der Verfügbarkeit, der altersunabhängigen Durchführbarkeit, der Kosteneffizienz bei hoher Sensitivität und Spezifität an erster Stelle im Abklärungsprozess bei einem Verdacht auf Mukoviszidose.
Kommentar
Die Sensitivität des Schweißtests liegt bei 96,5% und die Spezifität bei 99%. Der Stellenwert des Schweißtests wird von allen Quellleitlinien in gleichem Sinne beantwortet (3, 7, 10, 11).

Der Schweißtest ist als Pilokarpin-Iontophorese gemäß der Leitlinie des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (CLSI-Guideline 2009) durchzuführen und dabei sind folgende Punkte einzuhalten:

  • ●

    Durchführung nach Gibson-Cook oder mittels Macroduct-System®

  • ●

    Stimulation der Haut mit Pilokarpin (Dauer 5 Min.) mittels batteriebetriebener Spannungsquelle

  • ●

    Schweißsammelzeit (30 Min.)

  • ●

    Schweißmindestmenge (≥ 1 g/qm Sammelfläche/Min. Sammelzeit)

    • ○

      Mindestmenge für Gibson-Cook-System: z.B. 71 µl bei Filterpapier mit einem Durchmesser von 5,5 cm

    • ○

      Mindestmenge für Macroduct-System®: 15 µl

    • ○

      Analyse auf Chlorid mittels manueller oder koulometrischer Titration

    • ○

      Beurteilung des Chloridwerts

    • ○

      ≤ 29 mmol: unauffällig = Mukoviszidose unwahrscheinlich

    • ○

      30–59 mmol/l: Kontrollbereich = Weitere Diagnostik auf Mukoviszidose erforderlich

    • ○

      ≥ 60 mmol/l: vereinbar mit der Diagnose Mukoviszidose

Der Schweißtest kann ab dem 3. Lebenstag, optimal ab dem 14. Lebenstag, bei Kindern mit einem Körpergewicht > 3000 g und einem postmenstrualen Alter ≥ 36. SSW. durchgeführt werden. Die Patienten sollten gut hydriert sein, kein Ödem oder Ekzem an den untersuchten Hautstellen aufweisen. Eine bilaterale Durchführung erhöht die Rate auswertbarer Untersuchungen und erhöht die Praktikabilität insbesondere beim Neugeborenenscreening. Am selben Tag durchgeführte Tests sind nicht als unabhängige Tests im Sinne der Diagnosekriterien zu beurteilen.
Ausschließlich für Screeninguntersuchungen kann die Messung der Leitfähigkeit herangezogen werden. Ein Leitfähigkeitswert < 50 mmol/l (Einheit Natrium-Chlorid-Äquivalent) ist unauffällig, ein Wert ≥ 50 mmol/l als Hinweis auf eine Mukoviszidose anzusehen und eine Schweißchloridmessung zu veranlassen. Zur Diagnosesicherung der Mukoviszidose ist nur die Chloridmessung zulässig. Die alleinige Bestimmung von Natrium und/oder der Osmolarität sind obsolet.
Zur Qualitätskontrolle sollten folgende Punkte beachtet werden:

  • ●

    Ausreichende Erfahrung des Personals (> 50 Untersuchungen pro Zentrum pro Jahr, > 10 Untersuchungen pro Untersucher pro Jahr)

  • ●

    Mitführen von Kontrollproben bei der Chloridbestimmung

  • ●

    Kontrolle der Anzahl unzureichender Schweißstimulationen (Ziel < 5% unzureichende Schweißsammlungen bei Patienten älter als 3 Monate)

Kommentar
Die Aussagekraft des Schweißtests hängt entscheidend von der Qualität der Durchführung des Schweißtests, der Messung des Chloridwerts und dessen Beurteilung ab. In Deutschland und der Schweiz werden diese internationalen Empfehlungen nur unzureichend umgesetzt (12, 13). Dies erhöht unnötig das Risiko für falsch positive (14), aber auch falsch negative Befunde (15). Aus diesen Gründen beschreibt diese Leitlinie ausführlich die Qualitätsanforderungen.
Bezüglich der Beurteilung des unteren Grenzwerts des Schweißchlorids (Bereich: Weitere Diagnostik auf Mukoviszidose notwendig) geben beide Quellleitlinien unterschiedliche Werte an: Europa: 30 mmol/l (3); USA: 30 mmol/l (< 6 Monate), 40 mmol/l (≥ 6 Monate) (7). Dies beruht auf unterschiedlichen Interpretationen von Kohorten- und epidemiologischen Studien. Der Chloridgrenzwert von 30 mmol/l von 40 mmol/l führt zu einer höheren Zahl von Abklärungsfällen, erfasst aber eine relevante Anzahl von Mukoviszidosepatienten mit einem Schweißchlorid ≤ 59 mmol/l (laut amerikanischem CF-Register von 2005 insgesamt 3,5% aller Mukoviszidosepatienten).
Erhöhungen des Schweißchlorids im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen wurde in Einzelfällen berichtet (20). Die Erkrankungen sind aber gegen die Mukoviszidose gut abgrenzbar und spielen für die Differenzialdiagnose keine Rolle. Bei der Malnutrition z.B. im Rahmen der Anorexia nervosa und der atopischen Dermatitis kommt es nach Optimierung des Ernährungs- bzw. des Hautzustands zu einer Normalisierung des Schweißchloridwerts.
Da die Leitfähigkeitsmessung weitverbreitet und aufgrund ihrer einfachen Handhabung als Screeningtest gut geeignet ist, wurde sie im Gegensatz zu den Quellleitlinien (3, 7) als Screeningtest aufgenommen. Da die Differenz zwischen Leitfähigkeit und Chlorid im Median bei 26 mmol/l (17) bzw. 21 mmol/l (18) liegt, entspricht eine Leitfähigkeit von 50 mmol/l am ehesten einem Chloridwert von 30 mmol/l bzw. eine Leitfähigkeit von 80 mmol/l am ehesten einem Chloridwert von 60 mmol/l. In Unkenntnis der verwandten Methode kommt es zu Verwechslungen der Chloridkonzentration mit der Leitfähigkeit. Dies kann über die Anwendung falscher Referenzwerte zu Fehldiagnosen führen. Die Messung der Leitfähigkeit mit einem integrierten Schweißtestsystem speziell für Neugeborene ist in Studien sehr zuverlässig, aber noch nicht als diagnostische Methode international akzeptiert (19, 20). Dies gilt ebenfalls für evaporimetrische Messung der b-adrenergen Schweißsekretion, die sensitiv den Graubereich zwischen PS-CF und gesunden Genträgern erfasst (21). Vor der Durchführung sollten die Eltern vom Arzt über die Durchführung und die Bedeutung des Schweißtests aufgeklärt werden.

2.3.2

Molekulargenetische Diagnostik

Bei klinischer Verdachtsdiagnose Mukoviszidose steht die molekulargenetische Diagnostik erst an zweiter Stelle nach dem Schweißtest.
Kommentar
Bei Verdacht auf Mukoviszidose stellt der Schweißtest den diagnostischen Goldstandard dar (3, 7). Bei Werten ≥ 60 mmol/l dient die molekulargenetische Diagnostik der Diagnosesicherung und ermöglicht eine gezielte Untersuchung weiterer Familienmitglieder. Bei grenzwertigen Schweißtestergebnissen (30–59 mmol/l) kann durch den Nachweis zweier CFTR-Mutationen in trans die Diagnose gesichert werden. Bei Werten ≤ 29 mmol/l ist eine Mukoviszidose unwahrscheinlich (3). Abhängig vom klinischen Bild kann eine molekulargenetische Diagnostik aber indiziert sein, um eine Mukoviszidose gegebenenfalls molekulargenetisch zu bestätigen.

Genetische Beratung
Vor der molekulargenetischen Untersuchung ist der Patient bzw. dessen Eltern vom behandelnden Arzt aufzuklären und dem Patienten bzw. dessen Eltern eine genetische Beratung anzubieten, spätestens bei einem auffälligen Untersuchungsergebnis ist dem Patienten bzw. dessen Eltern eine genetische Beratung (dringend) zu empfehlen.
Die Verpflichtung zur genetischen Beratung ergibt sich aus dem deutschen Gendiagnostikgesetz (22) und aus der S2-Leitlinie „Humangenetische Diagnostik und genetische Beratung“ (23).

Bei Verdacht auf Vorliegen einer CFTR-assoziierten Erkrankung ist die molekulargenetische Diagnostik parallel mit dem Schweißtest durchzuführen.
Kommentar
Wenn nach sorgfältiger klinischer Diagnostik (4) die Verdachtsdiagnose einer CFTR-assoziierten Erkrankung besteht, ist eine molekulargenetische Untersuchung indiziert. Das weitere Vorgehen hängt dann vom molekulargenetischen Befund in Verbindung mit dem klinischen Erscheinungsbild ab.

Bei der Mukoviszidose-Heterozygotentestung handelt es sich um die molekulargenetische Untersuchung klinisch gesunder Personen. Die betroffenen Personen sind vor der molekulargenetischen Untersuchung und danach genetisch zu beraten.
Kommentar
Die Verpflichtung zur genetischen Beratung ergibt sich aus dem deutschen Gendiagnostikgesetz (22). Heterozygotentestung fällt dort unter den Punkt „prädiktive genetische Untersuchung“. Die Mukoviszidose-Heterozygotentestung ist indiziert bei Eltern von Mukoviszidosepatienten mit nachgewiesenen CFTR-Mutationen zur Bestätigung der vermuteten Homozygotie oder Compound-Heterozygotie des Patienten. Weiterhin kann eine Mukoviszidose-Heterozygotentestung bei weiteren Familienmitgliedern (erwachsene Geschwister, Onkel, Tante etc.) oder bei Partnern von Patienten oder Heterozygoten indiziert sein. Auch ohne positive Familienanamnese kann im Einzelfall eine Mukoviszidose-Heterozygotentestung sinnvoll sein. Ein allgemeines Mukoviszidose-Heterozygotenscreening oder ein Heterozygotentest von Kindern (z.B. gesunden Geschwisterkindern von Mukoviszidosepatienten) sind laut Gendiagnostikgesetz nicht zulässig (22).

CFTR-Mutationen können als krankheitsverursachend angesehen werden, wenn

  • ○

    die CFTR-Synthese und/oder -Funktion deutlich beeinträchtigt wird,

    • ○

      ein vorzeitiges Stopp-Kodon eingefügt wird (Insertionen, Deletionen, Nonsense-Mutationen),

    • ○

      eines der invarianten Nukleotide GT/AG intronischer Spleißstellen betroffen ist,

    • ○

      ein oder mehrere Exons deletiert sind.

Kommentar
Nur für einen Bruchteil der 1.932 CFTR-Mutationen, die in der „Cystic Fibrosis Mutation Database“ (www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app) gelistet sind (Stand 20.11.2012), existieren experimentelle Daten, die einen krankheitsverursachenden Zusammenhang eindeutig beweisen. In vielen Fällen kann aufgrund empirischer Evidenz oder der Art der Mutation (9.1.2 bis 9.1.4) eine krankheitsverursachende Relevanz mit großer Sicherheit angenommen werden (5, 24, 25). Insbesondere bei Missense-Mutationen oder möglichen Spleißmutationen kann oft keine eindeutige Aussage zur Krankheitsrelevanz getroffen werden. Biometrische Analysen mit speziellen Vorhersageprogrammen wie mutationstaster (www.mutationstaster.org) oder SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant; www.sift-dna.org) können hilfreich sein, liefern aber nur Hinweise und keine Beweise für die Krankheitsrelevanz (5, 24, 25).

Nicht alle CFTR-Mutationen, die mit den derzeit gängigen kommerziellen CFTR-Test-Kits entdeckt werden können, sind stets krankheitsverursachend für eine Mukoviszidose.
Kommentar
Die gängigen kommerziellen CFTR-Test-Kits enthalten zumeist die 23 Mutationen des 2004 revidierten Vorschlags des American College of Medical Genetics (ACMG) (26) sowie einige weitere CFTR-Mutationen. Die im ursprünglichen ACMG 25 Panel (27) vorhandene Mutation I148T wird inzwischen nicht mehr als krankheitsverursachend angesehen und wurde daher aus dem ACMG Panel (26) und den gängigen CFTR-Test-Kits entfernt. Die im ACMG Panel und den gängigen CFTR-Test-Kits enthaltene Mutation R117H führt nur selten zu einer Mukoviszidose. Zumeist findet sich diese Mutation bei Betroffenen einer CFTR-assoziierten Erkrankung (s.u.), mitunter auch bei gesunden Personen. Eine Liste häufiger krankheitsverursachender CFTR-Mutationen findet sich in der Konsensusarbeit von Castellani et al. (28) und in den Leitlinien des Europäischen CF-Networks (5).

In vielen Fällen sind die „Cystic Fibrosis Mutation Database“ und die Webseite „Clinical and Functional Translation of CFTR (CFTR2)“ bei der Einschätzung der Relevanz gefundener Mutationen hilfreich.
Kommentar
Die „Cystic Fibrosis Mutation Database“ (www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app) enthält zunehmend mehr Information über den mit den gelisteten Mutationen verbundenen Phänotyp. Diese Informationen sollten insbesondere bei der Identifizierung seltener Mutationen zurate gezogen werden. Über die Webseite Clinical and Functional Translation of CFTR (CFTR2) (www.cftr2.org) werden schrittweise auch die Ergebnisse funktioneller In-vitro-Analysen und klinischer Registerauswertungen mit Angaben von epidemiologischen Lungenfunktions- und Wachstumsdaten verfügbar gemacht.

Einige CFTR-Mutationen finden sich zumeist bei CFTR-assoziierten Erkrankungen. Diese Mutationen gehen nur selten oder gar nicht mit einer klassischen Mukoviszidose einher.
Kommentar
Typische Beispiele für CFTR-Mutationen bei CFTR-assoziierten Erkrankungen sind die Mutation R117H und das sogenannte 5T-Allel (5, 25, 28). Diese Mutationen können auch in cis (d.h. auf einem CFTR-Allel) vorliegen (29). Im Gegensatz zum häufigeren R117H(7T)-Allel, das sich zumeist bei Patienten mit CFTR-assoziierten Erkrankungen findet (der Genotyp F508del/R117H(7T) ist der häufigste CFTR-Genotyp bei deutschen Patienten mit obstruktiver Azoospermie [30]), geht das seltenere R117H(5T)-Allel (in Compound-Heterozygotie mit einer typischen CFTR-Mutation) mit einer deutlich höheren Wahrscheinlichkeit für eine „klassische“ Mukoviszidose einher (29). Bei Nachweis eines 5T-Allels sollte auf jeden Fall auch eine Untersuchung des benachbarten TG-Repeats erfolgen, da dessen Länge die klinische Relevanz des 5T-Allels bestimmt (31). Ausführliche Diskussionen dieser beiden CFTR-Mutationen und weiterer Mutationen bei CFTR-assoziierten Erkrankungen finden sich in der Konsensusarbeit von Castellani et al. (28) und in den Leitlinien des Europäischen CF-Networks (5).

Mutationen, die bei CFTR-assoziierten Erkrankungen beobachtet werden und die in Compound-Heterozygotie mit einer typischen Mukoviszidose-Mutation nicht zu einer klassischen Mukoviszidose führen, sollten bei der Mukoviszidose-Heterozygotentestung nicht untersucht werden.
Kommentar
Die Mukoviszidose-Heterozygotentestung dient als prädiktive Testung zur Ermittlung der Wahrscheinlichkeit für eine Mukoviszidose bei Nachkommen der Testperson. Ob z.B. Heterozygotie für eine Mutation wie das 5T-Allel vorliegt, spielt für diese Frage keine Rolle (5, 25, 28). Die Entdeckung von Mutationen, die nur bei CFTR-assoziierten Erkrankungen beobachtet werden, geht mit einem hohen Risiko einher, falsch interpretiert zu werden, d. h. heterozygote Träger des 5T-Allels könnten fälschlicherweise annehmen, heterozygote Anlageträger der Mukoviszidose zu sein (26). In einzelnen Fällen ist es aufgrund der fehlerhaften Einschätzung der Auswirkungen des 5T-Allels auch schon zu Schwangerschaftsabbrüchen gekommen unter der Annahme, der Fetus sei von einer Mukoviszidose betroffen.

Es ist zwingend erforderlich, den Umfang der Untersuchung der Fragestellung anzupassen.
Kommentar
Wegen der großen Anzahl der Mutationen und ihrer unterschiedlichen Häufigkeit und populationsspezifischen Verteilung ist eine Stufendiagnostik sinnvoll, die sich an der individuellen Fragestellung orientieren muss und vom spezifischen Testen einer einzigen Mutation bis hin zur Komplettuntersuchung des gesamten CFTR-Gens reichen kann (5, 24, 25).

Das spezifische Testen einer einzigen Mutation (oder von zwei Mutationen) ist zumeist ausreichend, um bei einem gesunden Familienmitglied eines Mukoviszidosepatienten oder eines Mukoviszidose-Heterozygoten dessen Heterozygotenwahrscheinlichkeit zu präzisieren.
Kommentar
Bei gesunden Eltern oder gesunden erwachsenen Geschwistern eines Mukoviszidosepatienten reicht das Testen der bei dem Patienten im vermutlich homozygoten oder compound-heterozygoten Zustand nachgewiesenen Mutation(en) aus, um eine Heterozygotie zu beweisen oder auszuschließen (5, 24, 25). Bei weiter entfernten Verwandten ist gegebenenfalls das zusätzliche Testen weiterer häufiger Mutationen indiziert, um eine familiär bedingte erhöhte Heterozygotenwahrscheinlichkeit auf einen Wert abzusenken, der mit einer Wahrscheinlichkeit für eine Mukoviszidose bei Nachkommen einhergeht, die im Bereich der Erkrankungswahrscheinlichkeit in der Durchschnittsbevölkerung liegt.

Mittels der gezielten Untersuchung der häufigsten Mutationen (Häufigkeit > 1%) lässt sich bei etwa 81% der Mukoviszidosepatienten deutscher Herkunft die Diagnose molekulargenetisch sichern.
Kommentar
Bei dringendem Verdacht auf Vorliegen einer Mukoviszidose bei einem Patienten deutscher Herkunft ist es aus Kostengründen prinzipiell sinnvoll, eingangs auf das Vorliegen der Mutation F508del zu testen, da fast die Hälfte der deutschen Mukoviszidosepatienten homozygot für diese Mutation sind (25). Alternativ kann auch gleich auf das Vorhandensein der häufigsten CFTR-Mutationen untersucht werden. Mittels der meisten Diagnostik-Kits (kommerziell oder „hausgemacht“) oder mittels gezielter Testung einiger weniger Mutationen und gezielter Sequenzierung einiger weniger Exons (s. „Leitlinie zur molekulargenetischen Diagnostik der Cystischen Fibrose“ [25]) lassen sich in der deutschen Population etwa 90% der Mukoviszidose-Allele nachweisen, d.h. bei etwa 81% der deutschen Mukoviszidosepatienten findet sich Homozygotie für eine oder Compound-Heterozygotie für zwei krankheitsverursachende CFTR-Mutationen. Etwa 18% der Mukoviszidosepatienten sind compound-heterozygot für eine der häufigsten CFTR-Mutationen und eine durch diesen Test nicht nachweisbare Mutation, und etwa 1% der deutschen Mukoviszidosepatienten tragen keine der häufigsten CFTR-Mutationen (diese Patienten sind homozygot für eine oder compound-heterozygot für zwei mittels dieser Untersuchung nicht nachweisbarer Mutationen). Wenn nur eine oder keine CFTR-Mutation nachgewiesen wird, kann abhängig vom klinischen Befund und der familiären Situation eine weiterführende Mutationsanalyse (Komplettuntersuchung) indiziert sein (5, 25)

Bei Verdacht auf Vorliegen einer Mukoviszidose bei einem Schweißchlorid ≤ 59 mmol/l bzw. bei CFTR-assoziierten Erkrankungen lässt sich mittels Untersuchung der häufigsten Mutationen (Häufigkeit > 1%) oft nur eine oder keine CFTR-Mutation nachweisen.
Kommentar
Das Spektrum und die Detektionsrate von CFTR-Mutationen unterscheiden sich bei Patienten mit atypischen Verläufen oder bei Patienten mit CFTR-assoziierten Erkrankungen wie obstruktiver Azoospermie oder Pankreatitis deutlich von denen bei Patienten mit klassischer Mukoviszidose (30). Ausgehend von der klinischen Verdachtsdiagnose kann anhand des Ergebnisses der molekulargenetischen Untersuchung allerdings eine deutliche Präzisierung der posterioren Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Mukoviszidose oder einer CFTR-assoziierten Erkrankung erfolgen. Wenn nur eine oder keine CFTR-Mutation nachgewiesen wird, kann abhängig vom klinischen Befund und der familiären Situation eine weiterführende Mutationsanalyse (Komplettuntersuchung) indiziert sein (5, 25).

Eine Komplettuntersuchung des CFTR-Gens kann indiziert sein, wenn bei Verdacht auf Mukoviszidose oder CFTR-assoziierter Erkrankung mittels vorangegangener Untersuchung der häufigsten Mutationen nur eine oder keine CFTR-Mutation nachgewiesen werden konnte.
Kommentar
Die Komplettuntersuchung des CFTR-Gens beinhaltet die Sequenzierung der gesamten kodierenden Sequenz inklusive flankierender Intronsequenzen, die Suche nach größeren Deletionen oder Insertionen (z.B. mittels MLPA) und – sofern nicht bereits erfolgt – die Suche nach bekannten häufigen Intronmutationen wie 3849+10KbC>T (25). Mittels dieser Untersuchung lässt sich eine Detektionsrate von bis zu 99% erreichen, d.h. bei 98% der Mukoviszidosepatienten lässt sich die Diagnose durch den Nachweis zweier Mutationen sichern. Bei Patienten mit Verdacht auf CFTR-assoziierte Erkrankungen ist die Detektionsrate deutlich geringer, da es sich bei diesen Erkrankungen zumeist um multifaktorielle Erkrankungen handelt und CFTR-Mutationen oft nur als Dispositionsfaktor und nicht als Ursache der Erkrankung anzusehen sind (5, 25).

Im Falle einer Pränataldiagnostik muss sichergestellt sein, dass fetales und nicht maternales Material untersucht wird.
Kommentar
Wenn bei einer Pränataldiagnostik auf Mukoviszidose der mütterliche und der fetale Genotyp identisch sind (z.B. jeweils Heterozygotie für F508del), muss eine Untersuchung bezüglich maternaler Zellkontamination erfolgen. Ein hoher Anteil maternaler Zellen im Untersuchungsgut (Chorionzotten, Fruchtwasser) könnte z.B. bei einem homozygoten Fetus ein heterozygotes Ergebnis vortäuschen. Mittels geeigneter polymorpher Marker lässt sich sicher testen, ob eine Kontamination der fetalen DNA mit maternaler DNA vorliegt, welche die Aussagekraft des Ergebnisses beeinträchtigen könnte (23, 32).

Die molekulardiagnostische Diagnostik beinhaltet eine Befunderstellung inklusive einer wissenschaftlich begründeten humangenetischen Beurteilung.
Kommentar
Der humangenetische Befund muss das Untersuchungsergebnis und eine an der diagnostischen Fragestellung des Einzelfalls orientierte Interpretation des Ergebnisses enthalten (5, 23, 24, 32). Die klinische Bedeutung gefundener Sequenzveränderungen sollte erläutert werden. Ist diese Bedeutung mangels vorhandener Informationen nicht beurteilbar, muss gegebenenfalls darauf hingewiesen werden (5, 24, 25). In der S2-Leitlinie „Humangenetische Diagnostik und genetische Beratung“ (23), in den „Leitlinien zur molekulargenetischen Diagnostik der Mukoviszidose“ (5, 24, 25) und im „Gendiagnostikgesetz“ (22) finden sich ausführliche Angaben über die Informationen, die in einem humangenetischen Befund gegeben werden müssen. Eine Teilnahme an Ringversuchen als Qualitätskontrolle ist nach dem deutschen Gendiagnostikgesetz (22) und der Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (33) verpflichtend. Informationen über die Teilnahme der Labore an den Ringversuchen (http://cf.equscheme.org) sind auf der Homepage von Orphanet und EuroGentest zu finden (www.orpha.net/consor/cgi-bin/ClinicalLabs.php?Ing=DE).

Die molekulargenetische Diagnostik muss die ethnische Herkunft der Testperson berücksichtigen.
Kommentar
Da das Mutationsspektrum und die Mutationsverteilung je nach ethnischer Herkunft sehr unterschiedlich sind, sollte die molekulargenetische Diagnostik die ethnische Herkunft der Testperson berücksichtigen, um eine gezielte Mutationssuche und eine sinnvolle Interpretation des erhaltenden Untersuchungsergebnisses vornehmen zu können (5, 24, 25). Die Testung der häufigsten Mutationen muss mindestens die Mutationen beinhalten, die in der entsprechenden Population eine Häufigkeit von 1% erreichen (25), nach europäischer Leitlinie sogar 0,5% (5). Mutationen mit einer Häufigkeit von ≥ 1% nach dem WHO-Report von 2004 (1) sind in › Tab. N2-1 aufgeführt (Reihenfolge nach Häufigkeit).
Für Patienten aus anderen Ländern der Welt enthält der WHO-Report Informationen über CFTR-Mutationen und deren Häufigkeiten (1). Türkische Mukoviszidosepatienten weisen eine geringere Häufigkeit von F508 (15–25% in der Türkei im Gegensatz zu circa 70% in Deutschland [1]) und eine ausgeprägte Heterogenität der Mutationen (34) auf. Da mit den kommerziellen Test-Kits nur circa 45% dieser CFTR-Mutationen nachgewiesen werden können (35), ist eine Komplettuntersuchung häufig indiziert.

Bei der molekulargenetischen Diagnostik muss das Gendiagnostikgesetz (Deutschland) bzw. das Gentechnikgesetz (Österreich) bzw. das Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (Schweiz) berücksichtigt werden.
Kommentar
Das am 31.7.2009 unterzeichnete und am 4.8.2009 ausgegebene Gesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (Gendiagnostikgesetz – GenDG) beinhaltet umfangreiche Regelungen zur Durchführung genetischer Diagnostik (22). Für die molekulargenetische Diagnostik der Mukoviszidose sind insbesondere die Paragrafen bezüglich Arztvorbehalt, Einwilligung, Aufklärung, genetische Beratung, Mitteilung, Aufbewahrung und Vernichtung der Ergebnisse, Verwendung und Vernichtung genetischer Proben, Untersuchung bei nicht einwilligungsfähigen Personen, Pränataldiagnostik und genetische Reihenuntersuchungen zu beachten (§ 7–16).
Entsprechende Gesetze sind für Österreich (§ 64–79 des Gentechnikgesetzes von 1994) und die Schweiz (Artikel 4–20 des Bundesgesetzes über genetische Untersuchungen beim Menschen vom 8.10.2004) zu beachten.

2.3.3

Elektrophysiologie

Bei Patienten, die nach Schweißtest und Screening auf die häufigsten CFTR-Mutationen noch nicht eindeutig einer der Kategorien „Mukoviszidose“ oder „Mukoviszidose unwahrscheinlich“ zugeordnet werden können, wird eine elektrophysiologische Messung der CFTR-Chloridkanalfunktion (nasale Potenzialdifferenz, intestinale Kurzschlussstrommessung) zur weiteren diagnostischen Einordnung empfohlen.
Kommentar
Insbesondere bei Schweißchloridkonzentration im Kontrollbereich (30–59 mmol/l) und fehlendem Nachweis von zwei Mukoviszidose verursachenden CFTR-Mutationen (7, 28) helfen nasale Potenzialdifferenz (NPD) und intestinale Kurzschlussstrommessung (ICM), eine Unterscheidung zwischen „Mukoviszidose“ oder „Mukoviszidose unwahrscheinlich“ anhand des Diagnosealgorithmus (› Abb. N2-1) zu erreichen (3, 7, 36, 37). Informationen über durchführende Zentren in Deutschland sind bei Bedarf beim Mukoviszidose e.V. (www.muko.info) erhältlich.

Durchführung: Eine Messung der nasalen Potenzialdifferenz soll in einem mit der Methode erfahrenen Zentrum und anhand eines standardisierten Protokolls erfolgen. Es wird die In-vivo-Potenzialdifferenz zwischen einem Katheter im unteren Nasengang und einer kutanen Referenzelektrode in Ruhe und nach Superfusion von Substanzen, die Natrium- und Chloridkanäle beeinflussen, registriert.
Kommentar
Seit der Entwicklung der Methode sind fast 30 Jahre vergangen (38). Im europäischen Rahmen wurden inzwischen optimierte Konsensusprotokolle für die Messung der NPD entwickelt (39–41). Zu beachten ist, dass die Methode bei jungen Kindern, Rhinitis und Nasenpolypen nicht durchführbar ist bzw. falsch interpretiert werden kann (42). Wesentliche Risiken liegen nicht vor.

Diagnostische Bewertung: Eine Unterscheidung zwischen Mukoviszidose ohne CFTR-Restfunktion und Nicht-Mukoviszidose kann sicher getroffen werden. Aufgrund von überlappenden NPD-Antworten bei Mukoviszidose mit CFTR-Restfunktion und Nicht-Mukoviszidose ist die Methode jedoch nicht immer wegweisend.
Kommentar
Es liegen mehrere Studien vor, welche die NPD auf ihren diagnostischen Wert überprüft haben (43–46). Einzelne Daten zu CBAVD (47) und Untersuchungen zu Reproduzierbarkeit und Langzeit-Validität existieren (48, 49). Ein NPD-durchführendes Zentrum sollte eigene Referenzwerte auf Basis einer ausreichenden Anzahl von Kontrollen, Heterozygoten und bekannten Mukoviszidosepatienten mit Schweißchlorid ≥ 60 mmol/l und ≤ 59 mmol/l erheben, offenlegen und für die diagnostische Beurteilung nutzen. Zentrumsunabhängige Referenzwerte existieren bisher nicht, werden aber im Rahmen der ECFS Diagnostic Network Working Group erarbeitet.

Durchführung: Bei der intestinalen Kurzschlussstrommessung erfolgt eine Ex-vivo-Messung des Kurzschlussstroms an Rektumbiopsaten in einer Ussingkammer nach pharmakologischer Stimulation der CFTR-Chloridkanalfunktion. Die ICM soll in einem mit der Methode erfahrenen Zentrum und anhand eines standardisierten Protokolls erfolgen.
Kommentar
Die Probenentnahme kann in allen Altersgruppen schmerzfrei ohne Sedierung stattfinden. Ein sehr geringes Risiko kann eine kurzzeitige oberflächliche Schleimhautblutung sein. Es wurden zentrumsinterne diagnostische Protokolle für eine standardisierte Durchführung der ICM beschrieben (50, 51), inzwischen liegt auch eine multizentrische europäische Verfahrensanweisung (ECFS ICM SOP) vor (www.ecfs.eu/ecfs_dnwg).

Diagnostische Bewertung: Mit der ICM kann eine eindeutige Unterscheidung zwischen Mukoviszidose ohne CFTR-Restfunktion und Nicht-Mukoviszidose getroffen werden.
Kommentar
Umfangreiche ICM-Untersuchungen bei CF (52–56), CBAVD (57) und Pankreatitis (58) bestätigen den ergänzenden Wert der Methode zur Analyse der CFTR-Funktion. Inzwischen ist eine Validierung und Referenzwertbeschreibung bei ICM (Protokoll de Jonge [50]) erfolgt (59), die bei Kombination verschiedener Parameter bisher eine Sensitivität und Spezifität der Methodik von 100% zeigt. Daher findet auch die ICM-Methode erstmals Eingang in den diagnostischen Algorithmus. Ein ICM-durchführendes Zentrum sollte eigene Referenzwerte auf Basis einer ausreichenden Anzahl von Kontrollen, Heterozygoten und bekannten Mukoviszidosepatienten mit Schweißchlorid ≥ 60 mmol/l und ≤ 59 mmol/l erheben, offenlegen und für die diagnostische Beurteilung nutzen. Zentrumsunabhängige Referenzwerte existieren bisher nicht, werden aber im Rahmen der ECFS Diagnostic Network Working Group (www.ecfs.eu/ecfs_dnwg) gerade erarbeitet.
Kommentar
Beim klinischen Verdacht auf eine Mukoviszidose steht der Schweißtest an erster Stelle im diagnostischen Algorithmus (s. Abb. N17-1). Bei einem Schweißchlorid ≥ 30 mmol/l oder einer Schweißleitfähigkeit ≥ 50 mmol/l bzw. einem nicht erfolgreich durchführbaren Schweißtest oder einem – sofern verfügbar – positiven Neugeborenenscreening sollte die weitere Diagnostik durch eine Mukoviszidoseambulanz bzw. ein Mukoviszidosezentrum erfolgen. Sollte der Schweißchloridwert zwischen 30–59 mmol/l liegen, sind eine CFTR-Genetik, eine NPD und/oder eine ICM erforderlich. Die Untersuchung auf die häufigsten mukoviszidoseverursachenden CFTR-Mutationen sollte wegen der guten Verfügbarkeit und der raschen Befundrückmeldung als nächste Untersuchung folgen. In Ausnahmefällen kann eine Komplettuntersuchung des CFTR-Gens auch ohne vorangegangene Untersuchung der häufigsten Mutationen sinnvoll sein, wenn ansonsten aufgrund der ethnischen Herkunft des zu Untersuchenden eine sehr geringe Detektionsrate zu erwarten wäre. Bei fehlender Diagnosebestätigung sind als nächste Schritte die CFTR-Komplettanalyse und die elektrophysiologischen Untersuchungen NPD und/oder ICM durchzuführen (Knotenpunkt 9). Die Reihenfolge der Untersuchungen hängt von der Verfügbarkeit der Methode ab. Eine CFTR-Komplettuntersuchung sollte auch bei Patienten mit einer unauffälligen Elektrophysiologie durchgeführt werden, da in einzelnen Fällen Patienten mit zwei krankheitsverursachenden Mutationen trotz unauffälliger Elektrophysiologie beschrieben wurden (60). Im Gegenzug sollte bei Patienten, deren CFTR-Komplettuntersuchung keine zwei krankheitsverursachenden Mutationen ergab, eine elektrophysiologische Untersuchung erfolgen.
Für den Algorithmus bei CFTR-assoziierten Erkrankungen verweisen wir auf die differenzierten Algorithmen im Europäischen Konsensusdokument (4).

2.4

Konsequenzen der Diagnose

Der betroffene Patient sollte in Abhängigkeit vom Alter bei Diagnose in einer Mukoviszidoseambulanz bzw. einem Mukoviszidosezentrum für Kinder und Jugendliche oder Erwachsene (Deutschland: www.muko.info; Österreich: www.cf-austria.at/home.html; Schweiz: www.spgg-schweiz.ch/go2/de/swgcf/zentren) betreut werden. Die Diagnose ist möglichst rasch nach Diagnosebestätigung möglichst von einem Arzt und Psychologen der jeweiligen Einrichtung dem Patienten bzw. beiden Eltern zu erläutern. Dabei sollte die sich verbessernde Prognose, die Hoffnung auf neue Therapiemöglichkeiten und die Notwendigkeit einer konsequenten Langzeittherapie und -betreuung in der jeweiligen Einrichtung betont werden. Die Patienten sind auf Ausprägung und Komplikationen der Erkrankungen zu untersuchen, die Therapie festzulegen und ein schriftlicher Therapieplan sowie Notruftelefonnummern mitzugeben. Eine genetische Untersuchung des betroffenen Patienten sollte – sofern nicht bereits erfolgt – durchgeführt werden. Eine Schulung der Patienten bzw. der Familie sollte im ambulanten oder stationären Rahmen durchgeführt werden und die Diskussion der Erkrankung, Pathophysiologie, Organbeteiligungen, Komplikationen, Therapiemöglichkeiten, Genetik, Hygiene und Prognose umfassen. Der Patient und die Familie sollten psychologisch mitbetreut werden. Eine Beratung über sozialrechtliche Aspekte ist notwendig. Bei Geschwistern ist ein Schweißtest durchzuführen. Eine genetische Untersuchung minderjähriger Geschwisterkinder ist indiziert, wenn der genetische Befund, aber nicht der Schweißchloridwert (≤ 59 mmol/l) die Diagnose beim Indexpatienten sicherte.
Kommentar
Diese Empfehlungen sind an den „Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus“ (61) und die „Standards for the Clinical Care of Children and Adults with Cystic Fibrosis in the UK 2011“ (62) angelehnt. Die komplexe Erkrankung Mukoviszidose setzt ein auf Mukoviszidose spezialisiertes multidiziplinäres Team (Ärzte, Pflegepersonal, Physiotherapeuten, Sozialpädagogen, Psychologen, Ernährungsberater, Mikrobiologen) voraus, wie es in Mukoviszidoseambulanzen und -zentren vorgehalten wird. Die Betreuung in diesen Einrichtungen hat zu einer Verbesserung der Prognose beigetragen (63–65).

Der betroffene Patient sollte unter Beteiligung einer Mukoviszidoseambulanz bzw. einem Mukoviszidosezentrum auf klinische Ausprägungen der Mukoviszidose untersucht werden. Gemeinsam mit dem behandelnden Arzt sollte die weitere Betreuung und Verlaufsbeobachtung festgelegt werden, da sich der klinische Verlauf von einer isolierten Erkrankung zu einer Multiorganerkrankung entwickeln kann und die klinische Erfahrung über die Bedeutung der CFTR-assoziierten Erkrankungen erweitert werden sollten.
Kommentar
Diese Empfehlung ist an die Quellleitlinie (3, 4) angelehnt und unterstreicht die Notwendigkeit der weiteren Verlaufsbeobachtung, um mithilfe dieser Erfahrungen eine bessere Beratung und Betreuung dieser Patienten in der Zukunft zu ermöglichen.

2.5

Ausblicke und Implementierung

Der Schweißtest steht an erster Stelle der Mukoviszidosediagnostik. Umfragen in Deutschland (12) und der Schweiz (13) zeigten erhebliche qualitative Mängel in der Durchführung in Mukoviszidoseambulanzen in Deutschland bzw. Krankenhäusern in der Schweiz im Gegensatz zu Österreich (Naehrlich, persönliche Mitteilung) auf. Für die Implementierung der Leitlinie und die Erreichung der formulierten Ziele ist daher in Ermangelung einer etablierten Qualitätskontrolle die Verpflichtung zum qualitätskontrollierten Schweißtest eine wichtige Voraussetzung. Für Deutschland ist daher dieses Kriterium als Zertifizierungs- bzw. Anerkennungsvoraussetzung für die freiwillig durch den Mukoviszidose e.V. zertifizierten bzw. anerkannten Mukoviszidoseambulanzen und -zentren und eine Überprüfung zu fordern. Dieses Qualitätsmerkmal muss für den Zuweiser und den Patienten und seine Eltern klar erkennbar sein (z.B. Veröffentlichung auf einer Homepage analog der länderspezifischen Ambulanzlisten).
Die genetische Untersuchung einschließlich deren Beurteilung ist von einer engen Kooperation zwischen Behandler und Genetiker und dem gegenseitigen Verständnis um die Grenzen der Aussagekraft der genetischen Ergebnisse abhängig. Die Teilnahme an internationalen Ringversuchen sollte daher ein wichtiges Qualitätskriterium für die anfordernden Behandler sein. In Deutschland ist die Teilnahme an Ringversuchen eine gesetzliche Verpflichtung im Rahmen u.a. des Gendiagnostikgesetzes.
Die elektrophysiologischen Techniken wie NPD und ICM stellen hohe Anforderungen an die Durchführung und Beurteilung. Nur durch standardisierte Protokolle, einheitliche Beurteilungskriterien und umfangreiche Referenzwerte können die durchführenden Zentren diesem Anspruch gerecht werden. In Deutschland wurde mit Unterstützung des Mukoviszidose e.V. ein standardisiertes NPD-Protokoll an mehreren Zentren in Deutschland etabliert und damit die Kapazitäten für die konsequente Abklärung bereitgestellt. Für die ICM sind ebenfalls Zentren in Deutschland vorhanden. In der Schweiz wird die NPD-Messung am Inselspital in Bern angeboten, ein ICM-Messplatz besteht nicht. In Österreich wird die NPD-Messung am AKH in Wien angeboten. Ein ICM-Messplatz besteht nicht.
Alle beteiligten Fachgesellschaften sind aufgerufen, die in dieser Leitlinie festgehaltenen Grundsätze in ihrer Gesellschaft zu vertreten, um eine einheitliche Abklärung zu ermöglichen. In einigen Jahren sollte die Umsetzung in den Mukoviszidoseambulanzen und -zentren mittels Umfrage und Sonderauswertung der deutschen Qualitätssicherung Mukoviszidose die frühzeitige und sichere Diagnose erfasst werden.

2.6

Danksagung

Wir bedanken uns beim Mukoviszidose e.V., Bonn, für die vollständige Übernahme der Kosten für die Erstellung der Leitlinie. Frau Dr. rer. nat. Jutta Bend vom Mukoviszidose-Institut gGmbH, Bonn, möchten wir für die Leitlinienbeurteilung nach DELBI und die Protokollierung der Konsensustreffen danken. Es wurde kein Einfluss auf die Erstellung der Leitlinie genommen. Interessenkonflikte aller Autoren wurden schriftlich mittels Formblatt der AWMF abgefragt, beim Koordinator hinterlegt und können auf begründeten Antrag beim Koordinator eingesehen werden. Es wurde kein Interessenskonflikt seitens der Autoren angegeben.

2.6.1

Verfahren der Konsensbildung

Die Leitlinie wurde erarbeitet mit Unterstützung der AWMF (Prof. I. Kopp, PD Dr. H. Sitter), des Leitlinien-Entwicklungsportals (www.leitlinienentwicklung.de), einem gemeinsamen Projekt der Charité-Universitätsmedizin und der Telematikplattform für medizinische Forschungsnetze (TMF e.V.).
Autoren
Lutz Nährlich, Gießen (GPP); Manfred Stuhrmann-Spangenberg, Hannover (GfH); Jürg Barben, St. Gallen/Schweiz (SGPP); Joachim Bargon, Frankfurt (DGP); Oliver Blankenstein, Berlin (DGKJ), Wilhelm Bremer, Osnabrück (Mukoviszidose e.V.); Frank Brunsmann, Münster (Mukoviszidose e.V.); Tina Buchholz, München (DGRM); Helmut Ellemunter, Innsbruck/Österreich, (GPGE); Christoph Fusch, Hamilton/Kanada (DGNS); Ulrich Gembruch, Bonn (DGGG); Jutta Hammermann, Dresden (GPP); Jens Jacobeit, Hamburg (DGA); Andreas Jung, Zürich/Schweiz (GPP); Volker Keim, Leipzig (DGVS); Ina Kopp, Marburg; Steffan Loff, Stuttgart (DGKCH); Susanne Mayr, Erlangen (DGHNOKHC); Susanne Pfeiffer-Auler, Saarbrücken (Mukoviszidose e.V.); Rainer Rossi, Berlin (GNPI); Helmut Sitter, Marburg; Martin Stern, Tübingen (GPGE); Christian P. Strassburg, Bonn (DGVS); Nico Derichs, Berlin (GPP)
Beteiligte Fachgesellschaften und Institutionen

  • ●

    Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP) = federführende Fachgesellschaft

  • ●

    Deutsche Gesellschaft für Andrologie (DGA)

  • ●

    Deutsche Gesellschaft für Kinderchirurgie (DGKCH)

  • ●

    Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) – Screeningkommission

  • ●

    Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie (DGHNOKHC)

  • ●

    Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH)

  • ●

    Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)

  • ●

    Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening (DGNS)

  • ●

    Deutsche Gesellschaft für Pneumologie (DGP)

  • ●

    Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (DGRM)

  • ●

    Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS)

  • ●

    Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin (GNPI)

  • ●

    Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE)

  • ●

    Mukoviszidose e.V. (Patientenvertreter)

  • ●

    Schweizerische Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (SGPP)

Korrespondenz
Dr. med. Lutz Nährlich
Justus-Liebig-Universität Gießen
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Abteilung Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie
Funktionsbereich Päd. Pneumologie und Allergologie
Feulgenstr. 12
35385 Gießen
E-Mail: lutz.naehrlich@paediat.med.uni-giessen.de

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