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BG01-9783437223754.10001-8

10.1016/BG01-9783437223754.10001-8

G01-9783437223754

Klassifikation der Konsensusstärke (4)

Tab. G1-1
Starker Konsens Zustimmung von > 95% der Teilnehmer
Konsens Zustimmung von > 75–95% der Teilnehmer
Mehrheitliche Zustimmung Zustimmung von > 50–75% der Teilnehmer
Kein Konsens Zustimmung von ≤ 50% der Teilnehmer

Kinder Erwachsene
1. Pathologische Infektionsanfälligkeit „ELVIS“: Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe
2. Immundysregulation „GARFIELD“: Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme, Lymphoproliferation, chronische Darmentzündung
3. Gedeihstörung Gewichtsverlust, meist mit Diarrhö
4. Auffällige Familienanamnese (Konsanguinität, Immundefekt, pathologische Infektionsanfälligkeit, Immundysregulation, Lymphome)
5. Hypogammaglobulinämie, anhaltende oder rezidivierende Lymphopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
6. Ein genetischer Hinweis auf einen primären Immundefekt oder ein positives Neugeborenen-Screening auf primäre Immundefekte

Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts (S2k)

S. Farmand

U. Baumann

H. v. Bernut

M. Borte

S. Borte

E. Förster-Waldl

K. Franke

P. Habermehl

P. Kapaun

G. Klock

J. Liese

R. Marks

R. Müller

U. Sack

I. Schulze

V. Schuster

K. Schwarz

K. Warnatz

T. Welte

T. Witte

S. Ehl

Abklärung von Infektionsanfälligkeit, Immundysregulation und weiteren Symptomen von primären Immundefekten

Einleitung

Primäre Immundefekte sind angeborene Erkrankungen des Immunsystems, die in der IUIS-Klassifikation von 2015 in 9 Gruppen eingeteilt werden (1):
  • Immundefekte, die zelluläre und humorale Immunität betreffen

  • Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Erscheinungen

  • Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

  • Erkrankungen mit Immundysregulation

  • Angeborene Defekte der Phagozytenzahl und/oder -funktion

  • Defekte der intrinsischen oder natürlichen Immunität

  • Autoinflammatorische Erkrankungen

  • Komplementdefekte

  • Phänokopien primärer Immundefekte

Die Sammelbegriffe SCID, CID, CVID, HIGM, HIES, VEO-IBD, XLP etc. sind klinisch hilfreich, um einen Immundefekt primär einzugrenzen, sollten aber durch eine molekulare Diagnosestellung ergänzt werden. Diese erlaubt nicht nur eine bessere Prognoseabschätzung und genetische Beratung, sondern ist zunehmend auch die Grundlage zur Anwendung spezifischer Therapiekonzepte.
Primäre Immundefekte zählen zu den seltenen Erkrankungen, wobei genaue Daten zu den Prävalenzen der mittlerweile fast 300 verschiedenen, meist molekulargenetisch definierten Immundefekte fehlen (1). Aus Daten aus den USA wird die Prävalenz für einen klinisch relevanten Immundefekt zwischen 1:1200 und 1:2000 geschätzt (2). Eine frühzeitige Diagnosestellung ermöglicht eine rechtzeitige Einleitung von adäquaten therapeutischen Maßnahmen und fördert die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten (3).
Um die Diagnoserate von Patienten mit primären Immundefekten im Kindes- und Erwachsenenalter in Deutschland zu erhöhen, wurde im Auftrag der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie (API) und der Deutschen Gesellschaft für Immunologie (DGfI) im Jahr 2011 eine interdisziplinäre S2k-Leitlinie zur Diagnostik von primären Immundefekten erstellt. Bei der vorliegenden Version handelt es sich um die Kurzversion der Überarbeitung aus dem Jahr 2017. Die Leitlinie ist eine konsensbasierte Leitlinie mit repräsentativer Entwicklergruppe und strukturierter Konsensusfindung (S2k). Die männliche Form „Arzt“ bezieht sich auf Ärztinnen und Ärzte. Abkürzungen sind im Anhang definiert.
Neben den inhaltlichen Aussagen wurden vor allem unterschiedliche sprachliche Formulierungen und Gewichtungen der aufgestellten Kernempfehlungen dem Konsensusprozess unterworfen (Klassifikation der Konsensusstärke › Tab. G1-1). Die unterhalb jeder Kernempfehlung angegebene Konsensusstärke bezieht sich auf die jeweilige Kernempfehlung in der vorliegenden Formulierung.
Für weitere Details und Referenzen wird auf die Langversion der AWMF-Leitlinie verwiesen (www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/112-001l_S2k_Primaere_Immundefekte_PID_2017-11.pdf).

Pathologische Infektionsanfälligkeit als Leitsymptom von primären Immundefekten

Eine pathologische Infektionsanfälligkeit ist meist das führende Symptom eines primären Immundefekts. Die Abgrenzung zur physiologischen Infektionsanfälligkeit ist schwierig, da keine aktuellen epidemiologischen Daten dazu vorliegen, welche Anzahl, welche Art und welcher Verlauf von Infektionskrankheiten in welchem Lebensalter als normal zu bezeichnen sind (5). Die Beeinflussung der Infektionshäufigkeit durch Faktoren wie soziale Strukturen, Familiengröße oder Besuch einer Kindertagesstätte (6, 7) erschweren es zusätzlich, einen oberen Grenzwert für die physiologische Infektionshäufigkeit anzugeben.

„ELVIS“ als Akronym für eine pathologische Infektionsanfälligkeit

Im Jahr 2010 wurden von einer deutschen Expertengruppe Parameter zur Charakterisierung einer pathologischen Infektionsanfälligkeit unter dem Akronym „ELVIS“ (Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe) zusammengefasst (8). Verschiedene Studien und internationale Empfehlungen aus den letzten Jahren stützen diese Definition inhaltlich (7, 9).
Zeichen einer pathologischen Infektionsanfälligkeit können Infektionen durch ungewöhnliche Erreger sein, die bei immunkompetenten Personen nur selten zu schweren Erkrankungen führen, wie z.B. eine Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii oder CMV, eine Candida-Sepsis, eine Darm- und/oder Gallenwegsinfektion durch Cryptosporidien oder Mikrosporidien oder eine disseminierte Infektion durch nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) (10–14). Auch rezidivierende schwere Infektionen mit „gewöhnlichen“ Erregern wie z.B. Pneumokokken oder Herpes-simplex-Viren können auf einen primären Immundefekt hinweisen (15). Die isolierten Erreger können bereits einen ersten Hinweis auf den zugrunde liegenden Immundefekt liefern.
Die Lokalisation der Infektion kann ein Hinweis auf eine pathologische Infektionsanfälligkeit sein. Im Allgemeinen lassen monotope Infektionen eher an lokale anatomische Ursachen, polytope Infektionen hingegen eher an eine systemische Abwehrschwäche denken. Eine pathologische Infektionsanfälligkeit kann auch durch atypische Lokalisationen von Infektionen, z.B. einen Hirnabszess durch Aspergillus spp. oder einen Leberabszess durch S. aureus charakterisiert sein (16, 17).
Der protrahierte Verlauf von Infektionen oder ein unzureichendes Ansprechen auf antibiotische Therapie sind ebenfalls häufig Hinweis auf eine pathologische Infektionsanfälligkeit (18). So berichtet z.B. eine systematische Literaturanalyse zur persistierenden, chronischen Rhinosinusitis, dass bei bis zu 50% der Patienten, die auf eine adäquate Therapie nicht ansprachen, letztlich ein primärer Immundefekt vorlag (19). Zu ungewöhnlichen Verläufen nach Erregerexposition gehören auch Infektionskomplikationen durch abgeschwächte Erreger, die nach Lebendimpfungen, wie z.B. nach BCG-Impfung, MMR-, Varizella- oder Rotavirus-Impfung, auftreten können (20–23).
Schließlich kann der Schweregrad (Intensität) von Infektionserkrankungen Ausdruck einer pathologischen Infektionsanfälligkeit sein (24). Mit dem Begriff „Major-Infektionen“ werden hierbei Pneumonie, Meningitis, Sepsis, Osteomyelitis und invasive Abszesse von sog. „Minor-Infektionen“, wie z.B. Otitis media, Sinusitis, Bronchitis und oberflächliche Hautabszesse, unterschieden. Auch wenn das Auftreten von Major-Infektionen bei primären Immundefekten überwiegt, so können auch persistierende oder über das Maß rezidivierende Minor-Infektionen Ausdruck eines primären Immundefekts sein (25, 26).
Die Anzahl der Infektionen (Summe) wird gerade von den Betroffenen bzw. Patientenangehörigen oft als führendes Symptom empfunden, wobei zwischen dem subjektiven Empfinden und der objektivierbaren Dokumentation in einem Beschwerdekalender beträchtliche Unterschiede bestehen können. Infektionen sind hierbei von Fieberschüben ohne Fokus oder infektionsähnlichen Symptomen (z.B. obstruktive Bronchitiden) zu unterscheiden. Wie oben erwähnt, ist die Angabe von Schwellenwerten, über denen eine pathologische Infektionshäufigkeit vorliegt, problematisch.

Kernempfehlung 1

Pathologische Infektionsanfälligkeit ist charakterisiert durch Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität und Summe (ELVIS). Hierbei sollte auch die Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts initiiert werden.
Konsens

Störung der Immunregulation als Leitsymptom von primären Immundefekten

Das Immunsystem unterliegt einer komplexen Regulation. Genetische Störungen von Abwehrvorgängen beeinträchtigen daher oft auch die Homöostase des Immunsystems einschließlich der immunologischen Toleranz. Störungen der Immunregulation können sich z.B. durch Fieber, Autoimmunität, Lymphoproliferation, ekzematöse Hautveränderungen, chronische Darmentzündung oder Granulombildung äußern. Diese Zeichen der gestörten Immunregulation können wesentliche, manchmal alleinige Symptome eines primären Immundefekts sein (27). Patienten mit Leitsymptomen einer Immundysregulation werden viel zu selten auf einen Immundefekt abgeklärt (28). Bei einigen primären Immundefekten finden sich häufig atopische Erkrankungen oder Allergien (z.B. bei DOCK8-Defizienz, WAS, IPEX-Syndrom, DiGeorge-Syndrom, Antikörpermangelerkrankungen, CVID) (29–34). Aufgrund der Häufigkeit von Allergien in der Allgemeinbevölkerung ist diese Manifestation jedoch meist nur im Zusammenhang mit anderen Manifestationen hinweisend. Spezifischer sind die folgenden Manifestationen.

„GARFIELD“ als Akronym für eine Störung der Immunregulation

Nichtnekrotisierende, kleinherdige, epitheloidzellige Granulome („sarcoid-like lesions“) können die erste Manifestation eines Immundefekts sein (35). Sie treten v.a. in der Lunge, in lymphatischen Geweben, im Darm und in der Haut auf (36, 37). Eine Assoziation mit Erregern (z.B. nichttuberkulöse Mykobakterien) ist möglich, meist können aber keine ursächlichen Keime identifiziert werden. Granulomatöse Entzündungen sind typisch für die chronische Granulomatose (v.a. Darm, Urogenitaltrakt, Leber), sie werden aber auch bei ca. 8–20% der CVID-Patienten, bei CID und SCID-Varianten (v.a. RAG-Defekt) oder radiosensitiven Immundefekten (z.B. AT, NBS) nachgewiesen (38–43).
Autoimmunität ist eine häufige Manifestation bei primären Immundefekten (44). Am häufigsten sind Autoimmunzytopenien (v.a. bei humoralen Immundefekten, CID, ALPS und anderen lymphoproliferativen Immundefekten, WAS, IPEX) und Autoimmunthyreoiditis. Etwa 12–20% der Patienten mit CVID entwickeln eine Autoimmunzytopenie, die oftmals auch der Präsentation mit einer diagnoseweisenden Infektionsanfälligkeit vorausgeht (45–49). Weitere Autoimmunmanifestationen bei Immundefekten können durch Autoantikörper, aber auch durch T-Zellen vermittelt sein und umfassen u.a. rheumatoide Arthritis, JIA, Vaskulitis, Glomerulonephritis, Hepatitis, Zöliakie/Autoimmunenteropathie, Alopezie, Vitiligo, Diabetes mellitus Typ 1, Morbus Addison oder Hypoparathyreoidismus (50). Komplementdefekte, partielle/selektive Antikörpermangelerkrankungen, CVID und CGD (insbesondere Trägerinnen) können mit SLE assoziiert sein (51, 52).
Rezidivierendes Fieber ohne infektiologischen Fokus ist die Hauptmanifestation bei periodischen Fiebersyndromen, bei denen das zusätzliche Auftreten von Hautveränderungen zervikaler Lymphadenopathie, Aphthen, Arthritiden, Myalgien oder abdominellen Beschwerden in der differenzialdiagnostischen Einordnung hilft (53). Rezidivierendes unklares Fieber kann auch die erste Manifestation einer zyklischen Neutropenie (54) oder einer FHL sein (55).
Ekzematöse Hauterkrankungen sind ein wesentliches Zeichen primärer Immundefekte. Hierzu gehören v.a. früh beginnende, oft schwer zu therapierende Ekzeme bis hin zur Erythrodermie mit/ohne Alopezie (z.B. bei OS, IPEX-Syndrom, WAS, HIES, SCID) (56, 57).
Lymphoproliferation beschreibt die pathologische Vergrößerung von Milz, Leber und Lymphknoten bzw. die Etablierung tertiären lymphatischen Gewebes insbesondere in der Lunge und im Gastrointestinaltrakt. Sie ist das wesentliche Leitsymptom bei ALPS, XLP, APDS, bei aktivierenden STAT3-Mutationen oder der CTLA4-Defizienz (58–63). Bei der FHL ist die Hepatosplenomegalie ein diagnostisches Kriterium (55). Bei Antikörpermangelerkrankungen (z.B. CVID, manche HIGM) ist v.a. die Splenomegalie häufig. Des Weiteren findet sich oftmals eine nodulär-lymphoide Hyperplasie im Darm (18, 64). Auch bei CID kann Lymphoproliferation eine wesentliche Manifestation sein (29).
Die chronische Darmentzündung wird zunehmend als Primärmanifestation angeborener Immundefekte erkannt. Besonders ein früher Beginn und/oder ein therapieresistenter Verlauf einer chronischen Diarrhö kann ein wichtiger Hinweis auf einen Immundefekt sein. Die früh beginnende Colitis ist typisch für das IPEX-Syndrom, kann aber auch u.a. bei CGD, NEMO-Defekt, XIAP-Defizienz, Defekten im IL-10/IL-10-Signalweg oder CID das entscheidende Leitsymptom sein (49, 59, 65, 66). Die chronische Darmentzündung ist auch bei Antikörpermangelsyndromen häufig (18).
Für die typischen Manifestationen einer gestörten Immunregulation bei primären Immundefekten wurde in der Erstversion der Leitlinie das Akronym „GARFIELD“ (Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme, Lymphoproliferation, chronische Darmentzündung) eingeführt. Die Wahl dieser Kriterien wird durch epidemiologische Studien und Fallbeschreibungen aus den letzten Jahren unterstützt (29, 31, 44, 67).

Kernempfehlung 2

Bei Immundysregulation, charakterisiert durch Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme, Lymphoproliferation, chronische Darmentzündung (GARFIELD), sollte an einen primären Immundefekt gedacht werden.
Konsens

Weitere Leitsymptome für primäre Immundefekte

Maligne Erkrankungen, insbesondere Lymphome, können die erste klinische Manifestation von Immundefekten sein. Lymphome bei Immundefekten sind oft B-Zell-Lymphome, treten häufig bei jüngeren Kindern auf, zeigen häufiger einen extranodalen Befall, sprechen oft weniger gut auf die Therapie an und zeigen häufiger Rezidive. Oft, aber nicht immer, sind die malignen Erkrankungen virusassoziiert (EBV, HPV). Besonders häufig treten maligne Erkrankungen bei primären Immundefekten mit Chromosomenbrüchigkeit (z.B. AT, NBS, Bloom-Syndrom, Ligase-IV-Defekt, Artemis-Defizienz), XLP-1/SAP-Defizienz, ALPS und Knorpel-Haar-Hypoplasie auf (68, 69). 30–50% der Patienten mit GATA2-Defizienz erkranken an einem MDS oder einer AML (70). In der CVID-Kohorte von Chapel et al. entwickelten 6% der Patienten eine maligne Erkrankung, wobei es sich in 50% der Fälle um Lymphome handelte (64). Auch bei CID (z.B. WAS, atypischer SCID) treten häufig Lymphome auf (68, 71). Ferner können ektope EBV-assoziierte Weichteiltumoren oder das HHV-8-assoziierte Kaposi-Sarkom Ausdruck eines primären Immundefekts sein (72, 73). Die Kenntnis eines zugrunde liegenden Immundefekts kann therapieentscheidend sein (z.B. Chemotherapie mit reduzierter Toxizität bei Chromosomenbrüchigkeit, ggf. frühzeitige Entscheidung zur allogenen Stammzelltransplantation) (70).
Syndromale Aspekte wie Dysmorphien (z.B. DiGeorge-Syndrom, STAT3-defizientes HIES), Albinismus (z.B. Chediak-Higashi-Syndrom, Griscelli-Syndrom, Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2), Mikrozephalie (z.B. NBS, Cernunnos/XLF-Mangel, DNA-Ligase-IV-Mangel), Kleinwuchs (z.B. Knorpel-Haar-Hypoplasie, Schimke-Syndrom) oder eine ektodermale Dysplasie (z.B. anhidrotische ektodermale Dysplasie mit Immundefekt) können auf einen Immundefekt hinweisen (74).
Einige primäre Immundefekte gehen mit deutlichen neurologischen Auffälligkeiten einher. Hierzu zählen u.a. die progressive Neurodegeneration des Kleinhirns bei AT und das Auftreten einer chronischen, aseptischen Meningitis bei NOMID (75). Entwicklungsstörungen bis hin zur mentalen Retardierung finden sich z.B. bei NBS, Cernunnos/XLF-Mangel, DNA-Ligase-IV-Mangel, LAD II, β-Aktin-Mangel, ADA-SCID, PNP-SCID. Bei Chediak-Higashi-Syndrom und FHL finden sich häufig entzündlich-neurologische Manifestationen. Diese können auch z.B. bei ADA2-, DOCK8-, oder CTLA4-Defizienz sowie bei aktivierenden STAT3-Mutationen auftreten. Teleangiektasien der Konjunktiven und Augenmotilitätsstörungen sind z.B. typisch für AT und treten meist ab einem Alter von 3 Jahren auf (76).
Ein verspäteter Abfall der Nabelschnur (> 21 Tage nach Geburt) kann ein Hinweis auf einen Granulozytenfunktionsdefekt (z.B. LAD, RAC2-Defizienz) oder einen Defekt der Toll-like-Rezeptor vermittelten Signaltransduktion (z.B. MyD88/IRAK-4-Defizienz) sein (77, 78). Allerdings zeigte eine Studie an 911 Neugeborenen, dass ein verzögerter Nabelschnurabfall meist durch andere Faktoren erklärt werden kann (z.B. Frühgeburtlichkeit, Entbindung per Sectio, postpartale antibiotische Therapie) (79). Charakteristischeres Symptom für einen Granulozytendefekt ist eher die Omphalitis in Verbindung mit dem verzögerten Abfall der Nabelschnur.

Kernempfehlung 3

Trotz fehlender Infektionsanfälligkeit kann ein primärer Immundefekt vorliegen.
Starker Konsens

Manifestation von primären Immundefekten im Erwachsenenalter

Als angeborene Erkrankungen manifestieren sich die meisten primären Immundefekte bereits im Kindes- oder Jugendalter. Bis zu 50% der Erstdiagnosen betreffen aber Patienten über 25 Jahre, womit die Prävalenz von primären Immundefekten insgesamt im Erwachsenenalter überwiegt (80, 81). Insbesondere die häufige CVID-Erkrankungsgruppe manifestiert sich im Median erst mit ca. 24 Lebensjahren (18, 38, 64). Fast jeder primäre Immundefekt kann sich spät und dann oft mit einem atypischen klinischen Bild manifestieren, insbesondere wenn die Mutationen in den betroffenen Genen keine Nullmutationen sind, sondern eine Restfunktion des betroffenen Genprodukts erlauben. Häufiger berichtete Beispiele sind XLA, CGD, XLP oder SCID-Varianten wie z.B. ADA-Defizienz (82, 83).

Kernempfehlung 4

Primäre Immundefekte können sich in jedem Lebensalter manifestieren.
Konsens

Revidierte Warnzeichen für primäre Immundefekte bei Kindern und Erwachsenen

1992 wurde von der Jeffrey Modell Foundation (JMF) eine Liste von 10 Warnzeichen für das Vorliegen eines Immundefekts veröffentlicht (s. Anhang der Langversion der AWMF-Leitlinie). Grundlage war eine Expertenmeinung des Medical Advisory Boards der JMF, die keinem formalen Prozess unterworfen war. Die 10 Warnzeichen können nur unzureichend zwischen Patienten mit und ohne primärem Immundefekt unterscheiden (32, 84–86).
Auf Basis der diskutierten Leitsymptome von primären Immundefekten werden für den Zweck dieser Leitlinie folgende Warnzeichen aufgestellt:

Kernempfehlung 5

Warnzeichen sind hilfreich bei der Identifizierung von Patienten mit primärem Immundefekt. Bei V.a. primären Immundefekt sollen alle Warnzeichen überprüft werden.
Konsens
Deskriptive Studien und Fallbeschreibungen zu primären Immundefekten der letzten Jahre zeigen, dass die hier genannten Warnzeichen die wesentlichen Manifestationen von primären Immundefekten abdecken (29, 49, 87, 88). Eine ausführliche Herleitung findet sich in der Langversion der AWMF-Leitlinie.
Die AWMF-Warnzeichen sollen dazu dienen, den klinischen Verdacht hinsichtlich des möglichen Vorliegens eines primären Immundefekts zu schärfen, insbesondere dann, wenn für das jeweilige Symptom des Patienten keine anderweitige Ursache gefunden wurde. Daher wird bei den hier formulierten AWMF-Empfehlungen auch explizit darauf verzichtet, eine Zahl von Warnzeichen anzugeben, die mindestens positiv sein muss, um eine weitere Evaluierung auf einen primären Immundefekt zu indizieren.

Differenzialdiagnosen zu primären Immundefekten

Die Differenzialdiagnose einer pathologischen Infektionsanfälligkeit geht weit über primäre Immundefekte hinaus. Das Asthma bronchiale ist z.B. mit einer erhöhten Frequenz von Lungenentzündungen assoziiert (89). Auch andere chronische Erkrankungen, wie z.B. Diabetes mellitus oder Herzerkrankungen, Adipositas oder chronische Rauchexposition prädisponieren zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit (90–94). Angeborene Erkrankungen mit erhöhter Infektionsanfälligkeit sind z.B. die zystische Fibrose (95) und die primäre Ziliendyskinesie (Kartagener-Syndrom) (96).
Ein schwerwiegender erworbener sekundärer Immundefekt ist AIDS, verursacht durch eine HIV-Infektion. Auch ein sekundärer Antikörpermangel kann zu einer pathologischen Infektionsanfälligkeit führen. Er kann z.B. durch chronischen enteralen oder renalen Verlust, Medikamenteneinnahme (z.B. manche Antiepileptika, Antimalaria-Medikamente, Immunsuppressiva oder Chemotherapien) oder maligne Erkrankungen, insbesondere Lymphome und Leukämien entstehen (97). Patienten mit einer erworbenen oder funktionellen Asplenie zeigen eine besondere Anfälligkeit für Infektionen durch bekapselte Erreger (98).

Kernempfehlung 6

Sekundäre Immundefekte und Differenzialdiagnosen, die mit pathologischer Infektionsanfälligkeit einhergehen, sollen von primären Immundefekten abgegrenzt werden.
Konsens

Auffällige Laborbefunde als erstes Zeichen für einen primären Immundefekt

Auffällige Laborbefunde, die in anderem Zusammenhang erhoben wurden, können klinischen Hinweisen auf einen Immundefekt vorausgehen, da die klinische Manifestation des Immundefekts oft von einer Erregerexposition abhängt. Neutropenie, Lymphozytopenie und Thrombozytopenie können Begleiterscheinungen einer unkomplizierten viralen Infektion sein, aber auch erster Hinweis auf einen primären Immundefekt (99, 100). Antikörperkonzentrationen unter dem altersentsprechenden Normbereich sind ein wichtiger Hinweis auf einen Immundefekt (101). Vor allem Säuglinge mit SCID, Agammaglobulinämie oder SCN können bei der ersten Infektion lebensbedrohlich erkranken. Bei reproduzierbar auffälligen Laborbefunden sind daher eine sofortige weitere immunologische Abklärung und je nach Erkrankung geeignete protektive Maßnahmen (z.B. antibiotische und antimykotische Prophylaxe, Isolation des Patienten, Verzicht auf Lebendimpfungen) erforderlich.

Kernempfehlung 7

Bei reproduzierbar auffälligen Laboruntersuchungen kann trotz fehlender klinischer Hinweise ein primärer Immundefekt vorliegen.
Starker Konsens

Basisdiagnostik bei Verdacht auf einen primären Immundefekt

Bei Verdacht auf einen primären Immundefekt wird ein Blutbild mit Differenzierung sowie die Bestimmung der Immunglobuline (IgM, IgG, IgA, IgE) empfohlen (102) (JMF „4 Stages of Testing“ 2009) (37). Im Differenzialblutbild können Leukozytopenie, Lymphozytopenie, Neutropenie, Monozytopenie oder Thrombozytopenie der erste Hinweis auf einen Immundefekt sein und bedürfen weiterer Abklärung. Wichtig ist die Beurteilung der Absolutzahlen unter Berücksichtigung altersabhängiger Normwerte (103). Die erniedrigten Werte können auf eine verminderte Produktion (z.B. SCID, SCN, WAS, chronisches Knochenmarkversagen bei CID) oder ein reduziertes Überleben (z.B. ITP, AIHA, AIN oder HLH) hinweisen (74). Auch eine Eosinophilie kann im Zusammenhang mit Infektionsanfälligkeit oder Immundysregulation ein Hinweis auf einen primären Immundefekt sein (z.B. HIES, OS, IPEX-Syndrom) (104). Schließlich kann auch die morphologische Beurteilung des Blutausstrichs wichtige Hinweise auf einen primären Immundefekt geben (z.B. Howell-Jolly-Körperchen bei Asplenie, Mikrothrombozytopenie bei WAS, Riesengranula bei Chediak-Higashi-Syndrom).
Etwa die Hälfte der Patienten mit einem primären Immundefekt leidet an einer Antikörpermangelerkrankung (ESID-Register, www.esid.org). Bei der Bestimmung der Immunglobulinkonzentrationen im Kindesalter sind altersspezifische Normwerte zu beachten. Bis zum 6.–10. Lebensmonat sind diaplazentar übertragene mütterliche IgG-Antikörper nachweisbar, sodass eine zuverlässige Beurteilung der kindlichen IgG-Produktion erst danach möglich ist (105). Ehemalige Frühgeborene zeigen oft erniedrigte IgG-Level, die darüber hinaus schneller ihren Nadir erreichen (106). Die IgA-Produktion reift oft erst im Verlauf der ersten Lebensjahre heran, sodass ein IgA-Mangel erst nach dem 4. Lebensjahr sicher diagnostiziert werden kann. Auch erhöhte Immunglobulinkonzentrationen können auf einen Immundefekt hinweisen, insbesondere ein erhöhtes IgE (z.B. bei HIES, OS, IPEX-Syndrom) (104), ein erhöhtes IgM (z.B. bei HIGM, manche Patienten mit NEMO-Defekt), aber auch ein erhöhtes IgG (z.B. bei ALPS) (107).

Kernempfehlung 8

Bei Verdacht auf einen primären Immundefekt soll eine Stufendiagnostik erfolgen: Als Basisdiagnostik dient die Bestimmung der Immunglobuline (IgM, IgG, IgA, IgE) und ein Blutbild mit Differenzierung (altersentsprechende Normwerte sind zu beachten).
Konsens

Stellenwert genetischer Diagnostik bei primären Immundefekten

Die meisten bisher genetisch definierten primären Immundefekte sind monogenetisch. Viele zeigen jedoch eine variable Expressivität und Penetranz (108, 109). Das bedeutet, dass Patienten mit der gleichen Mutation sehr unterschiedliche Phänotypen zeigen können. Dies gilt insbesondere für „hypomorphe“ Varianten, bei denen das betroffene Genprodukt nicht fehlt, sondern eine Restfunktion behält (110). Bei den meisten Defekten besteht keine konstante Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Ein weiteres diagnostisches Problem ist, dass ein ähnlicher klinischer Phänotyp auf Mutationen in unterschiedlichen Genen beruhen kann (111, 112). Schließlich scheinen viele bisher nicht definierte Immundefekte durch multiple Gene beeinflusst zu werden (113–116).
Neben der klassischen gezielten Sanger-Sequenzierung einzelner Gene werden inzwischen häufig parallele Multigenanalysen mittels Next Generation Sequencing (NGS) eingesetzt. Hierzu gehört die Genpanel-Diagnostik mit der Analyse einer Gruppe von bekannten krankheitsassoziierten Genen, die Sequenzierung nahezu aller proteinkodierenden Gene (Whole Exome Sequencing, WES) oder des gesamten Genoms (Whole Genome Sequencing, WGS). Bei klaren klinischen und immunologischen Phänotypen ist derzeit die gezielte Sanger-Sequenzierung weiterhin das Verfahren der ersten Wahl, bei unklaren Phänotypen können Multigenanalysen schneller zur Diagnose führen. Die Identifizierung von größeren Deletionen oder komplexen Mutationen wie Translokationen mittels NGS-Verfahren allein stellt jedoch eine Herausforderung dar (117, 118) und bedarf der Analyse von Copy-Number-Varianten mit adäquater Methodik. Grundsätzlich können durch WES oder WGS auch neue Gendefekte identifiziert werden. Die experimentelle Validierung von Kandidatengenen ist jedoch oft sehr aufwendig, sodass dies in der akuten Diagnostik nur selten weiterhilft. Trotz Einsatz modernster Verfahren kann bei einem relevanten Anteil der Patienten mit Immundefekten heute noch keine Diagnose gestellt werden.
Problem aller genetischen Untersuchungen ist der Nachweis eines Kausalzusammenhangs zwischen den gefundenen genetischen Varianten (bei erweitertem genetischen Screening mittels WES und WGS oft in mehreren Genen) und der klinischen Erkrankung. Die Interpretation genetischer Daten kann nur in der Zusammenschau von klinischer Präsentation, immunologischen Befunden und sorgfältigem Abgleich mit publizierten Daten erfolgen (114, 118–120).
Zu den Vorteilen einer genetischen Diagnosesicherung zählen u.a. die bessere prognostische Einschätzung, die Identifizierung von Patienten, für die spezielle Therapien indiziert sind (z.B. hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT), Gentherapie, Pharmakotherapie) und die Möglichkeit der humangenetischen Familienberatung (113, 121–124).

Kernempfehlung 9

Die molekulargenetische Diagnosesicherung kann bei primären Immundefekten für die Behandlung und Beratung von Patienten und deren Angehörigen notwendig sein.
Starker Konsens

Kernempfehlung 10

Die genetische Diagnostik von primären Immundefekten soll nach begründeter ärztlicher Indikationsstellung in enger Zusammenarbeit mit einem in der Diagnostik und Behandlung von Immundefekten erfahrenen Arzt und nach Durchführung einer genetischen Beratung erfolgen.
Starker Konsens

Bewertung weiterer immunologischer Untersuchungen

Die Algorithmen zur Labordiagnostik bei primären Immundefekten sind komplex und aufgrund ständiger Fortschritte regelmäßiger Änderung unterworfen. Manche Diagnostik ist darüber hinaus technisch kompliziert und die Befundinterpretation erfordert oft eine genaue Kenntnis des klinischen Zusammenhangs, u.a. da viele Infektionen den Immunphänotyp sekundär verändern können. Fehlende Berücksichtigung von präanalytischen Problemen (z.B. große Latenz zwischen Probenabnahme und Analyse) kann insbesondere bei funktionellen Tests zu falsch positiven/falsch negativen Ergebnissen führen. Manche Labore bieten bei immunologischen Fragestellungen oftmals eine weiterführende Labordiagnostik an, die sich häufig nicht an den klinischen Befunden des Patienten orientiert. Oft erfolgt auch eine Bewertung der Laborbefunde ohne Berücksichtigung des Alters und der Vorbefunde des Patienten, was zu erheblicher Verunsicherung von Patienten und behandelnden Ärzten führen kann und unnötige Kosten verursacht. In der Langversion der AWMF-Leitlinie wird auf den Stellenwert der Bestimmung von Impfantikörpern, CH50 bzw. AP50, der IgG-Subklassen, Eiweißelektrophorese und Lymphozytenphänotypisierung eingegangen.

Kernempfehlung 11

Die Planung, Durchführung und Bewertung aller weiterführenden Diagnostik soll in enger Zusammenarbeit mit einem in der Diagnostik und Behandlung von Immundefekten erfahrenen Arzt erfolgen.
Starker Konsens

Primäre Immundefekte, die durch die Basisdiagnostik nicht erfasst werden

Eine Reihe von primären Immundefekten wird nicht durch die Basisdiagnostik erfasst (74). Hierzu gehören spezifische Antikörpermangelerkrankungen, viele Defekte der angeborenen Immunität (z.B. Komplementdefekte, IRAK-4- oder NEMO-Defizienz, Neutrophilenfunktionsdefekte, Defekte der IL-12/IFN-γ-Achse) sowie eine Reihe von Immundefekten, bei denen die Immundysregulation im Vordergrund steht (z.B. FHL im symptomfreien Intervall, autoinflammatorische Erkrankungen). Darüber hinaus können bei Erkrankungen, die typischerweise Auffälligkeiten in der Basisdiagnostik zeigen, Varianten oder atypische Formen vorliegen. So zeigen z.B. SCID-Patienten typischerweise eine Lymphozytopenie (125), die Lymphozytenzahlen können aber bei Vorliegen einer hypomorphen Mutation in einem SCID-verursachenden Gen, bei materno-fetaler Übertragung von T-Zellen oder bei bestimmten molekularen SCID-Formen (z.B. Ca2+-Kanaldefekte, MHC-I-Defizienz) normal oder auch erhöht sein.

Kernempfehlung 12

Es kann trotz normaler Basisdiagnostik ein primärer Immundefekt vorliegen. Falls der klinische Verdacht auf einen primären Immundefekt trotz normaler Basisdiagnostik fortbesteht, soll ein in der Immundefektdiagnostik erfahrener Arzt kontaktiert werden.
Starker Konsens

Ausblick Neugeborenen-Screening für primäre Immundefekte

Die mögliche Einführung eines SCID-Neugeborenen-Screenings wird derzeit vom G-BA geprüft. Die Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie (API) hat eine AG Neugeborenen-Screening eingerichtet, die als fachlicher Ansprechpartner zur Verfügung steht. Nach Einführung des Screenings soll eine Erweiterung der Leitlinie zu diesem Thema erfolgen.

Medizinische Notfälle unter den primären Immundefekten

Insbesondere im Neugeborenen- und Säuglingsalter können sich primäre Immundefekte mit einer lebensbedrohlichen Infektion manifestieren. Es wurden daher immunologische Notfallsituationen definiert, in denen ein sofortiges Handeln zur schnellen Diagnosestellung und Therapieeinleitung notwendig ist. Zu diesen Notfällen zählen insbesondere ein schwerer kombinierter Immundefekt (SCID), ein primäres Hämophagozytosesyndrom (FHL) und die schwere kongenitale Neutropenie (SCN).

Kernempfehlung 13

Bei folgenden immunologischen Notfällen soll eine sofortige Kontaktaufnahme mit einer in der Immundefektdiagnostik und -behandlung erfahrenen Klinik erfolgen:
  • Erythrodermie in den ersten Lebenswochen (V.a. schweren kombinierten Immundefekt)

  • Schwere Lymphopenie im 1. Lebensjahr (V.a. schweren kombinierten Immundefekt)

  • Persistierendes Fieber und Zytopenie (V.a. primäres Hämophagozytosesyndrom)

  • Schwere Neutropenie im Kindesalter (< 500/µl, V.a. schwere kongenitale Neutropenie)

  • Schwere Hypogammaglobulinämie (V.a. schweren kombinierten Immundefekt oder Agammaglobulinämie)

Starker Konsens
Adressen entsprechender Kliniken sind auf der API-Homepage (www.kinderimmunologie.de) und der DGfI-Homepage (www.immunologie.de) zu finden.

Stellenwert von Zentren mit Erfahrung in der Immundefektdiagnostik und -therapie

Für die Diagnostik und Therapie von Patienten mit einem primären Immundefekt bedarf es einer richtigen Interpretation von immunologischen Befunden, Kenntnis im Einsatz und der klinischen Bewertung einer spezialisierten weiterführenden Diagnostik und Erfahrung in der Behandlung der Erkrankungen. Insbesondere die Einleitung spezieller Therapiemaßnahmen (z.B. fundierte Entscheidung zur Stammzelltransplantation oder Behandlung mit Immunsuppressiva oder Biologika) erfordert Erfahrung und Kenntnis im rasch wachsenden Feld der primären Immundefekte. In Analogie zu anderen seltenen hereditären Erkrankungen, wie z.B. der Hämophilie (126), ist eine Betreuung von Patienten mit primären Immundefekten in immunologischen Zentren zu empfehlen, um die Morbidität und die Mortalität der Patienten zu senken. Für Patienten mit primärem Immundefekt, für die eine Stammzelltransplantation empfohlen wird, stellte eine Expertengruppe von über 30 Immunologen und Transplantationsmedizinern eine Empfehlung auf (127). In dieser Veröffentlichung werden die Wichtigkeit einer frühzeitigen Diagnosestellung von primären Immundefekten und die gemeinsame weiterführende Betreuung dieser Patienten durch immunologische Experten hervorgehoben.

Kernempfehlung 14

Bei Diagnose eines primären Immundefekts soll ein in der Immundefektdiagnostik und -behandlung erfahrener Arzt in die Betreuung einbezogen werden.
Starker Konsens

Offene Fragen und zu erhebende Daten

Eine prospektive Evaluation der Sensitivität und Spezifität der hier aufgestellten Warnzeichen (s. „Kernempfehlung 5“) sowie eine Untersuchung, welcher Anteil der primären Immundefekte durch die empfohlene Basisdiagnostik erfasst wird, wären wünschenswert. Die systematische Erfassung von Patienten mit primären Immundefekten in Registern, wie z.B. dem europäischen Register der ESID (www.esid.org), ist wichtig, um das Spektrum der Manifestationen von Immundefekten und deren Verlauf über die Zeit zu erfassen.

Anhang

Abkürzungsverzeichnis

ADAAdenosindesaminase
AIDSAcquired immunodeficiency syndrome
AINAutoimmun-Neutropenie
AIHAAutoimmun-hämolytische Anämie
ALPSAutoimmun-lymphoproliferatives Syndrom
APDSActivated PI3K Delta Syndrom
AP50Alternative pathway
ATAtaxia teleangiectasia
AWMFArbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (e.V.)
BCGBacille Calmette Guérin
CGDChronic granulomatous disease = Septische Granulomatose
CH50Gesamthämolytische Komplementaktivität
CIDCombined immunodeficiency = kombinierter Immundefekt
CMVCytomegalovirus = Zytomegalie-Virus
CTLA4Cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4
CVIDCommon variable immunodeficiency = variables Immundefektsyndrom
DNADesoxyribonukleinsäure
DOCK8Dedicator of cytokinesis 8
EBVEpstein-Barr-Virus
ELVISAkronym für Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe
ESIDEuropean Society for Immunodeficiencies
FHLFamiliäre hämophagozytische Lymphohistiozytose
GARFIELDAkronym für Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme, Lymphoproliferation, chronische Darmentzündung
GATA2GATA binding protein 2
G-BAGemeinsamer Bundesausschuss
HHV-8Humanes Herpesvirus Typ 8
HIESHyper-IgE-Syndrom
HIGMHyper-IgM-Syndrom
HLHHämophagozytische Lymphohistiozytose
HPVHumanes Papillomavirus
HSZTHämatopoetische Stammzelltransplantation
IL-10Interleukin 10
IL-12Interleukin-12
IFN-γInterferon-gamma
IgAImmunglobulin A
IgGImmunglobulin G
IgEImmunglobulin E
IgMImmunglobulin M
ITPIdiopathische thrombozytopenische Purpura
IPEXImmune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked
IRAK-4Interleukin-1 receptor-associated kinase 4
IUISInternational union of immunological societies
JIAJuvenile idiopathische Arthritis
JMFJeffrey Modell Foundation
LADLeukozyten-Adhäsions-Defizienz
MDSMyelodysplastisches Syndrom
MHC-I-DefizienzMajor histocompatibility complex I Defizienz
MMRMasern, Mumps, Röteln
MyD88Myeloid differentiation primary response protein
NBSNijmegen-Breakage-Syndrom
NEMONuclear factor kappa B (NFkB) essential modifier
NGSNext generation sequencing
NOMIDNeonatal onset multisystem inflammatory disorder
NTMNichttuberkulöse Mykobakterien
OSOmenn-Syndrom
PIDPrimary Immunodeficiency = primärer Immundefekt
PNPPurin-Nukleosid-Phosphorylase
RAC-2Ras-Related C3 Botulinum Toxin Substrate 2 (Rho Family, Small GTP Binding Protein Rac2)
RAGRecombination-activating genes
SAPSLAM-assoziiertes Protein
SCIDSevere combined immunodeficiency = schwerer kombinierter Immundefekt
SCNSevere chronic/congenital neutropenia = schwere chronische/angeborene Neutropenie
SLESystemischer Lupus erythematodes
SLIPISveriges läkares intresseförening för primär immunbrist = Interessengemeinschaft schwedischer Ärzte für primäre Immundefekte
STAT3Signal transducer and activator of transcription 3
VEO-IBDVery early onset inflammatory bowel disease
WASWiskott-Aldrich-Syndrom
WESWhole exome sequencing
WGSWhole genome sequencing
XIAPX-linked inhibitor of apoptosis protein
XLAX-linked agammaglobulinemia
XLFXRCC4-like factor
XLPX-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung
Koordination der Leitlinie
Susan Farmand, Stephan Ehl
Federführende Fachgesellschaften
Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie (API) und Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGfI).
Beteiligte Fachgesellschaften, Vereine, Verbände
Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ), Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI), Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP), Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte (BVKJ), Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR), Deutsche Gesellschaft für Internistische Medizin (DGIM), Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO), Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (GPOH), AG Immunologie der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ohne Stimmrecht), Österreichische Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) (ohne Stimmrecht), Deutsche Gesellschaft für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie e.V., Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP), Deutsche Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL), Interdisziplinäre Gruppe für Labormedizin & Durchflusszytometrie e.V. (IGLD) und Deutsche Selbsthilfe Angeborene Immundefekte (dsai)
Finanzielle Unterstützung der Leitlinienentwicklung
Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)
Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGfI)
Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI)
PROimmun e.V.
Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte (BVKJ)
Publiziert bei: AWMF online, Register-Nr 112-001
Erstellungsdatum: 10/2017
Überarbeitung von: 2016/2017
Nächste Überprüfung geplant: 2020

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