1.1

Einleitung

Mütterlicher Alkoholkonsum während der Schwangerschaft führt häufig zu Schäden beim ungeborenen Kind. Intrauterine Alkoholexposition kann Auffälligkeiten des Wachstums, kraniofaziale, kardiale, renale, ossäre und okuläre Malformationen, Störungen der Entwicklung, der Kognition und des Verhaltens sowie Einschränkungen in Teilleistungen und somit globale Einschränkungen im Alltag bewirken. Schädigungen, die durch intrauterine Alkoholexposition hervorgerufen werden, werden unter dem Oberbegriff Fetale Alkoholspektrumstörungen (FASD – Fetal Alcohol Spectrum Disorders) zusammengefasst. Zu den FASD gehören das Vollbild fetales Alkoholsyndrom (FAS — Fetal Alcohol Syndrome), das partielle fetale Alkoholsyndrom (pFAS – Partial Fetal Alcohol Syndrome), die alkoholbedingte entwicklungsneurologische Störung (ARND – Alcohol Related Neurodevelopmental Disorder) und die alkoholbedingten Geburtsdefekte (ARBD – Alcohol Related Birth Defects).

Die vorliegende S3-Leitlinie zur Diagnostik des fetalen Alkoholsyndroms gibt erstmalig im deutschsprachigen Raum evidenz- und konsensbasierte Empfehlungen bezüglich diagnostischer Kriterien für das Vollbild des fetalen Alkoholsyndroms bei Kindern und Jugendlichen (0—18 Jahre).

Aus Machbarkeitsgründen beschränkt sich die vorliegende Leitlinie auf das Vollbild FAS einerseits und die Diagnose andererseits. Sie versteht sich als ein erster Schritt auf dem notwendigen Weg zu einer umfassenden Bearbeitung auch der (noch) nicht bearbeiteten Felder der FASD und der Therapie im Rahmen weiterer Leitlinien. Die deutlichen negativen Folgen intrauteriner Alkoholexposition im Erwachsenenleben, z.B. auf die Selbstständigkeit und Arbeitsfähigkeit, sind hierbei ein weiteres wichtiges Thema.

Das FAS entspricht einem sogenannten hirnorganischen Psychosyndrom oder einer sogenannten statischen Enzephalopathie. Dabei ist jedoch zu beachten, dass die zerebrale Schädigung durch intrauterine Alkoholexposition zwar statisch ist, die Funktions- und Alltagsbeeinträchtigung der betroffenen Kinder jedoch durch frühe und individuelle Förderung deutlich beeinflussbar sind und das FAS damit die klassischen Kriterien einer „developmental disorder“ aufweist.

Durch die festgelegten diagnostischen Kriterien eines FAS soll das Störungsbild früh erfasst und eine entsprechende Therapie und Förderung des Kindes initiiert werden. Dadurch kann das Auftreten sekundärer Erkrankungen von Kindern mit FAS vermindert werden. Die Gesundheitsdienste und die Bevölkerung in Deutschland sollen über die schwerwiegenden Folgen des Alkoholkonsums während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Langfristig soll die Prävalenz von Alkoholkonsum in der Schwangerschaft und die Inzidenz von FAS in Deutschland reduziert werden.

Alle bisherigen Leitlinien (1 kanadische und 3 amerikanische Leitlinien) beinhalten die 4 diagnostischen Säulen:

• Wachstumsauffälligkeiten

• Faziale Auffälligkeiten

• ZNS-Auffälligkeiten

• Alkoholkonsum der Mutter während der Schwangerschaft

Von diesen internationalen Leitlinien für die Diagnose des FAS erfüllt keine die methodischen Voraussetzungen einer deutschen S3-Leitlinie. Das am besten standardisierte Diagnostikinstrument, der 4-Digit Diagnostic Code, gewichtet die vier Diagnostiksäulen jeweils auf einer 4-Punkt-Likert-Skala und beinhaltet einen Lip-Philtrum Guide, anhand dessen man 2 der 3 für FAS typischen fazialen Merkmale gewichten kann. Der 4-Digit Diagnostic Code weist jedoch keine eindeutige Evidenzbasierung auf und ist aufgrund seiner Komplexität in der deutschen Praxis nicht ausreichend etabliert.

In Deutschland besteht die Notwendigkeit, standardisierte und transdisziplinäre diagnostische Kriterien für das FAS zu definieren, die in der Praxis effektiv und unmissverständlich genutzt werden können. Das Bundesministerium für Gesundheit hat daher ein Projekt (STOP-FAS) zur Erstellung einer diagnostischen Leitlinie des FAS für Deutschland initiiert, das von der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin angenommen und der Gesellschaft für Neuropädiatrie übertragen wurde. Dieses Projekt wurde von Dr. med. Dipl.-Psych. Mirjam Landgraf und Prof. Dr. med. Florian Heinen im Dr. von Haunerschen Kinderspital der Ludwig-Maximilians-Universität München-Abteilung für Pädiatrische Neurologie, Entwicklungsneurologie und Sozialpädiatrie (integriertes Sozialpädiatrisches Zentrum, iSPZ München) geleitet.

Die Anwenderzielgruppe der Leitlinie beinhaltet personell und strukturell:

• Niedergelassene sowie ambulant oder in der Klinik tätige Ärztinnen und Ärzte der folgenden Gebiete und Schwerpunkte: Gynäkologie und Geburtshilfe, Kinder- und Jugendmedizin, Neonatologie, Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie und Sozialpädiatrie, Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Allgemeinmedizin, Suchtmedizin und des öffentlichen Gesundheitsdienstes einschließlich des Schulärztlichen Dienstes.

• Niedergelassene und in der Klinik tätige Kinder- und Jugendlichenpsychotherapeuten sowie Diplom- und Masterpsychologen

• Hebammen

• Physio-, Ergo- und Sprachtherapeuten

• Sozialpädagogen, Sozialarbeiter, Sozialhelfer

• Sozialpädiatrische Zentren

• FAS-Spezialambulanzen und FAS-Spezialisten

1.2

Hintergrundinformationen

1.2.1

Prävalenz

Prävalenz von mütterlichem Alkoholkonsum in der Schwangerschaft und Prävalenz des FAS: Der methodische Prozess und die Literaturliste dieses Teilbereichs der fokussierten Literaturrecherche sind der Langfassung der Leitlinie im Anhang zu entnehmen. Alle folgenden Verweise auf die Langfassung der Leitlinie beziehen sich auf die AWMF-S3-Leitlinie 022-025, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-025.html .

Prävalenz von mütterlichem Alkoholkonsum während der Schwangerschaft

Jeglicher Alkoholkonsum

• USA: 8–30%

• Kanada: 5,4–7,2%

• Europa: 10,8–91,7%

Werden ein Alkoholkonsum vor dem Bekanntwerden der Schwangerschaft oder der einmalige bewusste Alkoholkonsum während der Schwangerschaft ausgeschlossen und werden kleinere und deshalb weniger zuverlässige Studien ebenfalls nicht mitberücksichtigt, erhält man für Europa die für Zwecke der Prävention sinnvollere Rate des wiederholten wissentlichen Alkoholkonsums Schwangerer mit Werten zwischen 14,4% und 30%.

Binge Drinking (exzessiver Alkoholkonsum zu einer Gelegenheit)

• USA: 1–8,3%

• Europa: 1,2–3,5%

In Europa wurde hierbei ein exzessiver Alkoholkonsum zu einem frühen Zeitpunkt, bei dem der Mutter die Schwangerschaft noch nicht bekannt war, unberücksichtigt gelassen.

Da diese Daten auf Befragungen der Mütter basieren, ist aufgrund des erheblichen gesellschaftlichen Erwartungsdrucks von einem deutlichen Underreporting auszugehen.

Prävalenz des FAS

• USA: 0,2–4,4 pro 1.000 Geburten

• Europa: 0,2–8,2 pro 1.000 Geburten

Die große Bandbreite dieser Prävalenzen lässt sich auf verschiedene Faktoren zurückführen, darunter die große Heterogenität in Studiendesign, Auswahl und Anzahl der Teilnehmer und verwendeten Definitionen.

Verglichen mit anderen neuropädiatrischen Erkrankungen wie z.B. dem Down-Syndrom mit einer Prävalenz von ca. 0,1–0,2% (Loane et al. Twenty-year trends in the prevalence of Down syndrome and other trisomies in Europe: impact of maternal age and prenatal screening. European Journal of Human Genetics 2012) und der Zerebralparese mit einer Prävalenz von ca. 0,2–0,3% (Heinen et al. The updated European Consensus 2009 on the use of Botulinum toxin for children with cerebral palsy. European Journal of Paediatric Neurology 2010; 14: 45–66) ist das FAS in Deutschland sehr häufig.

Das Vollbild des FAS tritt nach Expertenschätzung nur bei ca. 10% aller Kinder mit pränatalen Alkoholfolgeschäden auf. Das bedeutet, dass die fetale Alkoholspektrumstörung eine der häufigsten angeborenen Erkrankungen darstellt, ohne als solche bislang erkannt und berücksichtigt zu werden.

1.2.2

Risikofaktoren für mütterlichen Alkoholkonsum in der Schwangerschaft

Die primäre Prävention von FAS beinhaltet die Aufklärung von allen Frauen und Männern im zeugungsfähigen Alter über die potenziell verheerende Wirkung von mütterlichem Alkoholkonsum während der Schwangerschaft auf das ungeborene Kind, der zu lebenslangen Einschränkungen führen kann. Die Bestimmung von Risikopopulationen für Alkoholkonsum in der Schwangerschaft ist wichtig, um den betroffenen Frauen und Männern eine intensivierte Aufklärung bieten zu können und damit die Prävalenz von mütterlichem Alkoholkonsum während der Schwangerschaft in der deutschen Gesellschaft senken zu können.

Folgende Risikofaktoren für Alkoholkonsum der Schwangeren wurden in USA, Canada und Europa erhoben:

Alter

• > 30 Jahre

• Binge Drinking < 27 Jahre

Nationalität

• Kein Migrationshintergrund

• Hohe Akkulturation

• Kleine Minderheiten (z.B. Native Indians, Inuit)

Gesundheitsbezogene Risikofaktoren

• Beginn von Alkoholkonsum in einem frühen Lebensalter

• Alkoholkonsum und insbesondere Binge Drinking vor der Schwangerschaft

• Vorherige Therapie wegen Alkoholproblemen

• Konsum illegaler Drogen

• Rauchen

Schwangerschaftsbesonderheiten

• Ungeplante oder ungewollte Schwangerschaft

• Wenig oder späte pränatale Vorsorge

Sozioökonomischer Status

• Hoher sozioökonomischer Status

• Erhalten öffentlicher Zuwendungen (USA)

Soziale Umgebung

• Single oder unverheiratet

• Alkohol- oder Drogenkonsum in der Familie oder beim Partner

• Geringe soziale Unterstützung

Psychische Faktoren

• Stattgefundene oder aktuelle körperliche Misshandlung oder sexueller Missbrauch durch Partner oder Fremden

• Psychische und psychiatrische Störungen inkl. Depression, Angststörung, Panikstörung, sexuelle Funktionsstörungen

1.2.3

Risikofaktoren für die Entwicklung eines FAS

Die Risikofaktoren für mütterlichen Alkoholkonsum in der Schwangerschaft sind abzugrenzen von den Risikofaktoren für die Entwicklung eines FAS. Bei letzteren werden Hinweise darauf gegeben, warum eine Frau, die während der Schwangerschaft Alkohol konsumiert, ein Kind mit FAS gebärt, während eine andere Alkohol konsumierende Schwangere ein gesundes Kind zur Welt bringt.

Folgende Risikofaktoren für die Entwicklung eines Fetalen Alkoholsyndroms wurden in USA, Canada und Europa erhoben:

Alkoholkonsum

• Hoher Alkoholkonsum

• Chronischer Alkoholkonsum

• Alkoholkonsum im 1. und 2. Trimenon im Gegensatz zu Alkoholkonsum ausschließlich im 3. Trimenon

• Alkoholkonsum während der gesamten Schwangerschaft

• Zusätzliche Einnahme von Amphetaminen oder multiplen Drogen

Mütterliche Risikofaktoren

• Alter > 30 Jahre

• Ethnische Zugehörigkeit (Afroamerikaner, Native Indians)

• Geringer sozioökonomischer Status

• Mütterliche Unterernährung, Mangel an Spurenelementen oder Vitaminen

• Stress

• Geburtshilfliche Komplikationen

• Von FASD betroffenes Kind in der Familie

• Genetischer Hintergrund (ADH1B2 und ADH1B 3 protektiv)

1.3

Kriterien für die Diagnose FAS bei Kindern und Jugendlichen

In den Konsensuskonferenzen wurden die Outcome-Kriterien, vor allem die Konzeptualisierung der Betreuungsaufgabe durch die richtige Diagnose zum frühestmöglichen Zeitpunkt, die Vermeidung von Fehlbehandlung, die Reduktion von Sekundärerkrankungen und die Entlastung der Eltern mehrfach bei der Festlegung sinnvoller Cut-off-Werte für diagnostische Kriterien des FAS diskutiert.

Durch die Implementierungsvorschläge der Leitliniengruppe kann eine konkrete Aufklärung von Müttern und Vätern realisiert werden sowie die deutschlandweite Aufklärung der Gesellschaft hinsichtlich der lebenslangen negativen Folgen von intrauteriner Alkoholexposition vorangetrieben werden.

Die vorliegende Leitlinie befasst sich mit der Diagnostik des Vollbilds FAS bei Kindern und Jugendlichen. Eine Leitlinien-Erstellung zur Diagnostik der FASD ist bei höherer Prävalenz und größerer Komplexität dieser Krankheitsbilder notwendig, jedoch wegen der methodisch ungenügenden Literatur zu FASD aktuell schwer zu realisieren. Eine Leitlinie mit Empfehlungen zur Versorgung und Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit FAS und FASD ist laut Meinung der Leitliniengruppe dringend erforderlich.

Zur übersichtlicheren Darstellung und damit besseren Anwendbarkeit in der praktischen Arbeit wurden die diagnostischen Kriterien für das Vollbild FAS bei Kindern und Jugendlichen in einem Algorithmus zusammengefasst (›  Abb. Q1-1 ).

1.3.1

Konsentierte Kriterien und Empfehlungen für die Diagnostik des FAS

Die Kriterien und Empfehlungen beziehen sich auf die Diagnostik eines FAS bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland.

Empfehlung

Zur Diagnose eines FAS sollten alle 4 folgenden Kriterien zutreffen (Empfehlungsgrad B, starker Konsens):

• Wachstumsauffälligkeiten

• Faziale Auffälligkeiten

• ZNS-Auffälligkeiten

• Bestätigte oder nicht bestätigte intrauterine Alkoholexposition

Die Empfehlung, dass für die Diagnose FAS Auffälligkeiten in allen 4 diagnostischen Säulen auftreten sollten, ist angelehnt an die bisherigen internationalen Leitlinien zur Diagnostik des FAS. Außerdem konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass Auffälligkeiten in nur einer diagnostischen Säule nicht ausreichend für die Diagnose FAS sind (s. nachfolgende Beschreibung der Studien zu den vier diagnostischen Säulen).

Empfehlung

Bei Kontakt zum Gesundheits-/Hilfesystem sollten, wenn ein Kind Auffälligkeiten in einer der 4 diagnostischen Säulen zeigt, die 3 anderen diagnostischen Säulen beurteilt oder ihre Beurteilung veranlasst werden (Expertenkonsens).

Wichtig erscheint der Leitliniengruppe bei dieser Empfehlung, dass alle professionellen Helfer einschließlich Pflegepersonal, Hebammen, Geburtshelfer, Sozialpädagogen, Sozialarbeiter, Therapeuten, Diplom- und Masterpsychologen, Kinder- und Jugendlichenpsychotherapeuten, klinisch tätige oder niedergelassene Ärzte der Gynäkologie, der Kinder- und Jugendmedizin einschließlich der Schwerpunktgebiete Neonatologie, Intensivmedizin, Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie und Sozialpädiatrie, der Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, der Allgemeinmedizin und des öffentlichen Gesundheitsdienstes hinsichtlich der klinischen Auffälligkeiten eines FAS sensibilisiert und dazu ermutigt werden sollen, ihren Verdacht auszusprechen und die notwendige Diagnostik in die Wege zu leiten. Erst durch die Aufmerksamkeit und Kooperation aller Berufsgruppen des Helfersystems kann gewährleistet werden, dass Risikokinder einer adäquaten Diagnostik und Therapie zugeführt werden.

Die Diagnose FAS sollte bei größeren Kindern mithilfe eines Arztes und eines Psychologen gestellt werden. Bei Säuglingen und im Kleinkindalter steht die entwicklungsneurologische Beurteilung dagegen im Vordergrund. Eine multimodale und interdisziplinäre Abklärung des Kindes (wie dies beispielsweise in der Struktur eines Sozialpädiatrischen Zentrums möglich ist) ist bei Verdacht auf FAS zu empfehlen (Expertenkonsens).

Im Leitlinien-Algorithmus (› Abb. Q1-1) wird dargestellt, dass bei einer möglichen Diagnose FAS, die jeder Vertreter des Gesundheits- und Hilfesystems vermuten kann und sollte, das Kind zu einem FAS-erfahrenen Leistungserbringer überwiesen werden soll.

Die Leitliniengruppe verzichtet explizit darauf, diesen Leistungserbringer genauer zu definieren, da bisher keine Zertifizierung zum FAS-Spezialisten und nur wenige spezialisierte Anlaufstellen in Deutschland existieren. Die Leitliniengruppe fordert jedoch, dass der Leistungserbringer, der die Diagnose FAS endgültig stellt, über Erfahrung mit von FAS betroffenen Kindern und Jugendlichen verfügt.

Für diesbezügliche Anlaufstellen und weiterführende Informationen zum Thema FAS sowie Fachtagungen, Fortbildungen, Familienfreizeiten und für den Erfahrungsaustausch betroffener Kinder und Familien empfiehlt die Leitliniengruppe, die Patientenvertretung FASD Deutschland e.V. zu kontaktieren ( www.fasd-deutschland.de ).

Wachstumsauffälligkeiten

Empfehlung

Zur Erfüllung des Kriteriums „Wachstumsauffälligkeiten“ soll mindestens 1 der folgenden Auffälligkeiten, adaptiert an Gestationsalter, Alter, Geschlecht, dokumentiert zu einem beliebigen Zeitpunkt, zutreffen (Empfehlungsgrad A, starker Konsens):

• Geburts- oder Körpergewicht ≤ 10. Perzentile

• Geburts- oder Körperlänge ≤ 10. Perzentile

• Body-Mass-Index ≤ 10. Perzentile

Da Kinder mit FAS typischerweise Wachstumsauffälligkeiten aufzeigen (LoE 2c), das Messen der Körpermaße ein nichtinvasives Verfahren darstellt und keine Nebenwirkungen auf das Kind hat (Expertenkonsens), sollen das Körpergewicht und die Körperlänge bei Verdacht auf FAS immer erhoben werden (Empfehlungsgrad A, starker Konsens).

Die Ergebnisse der vorangegangenen Messungen sollen berücksichtigt und Wachstumskurven angelegt werden (Expertenkonsens).

Auffälligkeiten des Wachstums reichen als alleiniges diagnostisches Kriterium nicht für die Diagnose FAS aus (Expertenkonsens).

Wachstumsverzögerungen sind bei Kindern mit intrauteriner Alkoholexposition im Vergleich zu Kontroll-Kindern statistisch signifikant häufiger und durch Fall-Kontroll-Studien als gut belegt anzusehen. Die Empfehlungen der Leitliniengruppe stützen sich vorwiegend auf die Studie von Klug et al. 2003 (29) und die Studie von Day et al. 2011 (30). Klug et al. wiesen nach, dass Kinder mit FAS ein signifikant geringeres Geburtsgewicht und Körpergewicht sowie eine signifikant geringere Geburtslänge und Körperlänge aufweisen. Außerdem zeigte sich bei 22% der Kinder mit FAS ein Body-Mass-Index < 3. Perzentile im Vergleich zu 3% der Kinder ohne FAS. Die Studie weist einen guten Evidenzlevel von 2c auf. Die Studie von Day et al. 2011 (30) ergab, dass bei 14-Jährigen nach mütterlichem Alkoholkonsum im 1. und 2. Trimenon das Körpergewicht und bei Alkoholkonsum im 1. Trimenon die Körperlänge reduziert ist (LoE 2b).

Aktuelle Perzentilenkurven der Wachstumsmaße für Kinder in Deutschland existieren z.B. von Voigt et al. (2006) und vom Robert Koch-Institut (2011) (s. Anhang der Langfassung der Leitlinie, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-025.html ).

Empfehlung

Es sollte ausgeschlossen werden, dass die Wachstumsstörung allein durch andere Ursachen wie familiärer Kleinwuchs oder konstitutionelle Entwicklungsverzögerung, pränatale Mangelzustände, Skelettdysplasien, hormonelle Störungen, genetische Syndrome, chronische Erkrankungen, Malabsorption, Mangelernährung oder Vernachlässigung erklärt werden kann (Expertenkonsens).

Die Abklärung anderer Ursachen einer Wachstumsstörung soll klinisch erfolgen. Erst bei klinischem Verdacht auf eine andere Ursache sollten weiterführende diagnostische Schritte wie die Bestimmung von Laborparametern oder die Durchführung bildgebender Verfahren vorgenommen werden (Expertenkonsens).

Faziale Auffälligkeiten

Empfehlung

Zur Erfüllung des Kriteriums „Faziale Auffälligkeiten“ sollen alle 3 fazialen Anomalien vorhanden sein (Empfehlungsgrad A, starker Konsens):

• Kurze Lidspalten (≤ 3. Perzentile)

• Verstrichenes Philtrum (Rang 4 oder 5 auf dem Lip-Philtrum-Guide; Astley et al. 2004)

• Schmale Oberlippe (Rang 4 oder 5 auf dem Lip-Philtrum-Guide)

Da das gemeinsame Auftreten der drei fazialen Auffälligkeiten typisch für das FAS ist (LoE 1b-), diese Auffälligkeiten anhand der Perzentilenkurven für Lidspalten sowie des Lip-Philtrum-Guide objektiv messbar sind (LoE 1b–2b) und das Messen der fazialen Merkmale ein nichtinvasives Verfahren darstellt und somit keine Nebenwirkungen für das Kind hat (Expertenkonsens), sollen die Lidspaltenlänge, das Philtrum und die Oberlippe bei Verdacht auf FAS mithilfe der Perzentilenkurven und des Lip-Philtrum-Guide beurteilt werden (Empfehlungsgrad A, starker Konsens).

Bereits Jones et al. 1976 (1) konstatierten, dass Kinder mit intrauteriner Alkoholexposition auffällige Merkmale des Gesichts zeigen. Dies wurde durch eine Fall-Kontroll-Studie (LoE 4) von Clarren et al. 1987 bestätigt (32). Die Festlegung einer für FAS spezifischen Kombination fazialer Merkmale gelang erst Astley und Clarren 1995 (LoE 1b-) (23). Ihre Studie ergab, dass unabhängig von Rasse und Geschlecht die am besten diskriminierenden Merkmale für FAS das hypoplastische Mittelgesicht, das verstrichene Philtrum und die dünne Oberlippe sind. Dieses faziale Screening hatte eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 89,4%. Da sich das hypoplastische Mittelgesicht nur schwer objektiv messen lässt und es großen Einflüssen durch die Ethnizität der Kinder unterliegt, wurden stattdessen die kurzen Lidspalten als faziale Auffälligkeit gewählt. Dadurch ergaben sich für das Screening auf FAS mittels der Kombination der drei fazialen Auffälligkeiten verstrichenes Philtrum, schmale Oberlippe und kurze Lidspalten eine sehr gute Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 87,2%. In zwei Studien gewichteten Astley und Clarren 1995 (23) und 2002 (25) die drei fazialen Parameter für FAS und errechneten daraus einen D-Score, erreichten dadurch jedoch keine besseren Validitätskriterien des Screenings. Auch das Screening von Gesichtsmerkmalen mittels 3-D-Laserscanner (34, 35), bewirkte keine größere diagnostische Sicherheit für Kinder mit FAS.

Für die Messung der Oberlippe und des Philtrums entwickelten Astley und Clarren einen fotografischen Lip-Philtrum-Guide (jeweils für die kaukasische und afrikanische Ethnizität) mit fünf Fotos, die einer fünfstufigen Likert-Skala entsprechen. Anhand des Lip-Philtrum-Guide können sowohl Oberlippe als auch Philtrum des Kindes beurteilt und quantitativ eingeordnet werden. (s. Langfassung der Leitlinie, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-025.html ). Dabei gelten Messungen mit vier und mit fünf von fünf Punkten auf der Skala als pathologisch hinsichtlich des Philtrums und der Oberlippe.

Die Lidspaltenlänge kann mittels eines durchsichtigen Lineals direkt am Patienten oder auf einer Fotografie des Patienten mit Referenzmaßstab, z.B. ein 1 cm großer, auf die Stirn geklebter Punkt, gemessen werden (s. Langfassung der Leitlinie, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-025.html ).

Die gemessenen Werte können in eine Perzentilenkurve für die Lidspaltenlänge eingetragen werden. Es existieren eine Perzentilenkurve der Lidspaltenlänge von Thomas et al. 1987 für Kinder von 0 Jahren (auch bereits Frühgeborene ab 29 SSW) bis zum Alter von 14 Jahren und eine Normwertkurve mit Einzeichnung von einer und zwei Standardabweichungen von Hall et al. 1989 für Kinder von 0 bis 16 Jahren. Clarren et al. entwickelten 2010 (62) anhand einer kanadischen Normalpopulation (n = 2097) eine aktuelle Lidspaltenlängen-Perzentilenkurve jeweils für Mädchen und Jungen von 6 bis 16 Jahren (LoE 2b). Astley et al. führten 2011 eine Validierungsstudie für die kanadischen Lidspalten-Perzentilenkurven in USA durch (27) und kamen zu dem Ergebnis, dass die Lidspalten amerikanischer gesunder Kinder kaukasischer und asiatischer Ethnizität (n = 90) im Perzentilen-Durchschnitt und die Lidspaltenlänge amerikanischer Kinder mit FAS (n = 22) mindestens zwei Standardabweichungen unter dem kanadischen Durchschnittswert liegen (LoE 2b-). Die kanadischen Perzentilenkurven für die Lidspaltenlänge sind demnach auch auf amerikanische Kinder übertragbar. Kinder afrikanischer Ethnizität können anhand der kanadischen Lidspaltenlängen-Perzentilen jedoch nicht beurteilt werden, da der Normwert der Lidspaltenlänge ca. eine Standardabweichung größer ist als bei Kindern kaukasischer und asiatischer Ethnizität. Die Perzentilenkurve von Hall et al. 1989 gibt laut der Studie von Astley et al. (27) als Normwerte zu lange Lidspalten für die jetzige Normalpopulation an.

Empfehlung

Die Leitliniengruppe empfiehlt, zur Beurteilung der Lidspaltenlänge bei Kindern mit Verdacht auf FAS ab dem Alter von 6 Jahren die aktuellen Lidspalten-Perzentilenkurven von Clarren zu verwenden (›  Abb. Q1-2 und ›  Abb. Q1-3 ) (Expertenkonsens).

Die Entwicklung einer aktuellen Lidspaltenlängen-Perzentilenkurve für Kinder im Alter von 0–6 Jahren hält die Leitliniengruppe für dringend notwendig. Aktuell müssen die Lidspalten-Perzentilenkurven von Thomas et al. 1987 oder Hall et al. 1989 für Kinder unter 6 Jahren verwendet werden.

Die FAS-typischen fazialen Auffälligkeiten werden bei vielen betroffenen Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit dem Älterwerden weniger prominent und weniger eindeutig. Daher sollten bei der Diagnostik eines FAS im späteren Jugendalter auch Fotos vom Kleinkind- und Kindesalter des Jugendlichen beurteilt werden. Das diagnostische Kriterium „Faziale Auffälligkeiten“ für die Diagnose FAS ist auch erfüllt, wenn der Jugendliche nur in jüngerem Alter die drei fazialen Auffälligkeiten kurze Lidspalten ≤ 3. Perzentile, schmale Oberlippe und verstrichenes Philtrum (jeweils Rang 4 oder 5 des Lip-Philtrum-Guide) ausgewiesen hat.

Empfehlung

Auffälligkeiten des Gesichts reichen als alleiniges diagnostisches Kriterium nicht für die Diagnose FAS aus. Daher soll die Diagnose FAS nicht allein anhand der fazialen Auffälligkeiten gestellt werden (Expertenkonsens).

Die fazialen Auffälligkeiten präsentieren die einzige diagnostische Säule des FAS, die als Screeningverfahren getestet und validiert wurde (Astley et al. 2002 [25], LoE 1b-). Allerdings muss dabei berücksichtigt werden, dass die Evaluation der fazialen Auffälligkeiten an Kindern mit FAS durchgeführt wurde, die ihre Diagnose u.a. gerade wegen dieser fazialen Auffälligkeiten bekommen hatten. Das bedeutet, dass bei den Studien kein unabhängiger Referenzstandard herangezogen werden konnte, da die fazialen Kriterien bereits Teil der Diagnose FAS waren. Die Diagnose FAS soll daher nicht allein anhand der fazialen Auffälligkeiten gestellt werden.

ZNS-Auffälligkeiten

Empfehlung

Zur Erfüllung des Kriteriums „ZNS-Auffälligkeiten“ sollte mindestens 1 der folgenden Auffälligkeiten zutreffen (Empfehlungsgrad B, Konsens):

• Funktionelle ZNS-Auffälligkeiten

• Strukturelle ZNS-Auffälligkeiten

Auffälligkeiten des ZNS reichen als alleiniges diagnostisches Kriterium nicht für die Diagnose FAS aus (Expertenkonsens).

Die Studien, die in den letzten 10 Jahren zu funktionellen ZNS-Auffälligkeiten bei Kindern mit FAS gefunden wurden, weisen insgesamt eine geringe methodische Qualität durch kleine Fallzahlen, fehlende Verblindung der Beurteiler, keine Anpassung bei multiplem Testen, keine Validierung am unabhängigen Kollektiv und mangelnde Berücksichtigung von Confoundern auf und erhalten somit einen niedrigen Evidenzlevel von 3b bis 4. Eine Einteilung der ZNS-Auffälligkeiten nach Altersklassen der Kinder ist basierend auf der jetzigen Literaturlage nicht möglich, da der Alters-Range der Studien oft mehr als 10 Jahre betrug.

Funktionelle ZNS-Auffälligkeiten

Empfehlung

Zur Erfüllung des Kriteriums „Funktionelle ZNS-Auffälligkeiten“ sollte mindestens 1 der folgenden Auffälligkeiten zutreffen, die nicht adäquat für das Alter ist und nicht allein durch den familiären Hintergrund oder das soziale Umfeld erklärt werden kann (Empfehlungsgrad B, Konsens):

• Globale Intelligenzminderung mindestens 2 Standardabweichungen unterhalb der Norm oder signifikante kombinierte Entwicklungsverzögerung bei Kindern unter 2 Jahren

• Leistung mindestens 2 Standardabweichungen unterhalb der Norm in mindestens 3 der folgenden Bereiche oder in mindestens 2 der folgenden Bereiche in Kombination mit Epilepsie:

  • Sprache

  • Feinmotorik

  • Räumlich-visuelle Wahrnehmung oder räumlich-konstruktive Fähigkeiten

  • Lern- oder Merkfähigkeit

  • Exekutive Funktionen

  • Rechenfertigkeiten

  • Aufmerksamkeit

  • Soziale Fertigkeiten oder Verhalten

Eine globale Intelligenzminderung bei Kindern mit FAS wurde in den Studien von Mattson et al. 2010 (41), Astley et al. 2009 (39), Aragon et al. 2008 (38) gefunden.

Mattson et al. (41) bestimmten darüber hinaus zwei neuropsychologische Profile, die zwischen Kindern mit und ohne FAS besser diskriminierten als der Intelligenzquotient, allerdings mit einer relativ niedrigen Sensitivität von 78,8% (LoE 4). Aragon et al. (38) fanden als beste neuropsychologische Diskriminatoren zwischen Kindern mit und ohne FAS die vom Lehrer bestimmte Störung der Aufmerksamkeit und die Hyperaktivität (Sensitivität 75%). Allerdings wurde der IQ als Confounder nicht berücksichtigt, nicht zwischen FAS und FASD unterschieden und nur vier Kinder mit dem Vollbild FAS in die Studie eingeschlossen (LoE 4). Die Studie von Astley et al. 2009 (39) ergab statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich funktioneller ZNS-Auffälligkeiten bei Kindern mit FAS und gesunden Kindern, aber kein spezifisches Profil bei Kindern mit FAS.

Zusammenfassend kann aufgrund der methodischen Mängel und der fehlenden Validierungsstudien anhand der jetzigen Studienlage kein einheitliches neuropsychologisches Profil von Kindern mit FAS bestimmt werden und die funktionellen ZNS-Auffälligkeiten reichen somit auch nicht als alleiniges Kriterium zur Diagnose des FAS aus.

Studien zu Leistungen in neuropsychologischen Teilbereichen von Kindern mit FAS beinhalteten entweder ganze Testbatterien oder beschäftigten sich mit nur einem bestimmten Teilbereich.

In den Studien der letzten 10 Jahre wurden in folgenden Teilbereichen Beeinträchtigungen bei Kindern mit FAS gefunden:

• Expressive Sprache, rezeptive Sprache, sprachliches Arbeitsgedächtnis oder sprachliches Lernen (55, LoE 4; 38, LoE 4; 39, LoE 4; 42, LoE 4)

• Feinmotorik (41, LoE 4)

• Räumlich-visuelle Informationsverarbeitung, räumliches Denken, räumliches Lernen oder räumliches Gedächtnis (41, LoE 4; 61, LoE 4; 54, LoE 4)

• Exekutive Funktionen (41, LoE 4; 39, LoE 4)

• Mathematik (38, LoE 4; 39, LoE 4; 42, LoE 4)

• Aufmerksamkeit vor allem Enkodieren und Wechsel von Aufmerksamkeit (50, LoE 3b; 38, LoE 4; 39, LoE 4; 41, LoE 4; 47, LoE 2b-)

• Anpassungsfähigkeit, soziale Fertigkeiten oder soziale Kommunikation (39, LoE 4)

• Verhalten (39, LoE 4; 42, LoE 4; 47, LoE 2b-; 46, LoE 4)

Bemerkenswert ist, dass Nash et al. 2011 (47) eine Diskrimination von Kindern mit FASD (nur vier Kinder mit Vollbild FAS) und gesunden Kindern mithilfe der Child Behaviour Checklist (CBCL) mit einer hohen Sensitivität von 98%, aber nur einer geringen Spezifität von 42% erzielten. Die Diskrimination mittels CBCL zwischen Kindern mit FASD und ADHD gelang mit einer Sensitivität von 81% und einer Spezifität von 72%, die Unterscheidung zwischen Kindern mit FASD und Störung des Sozialverhaltens mit oppositionell-aufsässigem Verhalten mit einer Sensitivität von 89% und einer ebenfalls geringen Spezifität von 52%. Auch wenn die Validitätskriterien nicht optimal sind, erscheint es sinnvoll, sowohl zur primären Verhaltenseinschätzung als auch zur Differenzialdiagnose bei Kindern mit Verdacht auf FAS die CBCL zu Hilfe zu nehmen. Zur Unterscheidung von Kindern mit FAS und Kindern mit ADHD sollten zusätzlich Beurteilungen der visuell-räumlichen Fähigkeiten, der Exekutivfunktionen und der Merkfähigkeit herangezogen werden (42–45).

Die von der Leitliniengruppe bestimmten Teilbereiche neuropsychologischer Funktionsstörungen basieren auf Studien mit geringer Fallzahl, sodass einzelne Zufallsergebnisse nicht ausgeschlossen werden können.

Problematisch ist darüber hinaus, dass die meisten Studien aus USA oder Kanada stammen und daher die darin evaluierten psychologischen Tests in Deutschland nicht erhältlich, nicht ins Deutsche übersetzt oder nicht an deutschen Populationen normiert und validiert sind.

Für die Teilbereiche funktioneller ZNS-Auffälligkeiten wurden für die Formulierung diagnostischer Kriterien für das FAS in Deutschland durch Experten der Leitliniengruppe jeweils Oberbegriffe bestimmt und geeignete psychologische Testverfahren evaluiert (s. Anhang der Langfassung der Leitlinie, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-025.html ).

Empfehlung

Wenn faziale Auffälligkeiten und Wachstumsauffälligkeiten, jedoch keine Mikrozephalie, vorhanden sind, soll eine psychologische Diagnostik zur Diagnose FAS eingesetzt werden (Expertenkonsens).

Funktionelle ZNS-Auffälligkeiten sollen anhand standardisierter, gut normierter psychologischer Testverfahren und einer psychologischen oder ärztlichen Verhaltenseinschätzung des Kindes für die Diagnose FAS evaluiert werden (Expertenkonsens).

Bei der psychologischen Diagnostik sollen vor allem die bei Kindern mit FAS typischerweise betroffenen Bereiche beurteilt werden (Expertenkonsens).

Welche psychologischen Testverfahren eingesetzt werden sollen, kann aufgrund der inkonsistenten Literaturlage nicht abschließend geklärt werden.

Zu den Teilbereichen werden von der Leitliniengruppe verschiedene psychologische Testverfahren für Kinder und Jugendliche vorgeschlagen und hinsichtlich ihrer Gütekriterien beschrieben (s. Anhang der Langfassung der Leitlinie, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-025.html ).

Bei Beurteilung der funktionellen ZNS-Auffälligkeiten ist zu beachten, dass viele psychologische Testverfahren erst ab einem bestimmten Alter des Kindes einsetzbar sind. Daher ist bei der Diagnostik des FAS eine globale Entwicklungsverzögerung bis zum Alter von 2 Jahren gleichzusetzen mit einer Intelligenzminderung ab dem Alter von 2 Jahren. Das Kriterium „Funktionelle ZNS-Auffälligkeiten“ für die Diagnose FAS ist demnach erfüllt, wenn bei Kindern bis zum Alter von 2 Jahren eine globale Entwicklungsverzögerung oder wenn bei Kindern ab dem Alter von 2 Jahren eine Intelligenzminderung vorliegt. Soweit möglich sollten standardisierte Entwicklungstests (z.B. Bayley Scales of Infant Development) auch bei sehr jungen Kindern eingesetzt werden. Die Leistungsminderung in Teilbereichen lässt sich im Säuglingsalter und teils auch im Kleinkindalter nur sehr schwer oder nicht evaluieren. In dieser Altersgruppe ist man bei der Einschätzung funktioneller ZNS-Auffälligkeiten und damit bei der Diagnose des FAS auf eine erfahrene entwicklungsneurologische Beurteilung angewiesen.

Der Cut-off der für die Diagnose FAS notwendigen Beeinträchtigung in mindestens 3 Bereichen neuropsychologischer Funktionen wurde in einem Expertenkonsens festgelegt. Die Begründung dafür ist, dass die intrauterine Alkoholexposition das Gehirn des Kindes global oder multifokal schädigt und sich der alkoholtoxische Effekt nicht nur auf einen abgegrenzten Bereich des Gehirns beschränkt.

Bell et al. zeigten in ihrer Studie 2010 (43), dass Kinder und Erwachsene mit FASD (n = 425) in 11,8% eine oder mehrere Episoden von Krampfanfällen und in 5,9% eine Epilepsie aufweisen (LoE 2c). Auch wenn in dieser Studie keine Kontrollgruppe ohne intrauterine Alkoholexposition existierte, sind diese Prävalenzen für epileptische Anfallsgeschehen deutlich höher als in der deutschen Normalpopulation. In einem weiteren Expertenkonsens wurde daher bestimmt, dass nur mindestens 2 funktionelle ZNS-Bereiche zur Diagnose eines FAS betroffen sein müssen, wenn zusätzlich eine Epilepsie beim Kind vorliegt. Bei klinischem Verdacht auf epileptische Anfälle soll ein Elektroenzephalogramm (EEG), eventuell mit Provokation (nach den Vorgaben der Deutschen Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie und funktionelle Bildgebung DGKN und der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie DGfE), durchgeführt werden.

Strukturelle ZNS-Auffälligkeiten

Empfehlung

Zur Erfüllung des Kriteriums „Strukturelle ZNS-Auffälligkeiten“ sollte folgende Auffälligkeit, adaptiert an Gestationsalter, Alter, Geschlecht, dokumentiert zu einem beliebigen Zeitpunkt, zutreffen (Empfehlungsgrad B, starker Konsens):

Mikrozephalie (≤ 10. Perzentile/≤ 3. Perzentile).

Da das Messen des Kopfumfangs ein nichtinvasives Verfahren darstellt und keine Nebenwirkungen auf das Kind hat, soll der Kopfumfang bei Verdacht auf FAS immer erhoben werden. Die Ergebnisse der vorangegangenen Messungen sollen berücksichtigt und Kopfumfangskurven angelegt werden (Expertenkonsens).

Day et al. 2002 (30) zeigten in ihrer Studie (n = 580), dass der Kopfumgang von Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft nicht aufhörten zu trinken, signifikant kleiner war als der Kopfumfang von Kindern ohne intrauterine Alkoholexposition (LoE 2b). Die absolute Differenz nach 14 Jahren betrug 6,6 mm. Als Confounder wurden mütterliche Größe, Rasse, Geschlecht, Nikotinkonsum, Krankenhausaufenthalte und Anzahl von Geschwistern genannt. Handmaker et al. 2006 (31) fanden in ihrer Studie mittels pränataler Sonografie der Feten keinen absolut kleineren Kopfumfang, aber einen geringeren Kopfumfang bezogen auf den Abdomenumfang bei Kindern von Müttern, die nach Erkennen der Schwangerschaft weiterhin Alkohol konsumierten im Gegensatz zu Kindern von Müttern, die ab diesem Zeitpunkt alkoholabstinent waren (LoE 2b).

Die Mikrozephalie ist nicht spezifisch für die Diagnose FAS.

Da der Kopfumfang in der kinderärztlichen Praxis jedoch routinemäßig erhoben wird, kein invasives Verfahren darstellt und keine Nebenwirkungen auf das Kind hat, soll der Kopfumfang bei Kindern mit Verdacht auf FAS immer gemessen werden und auf einer Perzentilenkurve für Mädchen oder Jungen aufgetragen werden (z.B. Kopfumfangsperzentilen von Voigt et al. 2006, Prader et al. 1982, Robert Koch-Institut 2011; s. Langfassung der Leitlinie, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-025.html ).

Welche Perzentile des Kopfumfangs als Cut-off für die Diagnose FAS geeignet ist, kann anhand der aktuellen Literaturlage nicht geklärt werden. Ein Teil der Leitliniengruppe äußerte die Befürchtung, dass ein Cut-off an der 10. Perzentile dazu führen könnte, dass häufiger keine neuropsychologische Diagnostik bei Verdacht auf FAS durchgeführt werden würde. Die Leitliniengruppe war sich darin einig, dass die neuropsychologische Diagnostik jedoch unabdingbar für den Alltag des betroffenen Kindes und seiner Familie ist, da sich daraus spezifische, individuelle therapeutische Konsequenzen und Unterstützungsmaßnahmen ableiten. Ein anderer Teil der Leitliniengruppe propagierte einen Cut-off an der 10. Perzentile, da sich dadurch das Bewusstsein hinsichtlich FAS schärfen lasse und aktuell in Deutschland eher das Problem bestehe, dass zu wenige Kinder mit FAS auch tatsächlich die Diagnose FAS erhalten. In den bisherigen amerikanischen und kanadischen Leitlinien werden unterschiedliche Cut-offs für das diagnostische Kriterium der Mikrozephalie gefordert. In der letzten Konsensuskonferenz der deutschen Leitliniengruppe am 25.5.2012 konnte über die Kopfumfangs-Perzentile, die als Cut-off für die Diagnose FAS gelten soll, kein Konsens erzielt werden.

Empfehlung

Es sollte ausgeschlossen werden, dass die Mikrozephalie allein durch andere Ursachen wie eine familiäre Mikrozephalie, ein genetisches Syndrom, eine Stoffwechselerkrankung, eine pränatale Mangelversorgung, eine andere toxische Schädigung, eine Infektion, maternale Erkrankungen oder chronische Erkrankungen des Kindes bedingt ist (Expertenkonsens).

Andere Ursachen für eine Mikrozephalie sollen klinisch ausgeschlossen werden (s. Abschnitt „Differenzialdiagnosen zum FAS bei Kindern und Jugendlichen“). Erst bei klinischem Verdacht auf eine andere Erkrankung, die mit der Mikrozephalie in Zusammenhang stehen könnte, sollte eine weiterführende Diagnostik mittels Laboruntersuchungen oder bildgebenden Verfahren angestrebt werden (Expertenkonsens).

Empfehlung

Wenn faziale Auffälligkeiten, Wachstumsauffälligkeiten und Mikrozephalie vorhanden sind, ist eine bildgebende Diagnostik zur Diagnose des FAS nicht erforderlich (Expertenkonsens). Spezifische Auffälligkeiten, durch Bildgebung ersichtlich, sind bisher bei Kindern mit FAS nicht bekannt (Expertenkonsens).

Hinsichtlich der strukturellen ZNS-Auffälligkeiten ist problematisch, dass lediglich Fall-Kontroll-Studien mit Fallzahlen unter 100 und fehlenden Validitätskriterien gefunden wurden. Studien von Archibald et al. 2001 (56), Sowell et al. 2001 und 2008 (59), Astley et al. 2009 (57), Bjorkqvist et al. 2010 (58), Yang et al. 2011 (60) wurden evaluiert, weisen jedoch alle einen geringen Evidenzlevel von 4 auf.

Strukturelle ZNS-Auffälligkeiten, die bei Kindern mit FAS anhand von bildgebenden Verfahren, vor allem Magnetresonanztomografie (MRT), gefunden wurden, beinhalten eine Volumenminderung der grauen und weißen Substanz des Zerebrums und Zerebellums, des Nucleus caudatus, des Putamens, des Gyrus cinguli, des Liquors und eine Verdickung des Kortex (genauere Angaben in den Evidenztabellen der Langfassung der Leitlinie, Anhang 3; www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-025.html ). Der Hippocampus war in den Studien von Archibald et al. 2001 (56) und Geuze et al. 2005 (7) im Gegensatz zur Studie von Astley et al. 2009 (57) nicht volumengemindert. Die Evidenz zu überproportionalen relativen Volumenminderungen einzelner Großhirnregionen ist nicht eindeutig.

Die beschriebenen strukturellen ZNS-Auffälligkeiten treten häufig bei Kindern mit FAS auf, sind jedoch nicht spezifisch für das Krankheitsbild FAS. Aufgrund der schlechten Evidenzlage und der fehlenden Validitätskriterien der bisherigen Studien im Bereich der strukturellen ZNS-Auffälligkeiten hat sich die Leitliniengruppe entschieden, strukturelle ZNS-Auffälligkeiten, außer der Mikrozephalie, vorerst nicht als Kriterium für die Diagnose FAS bei Kindern und Jugendlichen gelten zu lassen.

Bestätigte oder nicht bestätigte intrauterine Alkoholexposition

Empfehlung

Der Alkoholkonsum der leiblichen Mutter während der Schwangerschaft sollte bei der Diagnosestellung eines FAS evaluiert werden.

Wenn Auffälligkeiten in den 3 übrigen diagnostischen Säulen bestehen, soll die Diagnose eines fetalen Alkoholsyndroms auch ohne Bestätigung eines mütterlichen Alkoholkonsums während der Schwangerschaft gestellt werden (Empfehlungsgrad A, Konsens).

Die Erfassung des Alkoholkonsums der Mutter während der Schwangerschaft ist besonders schwierig. Einerseits werden viele Mütter während der Schwangerschaft, häufig aus Angst vor Vertrauensverlust und Beziehungsabbruch, von den betreuenden Leistungserbringern nicht nach ihrem Alkoholkonsum gefragt, andererseits sind die Angaben der Mütter aufgrund sozialer Erwünschtheit oft unzutreffend. Da viele Kinder mit FAS in Adoptiv- und Pflegefamilien leben, ist die Anamnese über die leiblichen Eltern oft nur rudimentär.

Burd et al. (37) untersuchten 2010 in ihrer retrospektiven Kohortenstudie (LoE 3b) die Bedeutung der Bestätigung des mütterlichen Alkoholkonsums während der Schwangerschaft für die Sicherheit der Diagnose FAS. Wenn der Alkoholkonsum der Schwangeren nicht bestätigt werden konnte, zeigte sich eine höhere Sensitivität (89% kein bestätigter versus 85% bestätigter Alkoholkonsum) und eine niedrigere Spezifität (71,1% versus 82,4%) für die Diagnose FAS. Das bedeutet, dass mehr Kinder mit FAS auch tatsächlich die Diagnose FAS bekommen (richtig positive), wenn der mütterliche Alkoholkonsum nicht bestätigt wird. Allerdings können bei nicht bestätigtem Alkoholkonsum der Mutter auch mehr Kinder, die kein FAS haben, die Diagnose FAS erhalten (falsch positive). Da in Deutschland laut statistischen Erhebungen ein Großteil der Kinder mit FAS die Diagnose FAS nicht erhalten und die nicht an FAS erkrankten Kinder aufgrund ihrer Wachstumsauffälligkeiten und ZNS-Auffälligkeiten einen ebenso großen und individuellen Förderbedarf haben, wird die niedrigere Spezifität bei dem diagnostischem Kriterium „nicht bestätigte intrauterine Alkoholexposition“ von der Leitliniengruppe in Kauf genommen.

1.3.2

Differenzialdiagnosen zum FAS bei Kindern und Jugendlichen

Die Differenzialdiagnosen wurden in die 3 Diagnostiksäulen des FAS Wachstumsstörungen, faziale Auffälligkeiten und ZNS-Auffälligkeiten unterteilt. Bei der diagnostischen Einschätzung ist darauf zu achten, dass in der vorliegenden Liste auf die Ähnlichkeiten anderer Erkrankungen mit dem FAS jeweils in einem dieser drei Bereiche eingegangen wird.

Die Erkrankungen in der folgenden Aufstellung, vor allem unter den funktionellen ZNS-Auffälligkeiten, können vom FAS abzugrenzende Differenzialdiagnosen sein, treten aber auch häufig als Komorbiditäten des FAS auf.

Die vorliegende Liste der Differenzialdiagnosen hat keinen Anspruch auf Vollständigkeit, weist aber auf häufige Differenzialdiagnosen zum FAS hin.

1.3.3

Wachstumsstörungen

Pränatale Wachstumsstörungen

Fetale Pathologie (ungestörte intrauterine Versorgung)

Endogen:

• Fehlbildungen

• Genetische Syndrome (z.B. Turner-Syndrom, Silver-Russell-Syndrom)

• Stoffwechselerkrankungen

Exogen:

• Intrauterine Infektionen z.B. Röteln, Zytomegalie, Toxoplasmose, Herpes simplex, HIV, EBV, Parvovirus B19

• Strahlenexposition

1.3.4

Gestörte intrauterine Versorgung

Präplazentar:

• Maternale Erkrankungen: Präeklampsie, Hypotonie, Anämie, zyanotische Vitien, Kollagenosen, chronische Nierenerkrankungen

• Toxische Einflüsse, Nikotin, Drogen

• Erhöhte maternale psychosoziale Belastung (Stress)

Plazentar:

• Placenta praevia

• Gestörte Plazentation (Uterusfehlbildung, Myome)

• Auf die Plazenta beschränkte Chromosomenstörung

Postnatale Wachstumsstörungen

• Familiärer Kleinwuchs

• Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung

• Skelettdysplasien (z.B. Hypochondroplasie, Achondroplasie, Osteogenesis imperfecta)

• Metabolische Störungen

• Renale Erkrankungen

• Hormonelle Störungen

• Genetische Syndrome (z.B. Trisomie 21)

• Chronische Erkrankungen

• Malabsorption oder Mangelernährung (v.a. Mangel an Vitamin D, Kalzium, Eiweiß, generelle Unterernährung)

• Psychosozialer Kleinwuchs

Faziale Auffälligkeiten

Toxische Effekte in der Schwangerschaft

• Antikonvulsiva

• Toluol

• Maternale Phenylketonurie

Genetisch bedingte Erkrankungen

• Aarskog-Syndrom

• Cornelia-de-Lange-Syndrom

• Dubowitz-Syndrom

• Noonan-Syndrom

• Williams-Beuren-Syndrom (Mikrodeletion 7q11.23)

• DiGeorge-Syndrom (VCFS) (Mikrodeletion 22q11)

• Blepharophimose-Syndrom

• Hallermann-Streiff-Syndrom

• 3-M-Syndrom

• Smith-Lemli-Opitz-Syndrom

• SHORT-Syndrom

• Feingold-Syndrom (Trisomie 9)

• Kabuki-Syndrom

• Peters-Plus-Syndrom

• Rubinstein-Taybi-Syndrom

• Geleophysische Dysplasie

ZNS-Auffälligkeiten

Funktionelle ZNS-Auffälligkeiten

• Kombinierte umschriebene Entwicklungsstörung

• Intelligenzminderung unterschiedlichen Grades

• Umschriebene Entwicklungsstörung des Sprechens und der Sprache

• Umschriebene Entwicklungsstörung motorischer Funktionen

• Umschriebene Entwicklungsstörung schulischer Fertigkeiten

• Einfache Aufmerksamkeits- und Aktivitätsstörung

• Hyperkinetische Störung des Sozialverhaltens

• Störung des Sozialverhaltens mit oppositionellem aufsässigem Verhalten

• Kombinierte Störung des Sozialverhaltens und der Emotionen

• Stereotypien

• Aggressivität

• Delinquenz

• Suchterkrankungen

• Reaktive Bindungsstörung des Kindesalters/Posttraumatische Belastungsstörung

• Sexuelle Verhaltensabweichung

• Schlafstörungen

• Angststörung/Panikstörung

• Affektive Störung

• Depressive Störung

• Epilepsien anderer Genese

Mikrozephalie

• Familiäre Mikrozephalie

• Genetische Syndrome (s.o.)

• Pränatale Mangelversorgung, toxische Schädigung, Infektion

• Hypoxisch-ischämische Hirnschädigung

• Maternale Erkrankungen

• Postnatale Mangelernährung

• Stoffwechselstörungen

• Chronische Erkrankungen

1.3.5

Verfahren zur Konsensfindung

Organisation der Leitlinienentwicklung

M. Landgraf (Leitlinienkoordination, Literaturrecherche, Moderation und Leitlinien-Sekretariat)

F. Heinen (Leitlinienkoordination und Moderation)

M. Nothacker MPH (Literaturrecherche und Evidenzbewertung)

I. Kopp (Methodische Führung und Moderation)

S. Dybowski (Organisatorische Unterstützung und Ansprechpartnerin im BMG)

T. Holzer (Ansprechpartner in der Geschäftsstelle der Drogenbeauftragten)

Beteiligte Fachgesellschaften/Berufsverbände

• Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin

• Gesellschaft für Neuropädiatrie

• Deutsche Gesellschaft für Sozialpädiatrie und Jugendmedizin

• Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe

• Gesellschaft für Neonatologie und pädiatrische Intensivmedizin

• Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

• Deutsche Gesellschaft für Suchtforschung und Suchttherapie

• Deutsche Gesellschaft für Suchtpsychologie

• Deutsche Gesellschaft für Suchtmedizin

• Deutsche Gesellschaft für Hebammenwissenschaft

• Deutscher Hebammenverband

• Berufsverband der deutschen Psychologinnen und Psychologen

• Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte

• Bundesverband der Ärztinnen und Ärzte des Öffentlichen Gesundheitsdienstes

Beteiligte Experten

G. Becker, B. Erbas, R. Feldmann, A. Hilgendorff, H. Hoff-Emden, U. Horacek, I. Kopp, M. N. Landgraf, G. Michalowski, V. Moubax, M. Nothacker, C. Pertl, E. Rehfueß, M. Reincke, A. Rösslein, G. Schindler, A. Schulze, M. Sobanski, H.-L. Spohr, P. Thomas, J. Wagner, W. Wendenburg

Ein Update der S3-Leitlinie mit ergänzenden Empfehlungen zur Diagnostik der anderen FASD ist auf der AWMF Homepage zum Download frei verfügbar http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-025.html.

Erstellungsdatum: 02/2016

Geplante Überprüfung: 02/2021

Literatur

1.

1.Jones KL, Smith DW, Hanson JW. The fetal alcohol syndrome: clinical delineation. Ann N Y Acad Sci 1976;273:130–9. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1072341

2.

2.Centre for Evidence Based Medicine (CEBM). Levels of Evidence. Oxford: CEBM; 2009. www.cebm.net/index.aspx?o=1025

3.

3.Elliott L, Coleman K, Suebwongpat A, Norris S. Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD): systematic reviews of prevention, diagnosis and management. HSAC Report 2008;1(9).

4.

4.Astley SJ, FAS Diagnostic and Prevention Network, University of Washington. Diagnostic Guide for Fetal Alcohol Spectrum Disorder: The 4-Digit Diagnostic Code. 3 ^rd ed. 2004 [cited: 2012 Mai 14]. depts.washington.edu/fasdpn/pdfs/guide2004.pdf

5.

5.Hoyme HE, May PA, Kalberg WO, Kodituwakku P, Gossage JP, Trujillo PM, Buckley DG, Miller JH, Aragon AS, Khaole N, Viljoen DL, Jones KL, Robinson LK. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 institute of medicine criteria. Pediatrics 2005;115(1):39–47. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15629980

6.

6.Goh YI, Chudley AE, Clarren SK, Koren G, Orrbine E, Rosales T, Rosenbaum C. Development of Canadian screening tools for fetal alcohol spectrum disorder. Can J Clin Pharmacol 2008;15(2):e344–e366. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18840921

7.

7.Geuze E, Vermetten E, Bremner JD. MR-based in vivo hippocampal volumetrics: 2. Findings in neuropsychiatric disorders. Mol Psychiatry 2005;10(2):160–84. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15356639

8.

8.Burd L, Hofer R. Biomarkers for detection of prenatal alcohol exposure: a critical review of fatty acid ethyl esters in meconium. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008;82(7):487–93. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18435469

9.

9.Abdelrahman A, Conn R. Eye abnormalities in fetal alcohol syndrome. Ulster Med J 2009;78(3):164–5. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19907681

10.

10.Mukherjee RA, Hollins S, Turk J. Fetal alcohol spectrum disorder: an overview. J R Soc Med 2006;99(6):298–302. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16738372

11.

11.Hofer R, Burd L. Review of published studies of kidney, liver, and gastrointestinal birth defects in fetal alcohol spectrum disorders. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85(3):179–83. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19180632

12.

12.D'Angiulli A, Grunau P, Maggi S, Herdman A. Electroencephalographic correlates of prenatal exposure to alcohol in infants and children: a review of findings and implications for neurocognitive development. Alcohol 2006;40(2):127–33. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17307649

13.

13.Momino W, Sanseverino MT, Schuler-Faccini L. Prenatal alcohol exposure as a risk factor for dysfunctional behaviors: the role of the pediatrician. J Pediatr (Rio J) 2008;84(4 Suppl):S76–S79. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18758654

14.

14.Pei JR, Rinaldi CM, Rasmussen C, Massey V, Massey D. Memory patterns of acquisition and retention of verbal and nonverbal information in children with fetal alcohol spectrum disorders. Can J Clin Pharmacol 2008;15(1):e44–e56. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18192705

15.

15.Oxman AD, Guyatt GH. Validation of an index of the quality of review articles. J Clin Epidemiol 1991;44(11):1271–8. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1834807

16.

16.Oxman AD, Guyatt GH, Singer J, Goldsmith CH, Hutchison BG, Milner RA, Streiner DL. Agreement among reviewers of review articles. J Clin Epidemiol 1991;44(1):91–8. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1824710

17.

17.National Health and Medical Research Council (NHMRC). NHMRC additional levels of evidence and grades for recommendations for develpers of guidelines. 2009 [cited: 2012 Mai 14]. www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/file/guidelines/developers/nhmrc_levels_grades_evidence_120423.pdf

18.

18.Bearer CF, Jacobson JL, Jacobson SW, Barr D, Croxford J, Molteno CD, Viljoen DL, Marais AS, Chiodo LM, Cwik AS. Validation of a new biomarker of fetal exposure to alcohol. J Pediatr 2003;143(4):463–9. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14571221

19.

19.Chudley AE, Conry J, Cook JL, Loock C, Rosales T, LeBlanc N. Fetal alcohol spectrum disorder: Canadian guidelines for diagnosis. CMAJ 2005;172(5 Suppl):S1–S21. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15738468

20.

20.National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Centers for Disease Control and Prevention, Department of Health and Human Services, National Task Force on Fetal Alcohol Syndrome and Fetal Alcohol Effect. Fetal Alcohol Syndrome: Guidelines for Referral and Diagnosis. 2004 [cited: 2012 Mai 14]. www.cdc.gov/ncbddd/fasd/documents/fas_guidelines_accessible.pdf

21.

21.BMA Board of Science. Fetal alcohol spectrum disorders. A guide for healthcare professionals. 2007 [cited: 2012 Mai 15]. www.bma.org.uk/images/FetalAlcoholSpectrumDisorders_tcm41-158035.pdf

22.

22.Peadon E, Fremantle E, Bower C, Elliott EJ. International survey of diagnostic services for children with Fetal Alcohol Spectrum Disorders. BMC Pediatr 2008;8:12. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18412975

23.

23.Astley SJ, Clarren SK. A fetal alcohol syndrome screening tool. Alcohol Clin Exp Res 1995;19(6):1565–71. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8749828

24.

24.Astley SJ, Clarren SK. A case definition and photographic screening tool for the facial phenotype of fetal alcohol syndrome. J Pediatr 1996;129(1):33–41. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8757560

25.

25.Astley SJ, Stachowiak J, Clarren SK, Clausen C. Application of the fetal alcohol syndrome facial photographic screening tool in a foster care population. J Pediatr 2002;141(5):712–7. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12410204

26.

26.Burd L, Cox C, Poitra B, Wentz T, Ebertowski M, Martsolf JT, Kerbeshian J, Klug MG. The FAS Screen: a rapid screening tool for fetal alcohol syndrome. Addict Biol 1999;4(3):329–36. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20575800

27.

27.Astley SJ. Canadian palpebral fissure length growth charts reflect a good fit for two school and FASD clinic-based U.S. populations. J Popul Ther Clin Pharmacol 2011;18(2):e231–e241. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21576727

28.

28.Coles CD. Fetal alcohol exposure and attention: moving beyond ADHD. Alcohol Res Health 2001;25(3):199–203. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11810958

29.

29.Klug MG, Burd L, Martsolf JT, Ebertowski M. Body mass index in fetal alcohol syndrome. Neurotoxicol Teratol 2003;25(6):689–96. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14624968

30.

30.Day NL, Leech SL, Richardson GA, Cornelius MD, Robles N, Larkby C. Prenatal alcohol exposure predicts continued deficits in offspring size at 14 years of age. Alcohol Clin Exp Res 2002;26(10):1584–91. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12394293

31.

31.Handmaker NS, Rayburn WF, Meng C, Bell JB, Rayburn BB, Rappaport VJ. Impact of alcohol exposure after pregnancy recognition on ultrasonographic fetal growth measures. Alcohol Clin Exp Res 2006;30(5):892–8. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16634859

32.

32.Clarren SK, Sampson PD, Larsen J, Donnell DJ, Barr HM, Bookstein FL, Martin DC, Streissguth AP. Facial effects of fetal alcohol exposure: assessment by photographs and morphometric analysis. Am J Med Genet 1987;26(3):651–66. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3565480

33.

33.Astley SJ, Clarren SK. Measuring the facial phenotype of individuals with prenatal alcohol exposure: correlations with brain dysfunction. Alcohol Alcohol 2001;36(2):147–59. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11259212

34.

34.Moore ES, Ward RE, Wetherill LF, Rogers JL, utti-Ramo I, Fagerlund A, Jacobson SW, Robinson LK, Hoyme HE, Mattson SN, Foroud T. Unique facial features distinguish fetal alcohol syndrome patients and controls in diverse ethnic populations. Alcohol Clin Exp Res 2007;31(10):1707–13. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17850644

35.

35.Fang S, McLaughlin J, Fang J, Huang J, utti-Ramo I, Fagerlund A, Jacobson SW, Robinson LK, Hoyme HE, Mattson SN, Riley E, Zhou F, Ward R, Moore ES, Foroud T. Automated diagnosis of fetal alcohol syndrome using 3D facial image analysis. Orthod Craniofac Res 2008;11(3):162–71. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18713153

36.

36.Astley SJ. Comparison of the 4-digit diagnostic code and the Hoyme diagnostic guidelines for fetal alcohol spectrum disorders. Pediatrics 2006;118(4):1532–45. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17015544

37.

37.Burd L, Klug MG, Li Q, Kerbeshian J, Martsolf JT. Diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: a validity study of the fetal alcohol syndrome checklist. Alcohol 2010;44(7-8):605–14. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20053521

38.

38.Aragon AS, Coriale G, Fiorentino D, Kalberg WO, Buckley D, Gossage JP, Ceccanti M, Mitchell ER, May PA. Neuropsychological characteristics of Italian children with fetal alcohol spectrum disorders. Alcohol Clin Exp Res 2008;32(11):1909–19. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18715277

39.

39.Astley SJ, Olson HC, Kerns K, Brooks A, Aylward EH, Coggins TE, Davies J, Dorn S, Gendler B, Jirikowic T, Kraegel P, Maravilla K, Richards T. Neuropyschological and behavioral outcomes from a comprehensive magnetic resonance study of children with fetal alcohol spectrum disorders. Can J Clin Pharmacol 2009;16(1):e178–e201. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19329824

40.

40.Chasnoff IJ, Wells AM, Telford E, Schmidt C, Messer G. Neurodevelopmental functioning in children with FAS, pFAS, and ARND. J Dev Behav Pediatr 2010;31(3):192–201. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20375733

41.

41.Mattson SN, Roesch SC, Fagerlund A, utti-Ramo I, Jones KL, May PA, Adnams CM, Konovalova V, Riley EP. Toward a neurobehavioral profile of fetal alcohol spectrum disorders. Alcohol Clin Exp Res 2010;34(9):1640–50. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20569243

42.

42.Vaurio L, Riley EP, Mattson SN. Neuropsychological Comparison of Children with Heavy Prenatal Alcohol Exposure and an IQ-Matched Comparison Group. J Int Neuropsychol Soc 2011;17(3):463–73. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21349236

43.

43.Bell SH, Stade B, Reynolds JN, Rasmussen C, Andrew G, Hwang PA, Carlen PL. The remarkably high prevalence of epilepsy and seizure history in fetal alcohol spectrum disorders. Alcohol Clin Exp Res 2010;34(6):1084–9. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20374205

44.

44.Simmons RW, Thomas JD, Levy SS, Riley EP. Motor response programming and movement time in children with heavy prenatal alcohol exposure. Alcohol 2010;44(4):371–8. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20598488

45.

45.Carr JL, Agnihotri S, Keightley M. Sensory processing and adaptive behavior deficits of children across the fetal alcohol spectrum disorder continuum. Alcohol Clin Exp Res 2010;34(6):1022–32. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20374212

46.

46.Fagerlund A, utti-Ramo I, Hoyme HE, Mattson SN, Korkman M. Risk factors for behavioural problems in foetal alcohol spectrum disorders. Acta Paediatr 2011;100(11):1481–8. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21575054

47.

47.Nash K, Koren G, Rovet J. A differential approach for examining the behavioural phenotype of fetal alcohol spectrum disorders. J Popul Ther Clin Pharmacol 2011;18(3):e440–e453. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21900707

48.

48.Pei J, Job J, Kully-Martens K, Rasmussen C. Executive function and memory in children with Fetal Alcohol Spectrum Disorder. Child Neuropsychol 2011;17(3):290–309. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21718218

49.

49.Rasmussen C, Soleimani M, Pei J. Executive functioning and working memory deficits on the CANTAB among children with prenatal alcohol exposure. J Popul Ther Clin Pharmacol 2011;18(1):e44–e53. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21289378

50.

50.Coles CD, Platzman KA, Lynch ME, Freides D. Auditory and visual sustained attention in adolescents prenatally exposed to alcohol. Alcohol Clin Exp Res 2002;26(2):263–71. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11964567

51.

51.Crocker N, Vaurio L, Riley EP, Mattson SN. Comparison of verbal learning and memory in children with heavy prenatal alcohol exposure or attention-deficit/hyperactivity disorder. Alcohol Clin Exp Res 2011;35(6):1114–21. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21410480

52.

52.Kooistra L, Crawford S, Gibbard B, Ramage B, Kaplan BJ. Differentiating attention deficits in children with fetal alcohol spectrum disorder or attention-deficit-hyperactivity disorder. Dev Med Child Neurol 2010;52(2):205–11. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19549201

53.

53.Kooistra L, Crawford S, Gibbard B, Kaplan BJ, Fan J. Comparing Attentional Networks in fetal alcohol spectrum disorder and the inattentive and combined subtypes of attention deficit hyperactivity disorder. Dev Neuropsychol 2011;36(5):566–77. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21667361

54.

54.Rasmussen C, Benz J, Pei J, Andrew G, Schuller G, bele-Webster L, Alton C, Lord L. The impact of an ADHD co-morbidity on the diagnosis of FASD. Can J Clin Pharmacol 2010;17(1):e165–e176. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20395649

55.

55.Thorne JC, Coggins T. A diagnostically promising technique for tallying nominal reference errors in the narratives of school-aged children with Foetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD). Int J Lang Commun Disord 2008;1–25. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18608618

56.

56.Archibald SL, Fennema-Notestine C, Gamst A, Riley EP, Mattson SN, Jernigan TL. Brain dysmorphology in individuals with severe prenatal alcohol exposure. Dev Med Child Neurol 2001;43(3):148–54. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11263683

57.

57.Astley SJ, Aylward EH, Olson HC, Kerns K, Brooks A, Coggins TE, Davies J, Dorn S, Gendler B, Jirikowic T, Kraegel P, Maravilla K, Richards T. Magnetic resonance imaging outcomes from a comprehensive magnetic resonance study of children with fetal alcohol spectrum disorders. Alcohol Clin Exp Res 2009;33(10):1671–89. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19572986

58.

58.Bjorkquist OA, Fryer SL, Reiss AL, Mattson SN, Riley EP. Cingulate gyrus morphology in children and adolescents with fetal alcohol spectrum disorders. Psychiatry Res 2010;181(2):101–7. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20080394

59.

59.Sowell ER, Mattson SN, Kan E, Thompson PM, Riley EP, Toga AW. Abnormal cortical thickness and brain-behavior correlation patterns in individuals with heavy prenatal alcohol exposure. Cereb Cortex 2008;18(1):136–44. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17443018

60.

60.Yang Y, Roussotte F, Kan E, Sulik KK, Mattson SN, Riley EP, Jones KL, Adnams CM, May PA, O'Connor MJ, Narr KL, Sowell ER. Abnormal Cortical Thickness Alterations in Fetal Alcohol Spectrum Disorders and Their Relationships with Facial Dysmorphology. Cereb Cortex 2011. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21799209

61.

61.Pei J, Denys K, Hughes J, Rasmussen C. Mental health issues in fetal alcohol spectrum disorder. J Ment Health 2011;20(5):438–48. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21780939

62.

62.Clarren SK, Chudley AE, Wong L, Friesen J, Brant R. Normal distribution of palpebral fissure lengths in Canadian school age children. Can J Clin Pharmacol 2010;17(1):e67–e78. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20147771