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B978-3-437-22061-6.50374-8

10.1016/B978-3-437-22061-6.50374-8

978-3-437-22061-6

Diagnostischer Algorithmus

* MS/MS, Tandemmassenspektrometrie. Das Neugeborenenscreening mittels MS/MS folgt der Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses (www.g-ba.de/) in der aktuell gültigen Fassung.

** Bei dringendem klinischem Verdacht sollte trotz unauffälliger 3-OH-GA-Konzentration (Urin, Blut) individuell erwogen werden, mit dem diagnostischen Prozess fortzufahren. Begründung: Low-excretor-Patienten können eine (intermittierend) normwertige 3-OH-GA-Konzentration im (Urin, Blut) aufweisen.

Metabolische Basistherapie

Tabelle C8-1
Lebensalter
Bis 6. Monat7.-12. Monat1.-3. Jahr4.-6. Jahr> 6. Jahr
1. Lysinarme Diät
Lysin (aus natürlichem Protein)a mg/kg/Tag1009080–6060–50
Synthetisches Protein aus ASMb g/kg/Tag1,3–0,81,0–0,80,80,8
  • Proteinzufuhr entsprechend, safe levels'c

  • Verwendung lysinarmer Nahrungsmittel

Energiec kcal/kg/Tag94–9091–9091–8882–78
Mikronährstoffec %≥ 100≥ 100≥ 100≥ 100> 100
2. Medikamentöse Therapie
L-Carnitin mg/kg/Tag 100100100100–5050–30

ASM, lysinfreie, tryptophanreduzierte Aminosäurenmischungen (vorzugsweise supplementiert mit Mineralien und Mikronährstoffen).

a

Die Menge des natürlichem Proteins ergibt sich sekundär aus der Lysinberechnung und der Lebensmittelauswahl. Da die Ly-sin/Protein-Ratio von Lebensmitteln erheblich schwankt (2–9%), variiert je nach Lebensmittelauswahl ebenfalls die tägliche Proteinzufuhr. Aus diesem Grund wurde auf eine Zahlenangabe der natürlichen und der Gesamtproteinzufuhr verzichtet.

b

Vorzugsweise sollten Aminosäurenmischungen verwendet werden, die bereits mit Mineralien und Mikronährstoffen supplementiert sind. Die Gesamtmenge der Aminosäurenmischungen ist so ausgerichtet, dass die, safe levels' der Proteinzufuhr erreicht werden (21, 22). Wahrscheinlich sind um etwa 10% geringere Gesamtmengen an Aminosäurenmischungen analog den neueren Empfehlungen für den Proteinbedarf gesunder Kinder (93) ausreichend; es liegen jedoch bisher nur begrenzte Erfahrungen für Patienten mit Glutarazidurie Typ I vor.

c

Gemäß Empfehlung der D-A-CH (21).

Notfallbehandlung zu Hause (bis einschl. 6. Lebensjahr)

Tabelle C8-2
A. Maltodextrinlösunga
Alter (Jahre)%kcal/100 mlkJ/100 mltägl. Volumen (ml)
≤ 0,51040167 min.150/kg KG
0,5–11248202120/kg KG
1,1–21560250100/kg KG
2,1–620803341200–1500
B. Proteinzufuhr
Natürliches ProteinGemäß schriftlichem Notfallplan. 50% Reduktion oder vorübergehender Stopp der Proteinzufuhr für max. 24 (−48) Std. Anschließend Steigerung der Eiweißzufuhr bis zum Erreichen des Normalplans innerhalb von 48 (−72) Std.
ASMBei Nahrungstoleranz erfolgt Fortführung analog zum Normalplan (s. Tabelle C8-1)
C. Medikamentöse Therapie
L-CarnitinVerdopplung der Carnitinzufuhr (s. Tabelle C8-1), z.B. 200 mg/kg KG/Tag p.o. bei Säuglingen
AntipyretikaKörpertemperatur > 38,5 °C: z.B. Ibuprofen (10–15 mg/kg KG pro ED p.o., 3–4 ED täglich)

ASM, lysinfreie, tryptophanreduzierte Aminosäurenmischungen (vorzugsweise supplementiert mit Mineralien und Mikronährstoffen); ED, Einzeldosis; KG, Körpergewicht.

a

Maltodextrinlösungen sollen alle 2 Std. (tagsüber und nachts!) verabreicht werden. Wenn die ASM toleriert wird, kann diese mit Maltodextrin angereichert werden. Kinder sollen im Abstand von je 2 Std. bezüglich Bewusstseinslage, Nahrungstoleranz, Fieber und dem Auftreten weiterer alarmierender Symptome beurteilt werden.

Notfallbehandlung im Krankenhaus (bis einschl. 6. Lebensjahr)

Tabelle C8-3
A. Infusionstherapie
GlukosezufuhrAlter (Jahre)Glukose (g/kg KG/Tag) i.v.
0–1(12–) 15
1,1–3(10–) 12
3,1–6(8–) 10
InsulinBei persistierender Hyperglykämie > 150 mg/dl (> 8 mmol/l) und/oder bei Glukosurie: Start mit 0,05 IE Insulin/kg KG/Std i.v.; Anpassung der Infusionsrate an den Blutzucker (Ziel: Normoglykämie)
B. Protein
Natürliches ProteinVorübergehender Stopp für max. 24 (−48) Std. Anschließend Steigerung der Proteinzufuhr bis zum Erreichen des Normalplans innerhalb von 48 (−72) Std.
ASMBei Nahrungstoleranz erfolgt Fortführung analog zum Normalplan (s. Tabelle C8-1)
C. Medikamentöse Therapie
L-CarnitinCarnitin i.v., Dosis analog der täglichen oralen Carnitindosis (s. Tabelle C8-1), z.B. 100 mg/kg KG/Tag i.v. beim Säugling.
AntipyretikaKörpertemperatur > 38,5 °C: z.B. Ibuprofen (10–15 mg/kg KG pro ED p.o., 3–4 ED täglich)
NatriumbikarbonatZum Azidoseausgleich. Eine Alkalisierung des Urins fördert zudem die renale Elimination organischer Säuren.
D. Monitoring
VitalzeichenPuls, Blutdruck, Temperatur, Diurese, Glasgow Coma Scale (bei Vigilanzminderung), Evaluation weiterer neurologischer Symptome (z.B. muskuläre Hypotonie, Irritabilität, Dystonie) im Verlauf.
RoutinelaborElektrolyte (inkl. Kalzium und Phosphat), Blutbild, Kreatinin, Harn-stoff-N, C-reaktives Protein, Blutkultur (wenn indiziert), Amylase/Li-pasea, Kreatinkinasea.
Allgemeines und spezielles StoffwechsellaborBlut: Glukose, Blutgase, Aminosäuren (Plasma)b, Carnitinstatus (Plasma) Urin: Ketonkörper, pH.

ASM, lysinfreie, tryptophanreduzierte Aminosäurenmischungen.

a

Bei akuter Stoffwechselkrise besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer akuten Pankreatitis und/oder Rhabdomyolyse.

b

Während der Rekonvaleszenz und nach Wiedereinführung des natürlichen Proteins.

Biochemische Verlaufskontrollen

Tabelle C8-4
Häufigkeit
ParameterFragestellungbis 1. Jahr1.-6. Jahr> 6. Jahr
Aminosäuren
(Plasma)Allgemeiner Ernährungszustand1- bis 2-monatlichVierteljährlichHalbjährlich
Tryptophan
(Plasma; HPLC)Tryptophandepletion Wenn lysin- und tryptophanfreie ASMa verwendet werden; bei Kindern mit Ernährungsproblemen
Carnitinstatus
(Plasma oder Serum)Sekundäre Carnitindepletion, ComplianceBis 2-monatlichVierteljährlichHalbjährlich
BlutbildBlutbildung, Mangel an Eisen, Folsäure oder CobalaminHalbjährlichHalbjährlichHalbjährlich
AlbuminAllgemeiner ErnährungszustandBei Gedeih- une/oder Ernährungsproblemen
Kalzium, PhosphatKnochenstoffwechelb, ComplianceVierteljährlichHalbjährlichJährlich
TransaminasenAllgemeine StoffwechsellageVierteljährlichHalbjährlichJährlich

ASM, Aminosäurenmischungen.

a

In Deutschland sind tryptophanfreie Aminosäurenmischungen nicht handelsüblich.

b

Bei Verdacht auf eine Mineralisationsstörung der Knochen sind zusätzliche Tests erforderlich (z.B. alkalische Phosphatase, radiologische Untersuchung von Knochenalter und -dichte).

Diagnostik, Therapie und Management der Glutarazidurie Typ I

S.KÖLKER

(federführender Autor)
(Synonym: Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz)

KURZFASSUNG

Diese Leitlinie soll nicht als Standard für die Behandlung und Betreuung betroffener Patienten dienen. Standards werden auf der Grundlage aller für einen individuellen Patienten verfügbaren klinischen Daten ermittelt und unterliegen zudem dem wissenschaftlichen Fortschritt. Das Befolgen der Empfehlungen dieser Leitlinie wird nicht bei jedem Patienten die korrekte Diagnose gewährleisten und das Auftreten neurologischer Schäden verhindern. Die letztendliche Beurteilung und Entscheidung über klinische Entscheidungen liegt in der Hand der jeweiligen Verantwortlichen und sollte erst nach Erörterung und Diskussion der vorhandenen diagnostischen und therapeutischen Optionen auch mit Patienten und Familienangehörigen erfolgen.

EINLEITUNG

Die Glutarazidurie Typ I (Synonyma: Glutarazidämie Typ I, Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz; MIM # 231670) ist eine 1975 zuerst beschriebene (31), autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselkrankheit, die mit einer geschätzten Prävalenz von 1:100.000 Neugeborenen (48, 55) in Deutschland vorkommt. Das GCDH-Gen kodiert für die Glutaryl-CoA-Dehydrogenase (GCDH; 1.3.99.7) (32, 33, 96). GCDH ist ein mitochondriales Matrixprotein, das am Abbau der Aminosäuren L-Lysin, L-Hydroxylysin und L-Tryptophan beteiligt ist (27). Biochemisch ist die Glutarazidurie Typ I durch die Akkumulation von Glutarsäure (GA), 3-Hydroxyglutar-säure (3-OH-GA), Glutaconsäure (vereinzelt) und Glutarylcarnitin (C5DC) charakterisiert (4, 15). Zwei biochemisch definierte Untergruppen – sog. Low excretors (GA < 100 mmol/mol Kreatinin) und High excretors (GA > 100 mmol/mol Kreatinin) werden unterschieden (4, 13). Diese Patientengruppen sind klinisch jedoch nicht voneinander verschieden (18, 46). Vier nordamerikanische und europäische Populationen mit einer hohen Überträgerfrequenz (bis zu 1:10) und hoher Prävalenz (bis zu 1:250) sind bekannt (5, 38, 66, 70).
In der Neonatal- und frühen Säuglingsphase sind die meisten Patienten asymptomatisch oder weisen subtile unspezifische neurologische Symptome auf. Eine Makrozephalie ist häufig (ca. 75%). Unbehandelt entwickeln die meisten Patienten während einer umschriebenen Entwicklungsphase (zumeist 3.–36. Lebensmonat, bis spätestens 72. Lebensmonat) eine akute enzephalopathische Krise. Diese Krisen werden zumeist während fieberhafter Infektionskrankheiten oder nach Impfungen und Operationen ausgelöst (41, 46) und hinterlassen meistens eine irreversible Schädigung des Gehirns (Striatum) und eine dyston-dyskinetische Bewegungsstörung (41, 51). Die Morbidität und Mortalität symptomatischer Patienten ist hoch (46, 52). Zwei alternative Verlaufsformen, die sog. Insidious-onset-Verlaufsform (13, 42) und die Late-onset-Verlaufsform (3, 50), bei denen neurologische Auffälligkeiten ohne akute Enzephalopathie auftreten, wurden beschrieben. Die meisten Patienten erhalten eine kombinierte Basisbehandlung bestehend aus lysinarmer Diät, Supplementation mit L-Carnitin und einer intensivierten Notfallbehandlung bei Infektionskrankheiten, fieberhaften Impfreaktionen und perioperativ. Diese Behandlungsstrategie hat das Auftreten einer dystonen Bewegungsstörung reduziert und die Mortalität früh diagnostizierter Kinder gesenkt (40, 46, 47, 63, 81).
In Deutschland gehört die Glutarazidurie Typ I zu den Zielkrankheiten des Neugeborenen-screenings.

DIAGNOSTIK

Differenzialdiagnosen

Zu den relevanten Differenzialdiagnosen gehören u.a. benigne familiäre Makrozephalie, kommunizierender Hydrozephalus, andere mit einer Makrozephalie vergesellschaftete Stoffwechselkrankheiten (z.B. Morbus Canavan), hepatische und urämische Enzephalopathien, Reye-Syndrom oder Reye-like-Syndrome, Enzephalitis und Meningitis, sog. metabolic stroke bei Mitochondriopathien, klassische Organoazidopathien (Methylmalon- und Propionazidurie) und Harnstoffzyklusdefekte (z.B. Ornithintranscarbamylase-Mangel), Intoxikationen (z.B. 3-Nitro-propionsäure-Intoxikation), Asphyxie, HIV-Enzephalopathie, infektiöse oder post-infektiöse striatale Schädigung (z.B. Mycoplasma-pneumoniae-Infektionen), infantile Zerebralparese, Kin-desmisshandlung, multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (Synonym: Glutarazidurie Typ II), Glutarazidurie Typ III, schwere Ketose, kurzkettiger 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel und Pseudoglutarylcarnitinämie (bei mittelkettigem Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel).

Statement 1:

Die Diagnosestellung der Glutarazidurie Typ I sollte durch einen pädiatrischen Stoffwechselexperten erfolgen. Sie ist bedeutsam für die Festlegung von Therapieplänen und für die angemessene Aufklärung und Schulung von Patienten und deren Familien (Good Clinical Practice – GCP).

Neugeborenenscreening

Die Durchführung des Neugeborenenscreenings in Deutschland wird durch eine Richtline des Gemeinsamen Bundesausschusses geregelt. Biochemischer Zielparameter für die Glutarazidurie Typ I ist eine erhöhte C5DC-Konzentration.
Diagnostische Fallstricke. Die Sensitivität des C5DC-Screenings beträgt ca. 95% (40). Patienten mit einem Low-excretor-Phänotyp können gegebenenfalls nicht zuverlässig identifiziert werden (28, 40, 80, 85, 90). Differenzialdiagnosen eines erhöhten C5DC sind der multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (dies ist keine Zielkrankheit in Deutschland), Nieren-insuffizenz (39), maternale Glutarazidurie Typ I (19, 29) sowie Pseudoglutarylcarnitinämie bei mittellangkettigem Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (68).

Bestätigung eines positiven Screeningergebnisses

Ein positives Screeningresultat sollte durch eine oder mehrere alternative Analyseverfahren bestätigt werden. Hierzu gehören die quantitative GC/MS-Analyse der organischen Säuren in Urin und Blut (1, 4, 79), die Mutationsanalytik des GCDH-Gens (32, 96) und die GCDH-Enzymanalyse in Leukozyten oder Fibroblasten (17).

Statement 2:

Für die Bestätigung eines positiven Screeningbefundes sollte eine spezifische Konfirmationsdiagnostik durchgeführt werden. Hierzu gehört die quantitative Bestimmung der 3-Hydroxyglutarsäure- und Glutarsäure-Konzentrationen im Urin oder im Blut, die Mutationsanalytik des GCDH-Gens und die GCDH-Enzymanalytik (GCP).

Selektives Screening

Für das selektive Screening werden dieselben Tests wie für die Bestätigung eines positiven Neugebo-renenscreening-Ergebnisses (s.o.) verwendet: Aufgrund geringerer Sensitivität bei Patienten mit sekundärem Carnitinmangel und bei Low-excretor-Patienten ist die Bestimmung der C5DC-Konzen-tration in Trockenblut (und Plasma) – im Gegensatz zum Neugeborenenscreening – hierbei von untergeordneter Bedeutung. Die C5DC-Bestimmung im Urin ist eine alternative Methode (84), die jedoch keine höhere Sensitivität als die quantitative Bestimmung von 3-OH-GA im Urin aufweist (2).

Statement 3:

Bei klinisch, neuroradiologisch oder biochemisch begründetem Verdacht sollte ein selektives Screening durchgeführt werden. Hierzu gehören die quantitative Bestimmung der 3-Hydroxyglutarsäure- und Glutarsäure-Konzentrationen im Urin oder im Blut, die Mutationsanalytik des GCDH-Gens und die GCDH-Enzymanalytik (GCP).

Das diagnostische Prozedere ist in Abb. C8-1 zusammengefasst.
Das Neugeborenenscreening wird mittels Tandemmassenspektrometrie (MS/MS) durchgeführt. Leitmetabolit hierbei ist C5DC. Für die Konfirmationsdiagnostik wird die quantitative Bestimmung von 3-OH-GA und GA im Urin oder Blut, die Mutationsanalytik des GCDH-Gens und die GCDH-Enzymanalytik verwendet. Das selektive Screening von Patienten mit suggestiver klinischer Präsentation wird durch quantitative Bestimmung der 3-OH-GA- und GA-Konzentrationen im Urin oder Blut gestartet und anschließend analog zur oben geschilderten Konfirmationsdiagnostik durchgeführt.

THERAPIE

Metabolische Basistherapie

Beginn der Basistherapie
Mit der spezifischen Stoffwechseltherapie sollte begonnen werden, sobald sich im diagnostischen Prozess ein ausreichend starker Verdacht für das Vorliegen der Glutarazidurie Typ I ergibt (s. Abb. C8-1). Um die Therapie erfolgreich zu etablieren und unerwünschte Nebenwirkungen (z.B. Gewichtsverlust, Malnutrition infolge inadäquater Diät) zu vermeiden bzw. frühzeitig zu erkennen, ist die Betreuung durch ein interdisziplinäres Team in einem spezialisierten Stoffwechselzentrum zu empfehlen. Die Langzeitbetreuung in einem Stoffwechselzentrum erhöht die Chance für einen asymptomatischen Verlauf (40).

Statement 4:

Die spezifische Stoffwechseltherapie sollte durch ein interdisziplinäres Team in einem spezialisierten Stoffwechselzentrum eingeleitet und regelmäßig evaluiert werden (Empfehlungsgrad B).

Wirksamkeit der Basistherapie
Das Auftreten irreversibler neurologischer Symptome kann bei der Mehrzahl der Patienten verhindert werden, wenn bereits neonatal mit der metabolischen Basistherapie begonnen wird (40, 46, 47, 70, 81, 82). Für die Stoffwechseltherapie wird eine Kombination aus lysinarmer Diät, Carnitinsupplementation und intermittierender Notfallbehandlung (z.B. bei Infektionskrankheiten) durchgeführt.
Diätetische Basistherapie
Prinzip der lysinarmen Diät. Das Hauptziel der Diättherapie ist die Reduktion der täglichen Lysinzufuhr auf ein Minimum bei gleichzeitig adäquater Versorgung mit allen essenziellen Nährstoffen und Mikronährstoffen. Lysin ist quantitativ der hauptsächliche Vorläufer für die potenziell neurotoxischen Abbauprodukte (Glutaryl-CoA, GA, 3-OH-GA). Einige Studien konnten einen positiven Einfluss der lysinarmen Diät auf den Krankheitsverlauf belegen (40, 46, 47). In diesen Studien erhielten die Patienten zudem spezielle lysinfreie, tryptophanreduzierte Aminosäurenmischungen, die mit Mineralien und Mikronährstoffen angereichert waren.

Statement 5:

Eine lysinarme Diät, d.h. Reduktion der Lysinzufuhr auf das Niveau des Minimalbedarfs, kann bis zum vollendeten 6. Lebensjahr durchgeführt werden. Für die Nah-rungssupplementation stehen lysinfreie, tryptophanreduzierte Aminosäurenmischungen zur Verfügung (Empfehlungsgrad C).

Säuglingsernährung. Die Ernährung mit Frauenmilch ist physiologisch und hat einen belegbaren Vorteil für Säuglinge. Mit Ausnahme der Phenylketonurie gibt es jedoch nur wenige Erfahrungsberichte für angeborene Stoffwechselkrankheiten (43, 59). Trotz fehlender Studien wird die Ernährung mit Frauenmilch auch für Säuglinge mit Glutarazidurie Typ I weltweit angewendet. Die größte Erfahrung der Leitliniengruppe besteht in der Gabe einer definierten Menge lysinfreier, tryptophanreduzierter Formulanahrung vor dem anschließenden Stillen – in Analogie zur Phenylketonurie (26).
Ernährung nach dem 6. Lebensjahr. Obwohl der Nutzen einer Diätbehandlung jenseits des 6. Lebensjahrs bislang nicht systematisch untersucht wurde, ist aufgrund des noch unklaren Krankheitsverlaufs nach dem 6. Lebensjahr eine Fortsetzung der Diätbehandlung auf der Grundlage eines weniger strikten Protokolls (z.B. einer proteinkontrollierten Ernährung in Anlehnung an Optimix® des Forschungsinstituts für Kinderernährung, Dortmund; URL: www.fke-do.de) zu erwägen.
Kinder mit Fütterungsproblemen. Dystone Kinder weisen ein erhöhtes Risiko für Ernährungs-, Gedeih- und Wachstumsstörungen auf (47, 67, 94). Häufig ist der Einsatz von Sondennahrung (via nasogastraler Sonde, perkutaner endoskopischer Gastrostomie, Jejunostomie) erforderlich. Bei gastroösophagealem Reflux ist die Anlage einer Jejunostomie oder einer Fundoplicatio zu erwägen.
Medikamentöse Basistherapie
Carnitinsupplementation. Die sekundäre Carnitindepletion im Plasma wurde früher häufig bei Patienten beobachtet, die keine Carnitinsupplementation erhielten (42, 57, 78). Die Konjugation von Glutaryl-CoA und Carnitin ist eine physiologische Entgiftungsmaßnahme, bei der das ungiftige, wasserlösliche und renal eliminierbare C5DC gebildet wird (78). Die Carnitin-supplementation senkt nach heutigem Verständnis das Risiko für das Auftreten einer Dystonie bei früh diagnostizierten Patienten (40, 47, 81) und senkt die Mortalität bei symptomatischen Patienten (46). Allerdings gibt es keine randominisierten, kontrollierten Studien, die die günstige Wirkung der Carnitinsupplementation belegen (69, 88). Als Anfangsdosis wird zumeist 100 mg L-Carnitin/kg/Tag in 3 Einzeldosen eingesetzt und anschließend so angepasst, dass sich die Konzentration des freien Carnitins im Plasma im Normbereich befindet (47, 81).

Statement 6:

L-Carnitin kann lebenslang supplementiert werden. Ziel ist eine Normalisierung des freien Carnitins im Plasma (Empfehlungsgrad C).

Riboflavin. Es gibt keine starke Evidenz dafür, dass Riboflavin den Krankheitsverlauf günstig beeinflusst (46).
Neuroprotektive Substanzen. Es gibt keinen Beleg dafür, dass in neuroprotektiver Absicht eingesetzte Antiepileptika, Kreatinmonohydrat, Glutamatrezeptorantagonisten und Antioxidanzien den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen (34, 51, 52, 81).
Eine Re-Evaluation der Behandlung sollte vorgenommen werden, wenn ein normales Wachstum und Gedeihen nicht erreicht werden.

Notfalltherapie

Die metabolische Basistherapie (lysinarme Diät, Carnitinsupplementation) allein bietet keinen ausreichenden Schutz vor dem Auftreten einer zerebralen Schädigung, wenn eine potenziell gefährliche Situation (z.B. Infektionskrankheit, Impfreaktion, Operation) auftritt (40, 42, 47, 63, 81, 82). Bei jedem begründeten Verdacht ist deshalb die Notfalltherapie umgehend einzuleiten und stufenweise zu eskalieren.
Prinzipien der Notfalltherapie
Die Notfalltherapie folgt den allgemeinen Therapieprinzipien von Stoffwechselkrankheiten des sog. Intoxikationstyps (23, 73). Hierzu gehören:
  • Anabolismus wiederherstellen oder erhalten:

    hohe Kohlenhydratzufuhr (gegebenenfalls plus Insulingabe);

  • Akkumulation neurotoxischer Stoffwechselprodukte reduzieren:

    Reduktion/Stoppen der natürlichen Proteinzufuhr für 24 (–48) Std.;

  • Verstärkung physiologischer Entgiftungsmechanismen und Prävention eines Carnitin-mangels:

    Erhöhung der Carnitinzufuhr;

  • Herstellung eines ausgeglichenen Flüssigkeits- und Säure-Basen-Status:

    Rehydratation, Pufferung.

Management der Notfallbehandlung
Beginn der Notfallbehandlung. Die Möglichkeit einer akuten enzephalopathischen Krise sollte während jeder potenziell gefährdenden Situation (z.B. Infektionskrankheit, Impfreaktion, Operation) bzw. beim Auftreten alarmierender Symptome während der vulnerablen Phase für die Entwicklung einer akuten striatalen Schädigung (d.h. bis einschl. 6. Lebensjahr) in Betracht gezogen werden. Hierzu gehören u.a. Erbrechen und Durchfall (selbst wenn kein Fieber besteht!), und das Auftreten neurologischer Symptome (Vigilanzminderung, Irritabilität, muskuläre Hypotonie, Dystonie).

Statement 7:

Die Notfallbehandlung sollte ohne Verzögerung und in gebotener Intensität bei Infektionskrankheiten, Impfreaktionen oder Operationen während der vulnerablen Phase für das Auftreten einer akuten enzephalopathischen Krise (bis einschl. 6. Lebensjahr) durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B).

Notfallbehandlung zu Hause
Wenn das Kind trotz Infektionskrankheit oder Impfreaktion in einem guten Allgemeinzustand ist, seine Körpertemperatur unter 38,5 °C liegt, nicht erbricht, seine Nahrung toleriert und keine alarmierenden Symptome zeigt, kann die Notfallbehandlung probatorisch für einen eingeschränkten Zeitraum (bis zu 12 Std.) zu Hause durchgeführt werden. Während dieses Zeitraums sollten betroffene Kinder alle 2 Std. bezüglich der Veränderungen von Bewusstseinslage,
Fieber und Nahrungstoleranz von ihren Eltern (oder Pflegenden) kritisch beurteilt werden. Bei klinischer Besserung kann die Zufuhr des natürlichen Proteins stufenweise über 48 (–72) Std. bis zum Erreichen des diätetischen Normalplans gesteigert werden (s. Tab. C8-2).
Notfallbehandlung im Krankenhaus
Wenn das Kind wiederholt erbricht und/oder hohes Fieber und/oder alarmierende neurologische Symptome entwickelt, sollte es umgehend in das zuständige Stoffwechselzentrum oder in die nächstgelegene Kinderklinik (vorzugsweise unter der Supervision des zuständigen Stoffwechselzentrums) eingewiesen werden, um unverzüglich eine stationäre Notfallbehandlung einzuleiten (s. Tab. C8-3).
Notfallbehandlung nach dem 6. Lebensjahr
Obwohl akute enzephalopathische Krisen nach dem 6. Lebensjahr bislang nicht berichtet wurden (8, 40, 46, 47, 81), ist nicht sicher auszuschließen, dass subklinische neurologische Schäden durch Infektionskrankheiten, Impfreaktionen und Operationen nach dem 6. Lebensjahr verursacht werden können.

Statement 8:

Die Notfallbehandlung nach dem 6. Lebensjahr sollte während schwerer Erkrankungen erwogen werden und sich am Notfallmanagement der jüngeren Altersgruppe (s. Tab. C8-2 und C8-3) orientieren (GCP).

MANAGEMENT NEUROLOGISCHER KOMPLIKATIONEN

Management von Bewegungsstörungen

Das Auftreten einer striatalen Schädigung resultiert in einer komplexen Bewegungsstörung, die sich zumeist als Dystonie mit überlagernder muskulärer Rumpfhypotonie manifestiert. Mit zunehmendem Alter entwickelt sie sich von einer mobilen zu einer fixierten Dystonie, die von einem akinetisch-rigiden Parkinsonismus oder einer spastischen Komponente begleitet wird (40, 42, 46, 51, 81).

Statement 9:

Art, Lokalisation und Schweregrad der Bewegungsstörung sollten durch einen Neuropädiater oder Neurologen beurteilt werden. Die multidisziplinäre Betreuung erfolgt zudem durch Diätassistenten, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Orthopäden, Logopäden und Hilfsmittelanbieter (GCP).

Dystonieskalen
Durch die bei Säuglingen und Kleinkindern stark ausgeprägte Rumpfhypotonie und die erst im Verlauf stärker hervortretende Dystonie unterschätzen Dystonieskalen möglicherweise den Schweregrad der Bewegungsstörung (40). Adaptierte Skalen sind für Glutarazidurie Typ I nicht verfügbar.
Medikamentöse Behandlung
Bewegungsstörungen bei symptomatischen Patienten sind schwierig zu behandeln. Für viele Medikamente liegen nur Einzelfallberichte ohne objektive neurologische Verlaufsparameter vor (12, 42, 51, 52).

Statement 10:

Baclofen und Benzodiazepine (als Monotherapie oder in Kombination) können in erster Linie für die Behandlung fokaler und generalisierter Dystonien verwendet werden. Eine intrathekale Baclofen-Therapie kann bei schwerer Dystonie und Spastik erwogen werden. Trihexiphenidyl kann in zweiter Linie eingesetzt werden, vorrangig bei Jugendlichen und Erwachsenen. Botulinum-Toxin A kann als zusätzliche Therapie bei schwerer fokaler Dystonie erwogen werden (Empfehlungsgrad D).

Neurochirurgische Behandlung
Stereotaktische Eingriffe (Pallidotomie) wurden für die neurochirurgische Behandlung von drei Kindern mit schwerer Dystonie beschrieben. Bei zwei Kindern war das Ergebnis unbefriedigend (81), das dritte Kind zeigte eine kurzfristige Verbesserung der Dystonie (74). Langfristige Verläufe nach Pallidotomie wurden nicht berichtet. Des Weiteren liegen keine Berichte über die Anwendung einer Tiefenhirnstimulation des Globus pallidus internus vor.
Antiepileptische Behandlung
Epilepsie ist – mit wenigen Ausnahmen (61) – kein Hauptsymptom der Glutarazidurie Typ I, wohingegen einzelne (symptomatische) Krampfanfälle während oder kurze Zeit nach einer akuten enzephalopathischen Krise auftreten können (34, 42, 46, 52, 81). Dystone Bewegungsmuster können jedoch mit zerebralen Krampfanfällen verwechselt werden (14).

Statement 11:

Die Diagnosestellung der Epilepsie und die Einleitung der antiepileptischen Therapie sollten durch einen Neuropädiater oder Neurologen vorgenommen werden. Der Einsatz von Valproat sollte nach Möglichkeit vermieden werden (GCP).

Subdurale Blutungen und Arachnoidalzysten

Diagnosestellung
Subdurale Blutungen und Hygrome zeigen eine Häufung während der maximalen Ausprägung der Makrozephalie im späten Säuglingsalter (11, 45, 86, 91). Verwechslungen mit einem Schütteltrauma wurden beschrieben (37, 65). Bitemporale Arachnoidalzysten wurden bei einigen Patienten beschrieben (35, 44, 58, 60).

Statement 12:

Bei Kindern mit subduralen Blutungen/Hygromen (inkl. bei Verdacht auf Schütteltrauma) oder bitemporalen Arachnoidalzysten sollte differenzialdiagnostisch das Vorliegen einer Glutarazidurie Typ I berücksichtigt werden. Die Abklärung sollte gemäß dem Algorithmus des selektiven Screenings erfolgen (GCP, s. Abb. C8-1).

Neurochirurgische Behandlung
Neurochirurgische Interventionen wurden bei wenigen Kindern mit Arachnoidalzysten oder subduralen Blutungen/Hygromen berichtet (35, 58, 60, 91). Die Mehrheit dieser Patienten zeigte ein schlechtes neurologisches Outcome oder keine neurologische Verbesserung. Zum Teil wurden postoperativ enzephalopathische Krisen beobachtet.

Statement 13:

Neurochirurgische Interventionen bei Arachnoidalzysten oder subduralen Blutungen/Hygromen sollten nur zurückhaltend durchgeführt werden (GCP).

Therapiemonitoring

Allgemeine Ziele
Das regelmäßige Therapiemonitoring verfolgt das Ziel, die Wirksamkeit der Behandlung zu evaluieren und neu aufgetretene Symptome und unverwünschte Wirkungen frühzeitig zu erkennen. Derzeit ist kein spezifischer Verlaufsparameter bekannt, der das Outcome bei Patienten mit Glutarazidurie Typ I zuverlässig vorhersagt.
Klinisches Monitoring
Das klinische Monitoring sollte allgemeinpädiatrische Parameter (Anthropometrie, „Meilensteine” der Entwicklung), neurologische Untersuchung (Beurteilung von Bewegungsstörungen) und spezifische neuropsychologische Tests beinhalten. Zum Teil finden sich subtile Defizite in Einzelbereichen, wie z.B. der Entwicklung der Sprache und der Feinmotorik (6, 36).

Statement 14:

Therapieerfolg und das Auftreten unerwünschter Nebenwirkung kann im Rahmen regelmäßiger Verlaufsuntersuchungen evaluiert werden. Beim Auftreten neuer Probleme oder bei Abweichungen von der Therapie kann das Monitoring intensiviert werden (Empfehlungsgrad D).

Laborchemisches Monitoring
Organische Säuren. Derzeit gibt es keinen Beleg dafür, dass die Urin- oder Plasmakonzentrationen von GA und 3-OH-GA mit dem Langzeitverlauf korrelieren (18, 46).

Statement 15:

Die Untersuchung der Glutarsäure- und 3-Hydroxyglutarsäure-Konzentrationen im Urin kann für die Verlaufsuntersuchung eingesetzt werden, ist jedoch nicht informativ (Empfehlungsgrad D).

Aminosäuren. Die quantitative Aminosäurenanalyse im Plasma ist bei der Durchführung einer lysinarmen Diät und bei Patienten mit Ernährungsstörungen hilfreich, um eine unzureichende Versorgung mit essenziellen Aminosäuren frühzeitig festzustellen (67, 94).

Statement 16:

Plasma-Aminosäuren (möglichst 3–4 Std. postprandial) können bei Patienten, die eine lysinarme Diät erhalten, regelmäßig gemonitort werden (Empfehlungsgrad D).

Carnitinstatus. Die Carnitinsupplementation verhindert eine sekundäre Carnitindepletion und hat vermutlich einen positiven Einfluss auf das Outcome (8, 40, 42, 46, 47, 78,). Die Bestimmung des Carnitinstatus im Plasma gibt zudem Informationen über die Zuverlässigkeit der Einnahme.

Statement 17:

Der Carnitinstatus im Plasma kann regelmäßig untersucht werden, um eine sekundäre Carnitindepletion zu erkennen (Empfehlungsgrad D).

Acylcarnitinprofil. Untersuchungen von C5DC und anderen Acylcarnitinen sind von geringer Bedeutung für die Verlaufsuntersuchung. C5DC steigt nach Beginn der Carnitinsupplementation an (15, 55, 90).
Zusätzliche Laboruntersuchungen. Die Untersuchung anderer Laborparameter (s. Tab. C8-4) kann das Monitoring sinnvoll ergänzen und auf eine unzureichende Zufuhr von essenziellen Nährstoffen, Mikronährstoffen und Energiesubstraten hinweisen (94).
Laborchemisches Monitoring im Notfall
Erbrechen, Durchfall und eine verminderte Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr erhöhen das Risiko für Dehydratation, Elektrolytverlust, Azidose und für das Auftreten einer enzephalopathischen Krise (8, 40, 42, 46, 52, 81). Eine derangierte Stoffwechsellage sowie Dehydratation und Elektrolytverschiebungen sollten sofort bei stationärer Aufnahme erkannt und im Rahmen der intensivierten Notfallbehandlung ausgeglichen werden (s. auch Tab. C8-3).
Neuroradiologisches Monitoring
Kraniale MRT-Untersuchungen zeigen häufig ein charakteristisches Muster von Veränderungen der grauen und weißen Substanz und eine Erweiterung der äußeren Liquorräume (11, 36, 82). Diese MRT-Veränderungen sind verdächtig auf das Vorliegen einer Glutarazidurie Typ I und erfordern eine weiterführende diagnostische Abklärung (s. Abb. C8-1). Demgegenüber haben kraniale MRT-Untersuchungen bislang keinen gesicherten Stellenwert in der Verlaufsuntersuchung.

Statement 18:

Neuroradiologische Untersuchungen sollten bei neurologischer Verschlechterung durchgeführt werden, sind aber nicht generell für die Verlaufsuntersuchung zu empfehlen (GCP).

Die Evidenzbasierung der Empfehlungen ist im Leitlinienreport zusammengefasst. Basierend auf der Leitlinie wurde die Broschüre „Glutarazidurie Typ I. Ein Leitfaden für Eltern und Patienten” entwickelt.

LITERATUR

Die Literaturverweise zum Beitrag finden Sie in der Online-Version unter www.elsevier.de/leitlinien-paediatrie.

Verfahren zur Konsensbildung

Ergebnisse von 6 Expertenkonferenzen
Siehe auch „Leitlinienreport”.
Erarbeitet durch die Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen e.V. (APS) in der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e.V. (DGKJ)
Beteiligung weiterer Fachgesellschaften/Organisationen:
  • Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin e.V.

  • Deutsche Gesellschaft für Psychologie e.V.

  • Selbsthilfegruppe Glutarazidurie Typ I

Leitung des Arbeitskreises und Endredaktion der Leitlinie:
PD Dr. Stefan Kölker
Leiter der Sektion für Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik I
Im Neuenheimer Feld 430
69120 Heidelberg
Methodische Leitlinienberatung
PD Dr. Peter Burgard
Redaktionskomitee (alphabetisch)
PD Dr. Peter Burgard (Heidelberg), Prof. Dr. Georg F. Hoffmann (Heidelberg), PD Dr. Stefan Kölker (Heidelberg), PD Dr. Chris Mühlhausen (Hamburg), Edith Müller (Heidelberg), PD Dr. Jürgen G. Okun (Sekretär, Heidelberg).
Mitglieder der Arbeitsgruppe und der beratenden Expertengruppe (alphabetisch)
Stoffwechelmedizin: Dr. Avihu Boneh (Melbourne, Australia), Prof. Dr. Alberto B. Burlina (Padua, Italien), Prof. Dr. Stephen I. Goodman (Denver, USA), Prof. Dr. Cheryl R. Greenberg (Winnipeg, Kanada), Prof. Dr. Georg F. Hoffmann (Heidelberg), Prof. Dr. David M. Koeller (Portland, USA), PD Dr. Stefan Kölker (Heidelberg), Prof. Dr. Mårten Kyllerman (Göteborg, Schweden), Prof. Dr. James V. Leonard (London, UK), PD Dr. Chris Mühlhausen (Hamburg), Prof. Dr. Bridget Wilcken (Syndney, Australien)
Diätetik: Marjorie Dixon (London, UK), Edith Müller (Heidelberg), Prof. Dr. Berthold V. Koletzko (München)
Neuropädiatrie und Neurologie: Dr. Alessandro P. Burlina (Bassano del Grappa, Italien), Dr. Angels García Cazorla (Barcelona, Spanien), Prof. Dr. Georg F. Hoffmann (Heidelberg), Prof. Dr. Mårten Kyllerman (Göteborg, Schweden)
Neugeborenenscreening: Prof. Dr. Ernst Christensen (Kopenhagen, Dänemark), Dr. Marinus Duran (Amsterdam, Niederlande), Prof. Dr. Stephen I. Goodman (Denver, USA), PD Dr. Jürgen G. Okun (Heidelberg), Prof. Dr. Bridget Wilcken (Sydney, Australien)
Selektives Screening und Konfirmationsdiagnostik: Dr. Marinus Duran (Amsterdam, Niederlande), Prof. Dr. Cheryl R. Greenberg (Winnipeg, Kanada), Prof. Dr. David M. Koeller (Portland, USA), PD Dr. Jürgen G. Okun (Heidelberg)
Molekulargenetik: Prof. Dr. Stephen I. Goodman (Denver, USA)
Neuroradiologie: PD Dr. Inga Harting (Heidelberg)
Psychologische Testung: PD Dr. Peter Burgard
Patientenvertretung: Frau Mirjam Kallmes (Selbsthilfegruppe „Glutarazidurie e.V.”)
Erstellungsdatum: 10/2007
Letzte Überarbeitung: 03/2011
Nächste Überprüfung geplant: 02/2016

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