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Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle der primären angeborenen Hypothyreose
DEFINITION UND KLASSIFIKATION
Die primäre angeborene Hypothyreose stellt eine Funktionseinschränkung der Schilddrüse dar, die zu erniedrigten Schilddrüsenhormonspiegeln im Blut führt. Im Unterschied zur sekundären Hypothyreose mit einer Störung der zentralen Regulation der Schilddrüse, sind bei der primären Hypothyreose die niedrigen Schilddrüsenhormonspiegel mit einer deutlichen Erhöhung des TSH verbunden. Eine alleinige Erhöhung des TSH bei normalen Schilddrüsenhormonspiegeln erfüllt nicht die Definition der primären Hypothyreose.
Die primäre angeborene Hypothyreose kann aus einer Entwicklungs- und Funktionsstörung der Schilddrüse resultieren und lässt sich somit in zwei ätiologische Gruppen unterteilen (16): Bei 10–20% der diagnostizierten Neugeborenen finden sich Synthesestörungen des Schilddrüsenhormons, die bei morphologisch normal erscheinender Schilddrüse oder bei deutlich vergrößerter Schilddrüse auftreten. Synthesestörungen können durch meist autosomal-rezessiv vererbte Defekte der Syntheseproteine verursacht sein; die häufigste Variante stellt der Schild-drüsenperoxidase-Defekt dar (OMIM #274500).
Bei der größeren Gruppe der Neugeborenen mit einer Schilddrüsendysgenesie finden sich morphologische Auffälligkeiten mit dem Nachweis einer hypoplastischen oder ektopen Schilddrüse in kranialen Anteilen des Halses und im Bereich der Zunge oder kein nachweisbares Schilddrüsengewebe (Athyreose). Der Schweregrad der Dysgenesie korreliert in den meisten Fällen mit dem Grad des Funktionsverlustes, wobei einige Patienten mit Schilddrüsenektopie zum Teil normale Funktionswerte aufweisen können. Die Ätiologie dieser Gruppe der Schilddrüsenentwicklungsstörungen ist bis auf sehr wenige, zum Teil syndromale seltene Krankheitsbilder mit genetischen Defekten der Schilddrüsenreifung (OMIM#610978, #241850 #218700), bisher nicht geklärt.
Neben diesen Formen der „permanenten” primären angeborenen Hypothyreose kann eine Gruppe von Patienten mit einer „transienten” Hypothyreose abgegrenzt werden, die nur für einen begrenzten Zeitraum eine Hypothyreose aufweisen. Bei einem Teil dieser Patienten lassen sich funktionshemmende maternale Schilddrüsenantikörper nachweisen (9), die die Morphologie meist unbeeinträchtigt lassen. Nach Rückgang der mütterlichen Antikörper kann sich eine normale Schilddrüsenfunktion einstellen; meist zum Ende des ersten Lebensjahres. Unbehandelt kann eine transiente angeborene Hypothyreose ebenfalls eine deutliche Retardierung der betroffenen Kinder nach sich ziehen.
Eine weitere Variante einer transienten primären angeborenen Hypothyreose kann durch eine pränatale oder perinatale exzessive Jod-Kontamination mit einer nachfolgenden unterschiedlich lange anhaltenden Suppression der Schilddrüsenfunktion resultieren (27). Diese Kinder weisen meist nach kurzer Zeit wieder eine normale Schilddrüsenfunktion auf.
Im Unterschied zur primären angeborenen Hypothyreose sind die weitaus selteneren Formen der zentralen Hypothyreose mit einer Häufigkeit von 1 in 20.000 Neugeborenen durch niedrige T3- und T4-Werte bei ebenfalls erniedrigten bzw. nur gering erhöhten TSH-Werten gekennzeichnet (38). Da die in Deutschland durch die Neufassung der Kinderrichtlinie aus dem Jahre 2005 etablierten Screening-Programme die Messung des TSH, aber nicht des T4/T3 beinhaltet, werden zentrale Hypothyreosen nicht im Screening erfasst. Die Behandlung der zentralen Hypothyreose ist daher nicht Gegenstand dieser Leitlinie.
DIAGNOSTIK
Die Diagnose der primären angeborenen Hypothyreose wird in der Regel nach auffälligen TSH-Befunden im Neugeborenen-Screening gestellt. In den meisten deutschen Screeningzentren wird ab einem TSH-Wert von 15 mU/l ein Verdacht ausgesprochen und eine Bestätigung im Serum eingeleitet.
Im Rahmen der „Konfirmationsdiagnostik” wird die im Screening ermittelte Verdachtsdiagnose einer primären angeborenen Hypothyreose durch die Bestimmung von TSH, T4 und T3 aus Serumblutproben überprüft. Die pathologische Größenordnung des jeweiligen Hormonwertes im Serum muss durch Vergleich mit altersabhängigen Referenzintervallen nachgewiesen werden (13). Eine alleinige Erhöhung des TSH im Serum reicht für die Diagnose der primären angeborenen Hypothyreose nicht aus. Weiterhin sollte bei jedem klinischen Verdacht auch bei unauffälligem Befund im Neugeborenen-Screening eine Überprüfung der Schilddrüsenfunktionsparameter veranlasst werden, da ein Fehler im Verlauf der Screening-Abnahme und -Auswertung nie auszuschließen ist. Neben der Bestimmung des TSH, T4 und T3 beinhaltet die weitere Diagnostik den Nachweis von Schilddrüsengewebe inklusive Größenangaben, den Ausschluss einer maternalen Autoimmungenese und einer Jodkontamination sowie die Abklärung seltener syndromaler Formen der Hypothyreose.
Bestimmung von TSH, T4 und T3
TSH
Ein erhöhter basaler TSH-Wert zeigt zuverlässig an, ob eine primäre Störung der Schilddrüsenfunktion vorliegt. Zur Beurteilung der TSH-Werte im Neugeborenenalter müssen die altersentsprechenden Normalwerte berücksichtigt werden (13). Bei einer schweren Funktionsstörung ist das TSH meist stark erhöht und erreicht dreistellige Werte bei deutlich erniedrigten T4- und oft auch T3-Werten. Diese Konstellation erlaubt die Diagnosestellung einer primären angeborenen Hypothyreose und eine Therapie sollte umgehend eingeleitet werden. Niedrigere TSH-Werte unter 50 mU/l sind oft noch mit normalen Schilddrüsenhormonspiegeln assoziiert. Zur Beurteilung dieser isolierten TSH-Erhöhung ohne T4-Erniedrigung ist der Verlauf der beiden Parameter entscheidend. Da die Schädigung des ZNS durch einen Mangel an Schilddrüsenhormon und nicht durch den erhöhten TSH-Wert zustande kommt, kann bei normalen T4-Werten immer eine kurzfristige Kontrolle der Werte abgewartet werden. Zeigt der Zeitverlauf einen leicht erhöhten aber konstanten TSH-Wert bei gleich bleibend normalen T4-Werten, kann eine normale Variante der Schilddrüsenregulation vorliegen und eine Behandlung ist nicht zwingend indiziert (15). Steigen die initial leicht erhöhten TSH-Werte aber im Beobachtungsverlauf weiter an und sinken die T4-Werte ab, ist die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose wahrscheinlich und eine Behandlung sollte begonnen werden, um eine Beeinträchtigung der Entwicklung zu verhindern. In diesen Fällen hilft zur Diagnosesicherung die weiter unten beschriebene Bildgebungsdiagnostik, da bei einer offensichtlichen morphologischen Veränderung der Schilddrüse eine manifeste Hypothyreose wahrscheinlicher wird.
Zeigt der initial erhöhte TSH-Wert im Verlauf der Beobachtung einen schwankenden Verlauf mit konstantem T4, kann eine Schwäche der zentralen Schilddrüsenfunktion vorliegen. Eine solche Konstellation findet sich z.B. bei hypothalamischen Störungen oder anderen syndromalen Erkrankungen mit Störungen der ZNS-Funktion (z.B. Down-Syndrom, Williams-Beuren-Syndrom). Eindeutige Ergebnisse zur Behandlungsindikation dieser Regulationsstörungen liegen nicht vor und sind nicht Gegenstand dieser Leitlinie.
Bei konstant leicht erhöhten TSH-Werten und deutlich erniedrigten T4-Werten kann eine manifeste zentrale Regulationsstörung der Schilddrüsenfunktion im Sinne einer tertiären (hypothalamisch bedingten) Hypothyreose vorliegen und die Indikation zur Behandlung beruht dann auf den pathologisch erniedrigten T4-Werten.
Die Durchführung eines TRH-Test bringt keine zusätzlichen Informationen für die Diagnose der primären angeborenen Hypothyreose (25).
Statement 1:
Der basale TSH-Wert zeigt zuverlässig an, ob eine eingeschränkte Schilddrüsenfunktion vorliegt. Ein TRH-Test ergibt keine weitere diagnostische Sicherheit (Empfehlungsgrad D).
T4 und T3
Wie oben ausgeführt, wird die Diagnose der primären angeborenen Hypothyreose anhand der niedrigen Konzentration des gesamten T4 oder der freien, nicht Protein-gebundenen T4-Fraktion, definiert. In den Fällen einer leichten T4-Erniedrigung sind die T3-Werte noch normal, da durch eine gesteigerte Deiodaseaktivität aus dem vorhandenen T4 noch genügend Serum-T3 generiert wird. Bei schweren Formen der Hypothyreose sind dann T4 und T3 erniedrigt. Die Beurteilung der T4- und T3-Werte muss anhand der altersentsprechenden Normalwerte erfolgen, die sich je nach Methodik und Assay-Hersteller unterscheiden können. Es muss dringend darauf geachtet werden, dass das bestimmende Labor die entsprechenden Normalwerte vorhält. In den ersten Lebenstagen zeigen die T4-Werte dynamische Schwankungen mit einem Anstieg unmittelbar nach der Geburt. Für eine exakte Beurteilung der Schilddrüsenfunktion Neugeborener wären daher auf den einzelnen Lebenstag bezogene Referenzwerte notwendig. Die bisher verfügbaren Referenzbereiche für T4 und T3 im Kindesalter weisen eine solch exakte Differenzierung nicht auf. Aus Praktikabilitätsgründen muss daher bei der Diagnosestellung der primären angeborenen Hypothyreose von den verfügbaren Laborwerten extrapoliert werden. In jedem Fall muss der insgesamt höhere Normalwertbereich der Neugeborenen für T4 beachtet werden (13).
Statement 2:
Die Diagnose der angeborenen Hypothyreose wird allein durch niedrige T4-Werte gestellt. Ein erhöhter TSH-Wert reicht für die Diagnose nicht aus. Es können sowohl Gesamt-T4 als auch freies T4 als Bestätigungstest der Diagnose „primäre angeborene Hypothyreose” eingesetzt werden. Zur Verbesserung der diagnostischen Sensitivität sollte bei Frühgeborenen bzw. intensivmedizinisch betreuten Kindern die Bestimmung beider Parameter parallel erfolgen. Bei schweren Formen der angeborenen Hypothyreose ist auch das T3 erniedrigt. Eine Messung des T3 sollte als Gesamt-T3 und nicht als freies T3 erfolgen (Empfehlungsgrad D).
Weitergehende Diagnostik: Bildgebung, Antikörper, Thyreoglobulin
Zur Diagnosesicherung sollte eine Darstellung der Schilddrüse mit bildgebenden Verfahren erfolgen, ohne dass hierdurch der Behandlungsbeginn verzögert wird. Die Bildgebung sollte eine Einteilung in die morphologischen Gruppen mit normaler bzw. vergrößerter Schilddrüse und einer Schilddrüsendysgenesie erlauben. Diese Einteilung ist anzustreben, da sich aus ihr unterschiedliche klinische Vorgehensweisen ableiten. Neugeborene, die eine morphologisch normale und normal große Schilddrüse aufweisen, können eine transiente Form der Hypothyreose haben und sollten im weiteren Verlauf in einem Auslassversuch nachuntersucht werden. Die Sonographie weist eine hohe Sensitivität bei der klinisch sinnvollen Unterscheidung einer Schilddrüsendysgenesie von einer normalen Schilddrüse auf (21, 30, 37). Eine transiente Hypothyreose kann durch maternale, Schilddrüsen blockierende Antikörper (9, 23) oder durch eine Jodkontamination (16, 27) verursacht sein. Bei Nachweis einer normalen Schilddrüse sollte daher immer der Schilddrüsenantikörperstatus geklärt werden (Nachweis von Antikörpern gegen TSH-Rezeptor, TPO und Tg initial bei der Mutter und bei positivem Nachweis auch beim Neugeborenen) und eine Jodkontamination ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit Schild-drüsendys- oder -agenesie dagegen ist eine transiente Form sehr unwahrscheinlich und eine Bestimmung von Schilddrüsenantikörpern ist nicht notwendig.
Die Bildgebung sollte vor Therapiebeginn erfolgen, da durch die Gabe des Schilddrüsenhormons eine rasche Verkleinerung der Schilddrüse auftritt und die Unterscheidung einer normalen versus hypoplastischen Schilddrüse nicht mehr valide ist. Allerdings ist die Bildgebung immer einem möglichst raschen Therapiebeginn nachzuordnen.
Statement 3:
In der weitergehenden Diagnostik der primären angeborenen Hypothyreose erlaubt eine Sonographie die klinisch sinnvolle Unterteilung in die Gruppe mit normaler bzw. dysgenetischer Schilddrüsenmorphologie. Je nach Ergebnis sollte eine Antikörperbestimmung bzw. eine Bestimmung des Thyreoglobulins erfolgen, um eine transiente Hypothyreose bzw. eine Athyreose zu diagnostizieren. Die Durchführung einer Szintigraphie ist nicht bzw. nur bei unklarem Ultraschallbefund erforderlich (Empfehlungsgrad D).
Diagnoseschema der primären angeborenen Hypothyreose
CH = congenital hypothyroidism = angeborene Hypothyreose
Audiologie
Unbehandelte Patienten mit primärer angeborener Hypothyreose können eine hochgradige Hörstörung bzw. einen kompletten Hörverlust entwickeln. Zum Zeitpunkt der Geburt weisen Kinder mit einer angeborenen Hypothyreose keine Hörminderung im Vergleich zu einer Kontrollgruppe auf (29). Daher sollte bei allen Kindern das Hörvermögen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns als Ausgangswert ermittelt werden. In den meisten Fällen erfolgt dies bereits im Rahmen des Neugeborenen-Hörscreenings. Im Verlauf der Behandlung sollte zumindest einmal eine Kontrolle des Hörvermögens erfolgen (s. Abschnitt „Therapiekontrollen”). Bei einer bereits neonatal vorliegenden schweren Hörstörung bei einem Neugeborenen mit normal vorhandener oder vergrößerter Schilddrüse sollte auch das Vorliegen eines „Pendred-syndroms” bedacht werden und eine weitergehende genetische Diagnostik erfolgen (s. Abschnitt „Genetik”).
Statement 4:
Eine primäre angeborene Hypothyreose kann unbehandelt eine schwere Innenohrhörstörung verursachen; eine audiologische Untersuchung sollte daher zu Beginn und im Verlauf der Behandlung erfolgen. Bei Struma mit angeborener Innenohrstörung muss ein Pendredsyndrom ausgeschlossen werden (Empfehlungsgrad D).
Genetik
In den meisten Fällen einer primären angeborenen Hypothyreose ist eine weitergehende gezielte genetische Diagnostik nicht möglich, da die molekulare Ursache insbesondere der Dysgenesien nicht bekannt ist.
Bei Patienten mit sonographisch nachgewiesener normaler oder vergrößerter Schilddrüse, die bis zu 20% der Patienten repräsentieren, können verschiedene genetische Defekte der Schild-drüsenhormonsynthese vorliegen. Am häufigsten finden sich Mutationen des Gens der Schild-drüsenperoxidase (OMIM #274500) (1, 4). Bei Neugeborenen mit Struma und Schwerhörigkeit kann ein Pendredsyndrom durch einen Defekt des Pendringens vorliegen (OMIM #274600) (5, 14). Da diese Defekte autosomal rezessiv vererbt werden, sollte bei normal oder vergrößert vorhandener Schilddrüse eine genetische Abklärung erfolgen um eine angemessene genetische Beratung zu ermöglichen.
Statement 5:
Bei einer primären angeborenen Hypothyreose mit Struma sollte eine Untersuchung des TPO-Gens erfolgen; bei einer primären angeborenen Hypothyreose mit Lippenkiefer-gaumenspalte sollte eine FOXE1-Genmutation, bei Assoziation mit einer Bewegungsstörung eine NKX2.1-Genmutation ausgeschlossen werden (GCP).
THERAPIE
Das Ziel der Behandlung der primären angeborenen Hypothyreose ist eine möglichst normale körperliche und geistige Entwicklung der Kinder. Um dies zu erreichen, muss möglichst rasch nach der Geburt eine normale Schilddrüsenhormonwirkung, insbesondere im ZNS, hergestellt werden.
Schilddrüsenhormonpräparate und Applikation
Die Behandlung der primären angeborenen Hypothyreose erfolgt mit L-Thyroxin (L-T4); es handelt sich um ein „naturidentisches” Molekül. L-T4 wird nach oraler Einnahme gut resorbiert. Die Resorption von L-T4 wird durch Sojamilch beeinträchtigt, so dass in Situationen, in denen nicht auf die Gabe von Sojamilch verzichtet werden kann, ggf. die Dosis entsprechend angepasst werden muss (11).
Es wird empfohlen L-T4 in den Morgenstunden vor dem Frühstück einzunehmen, allerdings ist dies nicht durch Studien an Säuglingen und Kindern belegt. Kürzlich wurde bei erwachsenen Patienten mit Hypothyreose über eine bessere Resorption des L-T4 nach abendlicher Einnahme berichtet (6). Prinzipiell sollte die Gabe möglichst regelmäßig zu einem vergleichbaren Zeitpunkt des Tagesablaufs erfolgen, zum Beispiel vor der ersten Stillmahlzeit des Tages oder vor dem Zubettgehen, ohne dass hierbei eine exakte Uhrzeit eingehalten werden muss. Durch einen festen Rhythmus der Einnahme kann eine bessere Compliance erreicht werden und die Werte der Serumkontrollen sind besser vergleichbar.
Die klassische Applikation erfolgte als Tablette, die für die Neugeborenen gemörsert, z.B. in einer kleinen Menge Milch gelöst, verabreicht wurde. In Deutschland ist mittlerweile ein Tropfenpräperat erhältlich (5 L-T4 pro Tropfen), das dosisäquivalent zur Tablettengabe eingesetzt werden kann und eine einfachere Applikation und vor allem eine detailliertere Dosierung in 5-μg-Schritten ermöglicht (18).
Auf Grund der normalen Deiodaseaktivität bei Patienten mit primärer angeborener Hypothyreose wird das zugeführte L-T4 in ausreichendem Maße in T3 überführt und eine Monotherapie mit L-T4 erzielt normale Serum-T3-Spiegel. Eine randomisierte prospektive Studie konnte keinen Vorteil einer Kombinationstherapie mit L-T4 und T3 im Vergleich zu T4 allein nachweisen (10).
Statement 6:
Die Behandlung der primären angeborenen Hypothyreose sollte als Monotherapie mit L-Thyroxin in Tropfenform erfolgen; die gleichzeitige Einnahme mit Sojamilch reduziert die Resorption, so dass eine Dosisanpassung notwendig sein kann (Empfehlungsgrad D).
Behandlungsbeginn
Insgesamt ist die Aussagekraft aller bisher publizierten Studien zum Behandlungsbeginn eingeschränkt, da die Fallzahlen klein sind und die behandelten Gruppen (Schwere der Hypothyreose und Behandlungsdosis) zu verschieden sind. Die vorliegenden Studien rechtfertigen nicht die Annahme, dass es einen „Schwellenwert” des Behandlungsbeginns gibt, unter dem kein Einfluss mehr auf die Entwicklung zu erwarten ist. Kürzlich konnte ein direkter Einfluss des Behandlungsbeginns auf den Verlust an Innenohrhörfähigkeit hypothyreoter, neugeborener Mäuse nachgewiesen werden. Mit jedem Tag verzögertem Behandlungsbeginn war ein Hörverlust von 4 dB zu verzeichnen (12). Bis zum Beweis des Gegenteils sollte man davon ausgehen, dass die kognitive postnatale Entwicklung sehr empfindlich auf eine Hypothyreose reagiert und dass ein möglichst früher Behandlungstermin angestrebt werden soll.
Statement 7:
Die Behandlung der primären angeborenen Hypothyreose sollte so früh wie möglich erfolgen; möglichst innerhalb der ersten 14 Lebenstage (Empfehlungsgrad C).
Dosis
Insgesamt erreichen die zurzeit verfügbaren Daten nur suboptimale Evidenzniveaus; dennoch sprechen die bis heute publizierten Studien eher für eine höhere Dosierung. Die initiale Behandlung von Kindern, die mit einer primären angeborenen Hypothyreose im Neugeborenen-Screening diagnostiziert werden, sollte daher mit L-Thyroxin in einer Dosis von 10–15 μg/kg/Tag erfolgen. Es sollte eine Normalisierung der T4- und TSH-Werte innerhalb von 14 Tagen angestrebt werden (7, 8, 26, 28, 32, 35, 36).
Die zurzeit aktuellen Empfehlungen der Europäischen (Working Group on Neonatal Screening of the European Society for pediatric Endocrinology 1999) und US-Amerikanischen (American Academy of Pediatrics, Rose and American Thyroid Association) Kinderendokri-nologischen Fachgesellschaften nennen ebenfalls eine optimale initiale Behandlungsdosis von über 10 μg und bis 15 μg L-Thyroxin.
Statement 8:
Die initiale Behandlung der primären angeborenen Hypothyreose sollte mit einer L-Thyroxin Dosis von über 10 μg pro kg KG erfolgen; bei schwerer Hypothyreose mit Athyreose sollte eine Dosis von 15 μg pro kg KG gewählt werden (Empfehlungsgrad C).
Dosierungschema L-Thyroxin in der Initialbehandlung
| Geburtsgewicht | 3000 g | 3500 g | 4000 g |
| Tabletten: | Resultierende Dosis in μg pro kg KG | ||
| 25 μg | 8,3 | 7,1 | 6,25 |
| 37,5 μg | 12,5 | 10,7 | 9,3 |
| 50 μg | 16,6 | 14,2 | 12,5 |
| Zieldosis: | Resultierende Tropfenanzahl bei 5 μg/Tropfen | ||
| 12 μg/Kg | 7 | 8 | |
| 15 μg/Kg | 9 | 10 | 12 |
Therapiekontrollen
Die Kontrolle der L-Thyroxin-Behandlung erfolgt durch die Bestimmung von TSH, T4 und nach Dosissteigerung zusätzlich T3 im Serum. Hierbei sind wie bei der initialen Diagnosestellung die alterspezifischen Normalwerte zu beachten. Es sollte eine Normalisierung der T4- und TSH-Werte innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen angestrebt werden, da eine spätere Normalisierung mit deutlich schlechteren Outcome-Werten korreliert sind (36).
Aufgrund der wenigen publizierten Daten zur Relevanz der Kontrollhäufigkeit können nur generelle Empfehlungen gegeben werden. Im ersten Behandlungsjahr sollten einer Studie zufolge mindestens sechs Kontrolluntersuchungen erfolgen (22).
Statement 9:
Die Therapiekontrolle (körperliche Untersuchung und Bestimmung von TSH, T4 und ggf. T3) sollte nach Behandlungsbeginn nach jeweils einer, zwei und nach vier Wochen und nachfolgend in dreimonatigen Intervallen während der ersten beiden Lebensjahre erfolgen (Empfehlungsgrad D).
Nach der kritischen Phase der T4-abhängigen ZNS-Entwicklung kann ab dem dritten Lebensjahr die Frequenz der Kontrollen auf sechsmonatige Abstände reduziert werden, im Schulalter dann auf jährliche Kontrollen. Immer sollte entsprechend der Besorgnis der Eltern und der Compliance eine individuelle Therapiekontrolle verabredet werden.
Nach einer erfolgten Dosisanpassung sollte im neuen Serumgleichgewicht nach 4 bis 6 Wochen TSH, T4 und T3 gemessen werden.
Ergibt sich der Verdacht für eine eingeschränkte Compliance mit der kurzfristigen Gabe des L-Thyroxin nur vor den Kontrollterminen, kann bei Kindern mit vorhandenem Schilddrüsengewebe der Nachweis erhöhter Tg-Werte ein weiteres Argument für eine unregelmäßige Hormongabe sein (33).
Kontrolle der Diagnose in einem Auslassversuch
Eine Absicherung der Diagnose einer primären angeborenen Hypothyreose kann nach dem zweiten Lebensjahr erfolgen, da zu diesem Zeitpunkt eine kurzfristige Therapiepause keine Entwicklungsdefizite mehr nach sich zieht. Daher sollte in den Fällen, in denen eine morphologisch normale Schilddrüse diagnostiziert wurde und bei denen in den ersten zwei Behandlungsjahren keine TSH-Erhöhung auftrat, eine ggf. vorliegende transiente Form der Hypothyreose in einem Auslassversuch ausgeschlossen werden. Falls nach vier Wochen Therapiepause wiederum erhöhte TSH-Werte vorliegen, sollte die Behandlung fortgesetzt werden. Bei normalem TSH und T4 sollte eine zweite Kontrolle nach weiteren vier Wochen erfolgen, so dass dann bei erneut normalen Werten die Diagnose einer transienten Hypothyreose gestellt werden kann (20).
Bei Patienten, deren Mütter einen positiven Antikörperstatus aufwiesen und eine transiente autoimmune Form der primären angeborenen Hypothyreose aufweisen, können (9, 23) kann bei einem kompletten Rückgang der Antikörper bereits im ersten Behandlungsjahr ein modifizierter Auslassversuch mit langsamer Reduktion des L-Thyroxin erfolgen. Bei Säuglingen mit Zustand nach Jodkontamination (16, 27) kann ebenfalls nach drei Monaten ein vorsichtiger Auslassversuch erfolgen.
Statement 10:
Ein Auslassversuch ist bei einer Jodexposition nach 3-monatiger Behandlung, nach einem Rückgang vormals erhöhter Antikörpertiter und bei vorhandener Schilddrüse ohne zwischenzeitliche Erhöhung des TSH nach dem zweiten Lebensjahr indiziert (GCP).
Testung der kognitiven Entwicklung und des Hörvermögens
Im zweiten Lebensjahr sollte eine erste EQ-Testung erfolgen (Baley), um den Therapieeffekt noch in der kritischen Entwicklungsphase zu dokumentieren. Zur gleichen Zeit sollte eine Hörprüfung erfolgen, um eine Hörstörung auszuschließen und ggf. eine leichte Mittelohrschwerhörigkeit behandeln zu können. Zurzeit liegen keine sicheren Daten zum Hörvermögen bei Kindern mit primärer angeborener Hypothyreose im Alter von zwei Jahren vor.
Im Vorschulalter sollte die kognitive Entwicklung erneut dokumentiert werden (Hawik), so dass die Kinder zur Einschulung eine normale IQ-Testung vorweisen können und einer Stigmatisierung im Sinne einer noch historisch begründeten Erwartung einer Lernbehinderung durch eine angeborene Hypothyreose entgehen.
Statement 11:
Das Ergebnis der kognitiven Entwicklung muss im Verlauf der Behandlung mittels Alters- angepasster Testverfahren, möglichst einmal in den ersten zwei Behandlungsjahren und vor der Einschulung überprüft werden (GCP).
Therapie in der Pubertät und im Erwachsenenalter
Die Behandlungsintervalle können im Schulalter bis zur Pubertät auf jährliche Kontrollen verlängert werden. Mit Pubertätsbeginn sollten die Intervalle wieder auf 6 Monate verkürzt werden; bei nachgewiesenen Compliance-Problemen ggf. auch auf drei Monate.
Die Weiterbetreuung der erwachsenen Patienten mit primärer angeborener Hypothyreose sollte bei einem Endokrinologen erfolgen. Eine endokrinologische Expertise ist notwendig, da in der weiteren Erwachsenenberatung das erhöhte Risiko eines Follikulären Schilddrüsenkarzinoms (FTC) bei eingeschränkter Compliance und erhöhten TSH-Werten (19) und auch eine genetische Beratung bei selteneren Dyshormongeneseformen berücksichtigt werden muss. Es ist insbesondere bei erwachsenen Patientinnen darauf zu achten, dass die L-Thyroxindosis im Falle einer Schwangerschaft erhöht wird, da der L-Thyroxinbedarf einer Schwangeren um 30% steigt und eine Unterdosierung die Entwicklung des Feten beeinträchtigen kann (17). Da bisher nur über sehr wenige Schwangerschaften von Patienten mit primärer angeborener Hypothyreose berichtet wurde, ist das Vererbungsrisiko bisher nicht abzuschätzen und es sollte sichergestellt werden, dass bei den Kindern der Patienten mit primärer angeborener Hypothyreose in jedem Fall ein Neugeborenen-Screening durchgeführt wird.
Kontakt
Leitliniensekretariat der APE
Dr. Anja Moß
AWMF-Leitlinienberaterin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Interdisziplinäre Adipositasambulanz
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Ulm
Eythstraße 24
89075 Ulm
Tel.: 0731 / 500 57401
E-Mail: anja.moss@uniklinik-ulm.de
Diese Leitlinie ist gültig ab 01/2011 bis 01/2016.
LITERATUR
1
Identification of a mutation in the coding sequence of the human thyroid peroxidase gene causing congenital goiter
J Clin Invest
90
4
1992
1200
1204
2
Incidence of congenital hypothyroidism: retrospective study of neonatal laboratory screening versus clinical symptoms as indicators leading to diagnosis
Br Med J
289
6453
1984
1171
1175
3
Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism
Pediatrics
117
6
2006
2290
2303
4
High prevalence of thyroid peroxidase gene mutations in patients with thyroid dyshormonogenesis
Eur J Endocrinol
156
5
2007
511
519
5
Pendred syndrome among patients with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening: identification of two novel PDS/SLC26A4 mutations
Eur J Pediatr
167
7
2008
777
783
6
Effects of evening vs morning thyroxine ingestion on serum thyroid hormon profiles in hypothyroid patients
Clin Endocrinol (Oxf)
66
1
2007
43
48
7
Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on development in infants with congenital hypothyroidism
J Pediatr
136
3
2000
292
297
8
Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on mental, psychomotor, and behavioral development in children with congenital hypothyroidism
J Pediatr
147
6
2005
768
774
9
Incidence of transient congenital hypothyroidism due to maternal thyrotropin receptor-blocking antibodies in over one million babies
J Clin Endocrinol Metab
81
3
1996
1147
1151
10
Treatment for congenital hypothyroidism: thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine?
Pediatrics
11
5 Pt 1
2003
1055
1060
11
Soy formula complicates management of congenital hypothyroidism
Arch Dis Child
89
1
2004
37
40
12
Hearing loss in athyroid pax8 knockout mice and effects of thyroxine substitution
Audiol Neurootol
9
2
2004
88
106
13
Reference intervals from birth to adulthood for serum thyroxine (T4), triiodothyronine (T3), free T3, free T4, thyroxine binding globulin (TBG) and thyrotropin (TSH)
Clin Chem Lab Med
39
10
2001
973
979
14
Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS)
Nat Genet
17
4
1997
411
422
15
The hypothala-micpituitary-thyroid negative feedback control axis in children with treated congenital hypothyroidism
J Clin Endocrinol Metab
85
8
2000
2722
2727
16
Results of the screening program for congenital hypothyroidism in Berlin (1978–1995)
Exp Clin Endocrinol Diabetes
105
1997
28
31
17
Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child
N Engl J Med
341
8
1999
549
555
18
The use of L-T4 as liquid solution improves the practicability and individualized dosage in newborns and infants with congenital hypothyroidism
J Pediatr Endocrinol Metab
17
7
2004
967
974
19
High incidence of thyroid cancer in long-standing goiters with thyroglobulin mutations
Thyroid
15
9
2005
1079
1084
20
Transient congenital hypothyroidism and hyper-thyreotropinemia: Normal thyroid function and physical development at the age of 6–14 years
J Clin Endo Metab
81
1996
1563
1567
21
Accuracy of ultrasonography to establish the diagnosis and aetiology of permanent primary congenital hypothyroidism
Clin Endocrinol (Oxf)
59
3
2003
361
365
22
Predictors of intellectual outcome in a cohort of Brazilian children with congenital hypothyroidism
Clin Endocrinol (Oxf)
60
2
2004
250
255
23
Transient congenital hypothyroidism due to maternal autoimmune thyroid disease
Hormones (Athens)
2
2
2003
113
119
24
The hypothalamic-pituitary-thyroid axis in preterm infants; changes in the first 24 hours of postnatal life
J Clin Endocrinol Metab
89
6
2004
2824
2831
25
Is the thyrotropin-releasing hormone test necessary in the diagnosis of central hypothyroidism in children
J Clin Endocrinol Metab
88
12
2003
5696
5703
26
High versus low dose of initial thyroid hormone replacement for congenital hypothyroidism
Cochrane Database Syst Rev
1
2009
CD006972
27
Transient hypothyroidism or persistent hyperthyrotropinemia in neonates born to mothers with excessive iodine intake
Thyroid
14
12
2004
1077
1083
28
Congenital hypothyroidism: Infgluence of disease severity and L-thyroxine treatment on intellectual, motor and school-associated outcomes in young adults
Pediatrics
112
2003
923
930
29
Click-evoked otoacoustic emissions recorded from untreated congenital hypothyroid newborns
Hear Res
166
1–2
2002
136
142
30
Combined ultrasound and isotope scanning is more informative in the diagnosis of congenital hypothyroidism than single scanning
Arch Dis Child
91
12
2006
972
976
31
Long-term sequelae of hearing impairment in congenital hypothyroidism
J Pediatr
128
6
1996
776
783
32
Children with congenital hypothyroidism and their siblings: do they really differ?
Pediatrics
115
1
2005
e52
e57
33
The importance of thyroglobulin levels in monitoring the treatment of congenital hypothyroidism
Horm Res
44
1
1995
23
28
34
Effect of different starting doses of levothyroxine on growth and intellectual outcome at four years of age in congenital hypothyroidism
Thyroid
12
1
2002
45
52
35
Initial treatment dose of L-thyroxine in congenital hypothyroidism
J Pediatr
141
6
2002
786
792
36
Neurodevelopmental outcomes in congenital hypothyroidism: comparison of initial T4 dose and time to reach target T4 and TSH
J Pediatr
147
6
2005
775
780
37
Congenital hypothyroidism: assessment with ultrasound
AJNR Am J Neuroradiol
16
5
1995
1117
1123
38
Role of the thyrotropin-releasing hormone stimulation test in diagnosis of congenital central hypothyroidism in infants
J Clin Endocrinol Metab
93
2
2008
410
419
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