2.1

Definition, Klassifikation und Zielsetzung

1

Die Leitlinie wurde veröffentlicht in J Dtsch Dermatol Ges 2017 Oct; 1053–1065. DOI: 10.1111/ddg.13340_g.

IchthyosenIchthyosenKlassifikationIchthyosen bilden eine heterogene Erkrankungsgruppe genetisch bedingter, generalisierter Verhornungsstörungen der Haut (1, 2). Primäre klinische Symptome sind die Verdickung der Hornhaut, die Trockenheit der Haut und die sichtbare Schuppenbildung. Zudem liegt häufig eine stark verminderte Schwitzfähigkeit vor, die zu Hitzestau und Kollapsneigung führen kann.

Es werden zwei Hauptgruppen unterschieden (2):

• ●

  Nur die Haut betreffende (nichtsyndromale) Ichthyosen (z.B. Ichthyosis vulgarisIchthyosisvulgaris, autosomal-­rezessive kongenitale Ichthyose, epidermolytische Ichthyose u.a.)

• ●

  Ichthyose-Syndrome, die zusätzlich zur Hautmanifestation eine Beteiligung anderer Organsysteme aufweisen (z.B. Chanarin-Dorfman-Syndrom, Comèl-Netherton-Syndrom, KID-Syn­drom, Refsum-Syndrom, Sjögren-Larsson-Syndrom, Trichothiodystrophie u.a.)

Für das diagnostische Management relevant ist die Abgrenzung der häufigen Ichthyosen (Ichthyosis vulgaris und X-chromosomal-rezessive Ichthyose) von den seltenen Ichthyosen, die in vielen Fällen bereits bei der Geburt vorliegen. Diese kongenitalen Ichthyosen manifestieren sich als Kollodiumbaby oder kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie (CIE). Erythrokeratodermien werden heute zu den Ichthyosen gezählt (2). Überschneidungen gibt es zu den Palmoplantarkeratosen, z.B. bei der Loricrin-Keratodermie.

Da es sich bei den hereditären Ichthyosen um genetische Erkrankungen handelt, ist eine Heilung bislang nicht möglich. Es existieren Möglichkeiten, die Symptome der Erkrankungen zu lindern. Die Diagnostik beeinflusst den Umgang mit den Ichthyosen positiv und wird von den Betroffenen und ihren Familienangehörigen als konkrete Hilfe empfunden.

Die Leitlinien haben die folgenden Ziele:

• ●

  Hilfestellung bei der Diagnostik der Ichthyosen

• ●

  Zusammenfassung der symptomatischen Therapiemöglichkeiten unter Berücksichtigung der aktuellen Literatur und des Konsenses der Expertengruppe

• ●

  Angaben zu klinisch-diagnostischen Zentren in Deutschland

Aufgrund der Seltenheit und Komplexität der Ichthyose-Erkrankungen und -Syndrome fokussiert sich die Leitlinie auf die Grundzüge der allgemeinen Ichthyose-Diagnostik und -Therapie und geht auf Besonderheiten einzelner relevanter Ichthyose-Formen ein.

2.1.1

Nichtsyndromale Ichthyosen

In › Tab. V2-1 werden wichtige nichtsyndromale IchthyosennichtsyndromaleIchthyosen aufgeführt, deren Vererbungsmodus und die mit der Erkrankung assoziierten Gene, soweit diese bisher bekannt sind.

2.1.2

Syndromale Ichthyosen

Eine Liste mit Ichthyose-Syndromen findet sich in › Tab. V2-2. Die Hautveränderungen bei den Ichthyosensyndromalesyndromalen Ichthyosen stehen nicht immer im Vordergrund. Zur klinischen Orientierung sind markante Begleitsymptome angegeben.

2.1.3

Apparative Unterscheidungskriterien

Neben den klinischen Unterscheidungskriterien lassen sich die Ichthyosen mit folgenden apparativen Untersuchungsmethoden klassifizieren (2–4):

• ●

  Histologisch und immunhistochemisch (5)

• ●

  Ultrastrukturell/elektronenmikroskopisch (6, 7)

• ●

  Molekulargenetisch (2, 4, 8)

2.2

Ätiologie

Gemeinsam ist den Ichthyosen das Vorliegen von genetisch bedingten epidermalen Veränderungen, die eine geringe Wasserbindungskapazität und Störung der Barrierefunktion der Haut zur Folge haben (9).

Bei den meisten histologisch als nichtepidermolytisch klassifizierten Formen liegen Störungen der terminalen epidermalen Differenzierung vor, die vornehmlich das Stratum granulosum und das Stratum corneum betreffen. Die primäre pathogenetische Veränderung der klassischen epidermolytischen Ichthyosen ist bereits im Stratum spinosum angesiedelt (Störung des Zytoskeletts durch Mutationen in den differenzierungsabhängig exprimierten Keratinen 1, 2 oder 10) und erklärt deren Neigung zu Hautfragilität, insbesondere bei Neugeborenen. Einige ausgeprägt entzündliche Ichthyosen weisen Defekte von Zelladhäsionsproteinen (Connexinopathien, Corneodesmosin-Mangel u.a.) oder des Protease-Gleichgewichts der Epidermis (z.B. LEKTI-Defizienz bei Netherton-Syndrom) auf. Bei einigen Entitäten ist der Pathomechanismus der Hautveränderungen bislang nicht aufgeklärt (DNA-Reparaturgen-Defekte; [10, 11]).

2.3

Epidemiologie

Die häufigsten Ichthyose-Formen sind die Ichthyosis vulgaris (Prävalenz 1 : 100–1 : 250), die X-chromosomal-rezessive Ichthyose (Prävalenz 1 : 4.000 [8]), die autosomal-rezessive kongenitale Ichthyose (Prävalenz 1 : 60.000–1 : 200.000 [12]) und die epidermolytischen Ichthyosen (Prävalenz 1 : 200.000–1 : 500.000 [3]). Obwohl die X-chromosomal-rezessive Ichthyose gemäß EU-Klassifikation (Prävalenz kleiner als 1 : 2.000) somit eine seltene Erkrankung ist, wird sie im Spektrum der Ichthyosen zu den „häufigen“ Ichthyosen gerechnet. Die anderen Formen müssen letztlich als ultraselten betrachtet werden.

2.4

Diagnostik

2.4.1

Anamnese und Befund

IchthyosenDiagnostikEin standardisierter Anamnese- und Befundbogen wird vom Ichthyose-Netzwerk NIRK/Zentrum für seltene Erkrankungen Münster bereitgestellt (www.medizin.uni-muenster.de/nirk). Es ergeben sich die folgenden Fragen:

• ●

  Erstmanifestation der Ichthyose: Bild bei Geburt, Schwangerschaftsverlauf und -dauer, Polyhydramnion, Geburtskomplikationen, klinischer Befund bei Geburt, Kollodiummembran, Blasenbildung, Exfoliation, Ektropium, Eklabium, Erythrodermie, Ohrdeformationen, Gelenkkontrakturen, Infektionen, sonstige nichtkutane Symptome (s.u.)

• ●

  Familienanamnese, Stammbaum, Frage nach Konsanguinität

• ●

  Klinischer Verlauf nach der Geburt, im Kindes-/Erwachsenenalter, jahreszeitliche Schwankungen

• ●

  Aktueller klinischer Befund: helle/dunkelbraune/schwarze, fein-, grob-lamelläre/plattenartige Schuppung, leichtes/mittleres/schweres Erythem, Befallsmuster (generalisiert/loka­lisiert), Befall der Ellenbeugen/Kniekehlen, palmoplantare Hyperlinearität und/oder Keratose, Blasenbildung, Exfoliation, keratotische Lichenifikation, Hinweise auf reduzierte Schwitzfähigkeit/Thermodysregulation mit Hyperthermieneigung, Lichtempfindlichkeit

• ●

  Hautanhangsgebilde: Alopezie, Hypotrichose, Haarschaftanomalien, Nagelanomalien

• ●

  Nichtkutane Symptome: Seh-/Augen-/Hörstörungen, Gelenkkontrakturen, Skelettanomalien, Zahnanomalien, viszerale, neurologische, motorische Störungen, geistige Retardierung, Hepatomegalie (Transaminase), Kryptorchismus, Vitamin-D-Mangel, Stoffwechselstörungen (Jordan-Anomalie), Typ-1-Allergien (Diff.-BB, IgE)

2.4.2

Klinisch differenzialdiagnostische Hilfestellung

Zur klinischen Einordnung der Ichthyosen ist die Beantwortung der folgenden Fragen notwendig:

• ●

  Besteht die Ichthyosis seit der Geburt?

  Unterscheidung von seltenen kongenitalen Ichthyosen, die meist bei Geburt oder kurz danach auffallen, von häufigen Ichthyosen, die eher später zutage treten (Ichthyosis vulgaris).

• ●

  Ist eine ausgeprägte Erythrodermie vorhanden?

  Erythrodermie als Symptom ist unspezifisch, weist aber ebenfalls in die Richtung einer seltenen kongenitalen Ichthyose (Leitbild: kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie).

• ●

  Geht/ging die Ichthyosis mit Blasenbildung einher?

  Wesentlicher Hinweis auf das Vorliegen einer keratinopathischen Ichthyose.

• ●

  Bestehen assoziierte Symptome?

  Symptomorientierte weitere Abklärung zum Ausschluss einer syndromalen Ichthyose.

2.4.3

Labordiagnostische Verfahren

Prinzipiell ist im Einvernehmen mit den Eltern eine frühzeitige Diagnosestellung anzustreben. Da die hierfür erforderlichen Untersuchungen mit mehr oder weniger invasiven Eingriffen einhergehen (Hautprobe und/oder Blutabnahme), muss der Zeitpunkt der Diagnostik vom klinischen Zustand des Patienten abhängig gemacht werden.

Wir empfehlen, die Diagnostik gebündelt durchzuführen, um wiederholte Biopsien zu vermeiden. Hierfür ist eine vorherige Rücksprache mit Ichthyose-Zentren sinnvoll (Beispiele finden Sie in der AWMF-Leitlinie unter www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-043l_S1_Ichtyosen_2017-05.pdf). Auch weitere technische Hinweise können beispielsweise über Therapiezentren abgefragt werden. Die folgenden labordiagnostischen Verfahren stehen zur Verfügung:

Histologie und Haaranalysen

Morphologische Charakteristika für Ichthyosis vulgaris, epidermolytische Ichthyose, Loricrin-Keratodermie, IFAP, CDPX2, KLICK, Peeling Skin Disease. In Verbindung mit Immunhistologie spezifisches Antigen-Mapping bei Ichthyosis vulgaris (Filaggrin), Comèl-Netherton-Syndrom (LEKTI), Peeling Skin Disease (CDSN).

Die Haaranalyse ergibt bei Comèl-Netherton-Syndrom (Trichorrhexis invaginata) und Trichothiodystrophie (Tiger-Muster im Polarisationsfilter bzw. niedriger Anteil von Cystein) entscheidende Hinweise auf die Erkrankung.

Elektronenmikroskopie (Kriterien nach [6])

Sehr spezifisch zur Beurteilung der Ichthyosis vulgaris, epidermolytischen Ichthyose, Harlekin-Ichthyose, KLICK, Loricrin-Keratodermie und des Ichthyosis-prematurity-Syndroms. Eingrenzung spezifischer ARCI-Formen: TGM1, PNPLA1, NIPAL4.

Funktionelle Aktivitätsmessungen

Schockgefrorene Hautbiopsie: In-situ-Verfahren zur Enzymaktivitätsmessung bei Kollodiumbaby und/oder ARCI (Screening auf Transglutaminase-1-Mangel).

EDTA-Blut: Steroidsulfatase-Aktivitätsmessung bei Verdacht auf XRI oder Metaboliten-Screening.

Molekulargenetische Untersuchungen

Sehr hoher Stellenwert bei seltenen und schweren Ichthyose-Formen.

2.4.4

Involvierung unterschiedlicher Fachdisziplinen

Diagnostik und Management der Ichthyosen erfordert ein interdisziplinäres Vorgehen (13, 14). Bei den Ichthyosen der Neugeborenen ist eine enge Zusammenarbeit von Neonatologie/Kinderheilkunde und Dermatologie notwendig. Zeitnah sind zudem Beurteilungen durch die Ophthalmologie und Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde angezeigt (15). Je nach Erkrankung ist eine orthopädische und/oder gastroenterologische Abklärung durchzuführen. Einige Kinder mit Ichthyose benötigen eine regelmäßige Ergo- und/oder Physiotherapie und profitieren von Kuraufenthalten. Bezüglich der humangenetischen Beratung sollte eine genetische Beratungsstelle aufgesucht werden. Zur Vorbereitung oder Beauftragung einer molekulargenetischen Diagnostik kann alternativ eine Vorstellung bei ausgewiesenen Experten für Ichthyose erfolgen (fachgebundene genetische Beratung).

2.5

Therapie

2.5.1

Anmerkung zur Datenlage

IchthyosenTherapieZur Therapie von Ichthyosen liegen nur wenige methodisch hochwertige Studien vor (12), sodass der Evidenzlevel hauptsächlich dem Expertenwissen aus Behandlungszentren mit langjähriger Erfahrung entspricht (3, 13, 16–19, 20–22). Erschwerend für die Entwicklung neuer Therapien ist der Umstand, dass sich die Durchführung kontrollierter Studien in Anbetracht der Seltenheit gerade schwerer Ichthyosen ausgesprochen schwierig gestaltet, z.B. durch lange Anfahrtswege zu den Studienzentren. In Deutschland besteht seit 2004 ein Zen­trum für Ichthyosen und verwandte Verhornungsstörungen (NIRK) mit einem zentralen Pa­tien­ten-Register (www.netzwerk-ichthyose.de).

2.5.2

Allgemeine Ziele der symptomatischen Therapiemöglichkeiten

Obwohl zum aktuellen Zeitpunkt keine Heilung der genetischen Verhornungsstörungen möglich ist, lässt sich durch optimierte Therapien in der Regel eine deutliche Verbesserung des Hautzustands und der Lebensqualität erreichen. Zur Therapie der Ichthyosen steht somit eine große Bandbreite von Behandlungsoptionen zur Verfügung.

Allgemeine Therapieziele bestehen darin, die Verhornungen und Schuppen zu lösen, die Haut geschmeidiger werden zu lassen sowie Rhagaden zur Abheilung zu bringen und deren Entstehung zu vermeiden (17). Diese Ziele können erreicht werden, indem das Stratum corneum hydratisiert und die Keratosen minimiert werden. Die folgenden Therapien sind etabliert und können einzeln oder kombiniert angewendet werden:

• ●

  Balneotherapie

• ●

  Lokale Salbenbehandlung

• ●

  Systemische Therapie

Zu berücksichtigen ist, dass einige Betroffene, z.B. mit epidermolytischer Ichthyose oder Netherton-Syndrom, zudem adäquates Verbandsmaterial benötigen.

2.5.3

Psychosoziale und emotionale Unterstützung

Die Diagnose Ichthyose bedeutet für die Eltern den Verlust der Idee eines gesunden Kindes und ist eine extreme emotionale Belastung, die durch das Angebot entsprechender Ansprechpartner, sowohl in der Klinik als auch später durch Sozialpädagogen, Psychologen, Psychotherapeuten und Familienhebammen, aufgefangen werden muss (18, 23).

Trauer und Schuldgefühle der Eltern müssen aufgearbeitet werden, damit eine emotionale Stabilität erreicht wird, die den Alltag mit einem unheilbar chronisch kranken Kind erleichtert, sowohl in Bezug auf die zeitintensive Pflege als auch den Umgang mit dem sozialen Umfeld.

Der Kontakt zur Selbsthilfe Ichthyose e. V. kann die betroffenen Familien bezüglich der psychosozialen und praktischen Probleme entscheidend entlasten. In der Patientenvereinigung finden sie geschulte Ansprechpartner – teilweise unterschiedlich spezialisiert – sowohl für die Pflege als auch für das tägliche Leben mit all seinen speziellen Facetten bei Ichthyose.

2.5.4

Physiotherapie, Ergotherapie und Rehabilitationsmaßnahmen

Entsprechend dem Lebensalter der Betroffenen und insbesondere bei Kindern stellt sich bei Ichthyose häufig die Indikation zu einer regelmäßigen Physiotherapie, gegebenenfalls zusätzlichen oder einzelnen Ergotherapien. Verengungen der Hautpartien über den Gelenken beeinflussen deren freie Funktion. Bei ausgeprägten nichtsyndromalen Ichthyosen (Harlekin-Ichthyose, lamelläre Ichthyose, epidermolytische Ichthyose u.a.) muss Kontrakturen vorgebeugt werden; bei syndromalen Ichthyosen, z.B. Sjögren-Larsson-Syndrom, können physiotherapeutische Interventionen den Befund verbessern.

In diesem Zusammenhang und vom allgemeingesundheitlichen Aspekt her empfehlen wir bei Ichthyose Rehabilitationsmaßnahmen an spezialisierten Rehabilitationskliniken, die auch die Möglichkeit zu einer Balneotherapie anbieten. Den Betroffenen sollten Rehazentren bewilligt werden, an denen entsprechend Erfahrung mit Ichthyose existiert und sich eher die Möglichkeit ergibt, auch andere Betroffene mit der seltenen Erkrankung anzutreffen (psychosoziale und emotionale Unterstützung).

2.5.5

Balneotherapie

Es liegen seitens der Betroffenen (Selbsthilfe Ichthyose e. V.) und der betreuenden Ärzte (z.B. aus Rehazentren) große Erfahrungen vor, die die Effektivität der Balneotherapie im Alltag belegen. Leider fehlt es zur Balneotherapie bei Ichthyose an methodisch hochwertigen Stu­dien (21, 24).

Die Befürchtung, dass der Säureschutz- und Fettmantel der Haut durch häufiges Baden „überstrapaziert“ werden könnte, ist in der Ichthyose-Therapie nicht relevant. Ganz im Gegenteil ist eine intensive Badetherapie bei schwerer Ichthyose sehr hilfreich. Regelmäßiges, bis zu mehrfach tägliches Baden reinigt die Haut, entfernt Salbenreste und lockert Schuppen. Gleichzeitig wird die Haut hydratisiert. Parallel hierzu werden die Verhornungen aufgeweicht, um sie im nächsten Schritt leichter mechanisch entfernen zu können. Beim Baden in purem Wasser (gegebenenfalls mit handelsüblichem Schaumbad) werden die Funktionen Reinigung, Hydratisierung und Aufweichen der Keratosen zumeist ausreichend erfüllt. Bei lamellärer Ichthyose haben pH-neutrale Badezusätze allerdings kaum Effekt (s.u. Abschnitt „Keratolytische Badezusätze“). Als ergänzende, direkte Vorbehandlung zum Wannenbad ist ein kurzzeitiger Aufenthalt (5–15 Minuten) in einem temperaturregulierten Dampfbad oder einer Dampfdusche zur intensiven Hydratisierung und Aufweichung der Verhornung zu empfehlen (17, 18). Zu berücksichtigen ist die Überhitzungsneigung durch die meist verminderte Schwitzfähigkeit (daher der Vorteil einer kühleren Dampfsauna; [17, 21]).

Blande Badezusätze

Beispiele pflegender Badezusätze sind Öle (die allerdings eines zusätzlichen Emulgators bedürfen), spreitende Öle und eine Vielzahl weniger geläufiger „Geheimtipps“ wie Kleiecreme, Zuckerrübensirup/Rübenkraut, Molke etc. Die Indikation der unterschiedlichen Badezusätze orientiert sich am jeweilig im Vordergrund stehenden Bedürfnis nach Rückfettung oder Keratolyse (17). Öle besitzen selbst keinen keratolytischen Effekt, bringen dagegen einen vermehrten Reinigungsaufwand der Badewanne und Sturzgefahr mit sich. Sie können nach dem Baden auch direkt auf dem Integument appliziert werden, wobei der Effekt nicht länger anhält, wenn anschließend mit dem Handtuch abgetrocknet wird.

Salz

Das Baden in mit Kochsalz oder dem Salz des Toten Meeres angereichertem Badewasser fördert die Hydratisierung und Keratolyse. Bei erythrodermischen Ichthyosen, Comèl-Netherton-Syndrom und Ichthyosen mit erosiven Arealen können allerdings brennende Missempfindungen hervorgerufen werden, die dieser Therapieoption entgegenstehen. Bei den meisten anderen Ichthyose-Formen sistiert das Brennen nach kurzer Eingewöhnung und ein langsames Steigern der Salzkonzentration von 1% auf bis zu 8% ist problemlos möglich. Aufgrund der Korrosion der sanitären Leitungen bei Verwendung höherer Salzkonzentrationen ist diese Therapie zumeist stationären Einrichtungen oder dermatologischen Arztpraxen vorbehalten (17). Bei Kindern sollte die Salzkonzentration 3%–4% nicht übersteigen.

Keratolytische Badezusätze

Zur Unterstützung der Abschuppung haben sich folgende Badezusätze als hilfreich erwiesen: Natriumhydrogenkarbonat (Natriumbicarbonicum pulvis, in Apothekenqualität oder in Form von Backpulver vom Bäckereigroßhandel erhältlich), Weizenstärke (Amylum tritici), Reisstärke (Amylum oryzae) und Maisstärke (Amylum maydis).

Die alkalische Eigenschaft von Natriumhydrogenkarbonat bewirkt wegen der pH-Erhöhung eine Aufweichung und Lösung der Keratose – vermutlich durch die verstärkte Aktivität der Serinproteasen. Bei Erwachsenen sind ca. 6 g Natriumbikarbonat pro Liter Badewasser, das heißt ca. 3–4 Handvoll (~ 400 g) Natriumbikarbonat pro Badewanne notwendig, um die Keratolyse ausreichend zu unterstützen. Wir empfehlen diese Therapie in der Regel frühestens ab dem 1. Lebensjahr und bei Kleinkindern eine Halbierung der Konzentration auf ca. 3 g pro Liter. Vereinfachend kann statt Natriumhydrogenkarbonat auch handelsübliches Backpulver verwendet werden (17, 18, 25).

2.5.6

Mechanische Keratolyse

Nach ausreichender Aufweichung der Keratosen in der Badewanne (meist nach 10–20 Minuten) oder direkt nach Vorbehandlung im Dampfbad kann die mechanische Entfernung der Verhornung mit diversen Hilfsmitteln mit sanftem Druck erfolgen – unter wiederholter Nachfeuchtung der Haut im Badewasser. Mechanische Hilfsmittel sind auf dem allgemeinen Markt verfügbar. Bewährte Produkte sind Bimssteine oder künstliche Steine, spezielle Seidenlappen aus China, marokkanische bzw. türkische Waschhandschuhe in unterschiedlichen Rauigkeitsstufen. Für empfindliche Areale sind Mikrofasertücher in unterschiedlichen Qualitäten (erhältlich in Drogeriemärkten oder Supermärkten/Putzhilfsmittelabteilung) hilfreich (18).

Die ergänzende mechanische Keratolyse ist der alleinigen Behandlung mit keratolytischen Externa überlegen und bedarf ausreichender Übung. Die Häufigkeit der Anwendung richtet sich nach dem Befund (1-mal täglich bis 1-mal wöchentlich). Der mittlere Zeitaufwand für eine Ganzkörpertherapie bei einem schwer betroffenen, bereits gut eingestellten Ichthyose-Patienten liegt bei 60–90 Minuten (17).

2.5.7

Externa

IchthyosenExternaNach Wasserkontakt und insbesondere direkt nach der Balneotherapie muss eine rückfettende Lokaltherapie erfolgen, um die durch das Bad erfolgte Hydratisierung zu erhalten. Zusätzliche keratolytische Inhaltsstoffe der Salben wirken ergänzend zur mechanischen Keratolyse und können einer weiteren Rhagadenbildung entgegenwirken.

Externa sollten nicht nur nach jedem (Dusch-)Bad angewendet werden. Bei ausgeprägten Ichthyosen empfiehlt sich grundsätzlich mindestens 1- bis 2-mal täglich ein Eincremen des gesamten Integuments. Bei Bedarf müssen mehrfach täglich einzelne Stellen nachbehandelt werden. Bezüglich handelsüblicher Fertigpräparate kann auf Erfahrungen bei Kindern mit Neurodermitis zurückgegriffen werden, wobei Kinder mit Ichthyose in der Regel eher eine fettigere Grundlage/Komposition benötigen.

Bei Säuglingen und Kleinkindern sollte aufgrund der erhöhten Resorption und stärkeren Irritabilität (26) auf wirkstofffreie Externa zurückgegriffen werden. Bei ihnen liegt die Frequenz des Eincremens bei 6- bis 8-mal täglich (17, 21).

Harnstoff/Urea

Harnstoff wurde 1968 von dem schwedischen Arzt Swanbeck in die Therapie der Ichthyose eingeführt (27). Es gibt zu Harnstoff bei Ichthyose eine erhebliche klinische Erfahrung sowohl in Behandlungszentren als auch bei europäischen und amerikanischen Selbsthilfegruppen. Allerdings gibt es nur eine einzige randomisierte kontrollierte Studie, in der die Überlegenheit einer 10-prozentigen Urea-Lotion im Vergleich zum Vehikel bei Ichthyose gezeigt wurde (28).

Harnstoff reduziert die Epidermisproliferation, wirkt barriereregenerierend, antimikrobiell und entschuppend, glättet die Haut und fördert die Penetration anderer Wirkstoffe grundlagenabhängig. 5- bis 10-prozentige harnstoffhaltige Magistralrezepturen und Spezialitäten verbessern die Wasserbindungskapazität der Haut und wirken keratolytisch mit geringem irritativen Potenzial. Harnstoff kann mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden, wie z.B. Na­trium­chlo­rid, Milchsäure oder Vitamin-A-Säure. Gut keratolytisch wirksam bei gleichzeitiger Reduktion des irritativen Potenzials ist die Kombination von 5% Harnstoff mit 5% Glycerin. Die hydratisierende und protektive Wirkung ist durch eine Erhöhung der Harn­stoff­kon­zen­tra­tion über 5% nicht zu verbessern. Hingegen bedarf eine stärkere Keratolyse höherer Konzentrationen (29).

Bei Kindern sollte Harnstoff frühestens zu Beginn des 2. Lebensjahrs verwendet werden. Bei entzündlichen, erythematösen, exfoliativen Ichthyosen führen häufig auch geringe Konzentrationen von Harnstoff zu brennenden Missempfindungen. Da in diesen Fällen die Keratolyse weniger im Vordergrund steht, kann auf weniger irritative, hydratisierende Wirkstoffe wie z.B. Glycerin oder Dexpanthenol zurückgegriffen werden.

Häufig kann vom klinischen Bild der Ichthyose nicht auf eine sichere Verträglichkeit von Harnstoff geschlossen werden, sodass auch in dieser Hinsicht eine individuell verträgliche Therapie gestaltet werden muss.

Glycerin

Glycerin fördert die Korneozytenabschilferung und beschleunigt den Desmosomenabbau durch Verminderung von Desmoglein 1 (30). Es ist rezeptierbar in allen O/W- und amphiphilen Grundlagen und sinnvoll in 5- bis 10-prozentigen Zubereitungen. Folgende offizinellen bzw. NRF-Grundlagen enthalten bereits 4,25 % Glycerin und können als Rezepturgrundlagen dienen: nichtionische hydrophile Creme SR (NRF S.26) und lipophile Cremegrundlage (NRF 11.204) (29).

Als alleiniger Wirkstoff ist Glycerin besonders bei IV hilfreich, wie sich in einer doppelblind randomisierten Studie gezeigt hat, mit einem Ansprechen von fast 70% aller Patienten (31), in geringerem Maße auch bei XRI (44%) und kongenitalen Ichthyosen (43%) (32).

Natriumchlorid

Natriumchlorid (NaCl) ist ein Moisturizer, da es hygroskopisch ist. NaCl wirkt in Konzentrationen von 5–10% keratolytisch, ideal in hydrophilen Grundlagen. In Magistralrezepturen liegt NaCl oftmals in kristallinen Strukturen von nicht optimaler Qualität vor, weswegen sie nicht gerne verwendet werden (1, 2).

Milchsäure

Milchsäure (Acidum lacticum) ist ein Moisturizer und stärker hygroskopisch als Glycerin und Harnstoff. Sie reduziert Keratosen gut verträglich in Konzentrationen von 5% in amphiphilen Cremegrundlagen. Höhere Konzentrationen wirken stärker irritativ und sind weniger empfehlenswert (1, 2). Die Verträglichkeit hängt in Magistralrezepturen im hohen Maß von der Na­trium-Lactat-Pufferung der Milchsäure ab (21). Theoretisch besteht bei extremer Barrierestörung die Gefahr einer metabolischen Azidose, deshalb sollte Milchsäure nicht bei Neugeborenen eingesetzt werden.

Polyethylenglykol (Macrogol 400)

Polyethylenglykol (PEG), speziell Macrogol 400, ist ein O/W-Emulgator, wirkt hygroskopisch und kann die Hornschicht nach erfolgter Penetration hydratisieren. PEG (Charge 400) wirkt hydratisierend ohne irritatives Potenzial und imitiert damit eine milde keratolytische Wirksamkeit. Es kann in 20- bis 30-prozentiger Konzentration in amphiphilen Grundlagen verwendet werden (1, 29). Diskutiert wird eine mögliche Änderung der Osmolarität des Blutes aufgrund perkutaner PEG-Resorption. Bislang ist unklar, ob deswegen im 1. und 2. Lebensjahr auf PEG verzichtet werden sollte (33, 34).

Lokale Retinoide

Lokale Retinoide (Tazaroten, Vitamin-A-Säure und Tretinoin) sind in 0,05- bis 0,1-prozentigen Spezialitäten und in Kombinations-Spezialitäten mit Harnstoff (zumeist Tretinoin 0,03% mit Urea 12%) verfügbar und in Magistralrezepturen frei rezeptierfähig. Lokale Retinoide sind sehr gut antikeratotisch wirksam, jedoch meist aufgrund des irritativen Potenzials nur für lokalisierte Verhornungsstörungen oder hartnäckige Areale wie z.B. Hände, Füße, Unterschenkel und über Gelenken geeignet. Bei großflächiger Langzeitbehandlung muss das teratogene Potenzial beachtet werden. Sicherheitshalber sollen nicht nur Schwangere, sondern alle Frauen im gebärfähigen Alter ohne sichere Kontrazeption nicht mit lokalen Retinoiden behandelt werden (1, 29).

Salizylsäure (Warnhinweis)

Salizylsäure vermindert die interzelluläre Kohäsion und damit die Stratum-corneum-Dicke und wirkt proteolytisch. Salizylsäure penetriert die bei Ichthyose gestörte Hautbarriere (vor allem bei saurem pH-Wert), wird absorbiert und kann systemische Wirkungen entfalten. Salizylsäure hinterlässt ein Depot in der Hornschicht bis zu 13 Tage nach letzter Applikation. Bei gestörter Hautbarriere kommt es weniger zur Depotbildung, jedoch zu starker Resorption, sodass bei repetitiver Anwendung toxische Wirkspiegel messbar sind. Akute toxische Wirkungen bei Kindern wurden beobachtet. Bei Neugeborenen und Säuglingen, aber auch bei älteren Kindern sind bereits bei Konzentrationen von „nur“ 3% Salizylsäurezusatz Todesfälle aufgrund einer metabolischen Azidose innerhalb von 72 Stunden bekannt geworden. Salizylsäure sollte daher als Wirkstoff bei der Ganzkörperbehandlung trotz seiner guten keratolytischen Eigenschaften auch bei Ichthyose nicht angewendet werden. Die sehr lokalisierte Behandlung von Problemzonen bei älteren Patienten ist grundsätzlich möglich, wird aber von uns nicht empfohlen (1, 13, 17, 18, 29).

α-Hydroxycarbonsäuren (Fruchtsäuren)

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei der Anwendung α-Hydroxysäuren kann seitens unserer Gruppe aktuell (noch) nicht beurteilt werden (bislang zu wenig eigene Erfahrungen). Inzwischen liegen mehrere Erfahrungsberichte vor, die nahelegen, dass der Zusatz von α-Hydroxysäure bei Ichthyose einen erkennbaren additiven Effekt auf Cremes mit Urea pura ausübt (Effekt i. S. eines milden Fruchtsäurepeelings). Betroffene berichten, dass die Frequenz dieser Lokaltherapie nach anfangs häufigerer Anwendung gegenüber vorherigen Salben im Verlauf deutlich reduziert werden könne. Fruchtsäuren sind aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften (Oxidation bei Luftkontakt) als Zusatz für Magistralrezepturen schlecht geeignet. Betroffene können α-Hydroxysäuren-Cremes oder -Lotionen als Fertigprodukt erwerben, benützen hierfür z.B. Präparate, die im Internet angeboten werden.

Der vermutete Benefit von α-Hydroxysäuren insbesondere bei lamellärer Ichthyose sollte im Rahmen methodisch hochwertiger klinischer Studien belegt werden. Bei entzündlichen Ichthyosen muss das hohe irritative Potenzial (aufgrund stark keratolytischer Effekte) bedacht werden, sodass nach jetzigem Erfahrungsstand hier vom Einsatz der α-Hydroxysäuren abgeraten wird. Von einer Verwendung in den ersten Lebensjahren wird aufgrund fehlender Sicherheitsdaten abgeraten.

Vitamin E

Vitamin E 5% ist als Zusatz in Cremes nur geeignet, wenn folgende Hinweise beachtet werden: Vitamin E ist insbesondere in wässriger Lösung photoinstabil, weswegen immer ein Antioxidans, z.B. Buthylhydroxytoluol 0,05% oder α-Tocopherol 0,1%, hinzugegeben werden sollte. Das pH-Optimum von Vitamin E liegt bei 4,5–5.

2.5.8

Externa an besonderen Lokalisationen

Bei der externen Therapie sind einige lokalisationsspezifische Besonderheiten zu berücksichtigen (17):

Am Kapillitium sind wasserlösliche Grundlagen wie z.B. Basiscreme DAC mit keratolytischen Zusätzen von 5–10% Urea pura und/oder 5% Acidum lacticum (Milchsäure) zu bevorzugen. Sehr hilfreich sind therapeutische Shampoos mit z.B. 5% Urea pura. Diese sollten mindestens 5–10 Minuten auf der Kopfhaut verbleiben und sind in milden Fällen zur Keratolyse ausreichend.

Die Pflege der Gesichtshaut ist entscheidend für die Linderung eines bestehenden Ektro­piums. Bei der Behandlung der empfindlichen Gesichtshaut/Augenlider sollte auf glycerinhaltige, allenfalls niedrig dosierte Keratolytika (Urea pura bis maximal 3%) in O/W-Grundlage zurückgegriffen werden, um Reizungen und Follikulitiden zu vermeiden. Sehr häufig ist eine rein rückfettende Pflege ohne Keratolytika möglich. Zusätze wie Panthenolum 5% oder Vit­amin E 5% sind gut geeignet.

Jegliche Externatherapie kann durch okklusive Techniken (Folienverbände) intensiviert werden. An hartnäckigen Arealen, bei z.B. dunklen, fest haftenden Keratosen am Hals und im Nacken bei XRI, bei lokalisierten Keratosen von Erythrokeratodermien oder über Gelenken bei ARCI/EI etc., sind Okklusivverbände sehr effektiv (17).

2.5.9

Systemische Therapie

Acitretin ist der einzige zugelassene Wirkstoff zur systemischen Behandlung von Ichthyosen. Es hemmt die Verhornung und reguliert die zelluläre Differenzierung. Die Indikationsstellung erfordert die Beachtung der Fachinformationen und eine Abwägung von Nutzen und Nebenwirkung unter dem Aspekt, dass die genetische Grunderkrankung einer lebenslangen Therapie bedarf. Zu beachten sind neben den Kontraindikationen (Teratogenität der Substanz bei Frauen) die Compliance bezüglich der notwendigen Kontrollen (Laborkontrollen und bei Langzeitanwendung gegebenenfalls Röntgenkontrollen). Auch unter einer systemischen Therapie ist bei den meisten Ichthyosen meist weiterhin eine intensive, wenn auch vereinfachte Lokaltherapie notwendig (22).

Die Steigerung der Schwitzfähigkeit kann ein entscheidendes Argument für den Einsatz von Acitretin sein (35). Im Allgemeinen sind systemische Retinoide eher für nichtentzündliche Ichthyose-Formen geeignet. Gut einsetzbar sind sie demnach bei lamellärer Ichthyose und XRI, allerdings auch bei superfizieller epidermolytischer Ichthyose oder bei KRT10-assoziierter epidermolytischer Ichthyose (Vorsicht in Bezug auf vermehrte Blaseninduktion). Mit Einschränkungen eignet sich eine Acitretin-Therapie bei Netherton-Syndrom (erhöhte Dermatitisneigung).

Die Dosis des Medikaments kann zu Beginn schrittweise gesteigert werden. Langfristig wird eine niedrige Erhaltungsdosis angestrebt (22). Zur Acitretin-Therapie der lamellären Ichthyose eignet sich bei Erwachsenen eine Dosierung bis maximal 1 mg/kg KG (bei superfizieller epidermolytischer Ichthyose oder bei KRT10-assoziierter epidermolytischer Ichthyose maximal 0,5 mg/kg KG). In der Regel wird aber für die Dauertherapie niedriger dosiert (lamelläre Ichthyose 0,5 mg/kg KG, epidermolytische Ichthyose mit Keratin-10-Mutation 0,2 mg/kg KG. Zu beachten ist, dass es bei epidermolytischer Ichthyose mit KRT1-Mutation unter Retinoiden zu einer erheblichen Exazerbation kommen kann. Bei Säuglingen mit Harlekin-Ichthyose empfiehlt sich die Gabe von Acitretin in einer Dosierung von 0,5 mg/kg KG (höchstens 1 mg/kg KG). Eine Acitretin-Langzeittherapie bei Kindern sollte vermieden werden.

2.6

Humangenetische Beratung

Nach Diagnosestellung sollte dem Ichthyose-Patienten bzw. seinen Verwandten eine humangenetische Beratung empfohlen werden, um Fragen zur Vererbung und zum Wiederholungsrisiko ausführlich zu erklären (2, 17).

Bei nachgewiesenen Mutationen kann im Rahmen der Beratung bei schwerwiegenden Ich­thyo­se-Formen die Möglichkeit einer pränatalen Diagnostik, z.B. durch Chorionzottenbiopsie (10.–12. Schwangerschaftswoche) oder Amniozentese (ab 14. Schwangerschaftswoche) angesprochen werden. Grundsätzlich besteht zukünftig in ausgewählten Fällen auch die Möglichkeit einer Präimplantationsdiagnostik. Dies muss aber mit dem diagnostischen Labor und weiteren involvierten Zentren abgesprochen werden.

Wohnortnahe Beratungsstellen können über den Berufsverband für Humangenetik in Erfahrung gebracht werden: www.bvdh.de/index.php.

2.7

Hinweise zu bestimmten Ichthyose-Formen

2.7.1

Ichthyosis vulgaris

IchthyosisvulgarisIn > 50% der Fälle liegt eine Assoziation mit einer atopischen Dermatitis vor, welche die Ichthyose-Therapie beeinflusst (17, 1). Liegt ein akutes Ekzem vor, muss die keratolytische Therapie der betroffenen Areale deutlich reduziert oder es muss pausiert werden. Alternativ zu Urea-Produkten lassen sich Externa mit Polyethylenglykol 400 (20–30%), Glycerin (5–20%) oder Panthenol (5%) zur Hydratisierung verwenden. Die mechanische Keratolyse sollte bis zur Abheilung des akuten Ekzemschubs ausgesetzt werden. Die Balneotherapie kann und sollte unter sofortigem Eincremen nach dem Baden durchgängig weitergeführt werden (22).

2.7.2

X-chromosomal-rezessive Ichthyose

Die Diagnose sollte durch Bestimmung der Steroidsulfatase-Aktivität, Mutations- oder FISH-Analyse gesichert werden. Auch Metaboliten im Serum wie Dehydroepiandrosteronsulfat können bestimmt werden (36). Neben den typischen Hautveränderungen können milde Begleitsymptome bestehen: Gehäuft werden Geburtskomplikationen (Wehenschwäche, protrahierter Geburtsverlauf, Sectio), Kryptorchismus (ca. 20% der Fälle) und subklinische Augensymptome berichtet (1). Offenbar geht der Steroidsulfatase-Mangel mit einem deutlich erhöhten Anteil an Jungen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom einher (37). Assoziationen mit weiteren Symptomen können im Rahmen eines Contiguous-Gene-Syndrom (Einbeziehung benachbarter Gene) vorkommen, z.B. beim Kallmann-Syndrom (hypergonadotroper Hypogonadismus mit Anosmie) (2).

Zumeist erscheint die XRI im Vergleich zur IV als deutlich therapieresistenter, sodass in den Wintermonaten eine intensive Balneotherapie notwendig ist und eine zusätzliche systemische Acitretin-Therapie gerechtfertigt werden kann (22).

2.7.3

Kollodiumbaby

KollodiumbabyDie sogenannte Kollodiummembran kann den gesamten Körper oder nur bestimmte Areale betreffen und ist meistens mit einem Ektropium und Eklabium vergesellschaftet (38). Hinter dem Bild des Kollodiumbabys können sich verschiedene Ichthyosen verbergen: Harlekin-Ichthyose, lamelläre Ichthyose, kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie, Bathing Suit Ichthyosis, Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom, Loricrin-Keratodermie, Trichothiodystrophie, manchmal auch eine XRI. Bei kompletter Abheilung innerhalb der ersten Lebensmonate spricht man von einem selbstheilenden Kollodiumbaby (ca. 10% der Fälle), für Verläufe mit signifikanter, aber nicht kompletter Abheilung hat sich der Begriff der „Self-improving Congential Ichthyosis“ (SICI) entwickelt.

Säuglinge mit Kollodiumhaut benötigen eine intensivmedizinische Versorgung, um die Hautbarriere zu stärken und somit Flüssigkeitsverlust, Infektionen und Sepsis vorzubeugen. Rhagaden und erosive Areale können mit polihexanidhaltigen Antiseptika behandelt werden. Zur schnelleren Ablösung der Kollodiummembran und zum Ausgleich des erhöhten Wasserverlustes sollten die Neugeborenen in den ersten Lebenswochen im Inkubator verbleiben. Dieser ist auf eine hohe Luftfeuchtigkeit (80–90%) und wegen der reduzierten Schwitzfähigkeit und Überhitzungsgefahr auf eine nicht zu hohe Temperatur (ca. 35 °C) einzustellen. Die Hautpflege basiert auf Externa ohne keratolytische Zusätze. Hilfreich sind z.B. Salben mit 5-prozentigem Panthenol-Anteil oder Grundlagen mit 5-prozentigem Glycerin-Zusatz. Empfehlenswert ist tägliches Baden in purem Wasser mit anschließendem sofortigem Eincremen. Augen- und HNO-ärztliche Kontrollen müssen erfolgen. Ständige Kontrollen von Körpertemperatur und Elektrolythaushalt mit Ausgleich des Flüssigkeitsverlustes sind bis zur Ablösung der Kollo­dium­mem­bran und Stabilisierung des Allgemeinzustands notwendig (14, 17, 19).

2.7.4

Spezielle Aspekte bei kongenitaler Ichthyose, insbesondere lamellärer Ichthyose

IchthyosenkongenitaleNeben den oben aufgeführten Therapien sind die folgenden Aspekte zu bemerken:

Hypohidrosis

Die bei ARCI oft gravierende Einschränkung der Schwitzfähigkeit mit Neigung zu Hyperthermie muss angesprochen werden, um auf die Möglichkeit einer Stand-by-Medikation mit Leitungswasser- oder Thermalspray hinzuweisen.

Behandlung des Gesichts

Häufig kommt es zu ausgeprägter Schuppung, teilweise mit Plattenbildung im Gesicht und Ektropium. Zur Entschuppung und Pflege der empfindlichen, meist erythematösen Gesichtshaut und zur Prophylaxe und Therapie des Ektropiums bedarf es besonderer Therapiemaßnahmen. Die spezielle Gesichtsbehandlung entspricht individuellen Erfahrungsberichten, die an dieser Stelle aufgezählt werden sollen:

• ●

  Reinigung/Peeling: Peeling kreisend mit Peelingbürste (erhältlich z.B. in Drogeriemärkten und Kosmetikabteilungen) auf dem mit warmen Kompressen angefeuchtete Gesicht verteilen und einige Zeit einmassieren. Idealerweise sollte das Peeling mit einer kleinen Gesichtssauna (z.B. einem Inhaliergerät) feucht gehalten werden. Nach 10–15 Minuten mit einem feuchten Schwämmchen wieder abwaschen.

• ●

  Bewährt haben sich z.B. Hafermehl-Peeling (feines Hafermehl mit ca. 1 TL kühlem Wasser cremig anrühren), Öl-Zucker-Peeling (feinkörniger Rohrzucker mit Oliven- oder Körperöl verrühren) oder Enzym-Peeling.

• ●

  Pflege: Anfeuchten der Haut durch Aufsprühen von Thermalwasser, gegebenenfalls Auflegen von mit Thermalwasser getränkten Abschminkpads auf die Augen zur Entspannung und Kühlung.

• ●

  Panthenolhaltige Augen- und Nasensalbe bzw. Salbe/Creme auf und um Augen und Lippen auftragen.

• ●

  Feuchtigkeitsmaske und -creme auftragen und einarbeiten.

• ●

  Nach Dampfbädern z.B. flüssigen Honig aus der Tube zum Eincremen benutzen. Cave: Kein Honig im ersten Lebensjahr! Risiko für die Entwicklung eines Säuglingsbotulismus!

• ●

  Bei Rhagaden und Rötungen: Heilpaste, antiseptische Wundsalbe, Kieselgel oder Heilerde (erhältlich in Reformhäusern, färbt!) verwenden.

• ●

  Heilerde mit Klettenwurzel-, Weizenkeim- oder Traubenkernöl vermischen und als Maske 10–15 Minuten einwirken lassen.

• ●

  Auf hartnäckigen, keratotischen Stellen 5-prozentige Harnstoffsalbe anwenden. Bei jüngeren Kindern zunächst hinsichtlich einer möglichen schlechten Verträglichkeit vorsichtig testen.

• ●

  Sanfte, dehnende Massagen durchführen.

• ●

  Zur Pflege Creme (O/W-Grundlage) verwenden.

• ●

  Auf Pusteln punktuell schieferölhaltige Lotion auftragen.

Ektropium

Häufig kommt es insbesondere bei Kollodiumbabys, ARCI und Harlekin-Ichthyose durch die straff gespannte Gesichtshaut zu einer Ausstülpung der Augenlider oder zu einem inkompletten Lidschluss. Dies führt zu Austrocknung und Reizung der Hornhaut, zu Konjunktivitiden, zu tieferen Entzündungen und Epiphora. Primär sollte eine intensive Gesichtsbehandlung mit besonderer Lidpflege, z.B. mit panthenolhaltigen Externa durchgeführt und Tränenersatzflüssigkeit verwendet werden. Tazaroten-Lokaltherapie am Augenlid zeigte im Einzelfall eine gute Wirkung (39). Bei Therapieresistenz werden teilweise plastische operative Korrekturen durchgeführt, die allerdings selten zu dauerhafter Beschwerdefreiheit führen (17, 22).

Patienten mit Ektropium bei Ichthyose sollten eine regelmäßige augenärztliche Kontrolle durchführen lassen, um Komplikationen durch chronische Keratitis oder maskierende Erkrankungen der Augenlider (Basaliome) auszuschließen (40–42). Operative Korrekturoperationen sind möglich, wobei die jeweilige Technik primär auf der Erfahrung der Operateure basiert (43).

Vitamin-D-Status

Es liegen zahlreiche Berichte über indische Patienten mit Ichthyose vor, die eine Rachitis entwickelt haben (44–46). Das Risiko eines Vitamin-D-Mangels bei Ichthyose mag bei dunkelhäutigen Patienten oder bei Mangelernährung erhöht sein (47, 48). Unabhängig besteht offenbar jedoch eine Neigung zu Vitamin-D-Mangel bei lamellärer Ichthyose (49–51), bei kongenitaler ichthyosiformer Erythrodermie (52), bei Netherton-Syndrom (53), aus unserer Erfahrung heraus auch bei epidermolytischer Ichthyose (54).

Anzuraten ist bei diesen Erkrankungen daher eine Kontrolle des Vitamin-D25-Werts und die Therapie und Prophylaxe mit Vitamin-D-Präparaten über den Haus- bzw. Kinderarzt.

Superinfektion durch Dermatophyten

Einige Ichthyosen aus der Gruppe der ARCI oder das KID-Syndrom zeigen offenbar eine erhöhte Inzidenz von Dermatophytosis, z.B. durch Trichophyton rubrum (55–57).

2.7.5

Harlekin-Ichthyose

Die Harlekin-IchthyoseHarlekin-Ichthyose (HI) stellt die schwerste Ichthyose-Form dar und geht mit einem plattenartigen Hornpanzer, tiefen Rhagaden, Eklabium, Ektropium und massiven Beugekontrakturen einher (58, 59). Bereits intrauterin kommt es in vielen Fällen zum Fruchttod, Frühgeburten treten regelhaft auf. Auch heute noch versterben betroffene Früh- und Neugeborene oft in den ersten Lebenstagen oder -wochen. Retrospektive Beobachtungsstudien lassen eine durch Sepsis und/oder respiratorische Insuffizienz bedingte Mortalität von ca. 50% aller HI-Patienten vermuten, sodass eine neonatologisch-intensivmedizinische Primärversorgung in enger Abstimmung mit einem interdisziplinären Team (Dermatologen, HNO-Arzt, Augenarzt) obligat ist. Neben der bereits beim Kollodiumbaby (s.o. Abschnitt „Kollodiumbaby“) genannten neonatologischen Basistherapie (Inkubatorpflege, intravenöse Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution, topisch-antiseptische Behandlung, gegebenenfalls systemisch-antibiotische Therapie und/oder maschinelle Beatmung) ist bei Früh- und Neugeborenen mit HI die orale Gabe von Acitretin eine Option. Nichtkontrollierte, nichtrandomisierte, retrospektive Untersuchungen deuten auf einen positiven Effekt der Behandlung von Neugeborenen und Säuglingen mit HI hin. Der Mechanismus, der für die günstige Retinoidwirkung bei Harlekin-Ichthyose verantwortlich sein soll, bleibt unklar. Es ist sehr wohl möglich, dass der sehr viel aktivere Ansatz im Management dieser Patienten wie z.B. endotracheale Intubation oder Ernährung mit nasogastrischer Sonde die eigentliche Ursache für den vermutlichen Erfolg oraler Retinoide darstellt (59). Zu bedenken ist auch, dass die Mutationskonstellation einen großen Einfluss ausübt, da die Prognose bei Null-Mutationen sehr viel schlechter ist (59).

Als Therapiemöglichkeit steht die Gabe von Acitretin in einer Dosierung von 0,5 bis maximal 1,0 mg/kg KG zur Verfügung. Im Verlauf sollte bei Neugeborenen unter häufigem laborchemischem Monitoring schrittweise und so rasch wie möglich eine Reduktion bzw. ein Absetzen des Medikaments versucht werden. Über das Risiko akuter Nebenwirkungen (u.a. Hyperbilirubinämie, Hepatopathie) und potenzieller Langzeitfolgen (u.a. Osteopenie, vorzeitiger Epiphysenschluss, Hyperostosen) kann aus Mangel an validen Langzeitstudien keine sichere Aussage getroffen werden (1, 17, 18, 22, 59, 60).

2.7.6

Epidermolytische und superfiziell epidermolytische Ichthyosen

Dem klinischen Verlauf entsprechend steht in den ersten Lebensjahren die Behandlung und Vermeidung der Blasen im Vordergrund, später die Behandlung der rippen- bzw. hystrixartigen Keratosen, die häufig mit einer Geruchsbildung einhergehen. Die mechanische Keratolyse sollte, solange die Blasenbildung im Vordergrund steht, nur sehr vorsichtig erfolgen, um die Induktion neuer Blasen zu vermeiden (17, 18). Bei der regemäßigen Lokaltherapie ist von zu fetthaltigen Salben abzuraten, die die Entstehung von Blasen fördern können – z.B. durch verstärkte Hautokklusion und -wärme. Für die Versorgung akuter Blasen müssen Betroffene bzw. deren Eltern mit entsprechendem Stand-by-Verbandsmaterial ausgestattet werden (nichtadhäsive Wundauflagen ähnlich wie bei Epidermolysis bullosa).

Antisepsis. Dauerhaft sind antiseptische Maßnahmen notwendig, um bakterielle Superinfektionen der entweder erosiven, bullösen Areale oder mazerierten Keratosen zu verhindern. Zusätzlich zu den allgemeinen Therapieempfehlungen sind lokale Antisepsis und Bäder mit desinfizierenden Zusätzen wie Chinolinol oder Kaliumpermanganat sinnvoll. Sinnvoll ist das rechtzeitige Betupfen neuer Erosionen oder infizierter Areale mit octenidin- oder polihexanidhaltigen Lösungen (bei Neugeborenen Polihexanid). Zudem hat sich bei nässenden Arealen die Verwendung von Umschlägen mit 20 Minuten lang gezogenem, auf Umgebungstemperatur abgekühltem, schwarzem Tee bewährt. Spezialwäsche aus Seide mag sich als antiinfektiös erweisen.

Bei ausgeprägten Superinfektionen/Impetiginisierungen bzw. Hinweisen auf systemischen Infekt sollten entsprechende bakteriologische Abstriche erfolgen und ist die intermittierende Anwendung von oralen Antibiotika notwendig.

2.7.7

Comèl-Netherton-Syndrom

Comèl-Netherton-SyndromDie Erkrankung manifestiert sich ähnlich wie einige Formen der ARCI mit einer kongenitalen ichthyosiformen Erythrodermie. Im Unterschied zeigt sich eine Fragilität, bzw. Exfoliation der Haut bis auf die lebenden Zelllagen. Die epidermale Barrierestörung und Betonung der entzündlichen Komponente ist umso ausgeprägter. Es finden sich eine Neigung zu hypernatri­ämischer Dehydratation des Neugeborenen, gehäuft Gedeihstörungen, Infekte und Typ-1-Aller­gien. Das Comèl-Netherton-Syndrom (NTS) wird von einigen Autoren zu den primären Immundefekten gezählt (61, 62).

Die Behandlung der Haut und damit auch des Juckreizes basiert auf regelmäßiger blander Pflege. Hilfreich sind schieferölhaltige Externa oder hydratisierende Cremes mit 5-prozentigem Panthenolzusatz. Auf mechanische keratolytische Maßnahmen kann zumeist verzichtet werden. Infektionen kann durch lokale antiseptische Maßnahmen oder systemische Antibiose vorgebeugt werden (s.o. „Antisepsis“).

Bei ausgeprägtem Juckreiz und Ekzemen ist der Einsatz eines antiphlogistischen Externums unumgänglich. Kurzfristig sollte auf moderne Glukokortikoide der Wirkklasse (I–)II (mit hohem therapeutischem Index) zurückgegriffen werden. Phasenweise und als Stand-by-Medikation (bei Nahrungsmittelallergien) sind Antihistaminika zu rezeptieren, wobei der nichtsedierenden neuen Generation der Vorzug gegeben werden sollte.

Topische Immunmodulatoren wie Tacrolimus und Pimecrolimus sind bei NTS laut Fachinformation aufgrund der Resorptionsgefahr und möglicher systemischer Wirkungen kontraindiziert. Untersuchungen zeigten eine erhebliche transkutane Resorption, die zu teils exzessiv hohen Serumspiegeln führte (eher Tacrolimus). Im Einzelfall ist eine kleinflächige Anwendung von Calcineurininhibitoren unter Abwägung der Kontraindikationen vertretbar, um Glukokortikoide einzusparen. Die großflächige Anwendung muss aufgrund der gravierenden Barrierestörung vermieden werden. Bei Verwendung von tacrolimushaltiger Externa bei NTS sollten – auch bei kleinflächigem Gebrauch – regelmäßig Kontrollen der Leber- und Nierenwerte sowie der Serumspiegel des Wirkstoffes erfolgen (63).

Zudem hat sich bei nässenden Ekzemarealen die Verwendung von Umschlägen mit schwarzem Tee oder Spezialwäsche aus Seide bewährt (s.o. „Antisepsis“). Die häufig lividroten, intertriginösen Erytheme sprechen gut auf schieferölhaltige Pasten an (17).

Bei konsequenter, intensiver Kopfhautbehandlung kann auch bei sprödem, aufgrund der Haarschaftanomalie brüchigem Haar ein besseres Haarwachstum erreicht werden. Hierbei sind Magistralrezepturen mit Urea pura 5% und Panthenolum 5% in einer leicht auswaschbaren, amphiphilen Grundlage wie z.B. Basiscreme DAC hilfreich, insbesondere in okklusiver Kopfverbandstechnik. Die Haarwuchsstörung ist im Kindesalter stark ausgeprägt und bessert sich im späteren Jugendlichenalter.

Als neue symptomatische Therapiemöglichkeit für schwerwiegende Erythrodermien mit Gedeihstörungen oder Infektionen ist die Gabe von Immunglobulinen beschrieben (i.v. Therapie alle 4 Wochen, gegebenenfalls Umstellung auf s.c. Therapie wöchentlich). Zu berücksichtigen ist, dass der Spontanverlauf der Erkrankung in vielen Fällen bereits eine Besserung zeigt und die Gabe von Immunglobulinen für Kinder mit Risiken und Umständen verbunden ist.

Mit Einschränkungen eignet sich eine Acitretin-Therapie bei NTS (erhöhte Dermatitisneigung).

Bei einem Kollodiumbaby mit Verdacht auf NTS muss auf die spezifische Gefahr der hypernatriämischen Dehydratation und die Gefahr von Infektionen/Sepsis durch u.a. Pseudomonas, Staphylococcus aureus inklusive MRSA-Keimen, Candida und Aspergillus gedacht haben.

Die Haut eines Patienten mit NTS birgt ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung spinozellulärer Karzinome. So wurden diese nicht nur in den papillomatösen Läsionen genitoanal, sondern auch in Verrucae beobachtet. Ursächlich sind onkogene Viren, an die bei der beschriebenen Morphologie und Lokalisation gedacht werden sollte (64). Eine engmaschige Überwachung der Patienten ist somit angezeigt.

2.7.8

Sjögren-Larsson-Syndrom

Sjögren-Larsson-SyndromDas Sjögren-Larsson-Syndrom (SLS) manifestiert sich als generalisierte Ichthyose mit Beugeseite betonten, gelblichen Keratosen, mentaler Retardierung, Sprachentwicklungsstörungen, spastischer Di- oder Tetraplegie, gegebenenfalls Epilepsie und Makuladegeneration (65). Sie erfordert eine interdisziplinäre Betreuung der Patienten durch Dermatologen, Neurologen, Augenärzte, Ergotherapeuten, Physiotherapeuten, Logopäden etc.

Die neurologische Symptomatik steht zumeist nach den ersten Lebensjahren therapeutisch im Vordergrund und ihr muss offensiv durch krankengymnastische Therapie entgegengewirkt werden (66). Zur Therapie der Spastik haben sich regelmäßige intramuskuläre Injektionen von Botulinumtoxin als hilfreich erwiesen (z.B. alle 3 Monate in den M. gastrocnemius bei Spitzfußstellung).

Der häufig auftretende, quälende Juckreiz bei SLS konnte in Einzelfällen durch die systemische Gabe von 5-Lipoxygenase-/Leukotrien-Inhibitoren wie Zileuton (400–600 mg/d) oder Montelukast-Natrium reduziert werden, des Weiteren konnte der für SLS charakteristische „Lipid-Peak“ in der Protonen-Magnetresonanz-Spektroskopie unter Zileuton verringert werden (67). Das Nebenwirkungsspektrum (Kopfschmerzen, Magensäurereflux, Schwindel, Erbrechen, Müdigkeit, Benommenheit, Schlafstörungen etc.) kann sich therapielimitierend auswirken.

Kontrovers diskutiert wird der Versuch einer SLS-spezifischen, möglichst fettarmen Diät mit hohem Pflanzenanteil, die bei frühzeitigem Beginn auf die Verhinderung zerebraler Ablagerungen zielt.

Die Indikation zu einer niedrig dosierten, systemischen Therapie mit Acitretin darf bei SLS-Patienten großzügig gestellt werden und kann sich auch günstig auf den zum Teil erheblichen Juckreiz bei diesem Krankheitsbild auswirken. Gleichzeitig sollte eine adäquate Salbentherapie erfolgen (22).

2.8

Verfahren zur Konsensusbildung

Die erste Sk2-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Ichthyosen entstand nach Konsensuskonferenz am 17.04.2008. Zur Aktualisierung der Leitlinie fand am 15.12.2011 eine erneute Leitlinienkonferenz in Münster statt. Bei der vorliegenden S1-Leitlinie handelt es sich um eine mehrfach von den Teilnehmern der Konferenz überarbeite und aktualisierte Form. Textpassagen der vorherigen Fassung wurden teilweise unverändert übernommen. Alle beteiligten Fachgesellschaften haben das Leitlinien-Dokument freigegeben.

Die Leitlinie des Netzwerkes für Ichthyosen und verwandte Verhornungsstörungen NIRK wurde in Zusammenarbeit mit der Selbsthilfe Ichthyose e. V., der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin, Deutschen Gesellschaft für Humangenetik und Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Dermatologie erstellt.

Autoren

Vinzenz Oji (Federführung), Marie-Luise Preil, Barbara Kleinow, Geske Wehr, Judith Fischer, Hans Christian Hennies, Ingrid Hausser, Dirk Breitkreutz, Karin Aufenvenne, Karola Stieler, Illiana Tantcheva-Poór, Stefan Weidinger, Steffen Emmert, Henning Hamm, Ana Maria Perusquia-Ortiz, Irina Zaraeva, Anja Diem, Kathrin Giehl, Regina Fölster-Holst, Kirstin Kiekbusch, Peter Höger, Hagen Ott, Heiko Traupe

Korrespondenzadresse

PD Dr. med. Vinzenz Oji

Klinik für Hautkrankheiten – Allgemeine Dermatologie und Venerologie

Universitätsklinikum Münster

Referenzzentrum für Ichthyosen und Palmoplantarkeratosen (ReCIP)

Von-Esmarch-Str. 58

48149 Münster

E-Mail: Vinzenz.Oji@ukmuenster.de

Verabschiedung der Aktualisierung: 19.06.2016

Aktualisierung geplant: März 2021

Literatur

Literatur

1.

 1.Traupe H. The Ichthyoses. A Guide to Clinical Diagnosis, Genetic Counseling, and Therapy. Berlin: Springer 1989.

2.

 2.Oji V, Tadini G, Akiyama M, et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Sorèze 2009. J Am Acad Dermatol 2010; 63: 607-41.

3.

 3.Oji V, Metze D, Traupe H. Mendelian Disorders of Cornifcation (MeDOC) In: Griffiths C, Barker J, Bleiker T, Chalmers R, Creamer D (ed): Rook’s Textbook of Dermatology 9th edition: Blackwell Publishing Ltd, 2016: 65.1-65.75

4.

 4.Fischer J. Autosomal recessive congenital ichthyosis. J Invest Dermatol. 2009; 129: 1319-21.

5.

 5.Oji V, Traupe H Ichthyoses: Differential diagnosis and molecular genetics. Eur J Dermatol 2006; 16: 349-59.

6.

 6.Anton-Lamprecht I. Diagnostic ultrastructural of non-neoplastic diseases. In Schmuth M, Martinz V, Janecke AR, et al. Inherited ichthyoses/generalized Mendelian disorders of cornification. Eur J Hum Genet. 2013; 21: 123-133.

7.

 7.Haußer I. Ultrastructural characterization of lamellar Ichthyosis: a tool for diagnostic standardization. (Lecture) First World Conference on Ichthyosis Münster 2007.

8.

 8.Traupe H, Fischer J, Oji V. Nonsyndromic types of ichthyoses - an update. J Dtsch Dermatol Ges 2014; 12: 109-121.

9.

 9.Schmuth M, Martinz V, Janecke AR, et al. Inherited ichthyoses/generalized Mendelian disorders of cornification. Eur J Hum Genet. 2013; 21: 123-133.

10.

10.Elias PM, Williams ML, Crumrine D, Schmuth M. Inherited disorders of corneocyte proteins. Curr Probl Dermatol. 2010; 39: 98-131.

11.

11.Elias PM, Williams ML, Feingold KR. Abnormal barrier function in the pathogenesis of ichthyosis: therapeutic implications for lipid metabolic disorders. Clin Dermatol. 2012; 30(3): 311-322.

12.

12.Hernández-Martin A, Aranegui B, Martin-Santiago A, Garcia-Doval I.A systematic review of clinical trials of treatments for the congenital ichthyoses, excluding ichthyosis vulgaris. J Am Acad Dermatol 2013; 69: 544-549.

13.

13.Oji V, Traupe H. Ichthyosis: clinical manifestations and practical treatment options. Am J Clin Dermatol 2009; 10:351-64.

14.

14.Ott H, Hütten M, Baron JM, et al. Neonatal and infantile erythrodermas. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6: 1070-85

15.

15.Huang JT, Mallon K, Hamill S, et al. Frequency of ear symptoms and hearing loss in ichthyosis: a pilot survey study. Pediatr Dermatol. 2014; 31: 276-80.

16.

16.Digiovanna JJ, Mauro T, Milstone LM, et al. Systemic retinoids in the management of ichthyoses and related skin types. Dermatol Ther 2013; 26: 26-38.

17.

17.Küster W. Ichthyosen: Vorschläge für eine verbesserte Therapie. Dt Ärztebl 2006; 103: A 1684-1689.

18.

18.Küster W (Überarbeitung Traupe H und Oji V). Handbuch für Eltern und Betreuer von Kindern mit Ichthyose. Hrsg.: Selbsthilfe Ichthyose e. V. 4. Auflage, Mittenwalde: Selbsthilfe Ichthyose e. V. 2015.

19.

19.Oji V. Ichthyosen. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds). Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie. 6. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg 2012.

20.

20.Prado R, Ellis LZ, Gamble R, et al. Collodion baby: an update with a focus on practical management. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 1362-1374.

21.

21.Traupe H, Burgdorf WHC. Treatment of ichthyosis - there is always something you can do! In memoriam: Wolfgang Küster. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 542-547.

22.

22.Vahlquist A, Gånemo A, Virtanen M. Congenital ichthyosis: an overview of current and emerging therapies. Acta Derm Venereol 2008; 88: 4-14.

23.

23.Eilers E, Stieler K, Thies C, et al. [Harlequin ichthyosis--medical and psychosocial challenges). Klin Padiatr 2010; 222: 86-69.

24.

24.Traupe H. Ichthyosis keeps surprising us. Actas Dermosifiliogr 2013; 104: 267-269.

25.

25.Milstone LM, Scaly skin and bath pH : rediscovering baking soda. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 885-6.

26.

26.Wolf G, Hoeger PH. Dermatologische Basistherapie mit hypoallergenen und noxenfreien Externa im Kindesalter. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 50-61.

27.

27.Swanbeck G. A new treatment of ichthyosis and other hyperkeratotic conditions. Acta Derm Venereol 1968; 48: 123-127.

28.

28.Küster W, Bohnsack K, Rippke F, et al. Efficacy of urea therapy in children with Ichthyosis. A multicenter randomized, placebo-controlled, double-blind, semilateral study. 1998; Dermatology 196: 217-22.

29.

29.Gloor M (2000) Moisturizer und andere die Hornschicht beeinflussende Wirkstoffe. Keratolytische bzw. proteolytische Wirkstoffe und Grundlagenbestandteile. In: Gloor M, Thoma K, Fluhr J: Dermatologische Externatherapie unter besonderer Berücksichtigung der Magistralrezeptur. 1. Aufl, Berlin, Heidelberg, New York: Springer 2000: 105-132, 153-174.

30.

30.Rawlings A, Harding C, Watkinson A, Banks J, et al. The effect of glycerol and humidity on desmosome degradation in stratum corneum. Arch Dermatol Res. 1995; 287(5):457-64.

31.

31. Blanchet-Bardon C, Parmentier L, Pibourdin JM, Dupuy P. Etude comparative randomisée, en simple insu, évaluant l’efficacité et la tolérance de Dexeryl® crème dans le traitement symptomatique des ichthyoses. Nouvel Dermatol 19  2000; 664-668.

32.

32.Blanchet-Bardon C, Tadini G, Machado Matos M, Delarue A. Association of glycerol and paraffin in the treatment of ichthyosis in children: an international, multicentric, randomized, controlled, double-blind study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26: 1014-9.

33.

33.Jakasa I, Verberk MM, Esposito M, et al. Altered penetration of polyethylene glycols into uninvolved skin of atopic dermatitis patients. J Invest Dermatol 2007; 127: 129-34.

34.

34.Fligner CL, Jack R, Twiggs GA, Raisys VA. Hyperosmolality induced by propylene glycol. A complication of silver sulfadiazine therapy. 1985; JAMA 253: 1606-9.

35.

35.Haenssle HA, Finkenrath A, Hausser I, et al. Effective treatment of severe thermodysregulation by oral retinoids in a patient with recessive congenital lamellar ichthyosis. Clin Exp Dermatol 2008; 33: 578-81.

36.

36.Sánchez-Guijo A, Oji V, Hartmann MF, et al. Simultaneous quantification of cholesterol sulfate, androgen sulfates, and progestagen sulfates in human serum by LC-MS/MS. J Lipid Res 2015; 56: 1843-1851.

37.

37.Kent L, Emerton J, Bhadravathi V, et al. X-linked ichthyosis (steroid sulfatase deficiency) is associated with increased risk of attention deficit hyperactivity disorder, autism and social communication deficits. J Med Genet. 2008; 45: 519-24.

38.

38.Rubio-Gomez GA, Weinstein M, Pope E. Development of a disease severity score for newborns with collodion membrane. J Am Acad Dermatol 2014; 70: 506-511.

39.

39.Craiglow BG, Choate KA, Milstone LM. Topical tazarotene for the treatment of ectropion in ichthyosis. JAMA Dermatol. 2013; 149: 598-600.

40.

40.Turgut B, Aydemir O, Kaya M, et al. Spontaneous corneal perforation in a patient with lamellar ichthyosis and dry eye. Clin Ophthalmol 2009; 3: 611-613.

41.

41.Chaurasia S, Das S, Ramamurthy B. Microbial keratitis in a case of lamellar ichthyosis. Int Ophthalmol 2008; 28: 367-8.

42.

42.Kampp JT, Kouba DJ, Fincher EF, Moy RL. Basal cell carcinoma masquerading as the chronic ectropion of lamellar ichthyosis. Dermatol Surg 2008; 34: 963-7.

43.

43.Khan R, Arora S, El-Hindy N, Chang BY. Repair of cicatricial ectropion in a harlequin baby. J AAPOS 2009; 13: 415-6.

44.

44.Kothari D, Doshi B, Garg G, Khopkar US. Ichthyosis associated with rickets in two Indian children. Indian J Dermatol 2013; 58: 244.

45.

45.Kumar V, Kalra S, Mutreja D, Arya A. Rickets associated with ichthyosis. Paediatr Int Child Health 2012; 32: 119-20.

46.

46.Sethuraman G, Khaitan BK, Dash SS, et al. Ichthyosiform erythroderma with rickets: report of five cases. Br J Dermatol 2008; 158: 603-606.

47.

47.Chouhan K, Sethuraman G, Gupta N, et al. Vitamin D deficiency and rickets in children and adolescents with ichthyosiform erythroderma in type IV and V skin. Br J Dermatol. 2012; 166: 608-15.

48.

48.Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM, Darmstadt GL. Nutritional rickets in ichthyosis and response to calcipotriene. Pediatrics 2004; 114: 119-123.

49.

49.Sathish Kumar T, Scott XJ, Simon A, Raghupathy P. Vitamin D deficiency rickets with Lamellar ichthyosis. J Postgrad Med. 2007; 53: 215-217.

50.

50.Ali R, Aman S, Nadeem M. Lamellar ichthyosis with rickets. Pak J Med Sci 2013; 292: 660-2.

51.

51.Deka N, Sarma D, Saikia UK. Lamellar ichthyosis with genu valgum: unfolding the link. BMJ Case Rep 2012; 22: 2012.

52.

52.Bhagat SB, Bhagat SS, Sharma HK, et al. Severe bilateral rachitic genu valgum in patients with nonbullous congenital ichthyosiform erythroderma: a report of two cases and review of literature. J Pediatr Orthop B. 2007; 16: 423-8.

53.

53.André E, Till M, Descargues P, et al. [Netherton syndrome: a type of infantile erythroderma with failure to thrive, immune deficiency, rickets. Report of 3 cases). Arch Pediatr 2005; 12: 1364-7.

54.

54.Egbert M, Fischer J, Schlipf NA, et al. Vitamin D status in different forms of ichthyosis in Germany: differences depending on the severity of hyperkeratosis and/or erythema and high prevalence of 25OHD deficiency and hyperparathyreoidism. J Dtsch Dermatol Ges 12, 2014:S 4-5.

55.

55.Freitas CF, Mulinari-Brenner F, Fontana HR, et al. Ichthyosis associated with widespread tinea corporis: report of three cases. An Bras Dermatol 2013; 88: 627-30.

56.

56.Machan M, Kestenbaum T, Fraga GR. Diffuse hyperkeratosis in a deaf and blind 48-year-old woman--quiz case. Diagnosis: keratitis-ichthyosis-deafness (KID) syndrome with secondary dermatophytosis. Arch Dermatol 2012; 148: 1199-200.

57.

57.Coggshall K1, Farsani T, Ruben B, et al. Keratitis, ichthyosis, and deafness syndrome: a review of infectious and neoplastic complications. J Am Acad Dermatol 2013; 69: 127-34.

58.

58.Koochek A, Choate KA, Milstone LM. Harlequin ichthyosis: neonatal management and identification of a new ABCA12 mutation. Pediatr Dermatol. 2014 Mar-Apr; 31(2):e63-4

59.

59.Rajpopat S, Moss C, Mellerio J, et al. (2011) Harlequin ichthyosis: a review of clinical and molecular findings in 45 cases. Arch Dermatol 2011; 147: 681-686.

60.

60.Küster W. Verhornungsstörungen. In: Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC, Landthaler M, Hrsg.: Dermatologie und Venerologie. 5. Aufl, Heidelberg: Springer 2005: 738-762.

61.

61.Renner ED, Hartl D, Rylaarsdam S, et al. Comèl-Netherton syndrome defined as primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: 536-43.

62.

62.Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol 2015; 35: 696-726.

63.

63.Shah KN, Yan AC. Low but detectable serum levels of tacrolimus seen with the use of very dilute, extemporaneously compounded formulations of tacrolimus ointment in the treatment of patients with Netherton syndrome. Arch Dermatol 2006; 142: 1362-1363.

64.

64.Fölster-Holst R, Swensson O, Stockfleth E, et al. Comèl-Netherton syndrome complicated by papillomatous skin lesions containing human papillomaviruses 51 and 52 and plane warts containing human papillomavirus 16. Br J Dermatol. 1999; 140: 1139-43.

65.

65.Willemsen MA, Rotteveel JJ, Steijlen PM, et al. 5-lipoxygenase inhibition: a new treatment strategy for Sjögren-Larsson syndrome. Neuropediatrics 2000; 31: 1-13.

66.

66.Kathuria S, Arora S, Ramesh V. Sjögren-Larsson syndrome: importance of early diagnosis and aggressive physiotherapy. Dermatol Online J 2012; 18: 11.

67.

67.Pirgon O, Aydin K, Atbek ME. Proton magnetic resonance spectroscopy findings and clinical effects of montelukast sodium in a case with Sjögren-Larsson syndrome. J Child Neurol 2006; 21: 1092-1095.