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10.1016/B978-3-437-22061-6.50359-1
978-3-437-22061-6
Elsevier Inc.
Diagnostik und Therapie des symptomatischen Ductus arteriosus Botalli des Frühgeborenen
EPIDEMIOLOGIE
Ein offener Ductus arteriosus stellt in den ersten 3 Lebenstagen bei gesunden Neugeborenen eine noch physiologische Shuntverbindung dar (1). Der postnatale Verschluss des Ductus arteriosus wird durch Sauerstoff und vasoaktive Faktoren reguliert, wobei die Reaktion des Duktus vom Reifealter abhängig ist. Beim reifen Neugeborenen verschließt sich der Ductus arteriosus funktionell innerhalb der ersten 24 bis 72 Lebensstunden. Beim Frühgeborenen – je unreifer, desto häufiger – verschließt sich der Duktus oft nicht innerhalb der ersten 3 Lebenstage (2). Bei Frühgeborenen < 1500 g Geburtsgewicht liegt die Inzidenz eines persistierenden Ductus arteriosus (PDA) nach dem 3. Lebenstag über 30% (3, 4) und steigt bei Kindern < 1000 g zu diesem Zeitpunkt auf ca. 50–70% (5, 6). Ein dauerhafter spontaner Duktusverschluss wird bei ca. ⅓ der Frühgeborenen < 1000 g 2 bis 6 Tage postnatal beobachtet und erfolgt bei der Mehrzahl der Frühgeborenen < 1500 g während des 1. Lebensjahres (7, 8).
PATHOPHYSIOLOGIE
Der Links-rechts-Shunt über einen PDA wird wirksam, sobald der Widerstand im pulmonalen Kreislauf sinkt. Der mit einem Rückfluss aus der Aorta einhergehende Links-rechts-Shunt über einen PDA kann folgende hämodynamische Auswirkungen haben:
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pulmonale Rezirkulation mit Hyperämie des Lungengefäßsystems,
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diastolische Minderperfusion der vom Systemkreislauf versorgten Organe,
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kardiale Belastung durch Zunahme des linksventrikulären Schlagvolumens mit Größenzunahme von linkem Vorhof und linker Herzkammer.
FOLGEERKRANKUNGEN
Ein PDA findet sich vor allem bei sehr kleinen und kranken Frühgeborenen, also einer Gruppe mit hoher Mortalität. Dies bedingt eine statistische Assoziation von PDA und Mortalität (9). Die hämodynamischen Auswirkungen eines PDA wurden mit verschiedenen Folgeerkrankungen kleiner Frühgeborener, wie der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD), nekrotisierenden Enterokolitis (NEC), Hirnblutung (IVH) und periventrikulären Leukomalazie (PVL) in einen kausalen Zusammenhang gebracht, ohne dass es hierfür eine beweisende Datenlage gibt. Eine Metaanalyse randomisierter Studien zeigt jedoch, dass ein frühzeitiger pharmakologischer Duktusverschluss innerhalb der ersten 24 Stunden keinen Einfluss auf Mortalität, NEC oder BPD hat (10, 11). Die Verringerung der Rate schwerer IVH durch Indometacin ist als direkte Folge der Hemmung der lokalen Prostaglandinsynthese in der germinalen Matrix zu sehen (12). Ein chirurgischer Duktusverschluss innerhalb der ersten 24 Lebensstunden hat keine Auswirkungen auf die IVH-Rate (13). Unter der Annahme, dass ein Duktusverschluss in jedem Falle von Vorteil ist, war in den bisherigen Studien zur Duktustherapie auch jeweils der Kontrollgruppe die Möglichkeit einer Rescue-Therapie zugänglich, so dass es keine Vergleichsdaten einer unbehandelten Kontrollgruppe gibt. In dieser Hinsicht ist die retrospektive Analyse einer Population von Frühgeborenen mit einem Gestationsalter < 28 Wochen, bei der aufgrund geographischer Isolation in Westaustralien eine Duktusligatur nicht als Therapieoption nach erfolgloser medikamentöser Therapie möglich war, von Interesse. Sie hat gezeigt, dass ein solches Vorgehen zwar mit einer höheren Mortalität einhergeht, jedoch die respiratorische Morbidität der Überlebenden nicht zu beeinflussen scheint (14). Ob die erhöhte Mortalität am nichtoperierten PDA lag, ist unklar.
DIAGNOSTISCHE KRITERIEN
Der Terminus „offener Duktus” wird üblicherweise für den angeborenen Herzfehler verwendet, wohingegen mit „persistierender Duktus” das durch Versagen des spontanen Duktusverschlusses innerhalb der ersten 3 Lebenstage resultierende Offenbleiben dieser Shuntverbindung bei Frühgeborenen bezeichnet wird. In Ermangelung einer auch quantifizierende Elemente enthaltenden einheitlichen Definition wird fallweise dann vom Vorliegen eines „symptomatischen, d.h. hämodynamisch bedeutsamen Ductus arteriosus” ausgegangen, wenn die Befunde, die beim Vorliegen eines PDA erhoben werden, einen bestimmten Schweregrad erlangt bzw. überschritten haben (15) oder der Links-rechts-Shunt über das persistierende Duktusgefäß so ausgeprägt ist, dass er die Kreislauf- und/oder Lungenfunktion beeinträchtigt (16). Es gibt allerdings keine einheitliche Definition, welche Kriterien zur Einschätzung der hämodynamischen Relevanz herangezogen werden sollten oder was man dabei unter einer „beeinträchtigten Kreislauf- und/oder Lungenfunktion” zu verstehen hat.
Klinische Kriterien
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Systolisches bzw. systolisches/diastolisches Herzgeräusch (wobei ein fehlendes Geräusch einen PDA nicht ausschließt)
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Hyperaktives Präkordium (bei extrem unreifen Frühgeborenen schwer zu beurteilen)
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Kräftige periphere Pulse
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Große Blutdruckamplitude
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Verschlechterung bzw. ausbleibende Besserung der respiratorischen Situation.
In den ersten Lebenstagen haben klinische Symptome im Vergleich zur Echokardiographie eine geringe Sensitivität zur Diagnosestellung eines hämodynamisch relevanten PDA (systolisches Herzgeräusch 42%, kräftige periphere Pulse 43%) (17). Insbesondere in der Population der sehr unreifen Frühgeborenen ist die klinische Diagnose eines PDA erschwert, so dass hier die echokardiographische Diagnose im Vordergrund steht.
Radiologische Kriterien
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Verstärkte Lungengefäßzeichnung
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Hinweise auf ein Lungenödem
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Kardiomegalie.
Die Durchführung einer Röntgenthoraxaufnahme ist zur Diagnosestellung primär nicht indiziert, kann aber zur Beurteilung der hämodynamischen Relevanz herangezogen werden.
Echokardiographie
Die Echokardiographie ist für die Diagnosestellung eines PDA unerlässlich.
Ziel der echokardiographischen Untersuchung (B-Mode und Farbdoppler-Technik) ist:
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Ausschließen angeborener Herz- und Gefäßfehlbildungen
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Bestätigen oder Widerlegen des klinischen PDA-Verdachts
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Quantifizieren der hämodynamischen Auswirkung
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Ausschließen eines Rechts-links-Shunts vor Intervention
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Verlaufsbeurteilung (z.B. Spontanverschluss, Erfolg oder Versagen der PDA-Intervention).
Allgemeine Nachteile der echokardiographischen Untersuchung sind:
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Charakter der „Momentaufnahme”
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Abhängigkeit vom Untersucher
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Echoparameter häufig nicht auf die Körpermaße adaptiert (z.B. Duktusdurchmesser)
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Wahl des „Grenzwertes” für den jeweiligen Echoparameter zur Einstufung als hämodynamisch relevanten PDA i.d.R. willkürlich, ohne dass eine Normierung im Sinne einer ROC-Analyse erfolgt.
Zur Einschätzung der hämodynamischen Bedeutung eines PDA ist kein Echokardiographiekriterium allein geeignet, sondern vielmehr die gemeinsame Beurteilung mehrerer Kriterien in Zusammenschau mit der klinischen Situation notwendig (18). Es gibt keine Studien, die tatsächlich unterschiedliche Kombinationen von Parametern hinsichtlich ihrer Eignung für die Diagnosestellung eines hämodynamisch bedeutsamen PDA untersucht haben, so dass auch kein validierter „Score” zur Schweregradeinteilung oder einer sich hieraus ableitenden Indikation zur medikamentösen bzw. chirurgischen Therapie existiert. Eine Reihe von Studien haben Echokardiographiekriterien auf ihren Wert als prädiktiven Parameter zur frühen Vorhersage eines als hämodynamisch wirksam erachteten PDA überprüft. Kein Echoparameter zeichnet sich durch eine so hohe Sensitivität und Spezifität aus, dass er allein als verlässlicher Wert für die Vorhersage eines später als hämodynamisch wirksam erachteten PDA geeignet wäre.
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Duktusdurchmesser (Innendurchmesser an der engsten Stelle, bei siphonartigem Verlauf schwierig zu messen)
Ein PDA von ≥ 1,5 mm Durchmesser im mittleren Alter von 19 Lebensstunden bei Frühgeborenen < 1500 g GG wird mit großer Wahrscheinlichkeit hämodynamisch wirksam (Sensitivität 81% [95%-CI 69–93%], Spezifität 85% [95%-CI 77–93%]) (19).
Ein Duktusdurchmesser > 1,6 mm im Alter von 5 Lebensstunden bei Frühgeborenen mit einem mittleren Gestationsalter von 27 Wochen prognostiziert einen später als hämodynamisch wirksam erachteten PDA mit einer Sensitivität von 89% und einer Spezifität von 67% (20).
Im Alter von < 48 Lebensstunden hat ein Duktusdurchmesser ≥ 1,4 mm/kg bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter zwischen 24 bis 30 Wochen die beste Vorhersagekraft (Sensitivität 94%, Spezifität 90%, AUC-Wert der ROC-Kurve 0,92) (21).
Im Alter von 72 Lebensstunden prognostiziert ein Duktusdurchmesser > 2 mm/kg bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter < 32 Wochen einen später als hämodynamisch wirksam erachteten PDA mit einer Sensitivität von 89% und einer Spezifität von 70% (22).
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Verhältnis des linken Vorhofs zur Aortenwurzel (LA/Ao-Ratio) (23)
Bei fortlaufender Beurteilung der LA/Ao-Ratio bei beatmeten Frühgeborenen mit einem Gestationsalter < 35 Wochen hat ein Grenzwert von > 1,3 eine Sensitivität von 18%, 46%, 100% und eine Spezifität von 80%, 92%, 85% am 1., 2. und 3. Lebenstag für die Vorhersage eines klinisch als wirksam erachteten PDA (24).
Eine LA/Ao-Ratio von ≥ 1,5 im Alter von 18–31 Lebensstunden bei Frühgeborenen < 1500 g GG prognostiziert einen später als hämodynamisch wirksam erachteten PDA (19). Im Alter von < 48 Lebensstunden hat eine LA/Ao-Ratio von ≥ 1,4 bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter zwischen 24 bis 30 Wochen die beste Vorhersagekraft (Sensitivität 92%, Spezifität 91%, AUC-Wert der ROC-Kurve 0,94) (21).
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Richtung des postduktalen diastolischen Flusses in der Aorta descendens
Der normale diastolische Fluss in der Aorta descendens ist ein Vorwärtsfluss mit langsamer Geschwindigkeit. Ein großer Links-rechts-Shunt über dem Duktus bewirkt einen diastolischen Flussverlust in der postduktalen Aorta. Der Befund eines veränderten Flussprofils des diastolischen Blutflusses in der Aorta descendens, distal der Einmündung des Ductus arteriosus (ohne eindeutige Richtung oder retrograd während der gesamten Diastole) im mittleren Alter von 19 Lebensstunden bei Frühgeborenen < 1500 g GG besitzt lediglich eine Sensitivität von 68% und eine Spezifität von 85%, einen hämodynamisch wirksam erachteten PDA vorherzusagen (19).
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Linksventrikuläres Schlagvolumen
Ein linksventrikuläres Schlagvolumen > 300 ml/kg/min im mittleren Alter von 19 Lebensstunden bei Frühgeborenen < 1500 g GG besitzt lediglich eine Sensitivität von 26% und eine Spezifität von 92%, einen hämodynamisch wirksam erachteten PDA vorherzusagen (19).
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Fluss in der oberen Hohlvene (SVC-Fluss, besonders untersucherabhängig) (25)
Der Fluss in der oberen Hohlvene dient als Indikator für den systemischen Blutfluss, wobei er bei Frühgeborenen einem mittleren Anteil von 37% des systemischen Blutflusses entspricht. Ein niedriger SVC-Fluss wird durch ein unreifes Myokardium begünstigt, das sich an den postnatal zunehmenden Gefäßwiderstand adaptieren muss. Kritische Werte können Folge hoher mittlerer Atemwegsdrücke bzw. eines großen Links-rechts-Shunts eines PDA sein. Bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter < 30 Wochen korreliert ein SVC-Fluss < 41 ml/kg/min in den ersten 24 Lebensstunden mit dem Vorhandensein eines PDA mit einem Duktusdurchmesser > 1,6 mm (OR: 2,56; 95%-CI 1,10–5,99) (26).
Diese Auflistung stellt nur eine kleine Auswahl an echokardiographischen Parametern dar, ohne Berücksichtigung der Vielzahl von Messwerten, die sich darüber hinaus zur Beurteilung der hämodynamischen Bedeutung eines PDA eignen. Longitudinalstudien zur Beurteilung der sich abhängig vom weiteren Verlauf (z.B. Erfolg oder Versagen der PDA-Intervention, Dauer des Bestehens eines hämodynamisch relevanten Duktus) verändernden Echoparameter wurden ebenfalls nicht berücksichtigt.
Biochemische Marker: BNP und NT-proBNP
Die kardiale Belastung durch einen PDA spiegelt sich in einer erhöhten Freisetzung der natriuretischen Peptide ANP (atriales natriuretisches Peptid) und BNP (brain-type natriuretisches Peptid) wider.
Das vorwiegend in der Herzkammer als Antwort auf zunehmende Volumenbelastung durch Dehnung der kardialen Myozyten gebildete BNP ist ein direktes Maß für die physiologische Antwort des Herzens auf hämodynamische Belastung. Im Serum kann statt BNP auch das N-terminale Fragment von pro BNP (NT-proBNP) bestimmt werden (längere Halbwertszeit). BNP und NT-proBNP haben sich in mehreren Studien im Vergleich zur Echokardiographie als geeignete Screeningparameter mit hoher Sensitivität und Spezifität zur frühen Vorhersage (2. bis 3. Lebenstag) eines später hämodynamisch bedeutsam werdenden PDA erwiesen (27–33). Der Grenzwert für BNP-Plasmaspiegel zur Vorhersage eines als therapiebedürftig eingestuften PDA liegt bei beatmeten Frühgeborenen mit einem Gestationsalter < 28 Wochen bei > 550 pg/ml am 2. Lebenstag (Sensitivität 83%, Spezifität 86%) (30). Bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter zwischen 25 bis 34 Wochen ist ein Plasma-BNP-Spiegel von 1.110 pg/ml (Sensitivität 100%, Spezifität 95,3%) am 3. Lebenstag für die Vorhersage eines als behandlungsbedürftig eingestuften PDA geeignet (27).
Für Plasma-NT-proBNP liegt der Grenzwert zur Vorhersage eines als therapiebedürftig eingestuften PDA bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter < 33 Wochen bei 10.180 pg/ml am 2. Lebenstag (Sensitivität 100%, Spezifität 91%) (33). Am 3. Lebenstag zeigte sich bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter < 34 Wochen ein Grenzwert für Plasma NT-proBNP von 11.395 pg/ml (Sensitivität 100%, Spezifität 95%) als prädiktiv für einen als hämodynamisch bedeutsam eingestuften PDA (31).
Neben den natriuretischen Peptiden scheint auch das kardiale Troponin T (cTNT) als Screeningparameter in der Duktusdiagnostik geeignet, wobei hierzu bisher nur eine Studie vorliegt (34).
Nutzen von BNP und NT-proBNP bei isoliertem Vorliegen eines PDA:
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Quantifizieren der hämodynamischen Auswirkung eines PDA
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Vorhersage eines als behandlungsbedürftig eingestuften PDA
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Verlaufsparameter zur Beurteilung eines Therapieerfolges (gekennzeichnet durch sinkende Werte).
Vorteile von BNP und NT-proBNP-Serumbestimmungen im Vergleich zur echokardiographischen Untersuchung:
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unabhängig vom Untersucher
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Wahl des „Grenzwertes” zur Vorhersage eines hämodynamisch relevanten PDA optimiert anhand von ROC-Analysen.
MEDIZINISCHE INTERVENTIONEN
Diese zielen darauf ab, einen hämodynamisch wirksamen PDA zu verschließen, um mögliche negative Folgen eines großen Links-rechts-Shunts zu vermeiden bzw. abzumildern. Negative Folgen sind dabei das Auftreten einer manifesten kongestiven Herzinsuffizienz, eines Lungenödems und von Beatmungskomplikationen. Obwohl für einen kausalen Zusammenhang eines symptomatischen PDA mit typischen Folgeerkrankungen Frühgeborener keine beweisenden Studienergebnisse vorliegen, steht die Entwöhnung von der maschinellen Beatmung bzw. die Abwendung einer drohenden Intubation oder Reintubation bei der Therapieplanung im Vordergrund.
Behandlungsmethoden
Chirurgischer Duktusverschluss
Historisch gesehen war die chirurgische Duktusligatur die erste Möglichkeit zur Behandlung eines PDA und war bereits 13 Jahre vor Einführung der pharmakologischen Therapie etabliert (35, 36). Die prophylaktische Duktusligatur in den ersten 24 Lebensstunden senkt die Rate chirurgischer Darmerkrankungen (NEC/fokale intestinale Perforation – FIP), erhöht gleichzeitig aber die Rate an BPD (13, 37). Heute kommt der chirurgische Verschluss des symptomatischen PDA in der Regel nur nach erfolgloser medikamentöser Induktion des Duktusverschlusses als „Rescue”-Therapie in Betracht.
Der operative Duktusverschluss erfolgt in der Regel über eine Thorakotomie. Etabliert sind der anterolaterale Zugang über eine quere oder (kosmetisch vorteilhafter in der mittleren Axillarlinie) längs verlaufende muskelschonende Hautinzision sowie der dorsale Zugang zum 3. oder 4. ICR (38, 39). Der Duktus wird mit einem 4x0-Ethibond- oder Seiden-Faden doppelt ligiert oder mit einem Clip verschlossen. Eine Thoraxdrainage ist fakultativ und wird vor allem eingelegt, falls bereits intraoperativ ein viszerales Pleuraleck aufgefallen ist. Das thorakoskopische Vorgehen ist bisher nur aus einzelnen Zentren berichtet worden und kommt nur für größere Säuglinge in Betracht (40, 41).
Mögliche Nebenwirkungen der Duktusligatur
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Mechanische Schädigung des linksseitigen N. recurrens führt zu einseitiger transienter oder dauerhafter Stimmbandparese (Inzidenz 1,7–11,5% in allen Altersgruppen, um 40% bei extrem unreifen Frühgeborenen) (41–45) mit Mikroaspirationsneigung, verzögerter Entwöhnung von der Magensonde und der mechanischen Beatmung (46)
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Pneumothorax, Spannungspneumothorax, Pneumoperitoneum (47)
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Intraoperative Blutung
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Linksseitige N.-phrenicus-Parese (47–49)
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Chylothorax durch Verletzung des Ductus thoracicus (50, 51)
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Versehentliche Ligatur eines anderen intrathorakalen Gefäßes (Aorta, A. pulmonalis sinistra)
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Unvollständige Ligatur.
Die beschriebenen Komplikationen einer chirurgischen Duktusintervention treten häufiger bei extrem kleinen und unreifen Frühgeborenen auf. Aus diesem Grund soll der chirurgische Eingriff von einem erfahrenen Herz- oder Kinderchirurgen durchgeführt werden und wenn immer möglich auf der Intensivstation erfolgen, um eine zusätzliche Verlegung der Frühgeborenen mit allen daraus resultierenden möglichen Komplikationen zu verhindern (52). Langfristige Probleme nach Duktusligatur siehe Abschnitt „Prognose”.
Medikamentöse Induktion des Duktusverschlusses
Indometacin
(Langjährige klinische und wissenschaftlich fundierte Erfahrung seit 1976; weltweiter Einsatz). Indometacin ist in Deutschland im Gegensatz zu Ibuprofen nicht zugelassen und die Anwendung zum Duktusverschluss bei Frühgeborenen daher mit einem „off-label-use” verbunden. Zu Indometacin existiert eine Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsregimen. Kontrollierte, randomisierte Studien, welche diese Dosierungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit vergleichen, fehlen jedoch. Es sind daher keine generellen Empfehlungen bezüglich einer optimalen Dosierung von Indometacin möglich. In den methodisch hochwertigen Studien wurde Indometacin meistens in 3 Gaben verabreicht, wobei sich sowohl die Dosierung als auch das Intervall zwischen den Gaben unterschieden. Die meisten Studien verwendeten jeweils 0,2 mg/kg im 12-Stunden-Intervall. Betrachtet man die Anzahl der untersuchten Patienten, so wurden die meisten Patienten mit jeweils 0,1 mg/kg im 24-Stunden-Intervall behandelt. Aufgrund der pathophysiologischen Überlegungen erscheint es sinnvoll, Indometacin als Kurzinfusion über 20–30 Minuten zu applizieren, bis entsprechende Daten aus kontrollierten Studien vorliegen (53–55).
Dosierung bei prophylaktischer Anwendung
Drei Dosen 0,1 mg/kg Indometacin als Kurzinfusion über 20–30 Minuten alle 24 Stunden, wobei die Initialdosis in den ersten 2–12 Lebensstunden appliziert werden soll (56, 57). Bei zeitgleicher früher Therapie mit Hydrokortison in den ersten 48 Lebensstunden zur Prophylaxe einer BPD wurden vermehrt FIP beobachtet (58).
Therapiedauer
Die Effektivität einer kürzeren (3 oder weniger Gaben) und einer längeren (4 oder mehr Gaben) Therapiedauer mit Indometacin zum Duktusverschluss wurde in 5 randomisierten Studien (n = 431 Frühgeborene) verglichen und deren Ergebnisse in einer Metaanalyse zusammengefasst (59). Bezüglich der Verschlussrate, der Rate an Wiedereröffnungen, Notwendigkeit einer erneuten pharmakologischen Duktusintervention oder der Ligaturrate ergab der Vergleich beider Interventionen keinen Unterschied. Die längere Therapiedauer mit Indometacin war mit einem gesteigerten Risiko für die Entwicklung einer NEC assoziiert (n = 300; RR 1,87; 95%-CI 1,07–3,27; NNH 13). Dagegen traten Nierenfunktionseinschränkungen im Sinne von verminderter Urinausscheidung (n = 197; RR 0,27; 95%-CI 0,13–0,60; NNT 5) und Anstieg der Serumkreatininwerte (n = 318; RR 0,51; 95%-CI 0,33–0,77; NNT 7) seltener bei längerer Therapiedauer mit Indometacin auf. Hierzu ist kritisch anzumerken, dass die Auswirkung der Indometacin-Therapie auf die Nierenfunktion lediglich in 3 von 5 Studien untersucht wurde und in diesen Studien vergleichbare kumulative Indometacin-Dosen (zwischen 0,4 und 0,7 mg/kg Indometacin) unter kürzerer und längerer Therapiedauer verabreicht wurden (60–62). Die unterschiedliche Therapiedauer hatte keinen Einfluss auf die Inzidenz einer BPD, einer IVH oder die Mortalität. Aufgrund der erhöhten NEC-Rate muss eine verlängerte Therapie mit Indometacin kritisch gesehen werden.
Bei ausbleibendem Verschluss des PDA oder nach Wiedereröffnen eines vorübergehend verschlossenen Ductus arteriosus kann auch ein zweiter Behandlungsversuch mit Indometacin versucht werden; zu bedenken ist allerdings, dass dieser meistens weniger wirksam ist (63). Hohe Versagerraten der Indometacin-Therapie wurden bei extremer Unreife oder fortgeschrittenem postnatalem Alter (Therapiebeginn ≥ 10. Lebenstag) der Frühgeborenen beobachtet (64–66).
Eskalierende Dosierungsregime
Dieses Vorgehen dient der Steigerung der Duktusverschlussrate. Durch ein eskalierendes Regime bei Therapieversagern < 33 Wochen Gestationsalter nach einem initialen Zyklus Indometacin von 3 Dosen à 0,2 mg/kg KG im Abstand von 12 Stunden, bei dem Indometacin bis zu einer Dosis von 1 mg/kg KG schrittweise gesteigert wurde, ließ sich ein erfolgreicher Duktusverschluss bei 98% der Frühgeborenen ohne schwere Nebenwirkungen erzielen (67). Es sollte aber unbedingt beachtet werden, dass es sich hierbei um eine retrospektive Analyse handelt.
Dagegen zeigte sich in einer randomisierten Multicenter-Studie bei Frühgeborenen < 28 Wochen Gestationsalter mit PDA nach prophylaktischer Indometacin-Therapie (3 Dosen 0,1 mg/kg oder 1 Dosis 0,2 mg/kg und 2 Dosen 0,1 mg/kg in den ersten 48 Lebensstunden) unter Verwendung einer höheren Indometacin-Dosis von 0,2–0,5 mg/kg KG über einen weiteren 3-Tages-Zyklus keine signifikante Steigerung der Verschlussrate bei gleichzeitig beobachteter Erhöhung der Inzidenz renaler Nebenwirkungen und moderater und schwerer Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (konventionelles Regime mit 3 Dosen à 0,1 mg/kg über 3 Tage) (68).
Aufgrund der derzeitigen Datenlage kann keine Empfehlung für eine eskalierende Indometacin-Dosierung bei Anwendung eines verlängerten Therapiezyklus ausgesprochen werden. Zu bedenkende bzw. zu beachtende Nebenwirkungen der Indometacin-Therapie:
•
vorübergehender antidiuretischer Effekt (69),
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Verminderung der zerebralen, renalen und intestinalen Durchblutung. Absolute Kontraindikationen
•
Rechts-links-Shunt über den PDA
•
Beeinträchtigte Nierenfunktion mit Oligo-Anurie (Serumkreatininspiegel > 1,8 mg/dl; Urinausscheidung < 0,6 ml/kg KG/h), daher während der Therapie mit Indometacin exaktes Bilanzieren des Wasserhaushalts notwendig
•
NEC.
Relative Kontraindikationen
-
•
Thrombozytopenie (Veränderung der Thrombozytenfunktion mit Aggregationshemmung nur in vitro relevant) (70);
Frühgeborene mit einer Thrombozytopenie postnatal scheinen ein erhöhtes Risiko für einen therapiepflichtigen PDA zu haben (71, 72)
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Sepsis (schlechteres Ansprechen auf die pharmakologische PDA-Therapie aufgrund der sepsisbedingt gesteigerten Prostaglandinfreisetzung).
Ibuprofen
Seit 1995 liegen Veröffentlichungen zum intravenösen Einsatz von Ibuprofen zur medikamentösen Induktion des Duktusverschlusses aus Europa vor (73, 74). Zwei Metaanalysen haben die Effektivität und die Nebenwirkungen von Ibuprofen allein sowie im Vergleich zu Indometacin bei der medikamentösen Therapie Frühgeborener mit klinisch oder echokardiographisch diagnostiziertem Duktus analysiert (75, 76). Hinsichtlich des primären Prognosekriteriums des erfolgreichen Duktusverschlusses zeigten beide Cyclooxygenase-Hemmer eine vergleichbare Effektivitat. In der Analyse der Nebenwirkungen fallen im Vergleich mit Indometacin nach Gabe von Ibuprofen der antidiuretische Effekt und der Anstieg des Serumkreatinins geringer aus. Zudem wird unter Ibuprofen im Gegensatz zu Indometacin deutlich seltener das Auftreten einer NEC beobachtet (15 Studien; n = 865; RR 0,68; 95%-CI 0,47–0,99; p = 0,04; NNT 25). Diese beiden Prognosekriterien sind die einzigen statistisch signifikanten klinischen Unterschiede zwischen den zwei Cyclooxygenase-Hemmern, die für den bevorzugten Einsatz von Ibuprofen sprechen. Ibuprofen verringert im Gegensatz zu Indometacin weniger die mesenteriale, renale und zerebrale Perfusion sowie die zerebrale Oxygenierung (77–79).
Im Gegensatz zu Indometacin wurden für Ibuprofen bisher nur wenige pharmakokinetische Studien durchgeführt. Ein Zyklus der Ibuprofen-Behandlung hat eine festgesetzte Therapiedauer von 72 Stunden.
Standarddosierung (i.v.)
Initial: 10 mg/kg KG als Kurzinfusion über 30 min;
danach zweimal je 5 mg/kg KG als Kurzinfusion über 30 min im Abstand von jeweils 24 Stunden.
Adaptierte Dosierungsregime (i.v.)
Dieses Vorgehen berücksichtigt die Tatsache, dass infolge der Ausreifung des Cytochrom-P450-Systems mit wachsendem Lebensalter der Metabolismus der Cyclooxygenase-Hemmer schneller erfolgt und daher höhere Dosierungen zur Erzielung einer gleichbleibenden Wirksamkeit sinnvoll erscheinen (80). Bekannt ist außerdem, dass die Verschlussrate unter Verwendung des Standard-Ibuprofen-Dosierungsregimes mit abnehmendem Reifealter der Frühgeborenen sinkt (81). In Abhängigkeit vom Lebensalter bei Therapiebeginn werden zur Erzielung optimaler Wirkspiegel von Ibuprofen (AUCs = Flächen unter der Kurve) unabhängig vom Gestationsalter 3 Gaben im Abstand von jeweils 24 Stunden mit folgenden Ibuprofen-Dosen empfohlen (82):
Lebensalter < 70 Stunden: 10–5–5 mg/kg KG
Lebensalter 70–108 Stunden: 14–7–7 mg/kg KG
Lebensalter 108–180 Stunden: 18–9–9 mg/kg KG
Im Gegensatz zur Standarddosierung entspricht das adaptierte Dosierungsregime nicht der im Beipackzettel empfohlenen Dosierung von Ibuprofen. Die Aussagen zur höheren Dosierung von Ibuprofen beziehen sich zudem auf eine kleine Fallzahl und die potenziellen Nebenwirkungen einer solchen Dosierung sind bisher nicht ausreichend untersucht. Deswegen sollte Ibuprofen derzeit in Standarddosierung eingesetzt werden.
Zu bedenkende bzw. zu beachtende Nebenwirkungen der Ibuprofen-Therapie:
•
pulmonale Hypertension v.a. bei Anwendung innerhalb der ersten 6 Lebensstunden (83)
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geringfügige Einschränkung der Nierenfunktion
•
Verdrängung von Bilirubin aus der Albuminbindung mit Erhöhung des freien Bilirubins (84). Die Verdrängung von Bilirubin aus der Serumeiweißbindung durch Ibuprofen dürfte aufgrund der hohen Gewebegängigkeit und raschen Umverteilung von Ibuprofen nur während der intravenösen Infusion von potenziellem Belang sein. Trotz dürftiger Datenlage erscheint es aber sinnvoll, bei höheren Dosen die Infusionsdauer entsprechend zu verlängern und vor und während der Ibuprofen-Therapie eine konsequente Phototherapie durchzuführen. Eine prophylaktische Anwendung von Ibuprofen innerhalb der ersten 24 Lebensstunden soll wegen der Gefahr einer pulmonalen Hypertension nicht durchgeführt werden (3, 85).
Absolute und relative Kontraindikationen siehe Indometacin-Therapie. Im Gegensatz zu Indometacin, das bei prophylaktischer Gabe das Auftreten sowie Voranschreiten einer IVH verhindert, stellt eine „aktive IVH” eine relative Kontraindikation für die Anwendung von Ibuprofen dar (56). Für einen zweiten Therapiezyklus mit Ibuprofen gelten die gleichen Empfehlungen wie für Indometacin, allerdings ist auch hier zu bedenken, dass dieser meistens weniger wirksam ist (86).
Orale Gabe
Es gibt neun kleinere randomisierte Studien, in denen die Wirksamkeit der oralen Ibuprofen-Therapie im Vergleich zum intravenösen Standardregime bei reiferen Frühgeborenen untersucht wurde (87–95). Hier zeigte sich eine ähnliche Wirksamkeit der Therapie bei niedrigerer Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen. Ausreichende Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der oralen Ibuprofen-Therapie bei Frühgeborenen < 1000 g liegen bisher nicht vor. Die orale Gabe von Ibuprofen kann derzeit nur in Einzelfällen bei reiferen Frühgeborenen erwogen werden. Beachtet werden sollte jedoch, dass die zur Verfügung stehenden oralen Ibuprofen-Applikationen nicht zur Duktusintervention zugelassen sind.
Koffein
Im Gegensatz zur Plazebogruppe zeigte sich in der Gruppe derjenigen Frühgeborenen, bei denen während der ersten 10 Lebenstage mit einer Koffeintherapie begonnen wurde, eine signifikant niedrigere Inzidenz eines behandlungsbedürftigen PDA. Die Koffeintherapie erfolgte mit einer einmaligen Startdosis von 20 mg/kg KG Koffeinzitrat intravenös, gefolgt von 5–10 mg/kg KG/Tag intravenös oder oral, solange bis eine Behandlung von Apnoen nicht mehr erforderlich war. Die Evaluation der Inzidenz von medikamentöser oder chirurgischer Duktusintervention gehörte allerdings nicht zu den zuvor festgelegten primären kurzfristigen Prognosekriterien dieser randomisierten Studie, die auch kein standardisiertes Protokoll zur Diagnose und Therapie eines PDA enthielt. Ein direkter Effekt von Koffein auf die Frequenz eines PDA ist fraglich und könnte eher mit der Verringerung von Apnoen in der Therapiegruppe assoziiert sein (96).
Flüssigkeitsrestriktion
Durch eine gesteigerte Flüssigkeitszufuhr und reduzierte Urinausscheidung kann es insbesondere in den ersten Lebenstagen bei Frühgeborenen zu einer Volumenbelastung kommen, die das Auftreten eines PDA fördert. Eine Metaanalyse von fünf prospektiv randomisierten Studien, die ein restriktives mit einem liberalen Flüssigkeitsregime verglichen haben, zeigt, dass durch ein restriktives Flüssigkeitsregime die Inzidenz eines PDA signifikant gesenkt werden kann (n = 526; RR 0,52; 95%-CI 0,37–0,73; NNT 7) (97, 98). Die vorsichtige Restriktion der Flüssigkeitszufuhr auf physiologische Bedürfnisse unter Vermeidung einer Dehydratation ist mit keinen wesentlichen Nebenwirkungen assoziiert und sollte daher angestrebt werden. In den fünf Studien variierten die Flüssigkeitszufuhr und die Dauer der Flüssigkeitsrestriktion, so dass kein konkretes Flüssigkeitsregime empfohlen werden kann. In der Studie mit den meisten Patienten (170 Frühgeborene mit einem mittleren Geburtsgewicht von 1400 g) betrug die mittlere tägliche Flüssigkeitszufuhr 122 ml/kg KG bei restriktiver Flüssigkeitszufuhr und 169 ml/kg KG bei liberaler Flüssigkeitszufuhr (97). Zusätzliche Informationen liefert eine Studie an 204 Frühgeborenen ≤ 1250 g, bei denen eine Flüssigkeitszufuhr > 170 ml/kg KG am 2. und 3. Lebenstag mit einer erhöhten Inzidenz eines PDA assoziiert war (99).
Surfactantapplikation
Durch die frühzeitige Therapie eines Atemnotsyndroms mit synthetischem Surfactant kann die Inzidenz eines PDA bei extremen Frühgeborenen signifikant gesenkt werden (n = 2328; RR 0,9; 95%-CI 0,84–0,97) (100). Dieser Unterschied zeigt sich aber nicht mit natürlichem Surfactant (101, 102).
Oxygenierung
Eine randomisierte Studie hat untersucht, ob mit niedrigeren (85–89%) oder höheren (91–95%) Sauerstoffsättigungs-Zielbereichen bei Frühgeborenen ≤ 28 Schwangerschaftswochen bessere Langzeitergebnisse zu erreichen sind. Die unterschiedlichen Oxygenierungs-Zielbereiche hatten keinen Einfluss auf die PDA-Inzidenz und die Häufigkeit einer pharmakologischen oder operativen Duktusintervention (103).
THERAPIEZEITPUNKT
Eine Empfehlung hinsichtlich des optimalen Therapiezeitpunkts kann nicht ausgesprochen werden. Es gibt keine randomisiert kontrollierte Studie, in der eine prophylaktische oder therapeutische Duktusintervention im Vergleich zum natürlichen Verlauf untersucht wird.
Prophylaktische Therapie (in den ersten 24 Lebensstunden)
Aufgrund des beschriebenen Auftretens einer pulmonalen Hypertension nach prophylaktischer Anwendung von Ibuprofen soll dieses Medikament in den ersten 24 Lebensstunden nicht eingesetzt werden (83, 85). Der prophylaktische Einsatz von Indometacin verringert die Rate eines später behandlungsbedürftigen PDA (n = 2193; RR 0,44; 95%-CI 0,38–0,5; NNT 4) und senkt somit die Ligaturrate (n = 1791; RR 0,51; 95%-CI 0,37–0,71; NNT 20) (11). Dieses Vorgehen birgt aber das Risiko, eine Vielzahl von Kindern unnötig zu therapieren und unerwünschten Nebenwirkungen der Therapie wie beispielsweise einer Zunahme der Oliguriehäufigkeit auszusetzen (n = 811; RR 1,9; 95%-CI 1,45–2,47; NNH 16), bei denen sich der Duktus im Verlauf spontan verschlossen hätte. Dagegen kann der frühe Einsatz von Indometacin in Zentren mit hoher Inzidenz von schweren IVH sinnvoll sein (n = 2588; RR 0,66; 95%-CI 0,53–0,82; NNT 20), unabhängig von einem dadurch erreichten Duktusverschluss. Die prophylaktische Duktusligatur am 1. Lebenstag senkt die Rate chirurgischer Darmerkrankungen (NEC/FIP), erhöht aber gleichzeitig das Risiko einer BPD und kann daher nicht empfohlen werden (13, 37).
Frühe Therapie (in der ersten Lebenswoche)
Die Ergebnisse von drei kleinen Studien, welche mit der Frage durchgeführt wurden, ob durch die Gabe von Indometacin bei Frühgeborenen mit einem asymptomatischen PDA (d.h. Nachweis eines Links-rechts-Shunts in der Echokardiographie, ohne klinische Symptomatik) Kurzbzw. Langzeitergebnisse verbessert werden können, sind in einer Metaanalyse zusammengefasst (104). Analog zur prophylaktischen Therapie senkt die präsymptomatische Intervention mit Indometacin die Rate eines später behandlungsbedürftigen symptomatischen PDA (n = 97; RR 0,36; 95%-CI 0,19–0,68; NNT 3), jedoch ohne einen Einfluss auf die Ligaturrate zu haben. Ein Einfluss auf die IVH-Rate oder andere Morbiditäten ist nicht nachzuweisen. Die einzige Studie, die einen pharmakologischen Verschluss mit Indometacin an Tag 3 versus Tag 7 vergleicht, konnte ebenfalls keinen Unterschied in der Ligaturrate belegen (105). In der frühen Therapiegruppe war die Komposit-Prognose schlechter. Es gab mehr schwerwiegende Nebenwirkungen (erhöhte Serumkreatininwerte, eingeschränkte Urinausscheidung, NEC und FIP). Die Beatmungsdauer und die Inzidenz einer BPD blieben unbeeinflusst. Ein Therapiebeginn innerhalb der ersten Lebenswoche entspricht dem derzeit wohl zumeist verwendeten Interventionszeitpunkt, birgt aber ebenso wie die prophylaktische Therapie die Gefahr der Übertherapie. Beim Vorliegen eines PDA erzielen Indometacin und Ibuprofen vergleichbare Verschlussraten. Bei zeitgleicher Therapie mit Hydrokortison in den ersten 7 Lebenstagen zur Prophylaxe einer BPD wurden unabhängig vom eingesetzten Cyclooxygenase-Hemmer vermehrt FIP beobachtet (106).
Späte Therapie (nach der ersten Lebenswoche)
Der Vorteil dieses Vorgehens ist die Vermeidung einer Übertherapie, da der Spontanverschluss des Duktus bei der Mehrzahl der Kinder abgewartet wird und somit die unnötige Exposition mit Cyclooxygenase-Hemmern und die damit einhergehenden Nebenwirkungen vermieden werden (8). Es gibt allerdings keine randomisierte Studie, die eine präsymptomatische Duktusintervention mit einer deutlich späteren symptomatischen Therapie bezüglich ihrer Effektivität und ihres Nutzens vergleicht. Beim Vorliegen eines symptomatischen PDA erzielen Indometacin und Ibuprofen vergleichbare Verschlussraten.
Es existiert nur eine randomisierte Studie, die im direkten Vergleich die chirurgische mit der medikamentösen (Indometacin) Duktusintervention als primäre Therapieoption eines symptomatischen PDA bei 154 Frühgeborenen untersucht hat (107, 108). Die Rate erfolgreicher Duktusverschlüsse war in der Indometacin-Gruppe signifikant niedriger als in der Ligaturgruppe (RR 0,04; 95%-CI 0,01–0,27; NNT 3). Die chirurgische Intervention war mit einer erhöhten Rate schwerer ROP (RR 3,8; 95%-CI 1,12–12,93; NNH 9) und Pneumothoraces (RR 2,68; 95%-CI 1,45–4,93; NNH 4) assoziiert. Die primäre Duktusligatur hatte in dieser Studie keinen Einfluss auf die Entwicklung einer BPD, obwohl die ligierten Kinder tendenziell länger beatmet werden mussten. Ferner hatte die primäre chirurgische Intervention keinen Einfluss auf die Mortalität, die Inzidenz von IVH und NEC.
Prognose
Kurzzeitige Effekte und entwicklungsneurologische Langzeitprognose
Die prophylaktische Gabe von Indometacin hat keinen Einfluss auf die frühe Mortalität, BPD und NEC. Trotz signifikanter Reduktion der IVH-Rate führt die prophylaktische Anwendung von Indometacin nicht zu einer verbesserten neurologischen Langzeitprognose (11, 57, 109, 110).
Der Vergleich von Ibuprofen und Indometacin ergab neben einer identischen Verschlussrate beim Vorliegen eines PDA auch keinen Unterschied beider Cyclooxygenase-Hemmer bezüglich der Inzidenz von IVH, Sepsis, ROP des Frühgeborenen, PVL, Blutungen bzw. FIP, Mortalität, Beatmungsdauer und Dauer des stationären Aufenthalts. Bisher gibt es keinen Hinweis, dass Ibuprofen und Indometacin die langfristige Überlebensqualität der behandelten Frühgeborenen in unterschiedlicher Weise beeinflussen (111). Daten zur entwicklungsneurologischen Langzeitprognose aus den randomisierten Studien zum Vergleich beider Cyclooxygenase-Hemmer fehlen aber bisher.
Eine retrospektive Kohortenstudie hat die Ligatur eines symptomatischen PDA nach erfolgloser prophylaktischer Indometacin-Therapie bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter < 28 Wochen als einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung einer BPD (RR 1,91; 95%-CI 1,02–3,57) identifiziert (112). Die Ligatur eines symptomatischen PDA nach erfolgloser medikamentöser Therapie ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer BPD (RR 1,81; 95%-CI 1,19-3,03), einer schweren ROP (RR 2,20; 95%-CI 1,18–3,30) und einem neurologischen Entwicklungsdefizit im korrigierten Alter von 18 Monaten (RR 1,98; 95%-CI 1,18–3,30) verbunden (113). Ein PDA, der nach erfolgloser medikamentöser Therapie weiterhin hämodynamisch wirksam bleibt, scheint die respiratorische Morbidität der Überlebenden nicht zu beeinflussen (14).
LITERATUR
Die Literaturverweise zum Beitrag finden Sie in der Online-Version unter www.elsevier.de/leitlinien-paediatrie.
ZUSAMMENFASSUNG DER EMPFEHLUNGEN
Aufgrund der fehlenden Evidenz für den Nutzen der Duktusbehandlung kann keine generelle Therapieempfehlung mit einem entsprechenden Therapiealgorithmus zur Intervention eines hämodynamisch bedeutsamen PDA ausgesprochen werden. Vielmehr ist die Therapieentscheidung als individuelle Einzelfallentscheidung bei jedem Frühgeborenen zu verstehen, solange nicht neue Erkenntnisse aus kontrollierten, randomisierten Studien mit ausreichender Fallzahl vorliegen. Je unreifer ein Frühgeborenes, desto wünschenswerter ist es, ihm eine Duktusligatur zu ersparen, aber desto geringer sind auch die Erfolgsaussichten einer medikamentösen Therapie. Daher sollte bei der Wahl des Therapiezeitpunkts zur medikamentösen Duktusintervention von Frühgeborenen mit einem Gestationsalter < 26 Schwangerschaftswochen auch berücksichtigt werden, dass die Erfolgsaussichten nach dem 10. Lebenstag sinken. Die Diagnose eines PDA und der Ausschluss einer zusätzlichen Herz- oder Gefäßfehlbildung sollen durch eine Echokardiographie erfolgen. Ob ein PDA als therapiewürdig eingestuft wird, ergibt sich im Wesentlichen aus der klinischen Symptomatik, wobei die Echokardiographie und die Bestimmung von BNP oder NT-proBNP Hilfestellung leisten können. Ein optimaler Therapiezeitpunkt lässt sich nicht angeben. Weil sich Duktus im Verlauf spontan verschließen können (ungefähr bei einem Drittel der Frühgeborenen < 1000 g Geburtsgewicht innerhalb der ersten Lebenswoche), ist eine prophylaktische Intervention problematisch. Indometacin und Ibuprofen haben sich im Rahmen der präsymptomatischen und symptomatischen Behandlung eines PDA als vergleichbar effizient erwiesen. Das Nebenwirkungsprofil von Ibuprofen mit im Vergleich zu Indometacin wesentlich geringeren renalen Beeinträchtigungen und seltenerem Auftreten einer NEC spricht für den bevorzugten Einsatz von Ibuprofen zur medikamentösen Duktusintervention. Zudem ist in Deutschland gegenwärtig lediglich Ibuprofen zugelassen. Die Daten zur Steigerung der Dosis beider Cyclooxygenase-Hemmer sind ermutigend bezüglich der Erfolgsrate, reichen jedoch derzeit nicht für eine definitive Empfehlung aus. Etablierter Nutzen der medikamentösen Duktustherapie ist die Vermeidung der Ligatur. Diese soll aufgrund der möglichen Komplikationen nicht als primäre Therapieoption erwogen werden, sondern nur als Rescue- Therapie nach Versagen der medikamentösen Behandlung erfolgen.
Verfahren zur Konsensbildung
12.10.1997: U. Bernsau und der Vorstand der GNPI
22.09.2003: H. Stopfkuchen, konsentiert in einer Delphi-Konferenz (28 Neonatologen), einberufen vom Vorstand der GNPI.
2011: Erarbeitet von Dr. Petra Koehne, konsentiert von einer Delphi-Konferenz mit 32 Teilnehmern, die vom Vorstand der GNPI einberufen worden war. Der 1. Entwurf wurde am 16.09.2010 elektronisch zugestellt. Änderungsvorschläge konnten binnen 4 Wochen an den Leitlinienbeauftragten eingereicht werden. Diese Vorschläge wurden zeilenbezogen in den Entwurf eingefügt und allen Teilnehmern zugestellt.
Die Autorin nahm zu den Änderungen am 01.06.2011 Stellung. Der 2. Entwurf erhielt eine Zustimmung von 22 der 23 abgegebenen Voten aus der Delphi-Konferenz. Mit Zustimmung der DGKJ und der DGKIC wurde die Leitlinie vom Vorstand der GNPI am 27.07.2011 verabschiedet.
Erstellungsdatum: 12. 10. 1997
Letzte Überarbeitung: 08/2011
Nächste Überprüfung geplant: 08/2016
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