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MedizinweltPädiatrieLeitlinien PädiatrieBuchkapitelDiagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen (S2k)

B978-3-437-22335-8.50003-X

10.1016/B978-3-437-22335-8.50003-X

978-3-437-22335-8

Elsevier GmbH

Algorithmus für die Behandlung bei erhöhtem LDL-Cholesterin

Charakteristik wichtiger Plasmalipoproteine

(modifiziert nach [16])

Tabelle C2-1
Elektrophoresefraktion Lipidanteil Hauptlipidkomponente Wichtigste Apoproteine Bildungsort Funktion
Chylomikronen Start 98% Triglyzeride A, B-48, C, E Darm Transport exogener Triglyzeride
VLDL Very Low Density Lipoproteine Pre-β 90% Triglyzeride B-100, C, E Leber/Darm Transport endogener Triglyzeride von der Leber zu extrahepatischen Geweben
LDL Low Density Lipoproteine β 75% Cholesterin B-100 VLDL-Abbau Cholesterintransport zu extrahepatischen Geweben
HDL High Density Lipoproteine α 50% Cholesterin, Phospholipide A, E Leber, Darm* Cholesterinrücktransport aus Geweben zur Leber

*

in Form von Präkursoren

Richtwerte zur Einschätzung von Plasmalipid-, Lipoprotein- und Apolipoprotein-Konzentrationen (mg/dl) von Kindern und Jugendlichen

(modifiziert nach [21, 28, 29])

Tabelle C2-2
Kategorie Niedrig (mg/dl) Akzeptabel (mg/dl) Grenzwertig erhöht/erniedrigt (mg/dl)# Erhöht (mg/dl)
TC − < 170 170–199 ≥ 200
LDL-Cholesterin − < 110 110–129 ≥ 130
Non-HDL-Cholesterin* − < 123 120–144 ≥ 145
Triglyzeride
0**–9 Jahre − < 75 75–99 ≥ 100
10–19 Jahre − < 90 90–129 ≥ 130
HDL-Cholesterin < 35 > 45 35–45# −
Apolipoprotein A-1 < 115 > 120 115–120 −
Apolipoprotein B − < 90 90–109 ≥ 110
Lipoprotein-a*** < 30 > 30

Die Richtwerte für Plasmalipide und Lipoproteine nach der „NCEP Expert Panel on Cholesterin Levels in Kinder” (30). Non-HDL-Cholesterinwerte aus der „Bogalusa Heart Study” (31) sind equivalent zu „NCEP Pediatric Panel cut points for LDL-Cholesterin”. Werte für Plasma-Apolipoprotein B und Apolipoprotein A-1 nach der „National Health and Nutrition Examination Survey III”.

Die Grenzwerte (cut-off) für „Erhöht” und „Grenzwertig erhöht” stellen etwa die 95. und 75. Perzentile dar. Die „niedrigen” Grenzwerte (cut-off) für HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A-1 repräsentieren etwa die 5. Perzentile.

Umrechnung: Cholesterin in mg/dl × 0,0259 = mmol/l;

Triglyzeride in mg/dl × 0,01 = mmol/l

*

Non-HDL-Cholesterin (Gesamtes Cholesterin – HDL Cholesterin): Der Non-HDL-Spiegel sollte das LDL-Cholesterin um nicht mehr als 30 mg/dl übersteigen. In Erwachsenenstudien wurde das Non-HDL-Cholesterin im Vergleich zum LDL-Cholesterin als ein besserer Prädiktor mit dem Risiko für zukünftiges ernsthaftes kardiovaskuläres Ereignis assoziiert (32).

**

Im Säuglingsalter werden häufig über dem angegebenen Referenzbereich liegende Triglyzeride gemessen, da in diesem Alter eine Blutentnahme im Postabsorptionszustand kaum realisiert werden kann und die Fettzufuhr pro kg Körpergewicht oft sehr hoch ist.

***

Die Lp(a)-Konzentration weist nach dem 6. Lebensmonat keine nennenswerte Altersabhängigkeit mehr auf. Daher können Richtwerte für Erwachsene auch für Kinder und Jugendliche übernommen werden.

Zusammenfassung der wichtigsten Lipidstörungen bei Kindern und Jugendlichen

(nach [28, 47])

Tabelle C2-3
Primäre Stoffwechselstörungen Defekt Lipid-, Lipoproteinabnormalität Therapie
Familiäre Hyperchylomikronämie, Typ I ↓ LPL oder ApoC-II ↑ Chylomikronen Diät
Familiäre Hypercholesterinämie, Typ Ila
– Homozygote Form ↓↓ LDL-Rezeptor ↑↑ LDL-Cholesterin Statine, Apherese, Lebertransplantation
– Heterozygote Forma ↓ LDL-Rezeptor ↑ LDL-Cholesterin Statine, Ezetimib, Anionenaustauscherharze
Familiär defektes Apolipoprotein B ↑ LDL-Cholesterin
Familiäre kombinierte Hyperlipidämiea
– Typ IV (endogen) ↑ VLDL-Produktion und ↓-Elimination ↑ VLDL-Cholesterin, ↑ Triglyzeride Diät, Statine, Ezetimib
– Typ llb ↓ LDL-Rezeptor, ↑ Apo B ↑ LDL-Cholesterin, ↑ VLDL-Cholesterin, ↑ Triglyzeride Diät, Statine, Fibrate
– Typ llb und IV ↓ HDL-Cholesterin (häufig)
Polygene Hypercholesterinämie ↑ LDL-Cholesterin
Familiäre Hypertriglyzeridämie (200–1.000 mg/dl) ↑ VLDL-Cholesterin, ↑ Triglyzeride
Schwere Hypertriglyzeridämie (≥ 1.000 mg/dl) ↑ Chylomikronen, ↑VLDL-Cholesterin, ↑↑ Triglyzeride
Familiäre Hypoalphalipoproteinämie ↓ HDL-Cholesterin
Familiäre Dysbetalipoproteinämie, Typ III Defekt der Apo-E-Synthese ↑I DL Diät, Fibrate
Familiäre Hypertriglyzeridämie, Typ V ↑ VLDL Produktion, ↓ LPL ↑ VLDL, ↑ Chylomikronen Diät, Fibrate

  • Dysbetalipoproteinämie

  • (TC: 250–500 mg/dl; TG: 250–600 mg/dl)

 Defekt der Apo-E-Synthese

  • ↑ IDL-Cholesterin, ↑ Chylomikronen Reste

 Diät, Fibrate

a

Diese sind die zwei am häufigsten in der Kindheit und Jugend zu sehenden Lipid- und Lipoproteinerkrankungen. Familiäre kombinierte Hyperlipidämie manifestiert sich am häufigsten mit Adipositas.

Sekundäre Dyslipidämien

(nach [16, 28, 29, 53])

Tabelle C2-4
TG-Spiegel Chol-Spiegel HDL-Spiegel LDL-Spiegel
Hypothyreose – Hypophyseninsuffizienz TG ↑ TChol ↑ HDL ↓
Hyperthyreose TChol ↓
T1-DM TG ↑ TChol ↑ HDL ↑
T2-DM TG ↑–↑↑ HDL ↓ LDL ↑–↑↑
Schwangerschaft TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
PCO-Syndrom TChol ↑ HDL ↓
Akute intermittierende Porphyrie TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Pankreatitis TG ↑–↑↑
Idiopathische Hyperkalzämie TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Metabolisches Syndrom TG ↑ HDL ↓
Chronische Nierenerkrankung TG ↑–↑↑ TChol ↑ HDL ↓ LDL ↑
Nephrotisches Syndrom TG ↑–↑↑ TChol ↑ HDL ↓ LDL ↑–↑↑
HIV TG ↑ TChol ↓
Sepsis TG ↑
Hepatitis TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Obstruktive Lebererkrankung/cholestatische Kondition TG ↑ TChol ↑ HDL ↓ LDL ↑
Hepatom TChol ↑
Alagille-Syndrom TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Systemischer Lupus erythematodes TG ↑↑
Rheumatoide Arthritis TG ↑ HDL ↓ LDL ↑
Monoklonale Gammopathie/Plasmozytom TG ↑ Tchol LDL ↑
Lymphom TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Glykogenose Typ I TG ↑↑
Glykogenose Typ III und IV TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Anorexia nervosa TG ↑ TChol ↑ LDL ↑↑
Cushing-Syndrom TG ↑ TChol ↑ LDL ↑–↑↑
Adipositas TG ↑–↑↑ HDL ↓ LDL ↑–↑↑
Hypertriglyzeridämie HDL ↓
Malresorption TChol ↓
Unterernährung – Malnutrition HDL ↓
Mangel an körperlicher Aktivität HDL ↓
Parenterale Ernährung TG ↑–↑↑ Tchol ↑–↑↑
Alkoholabusus TG ↑–↑↑
Nikotinabusus HDL ↓
Medikamente (s.u.) TG t TChol ↑
Betablocker TG t HDL ↓ LDL ↑
Cyclosporin TChol ↑ HDL ↓ LDL ↑–↑↑
Kortikosteroide TG ↑–↑↑ LDL ↑
Östrogene TG ↑–↑↑
Gestagene TG ↑ LDL ↑–↑↑
Thiaziddiuretika TG ↑ TChol ↑ LDL ↑–↑↑
Isotretinoin TG ↑ HDL ↓ LDL ↑
Tacrolimus HDL ↓ LDL ↑–↑↑
Cholestyramin TG ↑
Proteaseinhibitoren TG ↑
Cholestyramin TG ↑
Carbamazepin TChol ↑
Chlorpromazin TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Chlorthalidon TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Piretanid TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Amiodarone TChol ↑ HDL ↓
Androgene TChol ↑ HDL ↓
Valproat HDL ↓
Retinolsäure TG ↑

Risikofaktoren und Risikokonditionen

(modifiziert nach [28])

Tabelle C2-5
Positive Familienanamnese: Herzinfarkt, Angina pectoris, koronarer Bypass/Stent/Anginoplastie, plötzlicher Herztod bei Eltern, Großeltern, Tante, Onkel im Alter von < 55 Jahren bei Männern, < 65 Jahre bei Frauen
Hochgradige Risikofaktoren Mäßiggradige Risikofaktoren
Arterielle Hypertonie BMI ≥ 85. P.–< 97. P.
Rauchen HDL-Cholesterin < 40 mg/dl
BMI ≥ 97. P.
Lipoprotein(a) > 30 mg/dl
Hochgradige Risikokonditionen Mäßiggradige Risikokonditionen
Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 Kawasaki-Syndrom, mit Aneurysma (in Regression)
Chronische Nierenerkrankung, Niereninsuffizienz, Nierentranplantation Chronisch-entzündliche Erkrankung
Kawasaki-Syndrom, mit Aneurysma (frisch) HlV-Infektion
Nephrotisches Syndrom
Medikamente

Evidenzbasierte Empfehlungen für die pharmakologische Behandlung von Dyslipämie

(modifiziert nach [28])

Tabelle C2-6
Geburt bis 8 Jahre Eine medikamentöse Therapie ist im Einzelfall auch für Kinder vor dem Alter von 8 Jahren angezeigt, insbesondere bei schwerer Hyperlipidämie (familiäre Hypercholesterinämie, primäre Hypertriglyzeridämie: Triglyzeride ≥ 500 mg/dl) und hochgradigem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (vgl. Tab. C2-5). Grad C –Empfehlenswert
≥ 8 bis 21 Jahre

  • Eine detaillierte Familienanamnese und Risikofaktoreinschätzung sind vor Beginn einer medikamentösen Therapie erforderlich (s. Tab. C2-5).

  • Falls unter konsequenter Diät das LDL-Cholesterin durchschnittlich ≥ 160 mg/dl und das Kind mindestens 8 Jahre alt ist und eine positive Familienanamnese oder ≥ 1 hochgradige Risikofaktor/Risikokondition bzw. ≥ 2 mäßiggradige Risikofaktoren/Risikokonditionen vorliegen, kann eine medikamentöse Therapie erwogen werden.

 Grad C –Stark empfehlenswert
LDL-Cholesterin
Falls LDL-Cholesterin ≥ 250 mg/dl: pädiatrischen Lipidspezialisten konsultieren Grad B –Stark empfehlenswert
Falls LDL-Cholesterin ≥ 130–250mg/dl oder Non-HDL ≥ 145 mg/dl: Ernährungstherapie für 6 Monate wiederholen Grad A –Stark empfehlenswert
Nüchtern-Lipidprofil

  • •

    LDL-Cholesterin < 130 mg/dl, weitere Ernährungstherapie, Neubewertung nach 12 Monaten

 Grad A –Stark empfehlenswert

  • •

    LDL-Cholesterin ≥ 190 mg/dl, Einleitung einer Statintherapie erwägen

 Grad B –Empfehlenswert

  • •

    LDL-Cholesterin ≥ 130–189 mg/dl, negative Familienanamnese, kein Risikofaktor oder Risikokondition: Ernährungstherapie, Neubewertung nach 6 Monaten

 Grad B –Empfehlenswert

  • •

    LDL-Cholesterin = 160–189 mg/dl + positive Familienanamnese oder ≥ 1 hochgradiger Risikofaktor/Risikokondition oder ≥ 2 mäßiggradige Risikofaktoren/Risikokonditionen: Einleitung einer Statintherapie erwägen

 Grad B –Empfehlenswert

  • •

    Kinder unter medikamentöser Therapie und ihre Eltern sollten sorgfältig und altersentsprechend beraten und überwacht werden

 Grad A –Stark empfehlenswert
Triglyzeride
Falls Triglyzeride ≥ 500 mg/dl: Lipidspezialisten konsultieren Grad B – Empfehlenswert
Falls Triglyzeride ≥ 100 mg/dl bei einem Kind < 10 Jahre, ≥ 130 mg/dl bei einem Kind 10–19 Jahre und < 500 mg/dl: Ernährungstherapie; Kontrolle nach 6 Monaten Grad B – Stark empfehlenswert
≥ 8 bis 21 Jahre Triglyzeride

  • •

    Triglyzeride < 100 (130) mg/dl: Ernährungstherapie; Kontrolle nach 6–12 Monaten

 Grad B – Stark empfehlenswert

  • •

    Triglyzeride > 100 (130) mg/dl: Ernährungstherapie

 Grad C –Empfehlenswert

  • •

    Triglyzeride ≥ 200–499 mg/dl, Non-HDL ≥ 145 mg/dl: Fischölsupplementierung erwägen ± Lipidspezialisten konsultieren

 Grad D –Empfehlenswert
Non-HDL-Cholesterin
Kinder ≥ 10 Jahre mit Non-HDL-Cholesterin ≥ 145 mg/dl, bei normalem LDL-Cholesterin: eine weitere Behandlung kann in Betracht gezogen werden (z.B. Statine) Grad D –Optional

Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen (S2k)

M. CHOURDAKIS

S. BUDERUS

K. DOKOUPIL

R. OBERHOFFER

K.O. SCHWAB

M. WOLF

K-P. ZIMMER

B. KOLETZKO

GRUNDLAGEN

Grundlagen des Lipoproteinstoffwechsels

Lipoproteine unterschiedlicher Dichteklassen transportieren wasserunlösliche Lipide im Plasma (s. Tab. C2-1). An der Oberfläche lokalisierte Apoproteine tragen gemeinsam mit polaren Lipiden zur Hydrophilität bei und ermöglichen die rezeptorvermittelte Gewebeaufnahme.
Exogener Lipidmetabolismus: Nahrungsfette werden nach intestinaler Hydrolyse und Absorption im Darmepithel erneut verestert und vorwiegend als triglyzeridreiche Chylomikronen in die Lymphe und konsekutiv in den Blutstrom abgegeben. Die Triglyzeride der Chylomikronen werden durch die an Kapillarendothelien gebundene Lipoproteinlipase gespalten und die freigesetzten Lipolyseprodukte in die Gewebe aufgenommen. Die resultierenden Chylomikronen- oder VLDL-Remnants werden mittels Apoprotein E an entsprechende Rezeptoren der Leberzellen gebunden, wieder in der Leber aufgenommen und dort abgebaut.
Endogener Lipidmetabolismus: Die Leber synthetisiert u.a. VLDL-Partikel. Die Lipoproteinlipase baut auch die Triglyzeride der in der Leber synthetisierten VLDL-Partikel ab. Beim VLDL-Katabolismus entstehen in der Zirkulation Intermediate Density Lipoproteine (IDL) und daraus weiter LDL- und HDL-Cholesterinpartikel (s. Tab. C2-1).
Apoprotein-E-Phänotypen sind Prädiktoren der individuellen Abhängigkeit des Plasmacholesterins von der Ernährungsweise und damit auch für das Ansprechen auf eine cholesterinsenkende Diät. Besonders stark auf die Cholesterinzufuhr mit der Nahrung reagieren Individuen mit dem Apoprotein-E4-Phänotyp, während Personen mit dem Apoprotein-E2-Phänotyp nur ein geringes Ansprechen auf die Cholesterinaufnahme zeigen (17–20).
Hohe Plasmakonzentrationen an LDL-Cholesterin sind mit gehäuftem Auftreten atherosklerotischer Gefäßschäden und frühzeitiger koronarer Herzkrankheit assoziiert (21). Leber und Darm synthetisieren cholesterinarmes HDL („nascent HDL”), das Cholesterin aus den Geweben (und aus VLDL und LDL) aufnimmt und der Leber zuführt. Im Gegensatz zu LDL wirkt ein hoher HDL-Spiegel im Plasma in der Regel protektiv gegen die Atherosklerose. Non-HDL-Cholesterin (Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin) umfasst auch VLDL-Remnants und zeigte in einigen Studien eine bessere Prädiktion des kardiovaskulären Risikos als LDL-Cholesterin. Lipoprotein-a [Lp(a)], ein LDL-Partikel mit zusätzlich angelagertem Apoprotein (a), ist bei erhöhten Plasmakonzentrationen ein eigenständiger, aber nachgeordneter Risikoindikator für Koronarerkrankungen sowie für thrombotische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter (22–24). Eine erhöhte Lp(a)-Konzentration hat dementsprechend Auswirkungen auf Indikation und Intensität einer lipidsenkenden Therapie.
Einige wichtige Aspekte müssen bei der Interpretation von Lipidwerten bei Kindern und Jugendlichen berücksichtigt werden. Lipidwerte schwanken im Kindes- und Jugendalter mehr als im Erwachsenenalter (25) und variieren je nach Geschlecht (höhere Plasmacholesterin-konzentrationen bei Mädchen) (26). Die Plasmakonzentrationen der Plasmalipide und Lipoproteine steigen bei gesunden Kindern bis zum 18. Lebensjahr an, insbesondere in den ersten 3 Lebensjahren und gegen Ende der Pubertät. Präpubertär und während des pubertären Wachstumsschubs finden sich hingegen fallende Lipidkonzentrationen. Während der Plasmacholesterinspiegel in der Regel vor der Pubertät (8–11 Jahre) den Höhepunkt erreicht, sinkt er oft in der Pubertät, zusammen mit den HDL-C-Werten (27).
Zur Bewertung müssen deshalb altersbezogene Referenzwerte herangezogen werden. Die auf der Grundlage von Referenzwerten verschiedener Populationen und nicht systematischer Beobachtungen von Messwerten bei deutschen Kindern ohne erkennbare Lipidstoffwechsel-störungen erstellten Referenzbereiche in Tabelle C2-2 können als Richtwerte zur Beurteilung dienen (Tab C2-3 gibt einen Überblick über die wichtigsten Lipidstörungen).
Bei fieberhaften Infektionen und anderen katabolen Zuständen können die Plasmakonzentrationen von Lipiden und Lipoproteinen um 10% und mehr sinken (IV).

Primär genetische Hyperlipidämien

Familiäre Hypercholesterinämie – LDL-Rezeptor-Defizienz (FH)
Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist bedingt durch Mutationen im Gen für den LDL-Rezeptor. Mehr als 1.000 verschiedene Mutationen können die Struktur und Funktion von LDL-Rezeptoren beeinflussen (33). FH wird autosomal-dominant vererbt; bei der überwiegenden Mehrheit der Kinder mit FH kann eine ursächliche Mutation identifiziert werden (34).
Die heterozygote Form ist eine der häufigsten kongenitalen Stoffwechselstörungen, die in der kaukasischen Bevölkerung mit einer Frequenz von ungefähr 1:500 vorkommt. Die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie führt zu einer etwa 50-prozentigen Reduktion funktionstüchtiger LDL-Rezeptoren auf Leberzellen. Bereits in der frühen Kindheit kommt es zu einer starken Erhöhung des Cholesterins (meist > 300 mg/dl) und des LDL-Cholesterins (meist > 200 mg/dl) (16). Unbehandelt führt diese Stoffwechselstörung zu frühzeitigen Gefäßschäden und einem stark erhöhten Risiko für vorzeitige Herzinfarkte.
Die seltene homozygote Form der familiären Hypercholesterinämie (1:250.000–1:1.000.000 kaukasischer Neugeborener) ist charakterisiert durch eine stark ausgeprägte Hypercholesterinämie (meist > 600 mg/dl) aufgrund eines weitgehenden Ausfalls der LDL-Rezeptorfunktion. Xanthome und Arcus corneae sowie hämodynamisch wirksame Gefäßläsionen können sich bereits in der 1. Lebensdekade manifestieren. Unbehandelt tritt bei betroffenen Kindern ein Myokardinfarkt oft schon vor dem 20. Lebensjahr auf (es wird sogar von Kindern im 8. Lebensjahr berichtet [35]).
Familiäre Hypercholesterinämie – familiärer Apolipoprotein-B-Defekt (FDB)
Die Inzidenz dieses Defekts ist bei Kaukasiern ähnlich häufig wie die der familiären Hypercholesterinämie. Eine zugrunde liegende Apo-B-Mutation hat in Mitteleuropa eine Prävalenz von 1:200–1:700 und führt zu eingeschränkter Rezeptoraffinität, die wiederum einen Cholesterin- bzw. LDL-Cholesterinanstieg um etwa 75–90 mg/dl verursacht (III) (36, 37). Die Diagnose wird molekulargenetisch gesichert. Die strukturelle Anomalie des Apolipoproteins B führt zu einer ineffizienten Bindung an den LDL-Rezeptor. Phänotyp und kardiovaskuläre Risiken sind vergleichbar mit der familiären Hypercholesterinämie.
Polygene Formen der Hypercholesterinämie
Polygen vererbte Formen der Hypercholesterinämie liegen einem Großteil der mäßig ausgeprägten Hyperlipidämien im Kindesalter zugrunde. In Abhängigkeit von Ernährung und Lebensstil (körperliche Inaktivität, Übergewicht) nimmt die Häufigkeit einer manifesten Hypercholesterinämie auf polygener Basis mit dem Lebensalter zu (38).
Familiäre Hypertriglyzeridämie und familiäre kombinierte Hyperlipidämie
Sowohl dominant als auch polygen vererbte Formen führen zu einer deutlichen Hyperlipidämie, die sich oft erst in der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter manifestiert. Jedoch zeigen sich auch schon bei jüngeren Kindern aus betroffenen Familien deutlich erhöhte Plasmalipidkonzentrationen. Bei Erwachsenen liegt häufig ein metabolisches Syndrom vor. Bei der familiären Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride 200–500 mg/dl, erhöhtes VLDL) ist das Risiko von Myokardinfarkten erhöht, bei Triglyzeridwerten über etwa 1.000–2.000 mg/dl auch das Pankreatitisrisiko (39). Patienten mit familiärer kombinierter Hyperlipidämie (FCHL) zeigen erhöhte VLDL- und LDL-Werte mit gesteigerten Serumcholesterin- und Triglyzeridkonzentrationen, die sich im jugendlichen oder frühen Erwachsenenalter manifestieren. Das Atheroskleroserisiko ist v.a. durch die Hypercholesterinämie und die erniedrigten HDL-Cholesterinwerte deutlich erhöht.
Familiäre Dysbetalipoproteinämie
Diese seltene Erkrankung wird durch eine Strukturanomalie des Apolipoproteins E verursacht, das zu einer Akkumulation von „VLDL-Remnants” führt. Pathognomonisch sind gelbliche Ablagerungen im Bereich der Palmarlinien und anderen Körperregionen. Das Risiko für Atherosklerose ist deutlich erhöht. Die Behandlung entspricht weitgehend derjenigen bei familiär kombinierter Hyperlipidämie.
Hyperchylomikronämie durch Defekte der Lipoproteinlipase oder des Apolipoproteins C-II
Patienten mit dem seltenen Defekt der Lipoproteinlipase oder dem phänotypisch identischen Defekt des Apolipoproteins C-II, das als Kofaktor die Enzymfunktion aktiviert, können Chylomikronen nicht effektiv abbauen. Dies führt bereits im frühen Kindesalter zu exzessiven Hypertriglyzeridämien (Triglyzeride > 1.000 mg/dl), welche eruptive Xanthome im Gesicht und am Körper, sowie eine Hepatomegalie oder auch Leberverfettung verursachen. Bei Triglyzeridkonzentrationen > 1.000 mg/dl besteht ein erhöhtes Pankreatitisrisiko. Pankreatitiden können sich sowohl in akuten lebensbedrohlichen Ereignissen als auch durch wiederkehrende Episoden rezidivierender Bauchschmerzen manifestieren. Das Atheroskleroserisiko ist nach bisheriger Kenntnis nur mäßig erhöht, oft bedingt durch erniedrigtes HDL-Cholesterin.
Nicht selten fällt bei einer Blutentnahme die ausgeprägte Lipämie zufällig auf, wenn die Blutprobe einige Zeit liegt und sich nach Sedimentation der Erythrozyten das lipämische Serum zeigt, auf dem die Chylomikronen als sichtbar abgrenzbare Fettschicht schwimmen. Die diätetische Therapie beruht auf der möglichst strengen Begrenzung der Zufuhr natürlicher langkettiger Fette auf etwa 12–25 g/Tag. Um die Diät für den Patienten akzeptabler zu gestalten, können lang- und mittelkettige Fette ersetzt werden. Diese werden überwiegend ohne Bildung von Chylomikronen über den Portalkreislauf zur Leber transportiert. Eine Messung der Konzentrationen essenzieller Fettsäuren sowie lipidlöslicher Vitamine im Blut und der Vergleich mit Referenzwerten für Kinder (40) und gegebenenfalls eine Supplementierung sind ratsam (IV). Bei erwachsenen Patienten mit Zustand nach schweren Pankreatitiden kann eine wiederholte Gentherapie versucht werden (41, 42).
Phytosterinämie (Sitosterinämie)
Bei dieser sehr seltenen, rezessiv erblichen Erkrankung werden pflanzliche Sterine (Sitosterin, Campesterin u.a.) vermehrt absorbiert bzw. vermindert biliär ausgeschieden. Zugrunde liegen Mutationen in den beiden ABC-Transportern („ATP-binding cassette”, ABCG5 oder ABCG8), deren Expression nahezu ausschließlich in Leber (Hepatozyten) und Dünndarm (apikale Membran der Darmschleimhautzellen) erfolgt (43). Es kommt zu einer Akkumulation von pflanzlichen Sterolen in Plasma und Gewebe.
Ab dem Vorschulalter treten Xanthome und eine schwere, frühzeitig manifeste Atherosklerose mit extrem erhöhtem Myokardinfarktrisiko schon im Kindes- und Jugendalter auf. Einige Patienten zeigen eine milde Hämolyse, Thrombopenien, gelegentlich abnormale Leberfunktionstests und eine Splenomegalie. Auch Arthralgien und Arthritiden können auftreten (44). Die Diagnose kann durch massenspektrometrischen Nachweis der im Plasma erhöhten Phytosterine sowie durch den Nachweis der zugrunde liegenden Mutation gesichert werden.
Durch eine an Phytosterinen arme Diät in Kombination mit Anionenaustauscherharzen kann die Phytosterinkonzentration im Serum gesenkt werden (IV) (45). Hinsichtlich der Wirkung besser dokumentiert und leichter durchführbar ist die Gabe von Ezetimib in einer Dosierung von 10 mg täglich, wodurch die Plasmasitosterine durchschnittlich um etwa 20% reduziert werden (Ib) (46). Bei unzureichendem Effekt kann Ezetimib gegebenenfalls durch die zusätzliche Gabe von Anionenaustauscherharzen ergänzt werden (IV).

Sekundäre Hyperlipidämien

Sekundäre Hyperlipidämien kommen bei Kindern häufig vor, einen Überblick über die verschiedenen Ursachen gibt die Tabelle C2-4. Das Vorliegen einer sekundären Hyperlipidämie muss bei der diagnostischen Evaluierung einer Hyperlipidämie ausgeschlossen werden (Grad A) (16, 48–50). Oftmals können sekundäre Hyperlipidämien durch die Behandlung der Grunderkrankung oder durch Weglassen der auslösenden Substanz beeinflusst werden. Bei schwerer und langfristig bestehender sekundärer Hyperlipidämie ist eine lipidsenkende Therapie wie bei primär genetischen Hyperlipidämien einzusetzen (IV). Bei sekundären Hyperlipidämien, die mit einem erhöhten Risiko einer generalisierten Atherosklerose (z.B. Diabetes mellitus) oder einer Koronarsklerose (z.B. Vaskulopathie nach Herztransplantation) einhergehen, ist eine lipidsenkende Therapie indiziert (IV) (51, 52). Für eine eingehende Diskussion der jeweiligen Krankheitsbilder und des Vorgehens bei der entsprechenden Hyperlipidämie wird auf die entsprechenden krankheitsbezogenen Leitlinien und Empfehlungen verwiesen.

DIAGNOSTIK

Die Identifizierung der Kinder mit Dyslipidämie, die ein erhöhtes Risiko für eine frühzeitige Atherosklerose verursacht, erfordert eine eingehende Beurteilung der Serumlipid- und Lipoproteinwerte (28). Sekundäre Ursachen der Hypercholesterinämie sollten durch Anamnese, klinische Untersuchung und gegebenenfalls gezielte Labordiagnostik (z.B. TSH, Kreatinin, ALAT/GPT, γ-GT/Bilirubin, Nüchtern-BZ) abgeklärt werden (Grad C) (16, 48–50).
LDL-Cholesterin kann direkt nach Ultrazentrifugation bestimmt werden, im klinischen Alltag beim nüchternen Patienten (und Triglyzeridkonzentrationen < 400 mg/dl), wird aber einfacher und preiswerter nach der Friedewald-Formel berechnet.
Die Bestimmung von Triglyzeriden sollte immer nüchtern stattfinden.

Friedewald-Formel

LDL-Cholesterin (mg/dl) = Gesamtcholesterin (mg/dl) – HDL-Cholesterin (mg/dl) – (Triglyzeride (mg/dl) × 0,2)

Individuelle Diagnostik/selektives Screening

Eine positive Familienanamnese (Verwandte 1. und 2. Grades) für Hypercholesterinämien oder frühzeitige kardiovaskuläre Erkrankungen (Myokardinfarkt, angiographisch gesicherte koronare Herzkrankheit, stabile oder instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod, Apoplexie, periphere arterielle Verschlusskrankheit) vor dem Alter von 55 Jahren (Männer) bzw. 65 Jahren (Frauen) begründet den Verdacht auf das mögliche Vorliegen einer primär genetischen Hypercholesterinämie beim verwandten Kind und sollte Anlass zur Durchführung einer gezielten Diagnostik ab dem Alter von 2 Jahren geben (Grad B) (28, 54, 55). Im Kindesalter treten sichtbare Zeichen einer Hyperlipidämie, wie palmare und plantare Xanthome, Xanthelasmen und ein Arcus lipoides nur sehr selten bei extrem hohen Lipidwerten (z. B. homozygote familiäre Hypercholesterinämie) und bei Sonderformen der Hyperlipidämien (z. B. Xanthome bei Phytosterinämie; gelbliche Ablagerungen an den palmaren Hautfurchen bei Familiärer Dys-Betalipoproteinämie) auf.

Die Konzentration der Plasmatriglyzeride schwankt in Abhängigkeit von der Nahrungszufuhr sehr stark. Eine Triglyzeridmessung mit dem Ziel der Diagnose einer Hypertriglyzeridämie sollte in der Postabsorptionsphase (nüchtern) erfolgen. Dagegen zeigt das Gesamtcholesterin nur geringe zirkadiane Veränderungen und kann zu jeder Zeit als Suchtest für eine Hypercholesterinämie bestimmt werden (III) (56).

Diese gezielte Diagnostik sollte in der Regel frühestens im 2. Lebensjahr erfolgen, weil zuvor keine therapeutischen Konsequenzen gezogen werden.

Bei allen Kindern, die zumindest einen Elternteil mit gesicherter Hypercholesterinämie haben, sollte eine Bestimmung der Lipidwerte erfolgen (Grad A) (50).

Kinder, die eine positive Familienanamnese für kardiovaskuläre Erkrankungen haben oder übergewichtig oder adipös sind oder andere Elemente des metabolischen Syndroms haben, sollten ab dem Vorschulalter hinsichtlich der Plasmalipidwerte untersucht werden (Grad A) (54).

Cholesterin
Allein aufgrund eines erhöhten Gesamtcholesterinwerts sollte die Indikation zu einer cholesterinsenkenden Therapie nicht gestellt werden, da Kinder besonders häufig einen hohen Anteil des protektiv wirksamen HDL-Cholesterins aufweisen. Eine diagnostische Bewertung einer Hypercholesterinämie setzt deshalb mindestens eine, bei nicht völlig eindeutigen Befunden besser zwei im Abstand von 2 Wochen bis 3 Monaten durchgeführte Nüchternblutentnahmen voraus (28). Es sollten mindestens Triglyzeride, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin bestimmt werden (IV).
Lipoprotein(a)
Bei einem über 30 mg/dl erhöhtem Lp(a) und damit dem Vorliegen eines wichtigen zusätzlichen Risikoindikators wird man eher zu einem früheren Beginn und einer konsequenteren Durchführung einer cholesterinsenkenden Therapie tendieren, sodass eine einmalige Lp(a)-Bestimmung wünschenswert erscheint (IV) (22–24). Wiederholte Bestimmungen sind in der Regel nicht erforderlich, da die Lp(a)-Konzentration durch diätetische oder medikamentöse Interventionen nicht wesentlich beeinflusst wird.
HDL-Cholesterin
Niedriges HDL-Cholesterin hat offenbar nicht die gleichen Auswirkungen auf Kinder wie auf Erwachsene. Mehr als 50% der Kinder mit niedrigem HDL-Cholesterin haben als Erwachsene einen normalen HDL-C-Spiegel (57, 58). Niedriges HDL-Cholesterin ist bei Kindern zudem kein guter Indikator für Insulinresistenz; hierfür sind bei Kindern die besten Prädiktoren Adipositas und Hypertriglyzeridämie (57, 59).
Es gibt Anzeichen dafür, dass die Anhebung des niedrigen HDL-Cholesterins zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos führen kann. Das ist ein überzeugendes Argument sowohl für die Senkung des LDL- als auch die Anhebung des HDL-Cholesterins bei dyslipidämischen Patienten mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, wenn ein niedriges HDL-Cholesterin vorliegt (60).
Homozystein
Ein weiterer Indikator für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko ist eine mäßig erhöhte Plasmakonzentration von Homozystein (> 10–12 µmol/dl) (61, 62). Eine Metaanalyse von 38 zwischen 1988 und 1994 durchgeführten epidemiologischen Studien führte etwa 10% des Bevölkerungsrisikos für kardiovaskuläre Erkrankungen auf einen erhöhten Homozysteinspiegel zurück (63). Eine Erhöhung um 5 µmol/l ging mit einer Risikosteigerung um 60% bei Männern und um 80% bei Frauen einher, vergleichbar mit der risikosteigernden Wirkung einer um 20 mg/dl erhöhten Cholesterinkonzentration. Eine Senkung des Homozysteins hat in kontrollierten Studien bei Erwachsenen jedoch nicht zu einer günstigen Veränderung des Risikos für Herzerkrankungen geführt (I) (64).
Apolipoproteine
Die Bestimmung von Apolipoprotein B-100 (Apo B) und Apolipoprotein A-1 (Apo A) wird bei Erwachsenen in Beobachtungs- und Interventionsgruppen als besser geeigneter Parameter als die LDL-Konzentration und die Intima-Media-Dicke der A. carotis zur Prädiktion vaskulärer Ereignisse beschrieben. Ähnliches gilt für die Ratio Apo B/Apo A im Vergleich zu den Quotienten Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin bzw. Non-HDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin (Ia) (65–67). Diese Parameter sind für die primäre Prävention der Atherosklerose, insbesondere im Kindes- und Jugendalter, unzureichend evaluiert, sodass die routinemäßige Bestimmung von Apo A und Apo B zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden kann (IV). Allerdings ist ein erhöhtes Apo B ein typisches Merkmal einer familiären kombinierten Hyperlipidämie (FCHL), sodass bei entsprechender familiärer Belastung aufgrund des im Kindesalter oft nicht eindeutigen Lipidprofils die Messung von Apo B in der Bestätigungsdiagnostik sinnvoll sein kann (68, 69).
Inflammatorische Marker (z.B. hochsensitives CRP) sind im Gegensatz zu Erwachsenen zurzeit in der klinischen Beurteilung der Hyperlipoproteinämien im Kindes- und Jugendalter weder als nachgeordneter Risikofaktor („emerging risk factor”) noch als Risikoindikator oder Surrogatparameter unter Pharmakotherapie von gesicherter Bedeutung (70, 71).
Blutdruck
Es gibt Hinweise dafür, dass der systolische Blutdruck bei Kindern und Jugendlichen mit Hypercholesterinämie signifikant mit der Intima-Media-Dicke korreliert, nicht dagegen die Höhe der LDL-Spiegel selbst. Dieses Phänomen konnte bei gesunden Kontrollen nicht beobachtet werden. Daher sollte bei der Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Hypercholesterinämie neben der Höhe der Lipoproteine auch der Blutdruck kontrolliert werden(72).
Molekulargenetische Untersuchung
Die molekulargenetische Sicherung zugrunde liegender Defekte (v.a. LDL-Rezeptor und Apoprotein-B bei Hypercholesterinämie, Lipoproteinlipase und Apoprotein C-II bei Hyperchylomikronämie) ist als Basis für die Beratung von Patienten und betroffenen Familien grundsätzlich erwünscht, stellt aber keine notwendige Voraussetzung für die Durchführung einer gezielten Therapie dar. Kinder sollten dann genetisch untersucht werden, wenn schon eine pathogene Variante (Mutation) in einem Elternteil oder Verwandten 1. Grades identifiziert geworden ist (1a) (48, 49).
Genetische Tests für die molekulargenetische Sicherung einer FH sollten in einem akkreditierten Labor mit standardisierten Methoden, die nach spezifischen Mutationen und/oder durch Exon-by-Exon-Sequenzierung suchen, durchgeführt werden (1a) (48).
Auch wenn die molekulargenetische Untersuchung keine Mutation entdeckt, kann eine FH nicht ausgeschlossen werden, insbesondere wenn der klinische Phänotyp stark auf eine FH hindeutet, da die übliche Genotypisierung keine 100-prozentige Sensitivität aufweist (1a) (48).
Die Diagnose von FH kann durch die Bestätigung der heterozygoten oder homozygoten LDL-Rezeptormutationen gesichert werden, gegebenenfalls auch durch die Bestimmung der LDL-Rezeptorfunktion an Fibroblasten oder Leukozyten (73).

Nach Diagnose einer Hyperlipidämie bei einem Kind oder Jugendlichen, die nicht als sekundäre Folge einer zugrunde liegenden Grunderkrankung erklärbar ist (s. Tab. C2-4), sollten auch Verwandte 1. Grades auf das Vorliegen einer primär genetischen Hyperlipidämie untersucht werden (gezielte Anamnese und Nüchternblutentnahme bei Eltern und Geschwistern).

Nichtselektives Screening auf Hyperlipidämien im Kindes-und Jugendalter

Bei anamnestischen Hinweisen auf eine familiäre Hyperlipidämie (s. Abschnitt „Individuelle Diagnostik/selektives Screening”) sollte bereits ab dem 2. Lebensjahr die Durchführung einer Lipidbestimmung angeboten werden (Grad B) (28, 54). Da jedoch viele Eltern noch jung sind und (noch) keine klinische Manifestation der Folgen einer Hyperlipidämie aufweisen oder ihre Cholesterinspiegel selbst nicht kennen, wird durch ein solches, an der Familienvorgeschichte orientiertes, diagnostisches Vorgehen die Mehrzahl der Kinder und Jugendlichen mit behandlungswürdiger Hypercholesterinämie nicht erkannt (III) (74, 75). Damit eine Diagnosestellung bei der Mehrzahl der Kinder mit schwerer Hypercholesterinämie frühzeitig stattfinden kann, sodass die Möglichkeit einer frühen therapeutischen Intervention entsteht, ist eine einmalige Bestimmung des Gesamtcholesterins bei allen Kindern sinnvoll (Grad B). Andere Parameter, z.B. Apo B, Non-HDL-Cholesterin, sollten möglichst gemessen werden, sind aber mit höherem Aufwand verbunden. Ein generelles Cholesterinscreening kann in Deutschland mit vergleichsweise geringem Mehraufwand im Rahmen einer der etablierten Kindervorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden. Die Durchführung einer einmaligen Cholesterinmessung bei allen Kindern erscheint unter Berücksichtigung der Akzeptanz und der diätetischen Therapieoptionen im Vorschulalter besonders gut geeignet, z. B. zum Zeitpunkt der Vorsorgeuntersuchung U9, ist aber grundsätzlich auch im Grundschulalter möglich. Eine einmalige Cholesterinmessung bei allen Jugendlichen im Rahmen der J1-Untersuchung mit 12–14 Jahren ist auch vertretbar, da in diesem Alter sowohl eine diätetische als auch eine medikamentöse Therapie möglich sind (IV) (76).

Kardiovaskuläre Diagnostik

Dyslipidämien tragen als Risikofaktor zum Entstehen kardiovaskulärer Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit auf der Basis arteriosklerotischer Veränderungen bei. Dieser Einfluss wird durch das Zusammenspiel weiterer Risikofaktoren wie z.B. arterielle Hypertonic, Diabetes mellitus, renale Erkrankungen, Adipositas, Bewegungsmangel, positive Familienanamnese hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse und Zugehörigkeit zu benachteiligten sozioökonomischen Gruppen verstärkt (77). Eine Evaluation und gegebenenfalls Therapie dieser möglichen zusätzlichen Risikofaktoren ist daher unabdingbar.
Bei Vorliegen einer familiären homozygoten Hypercholesterinämie wird empfohlen, eine komplette kinderkardiologische Untersuchung (klinische Untersuchung, Ruheblutdruckmessung, EKG in Ruhe und unter Belastung, Echokardiographie) zum Ausschluss bereits vorliegender kardialer Veränderungen durchzuführen (78).
Eine Hypercholesterinämie und andere Risikofaktoren beeinflussen einen Surrogatmarker der Atherosklerose, die Dicke des Intima-Media-Komplexes der A. carotis (IMT). Diese ist sonographisch messbar und wird im Erwachsenenalter zur Definition des Ausmaßes subklinischer Atherosklerose und zur kardiovaskulären Risikostratifizierung eingesetzt (79). In Longitudinalstudien bei Erwachsenen und Kindern konnte der positive Effekt lipidsenkender Therapie auf die IMT nachgewiesen werden (80, 81). Die IMT-Bestimmung ist daher bei Kindern und Jugendlichen mit Dyslipidämie speziell bei Vorliegen weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren zu erwägen, um frühe vaskuläre Veränderungen zu erfassen und die Therapie gegebenenfalls mit entsprechendem Nachdruck zu steuern. Die Methode bedarf jedoch großer Erfahrung, eines präzisen Protokolls und der Anwendung gerätespezifischer Referenzwerte (82).
Die gleiche Einschränkung gilt für die Bestimmung funktioneller vaskulärer Parameter, die insbesondere in der Hypertensiologie und Nephrologie bei Erwachsenen Einzug in die Standarddiagnostik gefunden haben: Arterielle Steifigkeit, Pulswellengeschwindigkeit, zentraler Blutdruck/Pulsdruck, Augmentationsindex und Flow-mediated Dilatation der A. brachialis (FMD) sind vielversprechende Methoden, die in der Pädiatrie noch nicht routinemäßig eingesetzt werden.
In einigen Studien wurde der negative Einfluss durch kardiovaskuläre Risikofaktoren wie z.B. Hyperlipidämie auf funktionelle kardiovaskuläre Parameter schon im Kindesalter nachgewiesen (82).

THERAPIE

Therapeutisch kann eine Cholesterinreduktion durch Diät und Medikamente, und eine Reduktion der Hypertriglyzeridämie durch Ernährungsumstellung, Medikamente und eine Gewichtsabnahme adipöser Patienten erreicht werden.

Indikation zur Therapie

Die Behandlung der Hypercholesterinämie im Kindes- und Jugendalter beginnt mit einer gezielten Beratung und Schulung zur Veränderung der Lebensgewohnheiten, mit den Zielen einer regelmäßigen körperlichen Aktivität, gezielter Ernährungsmodifikation und gegebenenfalls Reduktion von Übergewicht und zusätzlich der Elimination von Zigarettenrauch-Exposition (II). Für eine erfolgreiche Umsetzung der Lebensstiländerungen sollte die ganze Familie einbezogen werden (Grad B).
Eine Lebensstilmodifikation gilt als die effektivste Therapiemaßnahme, wenn sie früh im Leben begonnen wird, während die Verhaltensgewohnheiten eines Individuums geprägt werden (83). Im Kindesalter bildet die Ernährungsmodifikation die Grundlage der Therapie. Eine diätetische Behandlung aufgrund einer Hypercholesterinämie kann etwa ab dem 3. Lebensjahr begonnen werden. Ein stark erhöhter Serumtriglyzeridwert aufgrund eines Lipoproteinlipasemangels wird bereits ab dem Säuglingsalter diätetisch eingestellt.
Die Entscheidung über den Einsatz und die Auswahl diätetischer und medikamentöser cholesterinsenkender Therapiemaßnahmen im Kindes- und Jugendalter kann nicht auf kontrollierte Studien mit Nachweis einer Senkung kardiovaskulärer Morbidität oder Mortalität gestützt werden (2). Nur wenige Studien haben die Anwendung medikamentöser Therapien von Dyslipidämien im Kindesalter untersucht und dementsprechend sind die möglichen langfristigen Auswirkungen auf Wachstum, Entwicklung und andere biochemische Parameter unklar (54). Deswegen sind evidenzbasierte Empfehlungen nur begrenzt möglich. Die Entscheidung zur Therapie beruht auf Ermessensentscheidungen, der nachgewiesenen Assoziation zwischen ausgeprägter Erhöhung des LDL-Cholesterins bzw. der LDL/HDL-Cholesterin-Ratio, dem Auftreten von Gefäßläsionen bereits im Kindesalter (1, 9, 12, 13, 15) sowie Analogieschlüssen aus der Evidenz durch randomisierte Doppelblindstudien bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie, die eine deutliche Reduktion kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität nachgewiesen haben.
Die Pharmakotherapie kann daher nur auf empirischen und indirekten Befunden basieren und nach den Bedürfnissen der Patienten verschrieben werden (IV) (26). Die Auswahl einer medikamentösen Therapie in dieser Altersgruppe sollte auf der Basis der Expertenmeinungen und nach ausführlicher Beratung durchgeführt werden (54). Therapieentscheidungen sollten das gesamte kardiovaskuläre Risikoprofil unter Berücksichtigung anamnestischer, klinischer und laborchemischer Parameter berücksichtigen.
Eine Lebensstilmodifikation allein ist nur selten ausreichend, um ein stark erhöhtes LDL-Cholesterin genügend zu senken, sodass eine medikamentöse Therapie bei fast allen Personen mit FH erforderlich ist (84, 85). Bei persistent stark erhöhten Lipoproteinwerten wird es empfohlen, die Ernährungsmodifikation mit einer medikamentösen Lipidsenkungstherapie zu kombinieren (Statingabe, mit der möglichen Zugabe von Ezetimib oder eines Anionenaustauscherharzes) (I, Grad A) (s. Abb. C2-1).
Es wird empfohlen, dass die Änderungen des Lebensstils und der Ernährung bei Kindern für mindestens 6–12 Monate vor Einleitung einer medikamentösen Therapie durchgeführt werden. In einer 6-Jahres-Studie zeigten Jugendliche mit einer höheren körperlichen Aktivität beim Übergang ins Erwachsenenalter einen höheren HDL-/Geamt-Cholesterin-Quotienten, niedrigere Triglyzeridwerte und Insulinkonzentrationen und auch niedrigere Körperfettprozentsätze als diejenigen, die körperlich inaktiv gewesen waren (II) (86).

Diätetische Maßnahmen

Die Patienten und ihre Familienangehörigen benötigen eine Beratung und Schulung zur Ernährungstherapie (Grad A). Eine Metaanalyse von 12 vergleichenden Studien zeigte eine signifikant stärkere Senkung des Plasmacholesterins (durchschnittlich um 10 mg/dl) nach Ernährungsberatung durch einen Ernährungsberater als nach ärztlicher Ernährungsberatung (Ia) (87).
Bei Kindern und Jugendlichen mit Hyperlipidämien sollte etwa ab dem Alter von 2 Jahren als erste und grundlegende Behandlungsmaßnahme eine diätetische Therapie mit qualitätsgesicherter Ernährungsberatung und Schulung durchgeführt werden (Grad B). Eine adäquat durchgeführte fettmodifizierte Diät deckt den Nährstoffbedarf von Klein- und Schulkindern, erlaubt eine normale Längen- und Gewichtsentwicklung und kann generell als sicher angesehen werden (IIa) (88–90). Klinische Studien haben gezeigt, dass auch eine adäquate Mikronährstoffversorgung mit fettmodifizierten Diäten erreicht wird (91–97).
Longitudinale Untersuchungen berichten, dass durch diätetische Therapie eine mittelfristige Senkung erhöhter LDL-Cholesterinwerte um etwa 7–15% erreicht werden kann (IIa) (90, 98–100). Allerdings liegen keine ausreichenden Daten aus randomisierten kontrollierten Studien zur Diättherapie bei Kindern und Erwachsenen mit familiärer Hypercholesterinämie vor, um zweifelsfreie Schlussfolgerungen zur Effektivität einer Diättherapie ziehen zu können (101). Bei Hypertriglyzeridämien führt eine Diättherapie zu deutlicher Triglyzeridsenkung, die bis zu 80% erreichen kann (IIa) (102, 103). Die Wirkung der diätetischen Therapie kann durch wiederholte Bestimmungen der Plasmalipide in Abständen von etwa 3–6 Monaten überprüft werden (Grad C).
Fett
Klinische Studien haben gezeigt, dass eine fettmodifizierte Ernährung bei pädiatrischen Patienten sowohl das Gesamt- als auch das LDL-Cholesterin senken kann (26, 57, 90, 91, 99, 104, 105). Die Amerikanische Akademie der Pädiatrie empfiehlt bei Hypercholesterinämie seit 2008 eine starke Reduktion der gesättigten Fettsäuren auf < 7% der Energie bei einer Gesamtfettzufuhr von 20–30% der Energie. Die Cholesterinzufuhr mit der Nahrung soll 200 mg/Tag nicht überschreiten (106). Um eine gute Compliance sowie Praktikabilität der Diät zu erzielen und eine adäquate Energiezufuhr im Kindesalter zu sichern, rät dagegen die Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Diätetik (APD) in Deutschland eine Zufuhr gesättigter plus transisomerer Fettsäuren < 10% der Energiezufuhr mit Ersatz durch einfach ungesättigte Fettsäuren (> 10% der Energie) und mäßiger Zufuhr mehrfach ungesättigter Fettsäuren (ca. 7–10% der Energie) (Grad D). Die Gesamtfettzufuhr (30–35% der Energie) erfolgt demnach bevorzugt mit einfach ungesättigten Fetten aus Rapsöl oder Olivenöl, die sowohl das LDL- als auch das HDL-Cholesterin günstig beeinflussen, sowie zu einem gewissen Anteil mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren aus Keimölen. Eine Begrenzung der Fettzufuhr auf etwa 30% der Gesamtkalorien kann bei übergewichtigen Kindern zur erwünschten Begrenzung der Energieaufnahme beitragen.
Eine fettmodifizierte Ernährung könnte bei Kindern und Jugendlichen möglicherweise zu einer verminderten Resorption von den fettlöslichen Vitaminen oder Mineralstoffen führen (107). Dementsprechend sollte jede Diät genau überwacht werden, damit eine ausreichende Nährstoff- und Energieaufnahme gewährleistet wird.
Eine hoch dosierte Supplementierung der langkettigen Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPS) und Docosahexaensäure (DHA) (aus Fischöl; etwa 40 mg langkettige Omega-3-Fettsäuren/kg KG) kann die Triglyzeride bei Hypertriglyzeridämie um bis zu 20–30% reduzieren (Ib) (102, 103, 108–110). Der Verzehr von 1–2 Fischmahlzeiten/Woche, darunter auch fettreicher Fisch, kann zu einer aus präventiven Gründen generell erwünschten höheren Nahrungszufuhr an langkettigen Omega-3-Fettsäuren beitragen.
Bei Hyperchylomikronämie (z.B. bei Lipoproteinlipasemangel) ist eine streng fettmodifizierte Ernährung indiziert. Als Ersatz zu den langkettigen Fettsäuren können in begrenzten Mengen mittelkettige Triglyzeride (MCT-Fette) eingesetzt werden, die nicht zu starker Vermehrung der Chylomikronen führen (111). Regelmäßige Kontrollen der essenziellen Fettsäuren sind zu empfehlen.

Bei

  • •

    erhöhtem LDL-Cholesterin oder

  • •

    erhöhten Triglyzeriden oder Non-HDL-Cholesterin:

    Insgesamt kann etwa 30–35% der Kalorienzufuhr durch Fett beigetragen werden. Dabei sollen gesättigte und transisomere Fettsäuren zusammen bis < 10% der Energiezufuhr, einfach ungesättigte Fette > 10% der Energie, mehrfach ungesättigte Fettsäuren ca. 7–10% der Energie beitragen (Grad C).

Kohlenhydrate und Ballaststoffe
Der bevorzugte Verzehr komplexer und langsam resorbierbarer Kohlenhydrate hat im Vergleich zu rasch resorbierbaren Mono- und Disacchariden einen mäßig starken, günstigen Effekt bei Hyperlipidämie. Ebenfalls können lösliche Ballaststoffe (z. B. Teile der Haferkleie, Psyllium) zu einer Cholesterinsenkung beitragen, was aber den Effekt unlöslicher Ballaststoffe (z.B. Weizenkleie) nicht erreicht (112, 113). Für viele Kinder ist aber eine zuckerarme und ballaststoffreiche Ernährungsweise unattraktiv und schwer durchzuhalten, sodass entsprechende Empfehlungen zu gehäufter Non-Konkordanz führen könnten. Deshalb erscheint bei Kindern mit Hypercholesterinämie eine strikte Begrenzung des Zuckerverzehrs und eine hohe Ballaststoffzufuhr nicht sinnvoll.
Eine höhe Zufuhr von Kohlenhydraten kann bei positiver Energiebilanz die Triglyzeride im Plasma erhöhen (114). Deswegen wird bei einer Hypertriglyzeridämie die Aufnahme rasch resorbierbarer Kohlenhydrate (Mono- und Disaccharide) und gesättigter Fettsäuren reduziert (Grad B) (115) und bei adipösen Patienten eine Gewichtsabnahme angestrebt (102).
Pflanzliche Sterine und Stanole
Pflanzliche Sterine und Stanole haben ähnliche klinisch relevante Auswirkungen auf Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyzeride (116). Der regelmäßige Verzehr von mit Sitostanol angereicherter Margarine, mit einer täglichen Sitostanolzufuhr von 1–3 g kann bei Erwachsenen und Kindern mit Hypercholesterinämie das LDL-Cholesterin um 10–15% senken (Ib) (117–119). In Europa ist der Einsatz von mit Phytostanolen angereicherten Lebensmitteln (z.B. Margarine, Joghurt- und Margarineprodukte, Käse) bei Kindern ab dem Alter von 5 Jahren akzeptiert (EFSA 2012).
Phytosterole und Phytostanole können eine effektive Ergänzung zu der cholesterinsenkenden Behandlungsstrategie der FH-Patienten anbieten (120, 121).
Eine randomisierte Studie bei Erwachsenen zeigte, dass bei einer Senkung von LDL- und Non-HDL-Cholesterin um 10% für 6 Monate mit Phytostanolestern die arterielle Steifigkeit in kleinen Arterien reduziert wurde. In Untergruppenanalysen zeigten Phytostanolester auch einen positiven Effekt auf die arterielle Steifheit in großen Arterien bei Männern und auf die Endothelfunktion (122). Zusätzliche Untersuchungen sind notwendig, um diese Ergebnisse in weiteren Populationen zu bestätigen. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass eine tägliche Einnahme einer Kombination von Phytosterolen, Fischöl und B-Vitaminen das Lipidprofil von hypercholesterinämischen Kindern und Jugendlichen günstig beeinflussen kann (123).
Bei Patienten mit Phytosterinämie ist der Verzehr von mit Sitostanol angereicherter Margarine absolut kontraindiziert, denn bei der Zufuhr von Phytostanolen kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Phytosterinkonzentrationen im Plasma.
Grüntee-Katechine
Laut einer Metaanalyse bei Erwachsenen ist die Anwendung von Grüntee-Katechinen (GTC) mit einer statistisch signifikanten Reduktion des Gesamt- und LDL-Cholesterins assoziiert, aber es gab keinen signifikanten Effekt auf HDL-Cholesterin oder die Triglyzeride (124). Eine weitere Metaanalyse zeigte eine ähnlich senkende Wirkung für das LDL-Cholesterin und die Triglyzeride, aber nicht für das HDL-Cholesterin (125). Diese Ergebnisse können nicht auf Kinder extrapoliert werden. Weitere Studien sind vor einer Anwendung bei Kindern erforderlich.
Kaffee
Laut einer Metaanalyse führt bei Erwachsenen kaukasischer Herkunft der Konsum von Kaffee, vor allem ungefiltertem Kaffee, zu einem deutlichen Anstieg von Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden, wobei der Anstieg zu den konsumierten Mengen korreliert. Personen mit Hyperlipidämien waren empfindlicher für die das Cholesterin erhöhende Wirkung von Kaffee (126). Diese Ergebnisse könnten relevant für ältere Jugendliche sein, die häufig Kaffee konsumieren.
Vitamine
Obwohl bei Kindern mit ausgeprägter Hypercholesterinämie keine biochemischen Anhaltspunkte für vermehrten oxidativen Stress gefunden wurden (127), zeigte die hoch dosierte Gabe von Vitamin C (500 mg/Tag) und Vitamin E (270 mg/Tag) bei kindlicher familiärer Hypercholesterinämie und kombinierter familiärer Hyperlipidämie eine Verbesserung der endothelabhängigen flussgesteuerten Gefäßdilatation der A. brachialis (Ib) (128). Allerdings zeigen Metaanalysen keinen Nutzen einer antioxidativen Vitamin-supplementierung auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.(129).
Bei mäßiger Hyperhomozysteinämie zeigt eine Metaanalyse von zwölf randomisierten kontrollierten Studien durch die Gabe von 0,5–5 mg Folsäure/Tag eine mittlere Reduktion des Homozysteinspiegels um 25% (Ia) (130). Durch die zusätzliche Gabe von durchschnittlich 0,5 mg Vitamin B12 wurde der Effekt um 7% verstärkt, während Vitamin B6 keinen erkennbaren Einfluss hatte. Bei höheren Ausgangskonzentrationen des Homozysteins bewirkten Folsäure und Vitamin B12 eine stärkere Reduktion (Ia). Eine bevölkerungsweite Verbesserung der Folsäurezufuhr durch Anreicherung von Mehl und Getreideprodukten führten in Kanada und den USA zu signifikant reduzierter Sterblichkeit an Schlaganfällen (IIb) (131). Möglicherweise wirkt eine hohe Konzentration an B-Vitaminen protektiv gegen die Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen in der Anfangsphase, jedoch kann eine Akzeleration eines Krankheitsverlaufs in vorgeschrittenen Stufen nicht sicher ausgeschlossen werden (132). Auf der Grundlage des derzeitigen Kenntnisstands wird keine Empfehlung zur Supplementierung von Vitaminen bei kindlicher Hyperlipidämie ausgesprochen.
Körperliche Aktivität
Vermehrte körperliche Aktivität im Sinne von Ausdauersport hat einen direkten günstigen Einfluss auf das Lipoproteinprofil und führt zur Reduktion der VLDL-Fraktion, Erhöhung von HDL-Cholesterin und bei manchen Personen auch zur Reduktion von LDL-Cholesterin. Zudem führt vermehrte sportliche Aktivität zu einer Minderung des systolischen Blutdrucks, verbesserter Energiebilanz bei Übergewicht und Abnahme der Insulinresistenz (133, 134). Empfohlen wird unter präventiven Gesichtspunkten täglich mindestens 1 Stunde körperliche Aktivität im Grundschulalter (IV, Grad C) (135).
Zigarettenrauchen
Rauchen ist einer der wichtigsten modifizierbaren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse. Rauchen führt zu Gefäßschädigung, erhöhtem Cholesterinspiegel, Progression von Atherosklerose und erhöhtem Risiko einer Thrombusbildung (136). Patienten mit Hypercholesterinämie sowie deren Familienangehörige sollten motiviert werden, mit dem Rauchen aufzuhören, da Tabakrauch (auch Passivrauchen) das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse stark erhöht (III) (29, 137, 138).

MEDIKAMENTÖSE THERAPIE

Wenn diätetische Maßnahmen zusammen mit einer erhöhten körperlichen Aktivität keine befriedigende Senkung der Plasmalipide erzielen und die Gesamtbewertung der Patientenbefunde für ein erhebliches Risiko spricht, sollte ab dem Alter von etwa 8 Jahren eine medikamentöse Therapie zusätzlich zur Diätbehandlung erwogen werden (Ib).
Bei der Beurteilung der Notwendigkeit für eine lipidsenkende Therapie bei pädiatrischen Patienten sollten sowohl der Typ der Dyslipidämie als auch die potenziellen Auswirkungen eines früheren bzw. eines späten Behandlungsbeginns berücksichtigt werden. Wenn die Therapie bis ins Erwachsenenalter verzögert wird, ist die Möglichkeit für eine Prävention der atherogenen Auswirkungen der Dyslipidämie wesentlich vermindert (III) (139–141). Eine frühzeitige Einleitung der Statintherapie bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie hingegen kann zur Prävention der Atherosklerose in der Adoleszenz beitragen (III) (142).
Zur Cholesterinsenkung werden Statine, Ezetimib und als Medikamente zweiter Wahl Anionenaustauscherharze eingesetzt, zur Triglyzeridsenkung bei wenigen ausgewählten Patienten gegebenenfalls Fibrate. Die therapeutischen Ziele für das LDL-Cholesterin in dieser Altersgruppe können mit der Kombination einer fettmodifizierten Ernährung und eines Statins erreicht werden (85, 143). Manchmal ist die zusätzliche Zugabe von Ezetimib (85, 144, 145) oder einem Anionenaustauscherharz sinnvoll (85, 146). Die Therapie bei pädiatrischen Patienten sollte nur von Ärzten mit besonderen Kenntnissen und Erfahrungen in der diätetischen und medikamentösen Behandlung einer Hyperlipidämie bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt werden, weil altersspezifische Besonderheiten, Wachstum und Entwicklung und altersgerechte Nährstoffbedürfnisse berücksichtigt werden müssen. Die Patienten sollten zur Kontrolle des Therapiefortschritts regelmäßig nachuntersucht werden. Die Indikationen für die lipidsenkende, nichtmedikamentöse und medikamentöse Therapie im Kindes- und Jugendalter sind in Tabelle C2-6 zusammengefasst.
Ab dem Alter von 8 Jahren sollte eine medikamentöse Therapie in Erwägung gezogen werden, wenn die konsequente Lebensstilmodifikation und Diättherapie über mehrere Monate keine befriedigende Veränderung der Lipidwerte erbringen. Dies gilt insbesondere, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist (Grad B) (modifiziert nach [28, 54]) (s. auch Tab. C2-5):

  • •

    LDL-C ≥ 190 mg/dl oder

  • •

    LDL-C ≥ 160 mg/dl und zusätzlich eines der folgenden vier Kriterien:

    • –

      positive Familienanamnese (< 55 Jahre m, < 65 Jahre w)

    • –

      ≥ 1 hochgradige Risikofaktoren/Risikokonditionen

    • –

      ≥ 2 mäßiggradige Risikofaktoren/Risikokonditionen

    • –

      Übergewicht, Adipositas, oder Insulinresistanz

  • •

    LDL-Cholesterin ≥ 130–159 mg/dl und zusätzlich eines der folgenden zwei Kriterien:

    • –

      ≥ 2 hochgradige Risikofaktoren/Risikokonditionen

    • –

      1 hochgradiger + 2 mäßiggradige Risikofaktoren/Risikokonditionen

Unter Abwägung von Nutzen und Risiko kann eine medikamentöse Therapie auch vor dem Alter von 8 Jahren außerhalb der Zulassung („off label use”) eingesetzt werden, wenn das Einverständnis der Sorgeberechtigten vorliegt.
Die Amerikanische Akademie für Pädiatrie empfiehlt, bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus schon bei einer LDL-C-Konzentration von 130 mg/dl eine medikamentöse Therapie in Betracht zu ziehen (IV) (21).

Cholesterinsynthesehemmer (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Statine)

Cholesterinsynthesehemmer (z.B. Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin) unterdrücken effektiv die HMG-CoA-Reduktase, das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese. Cholesterinsynthesehemmer sind bei Kindern und Jugendlichen mit bestehender Indikation zur medikamentösen Therapie einer Hypercholesterinämie Medikamente der ersten Wahl. Die verminderte intrazelluläre Cholesterinsynthese vor allem in den Leberzellen führt zu einer Hochregulation der LDL-Rezeptoren und damit zu einer vermehrten LDL-Aufnahme aus dem Blut. Statine sind bei fehlender LDL-Rezeptoraktivität (ein Teil der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie) nahezu ineffektiv, könnten jedoch bei einigen Patienten mit Compound-Heterozygotie eine Wirkung zeigen.
Je nach Substanz und Dosis können Cholesterinsynthesehemmer das LDL-Cholesterin um etwa 20–60% senken und die Häufigkeit von kardiovaskulären Erkrankungen bei Erwachsenen deutlich reduzieren (Ia) (147). Die Triglyzeride werden leicht erniedrigt und das HDL-Cholesterin leicht erhöht. Bei Erwachsenen ist die cholesterinsenkende Wirkung pro mg Statine am stärksten bei Atorvastatin, gefolgt von Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Fluvastatin (Ib) (148, 149). Bei Schulkindern und Jugendlichen mit primär genetischer (88, 137, 150–159) und sekundärer (160, 161) Hypercholesterinämie senkt eine medikamentöse Therapie mit Statinen (Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin) das LDL-Cholesterin durchschnittlich um 20–60%, bei insgesamt sehr geringer Rate an beobachteten Nebenwirkungen (Ib) (162).
Auf Grundlage der verfügbaren Daten gelten Statine als sicheres und wirksames Medikament für die Behandlung von Fettstoffwechselstörungen bei pädiatrischen Patienten mit hohem Risiko (III–IV) (21, 159, 163–165). Zudem sind sie gut verträglich und sicher in Bezug auf Nebenwirkungen, Wachstum oder sexuelle Entwicklung (159). Kinder mit Statintherapie sollten sorgfältig beraten und überwacht werden (Grad A).
Zu den Nebenwirkungen der Statine zählen Myopathien mit Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Erhöhung der Kreatinkinase (CPK) bis zum Zehnfachen der oberen Referenzwerte und in sehr seltenen Fällen schwere Rhabdomyolysen, Erhöhungen der Transaminasen und sehr selten schwerwiegende Leberschädigungen. Deshalb erscheint als wünschenswert, CPK und Transaminasen (GOT, GPT) etwa 6 Wochen nach Beginn einer Statinbehandlung und danach erneut nach 3 und je 6 weiteren Monaten zu bestimmen. Bei Anstieg auf das Dreifache der oberen Norm sollte die Statindosis reduziert und/oder die Behandlung unterbrochen werden (Grad C).
Die klassischen Statine werden über Zytochrom P450A metabolisiert und stehen damit in Interaktion mit anderen über diesen Stoffwechselweg katabolisierten Medikamenten (Medikamente, die potenziell mit Statinen interagieren, sind u.a. Fibrate, Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, Antiarrhythmika und Proteaseinhibitoren). Die gleichzeitige Therapie kann daher das Nebenwirkungsrisiko erhöhen. Nicht über Zytochrom P450A metabolisiert wird Pravastatin. Pravastatin ist in Deutschland derzeit als einziges Statin für die Therapie im Kindesalter ab dem Alter von 8 Jahren zugelassen. Fluvastatin ist ab einem Alter von 9 Jahren zugelassen und Atorvastatin, Lovastatin, Rosuvastatin und Simvastatin sind ab dem Alter von 10 Jahren zugelassen (Quelle: aidklinik.info; ATCCode=C10AA02, Zugang 11.2.2015).
Pitavastatin wurde bei Patienten mit Hypercholesterinämie (und zusätzlich Insulinresistenz, niedrigem HDL-Cholesterin, hohem CRP oder chronischen Nierenerkrankungen) getestet, wobei sich ein möglicher Nutzen von Pitavastatin bei der Verringerung des kardiovaskulären Risikos zeigte (166). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pitavastatin bei Kindern wird derzeit in klinischen Studien untersucht (54). Das Medikament darf aber zurzeit erst ab einem Alter von 18 Jahren verwendet werden.
Da Rosuvastatin ein sehr neues Präparat ist, gibt es wenige Erfahrungen im Kindes- und Jugendalter. Nach den Daten der FDA-AERS-Datenbank bezüglich der Medikamentennebenwirkungen scheint Rosuvastatin mit dem höchsten Nebenwirkungsrisiko in Postmarketing-Studien verknüpft zu sein (167).
Statine können in einer Dosis pro Tag eingenommen werden. Die Einnahme ist abends zu empfehlen, da die Cholesterineigensynthese nachts am höchsten ist. Bei Pravastatin beträgt die Anfangsdosis 1 × 10 mg, die je nach Wirkung in Schritten à 10 mg auf bis zu 1 × 40 mg/Tag gesteigert werden kann. Bei Patienten ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Initialdosis von Atorvastatin 10 mg/Tag mit nachfolgender Auftitration auf 20 mg/Tag. Die Auftitration sollte sich bei pädiatrischen Patienten am individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit orientieren. Die Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten, die mit höheren Dosen als 20 mg (entsprechend ca. 0,5 mg/kg) behandelt wurden, sind begrenzt.
Da Hinweise auf eine mögliche Feto-/Embryotoxizität von Statinen vorliegen, ist bei adoleszenten Frauen auf eine konsequente Antikonzeption zu achten. Möglicherweise ist diese Embryotoxizität pharmakologisch bedingt bei Pravastatin geringer als bei Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin (168). Alternativ ist bei fehlender oder unsicherer Antikonzeption eine lipidsenkende Therapie mit Ezetimib zu bevorzugen (Grad C).
Eine langfristige lipidsenkende Therapie mit Statinen kann bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie das LDL-Cholesterin senken und dementsprechend das kardiovaskuläre Risiko signifikant verringern (85, 159, 162–164). Nach einer 2-jährigen Therapiedauer wurde eine verminderte Zunahme der Intima-Media-Dicke der A. carotis beobachtet (Grad B) (169). Studien haben gezeigt, dass Simvastatin und Pravastatin bei Kindern mit FH die arterielle Funktion verbessern (153, 156). Da eine langfristige Risikosenkung für kardiovaskuläre Ereignisse erzielt werden soll, ist eine deutliche Senkung des LDL-Cholesterins auch ohne vollständige Normalisierung als Therapierfolg einzuschätzen.
Weitere randomisierte kontrollierte Studien bei pädiatrischen Patienten sind notwendig, um die langfristige Sicherheit von Statinen zu überprüfen (164), besonders weil nach derzeitigen Kenntnissen bei Kindern mit primärer Hypercholesterinämie die Behandlung lebenslang fortgesetzt werden soll (29).

Ezetimib

Ezetimib hemmt die Cholesterinaufnahme im Darm durch die Inhibierung des Sterintransporters an der Bürstensaummembran. Dadurch wirkt es spezifisch auf die Sterinabsorption und beeinflusst im Gegensatz zu Anionenaustauscherharzen (s. folgenden Abschnitt) nicht die Resorption von Triglyzeriden oder von fettlöslichen Vitaminen (IV) (170, 171). Durch die Hemmung der intestinalen Resorption von Cholesterin und pflanzlichen Sterinen durch Ezetimib wird das LDL-Cholesterin um 15–20% bei guter Verträglichkeit gesenkt (Ib) (172–174). Triglyzeride können um 10–15% gesenkt werden, während das HDL-Cholesterin zu einem geringen Anstieg tendiert.
Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Bauchschmerzen oder Diarrhö, kommen nur sehr selten vor (144, 145, 175). Deshalb könnte Ezetimib als Monotherapie eine wichtige Strategie für jüngere Patienten darstellen. Ezetimib ist zur lipidsenkenden Therapie ab dem 10. Lebensjahr zugelassen (auch von FDA und EMA) und wird einmal täglich in einer Dosierung von 10 mg verabreicht (49, 54).
Umfangreichere Erfahrungen zur Therapie mit Ezetimib im Kindes- und Jugendalter liegen bisher nicht vor. Weitere Studien werden für die Evaluation der langfristigen Wirkungen und Sicherheit von Ezetimib benötigt (29).
Die Kombinationstherapie von Ezetimib mit Statinen hat eine deutlich stärker cholesterinsenkende Wirkung als eine Statin-Monotherapie (Ib) (85, 144, 145, 176, 177). Ezetimib allein oder in Kombination mit Simvastatin hatte keine aktiv senkende, nach anderen Autoren sogar eine erhöhende Wirkung auf die sdLDL („small dense LDL”) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes gezeigt (178). Ezetimib wird zusätzlich zur Therapie der Sitosterolämie genutzt (44).

Anionenaustauscherharze

Nicht resorbierbare Anionenaustauscherharze (Cholestyramin und Colestipol in Form von Kautabletten oder Granulat) wirken im Intestinaltrakt durch eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Sie hemmen die Resorption von Gallensäuren und Cholesterin und steigern die Gallensäuresynthese aus Cholesterin in der Leber. Die resultierende Senkung der hepatischen Cholesterinkonzentration führt zu einer Vermehrung der LDL-Rezeptoren. Unter der Behandlung kommt es häufig zu einem leichten Anstieg der Triglyzeride und des HDL-Cholesterins um 4–5% (IV). Anionenaustauscherharze können das LDL-Cholesterin bei konsequenter Einnahme um etwa 15–20% reduzieren (54), sollten aber nicht bei Kindern mit Hypertriglyzeridämie verwendet werden (II) (26, 179).
Aufgrund des Wirkungsmechanismus ist bei fehlender LDL-Rezeptoraktivität (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) keine lipidsenkende Wirkung zu erwarten. Da Anionenaustauscherharze nicht aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert werden, sind sie nicht mit ernsten Nebenwirkungen wie einer systematischen Toxizität verbunden. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, wie Völlegefühl und Obstipation, die durch eine langsam einschleichende Behandlung vermindert werden können. Anionenaustauscherharze werden zu den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen (180).
Die langfristige Einnahme ist belastend und erfordert eine hohe Motivation und Disziplin. Die Compliance im Kindes- und Jugendalter ist daher vielfach nicht zufriedenstellend (IIa) (90, 155, 181–183). Aufgrund der insgesamt unbefriedigenden Compliance mit der belastenden Therapie durch Anionenaustauscherharze sind diese nicht mehr Therapie der ersten Wahl. Bei Verwendung von Tabletten hat sich bei Kindern die Praktikabilität der Therapie verbessert (IIa) (182). Die Therapie sollte zur Verminderung von Nebenwirkungen mit einer niedrigen Dosierung pro Tag (< 8 g/Tag Cholestyramin oder < 10 g/Tag Colestipol) beginnen, und zwar unabhängig vom Körpergewicht. Eine Dosiserhöhung bewirkt keine lineare Wirkungssteigerung.
Cholestyramin wird für die Behandlung von Hypercholesterinämie bei Kindern eingesetzt (54). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Colestipol und Colesevelam wurden in neuen Studien bei Erwachsenen dokumentiert (146, 184). Anionenaustauscherharze können die Resorption fettlöslicher Vitamine (vor allem Vitamin D) und von Folsäure beeinträchtigen (180, 185). Eine adäquate Supplementierung kann bei einem längerfristigen Einsatz dieser Mittel bei Kindern erforderlich sein (II–III) (26, 185, 186). Zusätzlich kann es auch zu einer Beeinträchtigung der Resorption von Medikamenten wie Digitalis, Schilddrüsenhormonen und Phenprocoumon kommen. Deshalb wird empfohlen, die Einnahme anderer Medikamente mindestens 2 Stunden zeitversetzt zur Einnahme der Ionenaustauscher vorzunehmen (Grad C). Colesevelam ist die am besten tolerierte Form dieser Mittel (146, 187). Es hat eine größere Affinität für Gallensäure und kann somit in einer niedrigeren Dosis verwendet werden (188). Colesevelam führt zur Verminderung von LDL-Cholesterin, wird gut vertragen und war mit einer hohen Compliance von bis zu 85% verbunden (187). Die derzeit verfügbaren Daten zeigen, dass Colesevelam sowohl allein als auch mit Statinen zusammen wirksam ist und bei der Behandlung heterozygoter FH bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten gut vertragen wird (II) (146). In Deutschland ist Colesevelam jedoch noch nicht für Kinder zugelassen.

Fibrate

Fibrate (z.B. Bezafibrat, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil) binden an die nuklearen Rezeptoren PPAR-α, steigern die Aktivität der Lipoproteinlipase und vermindern die Serumkonzentration von Apolipoprotein C-III. Durch die resultierende gesteigerte Lipolyse wird die Hydrolyse triglyzeridreicher Lipoproteine und die VLDL-Elimination aus dem Plasma gefördert. Zudem steigt die HDL-Cholesterinkonzentration bei einer gesteigerten Synthese von Apolipoprotein A-I und A-II. Fibrate sind relativ sicher, sind aber nur selten indiziert, z.B. bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie (> 350 mg/dl) (85, 143, 189).
Bei Kindern mit schwerer Hypercholesterinämie senken Fibrate die Plasmatriglyzeride und erhöhen das HDL-Cholesterin, wobei das LDL-Cholesterin um 5–25% vermindert wird (190). Fenofibrat und Bezafibrat können bei erhöhtem LDL-Cholesterin zu einer Verminderung von 15–20% führen. Die cholesterinsenkende Effizienz der Fibrate wird in Kombination mit pflanzlichen Sterinen (190) oder mit Ezetimib (191) deutlich verbessert (IV). Eine Kombination von Bezafibrat und Sitosterin erzielte tatsächlich eine Verminderung des LDL-Cholesterins um 40% (190).
Bei mäßiger Hypertriglyzeridämie (< 400 mg/dl) senken Fibrate die Triglyzeride im Plasma um bis zu 50% und erhöhen das HDL-Cholesterin um bis zu 15%. Bei schwerer Hypertriglyzeridämie (> 400 mg/dl) kommt es zu einem Anstieg von LDL-Cholesterin um 10–30% (IV) (192).
Im Kindes- und Jugendalter werden Fibrate wie z.B. Bezafibrat vor allem bei schwerer Hypertriglyzeridämie und bei schwerer kombinierter Hyperlipidämie eingesetzt, obwohl keine Zulassung für dieses Lebensalter vorliegt. Wegen möglicher Nebenwirkungen, wie Transaminasenerhöhung, Myopathie, gastrointestinalen Beschwerden und Cholezystolithiasis ist eine strenge Indikationsstellung erforderlich (Grad C).

Omega-3-Fettsäuren

Eine Supplementierung von hoch dosierten Omega-3-Fettsäuren (2–4 g/Tag) ist selten bei Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie indiziert (189, 193). Omega-3-Fettsäuren können die endothelabhängige flussvermittelte Dilatation bei Kindern mit FH verbessern (II) (194).

Niacin

Niacin wird sehr selten bei ausgewählten Patienten mit homozygoter oder heterozygoter FH eingesetzt (85). Zusätzlich findet es auch Anwendung bei heterozygoten FH-Patienten mit sehr hohem Lp(a) und einer Familienanamnese mit vorzeitigen Herzerkrankungen (195). Bei Kindern ist die Erfahrung mit Niacintherapie begrenzt und sie sollte dementsprechend zurückhaltend bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden (196). Die Behandlung mit Niacin führt zu einer Senkung sowohl von LDL-Cholesterin als auch von Triglyzeriden und zu einer Erhöhung des HDL-Cholesterins, wobei der genaue Wirkungsmechanismus nicht bekannt ist.
Als Nebenwirkungen besteht eine erhöhte Gefahr von Glukoseintoleranz, Myopathie, Hyperurikämie und Hepatitis (85, 196). Sehr häufig treten Hauterscheinigungen (Rash) auf. Niacin wird deshalb nicht als Routinebehandlung bei Kindern eingesetzt (188). Nach der negativen Nutzen-Risiko-Bewertung ist den Niacin-Präparaten durch die EMA Anfang 2013 die Marktzulassung entzogen worden.

Lipidapherese, Plasmapherese, Lebertransplantation

Bei schwer therapierbaren Formen der Hyperlipidämie (homozygote familiäre Hypercholesterinämien; seltene Formen schwerer sekundärer Hyperlipidämien), bei denen auch eine maximale Dosis von Statinen nicht effektiv ist, kann durch regelmäßige Apherese- oder Plasmapherese-Therapie eine effektive Lipidsenkung erreicht werden (III) (78, 197, 198). Die LDL-Apherese wird häufig mit Dextran-Sulfat-Cellulose-Absorption (DSA) oder mit dem HELP-Verfahren durchgeführt (199–201). Das belastende Verfahren muss alle 1–2 Wochen wiederholt werden und ist teuer, wird aber erfolgreich ab dem Grundschulalter und bei einzelnen Kindern auch im Vorschulalter eingesetzt (202, 203). Bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie kann die Kombination von Lipidapherese mit einer Statintherapie das LDL-Cholesterin stärker senken und die Intervalle zwischen den Apheresebehandlungen verlängern (III) (204).
Die Apheresetherapie wird als Behandlung der Wahl angesehen. Jedoch wurde bei einzelnen Patienten mit schwersten Hyperlipidämien auch durch eine Lebertransplantation eine effektive Lipidsenkung erreicht (IV) (205). Die Wahl der Therapie bei den schwersten Formen von Hyperlipidämie bleibt eine Ermessensentscheidung, die im Einzelfall in enger Kooperation mit erfahrenen Stoffwechselzentren getroffen werden sollte (Grad C).

In der Diskussion befindliche medikamentösen Therapiemaßnahmen

Für Kinder, die Statine nicht gut vertragen oder bei denen diese kontraindiziert sind, könnten alternative lipidsenkende Therapien nützlich sein. Neue therapeutische Strategien zur Senkung des LDL-Cholesterins werden derzeit bei Erwachsenen getestet (29). Zusätzlich werden auch Therapien geprüft, die das HDL-Cholesterin erhöhen (206).

  • •

    Apo-B-Antisense Mipomersen hemmt die Apo-B-100-Synthese durch sequenzspezifische Bindung an die zugehörige mRNA und ist somit eine neue Behandlungsstrategie zur Senkung Apo-B-haltiger Lipoproteine, wie das LDL-Cholesterin und Lp(a), bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, bei denen Statine nicht gut verträglich oder kontraindiziert sind (207). Mipomersen wird subkutan appliziert. Es kann eine signifikante Senkung des LDL-Cholesterins, des Apolipoproteins B, des gesamten Non-HDL-Cholesterins und des Lipoprotein(a) erzielen (192, 193). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle. Seit Januar 2013 ist Mipomersen von den amerikanischen FDA für die Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zugelassen (208), aber noch nicht für Deutschland.

  • •

    Lomitapide (mikrosomaler Triglyzerid-Transferprotein-Inhibitor, MTP oder MTTP) ist hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern bis zu 18 Jahren nicht ausreichend untersucht, sodass eine Anwendung bei Kindern derzeit nicht empfohlen wird.

  • •

    CETP-Inhibitoren (Inhibitoren des Cholesterylester-Transferproteins) zielen auf ein Protein, das die Übertragung von Cholesterylester-HDL-C-Partikeln zu Apo-B-enthaltenden Partikeln vermittelt (209). Dies führt zu einer Erhöhung des HDL-Cholesterins und einer Verringerung des LDL-Cholesterins. Anacetrapib und Dalcetrapib, zwei CETP-Inhibitoren, sind in der Phase-III-Entwicklung. Obwohl sie effektive Lipidsenker sind, ist die potenzielle Beeinflussung kardiovaskulärer Erkrankungen noch unklar, und sie sind weder in der USA noch in Europa zugelassen. 8-Hydroxy-2-,2,14,14-Tetramethylpentadecanedionsäure CETC-1002) ist ein kleines Molekül, das in präklinischen Studien den Stoffwechsel von Cholesterin, Fettsäuren und Kohlenhydraten moduliert. Dadurch wurde eine Senkung des LDL-Cholesterins gezeigt, ohne bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hypercholesterinämie eine Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle zu induzieren (210, 211).

  • •

    PCSK9-Hemmstoffe (PCSK9: „proprotein convertase subtilisin-like kexin type 9”) zur LDL-Cholesterinsenkung werden besonders aktiv beforscht. Die Entdeckung des PCSK9-Gens und seiner Mutationen bildet ein Beispiel von genetikgesteuerter Therapieentwicklung. Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung monoklonaler Anti-PCSK9-Antikörper. Diese monoklonalen Antikörper binden an die zirkulierenden PCSK9 und verhindern deren Bindung an die LDL-Rezeptoren; dementsprechend wird der Abbau von LDL-Cholesterin über die LDL-Rezeptoren gesteigert (209). PCSK9-Hemmer sind derzeit weder in der USA noch in Europa zugelassen.

Verfahren zur Konsensbildung

Autoren
Michael Chourdakis, München; Stephan Buderus, Bonn; Kathi Dokoupil, München; Renate Oberhoffer, München; Karl Otfried Schwab, Freiburg; Michaela Wolf, Frankfurt a.M.; Klaus-Peter Zimmer, Gießen; Berthold Koletzko, München
Beteiligte Fachgesellschaften/Organisationen

  • •

    Dr. von Haunersches Kinderspital, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München

  • •

    Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e.V. (GPGE)

  • •

    Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Diätetik e.V. (APD)

  • •

    Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie e.V. (DGPK)

  • •

    Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen e.V. (DGFF, Lipid-Liga)

  • •

    Patientenorganisation Cholesterin & Co e.V. (CholCo e. V.)

  • •

    Ernährungskommission der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e.V. (DGKJ)

Federführung und Koordination
Michael Chourdakis und Berthold Koletzko im Auftrag der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) in der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin e.V.
Erstellungsdatum: 04/2015
Nächste Überprüfung geplant: 10/2019 PCSK9-Hemmstoffe (PCSK9: „proprotein convertase subtilisin-like kexin type 9”) zur LDL-Cholesterinsenkung werden besonders aktiv beforscht. Die Entdeckung des PCSK9-Gens und seiner Mutationen bildet ein Beispiel von genetikgesteuerter Therapieentwicklung. Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung monoklonaler Anti-PCSK9-Antikörper. Diese monoklonalen Antikörper binden an die zirkulierenden PCSK9 und verhindern deren Bindung an die LDL-Rezeptoren; dementsprechend wird der Abbau von LDL-Cholesterin über die LDL-Rezeptoren gesteigert (209). PCSK9-Hemmer sind derzeit weder in der USA noch in Europa zugelassen.

LITERATUR

1

B Koletzko Diagnostik und Therapie der Hypercholesterinämie bei Kindern und Jugendlichen. Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen Monatsschr Kinderheilkd 143 1995 1.041 1.042

2

B Koletzko Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen (APS) Available from: http://www.aps-med.de/documents/hyperlipid-22-12-2007.pdf 2007

3

ÄZQ Ä.Z.Q Beurteilung klinischer Messgrößen des Qualitätsmanagements – Qualitätskriterien und -Indikatoren in der Gesundheitsversorgung Z Ärztl Fortbild Qualitätssich 5 96 2001 2 15

4

M Eccles J Mason How to develop cost-conscious guidelines Health Technol Assess 5 16 2001 1 69

5

EM Tuzcu High prevalence of coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and young adults: evidence from intravascular ultrasound Circulation 103 22 2001 2.705 2.710

6

A Joseph Manifestations of coronary atherosclerosis in young trauma victims – an autopsy study J Am Coll Cardiol 22 2 1993 459 467

7

HC McGill McMahan Jr CA McMahan Determinants of atherosclerosis in the young. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group Am J Cardiol 82 10B 1998 30T 36T

8

H Davies Atherogenesis and the coronary arteries of childhood Int J Cardiol 28 3 1990 283 291

9

S Li Childhood cardiovascular risk factors and carotid vascular changes in adulthood: the Bogalusa Heart Study JAMA 290 17 2003 2.271 2.276

10

WP Newman 3rd Relation of serum lipoprotein levels and systolic blood pressure to early atherosclerosis. The Bogalusa Heart Study N Engl J Med 314 3 1986 138 144

11

MJ Klag Serum cholesterol in young men and subsequent cardiovascular disease N Engl J Med 328 5 1993 313 318

12

JP Strong The natural history of atherosclerosis in childhood Ann N Y Acad Sci 623 1991 9 15

13

AW Zieske GT Malcom JP Strong Natural history and risk factors of atherosclerosis in children and youth: the PDAY study Pediatr Pathol Mol Med 21 2 2002 213 237

14

OT Raitakari Cardiovascular risk factors in childhood and carotid artery intima-media thickness in adulthood: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study JAMA 290 17 2003 2.277 2.283

15

HC Stary The sequence of cell and matrix changes in atherosclerotic lesions of coronary arteries in the first forty years of life Eur Heart J 11 Suppl E 1990 3 19

16

B Koletzko Störungen des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels D Reinhardt T Nicolai KP Zimmer Therapie der Krankheiten im Kindes- und Jugendalter 2014 Springer Verlag Berlin

17

L Rask-Nissila Effects of diet on the neurologic development of children at 5 years of age: the STRIP project J Pediatr 140 3 2002 328 333

18

L Rask-Nissila Impact of dietary intervention, sex, and apolipoprotein E phenotype on tracking of serum lipids and apolipoproteins in 1- to 5-year-old children: the Special Turku Coronary Risk Factor Intervention Project (STRIP) Arterioscler Thromb Vasc Biol 22 3 2002 492 498

19

E De Franca JG Alves MH Hutz Apolipoprotein E polymorphism and its association with serum lipid levels in Brazilian children Hum Biol 76 2 2004 267 275

20

A Tammi Apolipoprotein E phenotype regulates cholesterol absorption in healthy 13-month-old children-The STRIP Study Pediatr Res 50 6 2001 688 691

21

SR Daniels FR Greer N Greer Committee on, Lipid screening and cardiovascular health in childhood Pediatrics 122 1 2008 198 208

22

C Heller Cerebral venous thrombosis in children: a multifactorial origin Circulation 108 11 2003 1.362 1.367

23

K Kurnik Recurrent thromboembolism in infants and children suffering from symptomatic neonatal arterial stroke: a prospective follow-up study Stroke 34 12 2003 2.887 2.892

24

R Marcucci Increased plasma levels of lipoprotein(a) and the risk of idiopathic and recurrent venous thromboembolism Am J Med 115 8 2003 601 605

25

LA Friedman Sensitivity and specificity of pediatric lipid determinations for adult lipid status: findings from the Princeton Lipid Research Clinics Prevalence Program Follow-up Study Pediatrics 118 1 2006 165 172

26

S Tonstad A rational approach to treating hypercholesterolaemia in children. Weighing the risks and benefits Drug Saf 16 5 1997 330 341

27

PO Kwiterovich Jr Biochemical, clinical, epidemiologic, genetic, and pathologic data in the pediatric age group relevant to the cholesterol hypothesis Pediatrics 78 2 1986 349 362

28

Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report Pediatrics 128 Suppl 5 2011 S213 S256

29

MJ Braamskamp FA Wijburg A Wiegman Drug therapy of hypercholesterolaemia in children and adolescents Drugs 72 6 2012 759 772

30

Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA 285 19 2001 2.486 2.497

31

GS Berenson Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study N Engl J Med 338 23 1998 1.650 1.656

32

SM Boekholdt Association of LDL cholesterol, non–HDL cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis JAMA 307 12 2012 1.302 1.309

33

J Goldstein H Hobbs M Brown The metabolic and molecular bases of inherited disease C Scriver A Beaudet WS Sly Familial hypercholesterolemia 2001 McGraw-Hill New York 2.863 2.913

34

A van der Graaf Molecular basis of autosomal dominant hypercholesterolemia: assessment in a large cohort of hypercholesterolemic children Circulation 123 11 2011 1.167 1.173

35

NQ Wu Acute myocardial infarction in an 8-year old male child with homozygous familiar hypercholesterolemia: laboratory findings and response to lipid-lowering drugs Clin Lab 59 7–8 2013 901 907

36

D Brugger H Schuster N Zollner Familial hypercholesterolemia and familial defective apolipoprotein B-100: comparison of the phenotypic expression In 116 cases Eur J Med Res 1 8 1996 383 386

37

U Loggen Apolipoprotein B-100 gene mutations and cholesterol control in German patients Atherosclerosis 166 2 2003 411 412

38

PN Hopkins Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hyper-cholesterolemia J Clin Lipidol 5 3 Suppl 2011 S9 17

39

DA Leaf Chylomicronemia and the chylomicronemia syndrome: a practical approach to management Am J Med 121 1 2008 10 12

40

C Glaser Fatty acid composition of serum glycerophospholipids in children J Pediatr 157 5 2010 826 31e1

41

D Gaudet Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: an open-label trial Gene Ther 20 4 2013 361 369

42

AS Wierzbicki A Viljoen Alipogene tiparvovec: gene therapy for lipoprotein lipase deficiency Expert Opin Biol Ther 13 1 2013 7 10

43

KE Berge Sitosterolemia: a gateway to new knowledge about cholesterol metabolism Ann Med 35 7 2003 502 511

44

K Tsubakio-Yamamoto Current therapy for patients with sitosterolemia-effect of ezetimibe on plant sterol metabolism J Atheroscler Thromb 17 9 2010 891 900

45

G Salen Ezetimibe effectively reduces plasma plant sterols in patients with sitosterolemia Circulation 109 8 2004 966 971

46

G Salen S Patel AK Batta Sitosterolemia Cardiovasc Drug Rev 20 4 2002 255 270

47

M Drakopoulou K Toutouzas C Stefanadis Novel pharmacotherapies of familial hyperlipidemia Pharmacol Ther 139 3 2013 301 312

48

GF Watts Intergrated Guidance on the Care of Familial Hypercholesterolaemia from the International FH Foundation IJCA 171 3 2013 309 325

49

GF Watts Familial hypercholesterolaemia: a model of care for Australasia Atheroscler Suppl 12 2 2011 221 263

50

GF Watts A model of care for familial hypercholesterolaemia: key role for clinical biochemistry Clin Biochem Rev 33 1 2012 25 31

51

American Diabetes, A., Management of dyslipidemia in children and adolescents with diabetes Diabetes Care 26 7 2003 2.194 2.197

52

J Steinberger Obesity, insulin resistance, diabetes, and cardiovascular risk in children: an American Heart Association scientific statement from the Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee (Council on Cardiovascular Disease in the Young) and the Diabetes Committee (Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism) Circulation 107 10 2003 1.448 1.453

53

A Zimmermann MM Weber Hyperlipoproteinämien HK Biesalski SC Bischoff C Puchstein Ernährungsmedizin 2010 Thieme Stuttgart

54

PS Jellinger American Association of Clinical Endocrinologists’ Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis Endocr Pract 18 Suppl 1 2012 1 78

55

CL Williams Cardiovascular health in childhood: A statement for health professionals from the Committee on Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young (AHOY) of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association Circulation 106 1 2002 143 160

56

T Miida LDL-cholesterol and HDL-cholesterol concentrations decrease during the day Ann Clin Biochem 39 Pt 3 2002 241 249

57

SE Kasim-Karakas Dietary fat controversy: is it also applicable to children? Am J Clin Nutr 67 6 1998 1.106 1.107

58

LS Webber Tracking of serum lipids and lipoproteins from childhood to adulthood. The Bogalusa Heart Study Am J Epidemiol 133 9 1991 884 899

59

S Arslanian C Suprasongsin Insulin sensitivity, lipids, and body composition in childhood: is «syndrome X» present? J Clin Endocrinol Metab 81 3 1996 1.058 1.062

60

P Barter HDL-C: role as a risk modifier Atheroscler Suppl 12 3 2011 267 270

61

O Stanger DACH-LIGA homocystein (german, austrian and swiss homocysteine society): consensus paper on the rational clinical use of homocysteine, folic acid and B-vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases: guidelines and recommendations Clin Chem Lab Med 41 11 2003 1.392 1.403

62

G Assmann Implications of emerging risk factors for therapeutic intervention Nutr Metab Cardiovasc Dis 15 5 2005 373 381

63

CJ Boushey A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes JAMA 274 13 1995 1.049 1.057

64

AJ Marti-Carvajal Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events Cochrane Database Syst Rev 1 2013 CD006612

65

AD Sniderman Apolipoproteins versus lipids as indices of coronary risk and as targets for statin treatment Lancet 361 9359 2003 777 780

66

G Walldius The apoB/apoA-I ratio is better than the cholesterol ratios to estimate the balance between plasma proatherogenic and antiatherogenic lipoproteins and to predict coronary risk Clin Chem Lab Med 42 12 2004 1.355 1.363

67

PJ Barter Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thirty-person/ten-country panel J Intern Med 259 3 2006 247 258

68

AF Ayyobi Small, dense LDL and elevated apolipoprotein B are the common characteristics for the three major lipid phenotypes of familial combined hyperlipidemia Arterioscler Thromb Vasc Biol 23 7 2003 1289 1294

69

T Sveger K Nordborg Apolipoprotein B as a marker of familial hyperlipoproteinemia J Atheroscler Thromb 11 5 2004 286 292

70

TA Pearson Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practi A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association Circulation 107 3 2003 499 511

71

PM Ridker PW Wilson SM Grundy Should C–reactive protein be added to metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk? Circulation 109 23 2004 2.818 2.825

72

A Krebs Synergistic effects of elevated systolic blood pressure and hypercholesterolemia on carotid intima-media thickness in children and adolescents Pediatr Cardiol 30 8 2009 1.131 1.136

73

MA Austin Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review Am J Epidemiol 160 5 2004 407 420

74

J O'Loughlin Usefulness of the American Academy of Pediatrics recommendations for identifying youths with hypercholesterolemia Pediatrics 113 6 2004 1.723 1.727

75

W Bao The relation of parental cardiovascular disease to risk factors in children and young adults. The Bogalusa Heart Study Circulation 91 2 1995 365 371

76

DM Kusters Paediatric screening for hypercholesterolaemia in Europe Arch Dis Child 97 3 2012 272 276

77

European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) Eur Heart J 32 14 2011 1.769 1.818

78

AM Al-Shaikh Impact of the characteristics of patients and their clinical management on outcomes in children with homozygous familial hypercholesterolemia Cardiol Young 12 2 2002 105 112

79

JH Stein Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine J Am Soc Echocardiogr 21 2 2008 93 111 quiz 189–90

80

KI Paraskevas G Hamilton DP Mikhailidis Statins: an essential component in the management of carotid artery disease J Vasc Surg 46 2 2007 373 386

81

S. Kang Y Wu X Li Effects of statin therapy on the progression of carotid atherosclerosis: a systematic review and meta–analysis Atherosclerosis 177 2 2004 433 442

82

EM Urbina Noninvasive assessment of subclinical atherosclerosis in children and adolescents: recommendations for standard assessment for clinical research: a scientific statement from the American Heart Association Hypertension 54 5 2009 919 950

83

RJ Deckelbaum Preventive nutrition in childhood: a rationale Public Health Rev 24 2 1996 105 111

84

OS Descamps Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults: consensus paper developed by a panel of lipidologists, cardiologists, paediatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient organization Atherosclerosis 218 2 2011 272 280

85

BW McCrindle Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular Nursing Circulation 115 14 2007 1.948 1.967

86

OT Raitakari Effects of persistent physical activity and inactivity on coronary risk factors in children and young adults. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study Am J Epidemiol 140 3 1994 195 205

87

RL Thompson Dietary advice given by a dietitian versus other health professional or self-help resources to reduce blood cholesterol Cochrane Database Syst Rev 3 2003 CD001366

88

PO Kwiterovich Safety and efficacy of treatment of children and adolescents with elevated low density lipoprotein levels with a step two diet or with lovastatin Nutr Metab Cardiovasc Dis 11 Suppl 5 2001 30 34

89

SB Clauss PO Kwiterovich Long-term safety and efficacy of low-fat diets in children and adolescents Minerva Pediatr 54 4 2002 305 313

90

B Koletzko I Kupke U Wendel Treatment of hypercholesterolemia in children and adolescents Acta Paediatr 81 9 1992 682 685

91

H Lapinleimu Prospective randomised trial in 1062 infants of diet low in saturated fat and cholesterol Lancet 345 8948 1995 471 476

92

AM Tershakovec Growth of hypercholesterolemic children completing physician-initiated low–fat dietary intervention J Pediatr 133 1 1998 28 34

93

E Obarzanek Safety of a fat-reduced diet: the Dietary Intervention Study in Children (DISC) Pediatrics 100 1 1997 51 59

94

MS Jacobson Heart healthy diets for all children: no longer controversial J Pediatr 133 1 1998 1 2

95

MS Jacobson Normal growth in high-risk hyperlipidemic children and adolescents with dietary intervention Prev Med 27 6 1998 775 780

96

H Niinikoski Prospective randomized trial of low-saturated-fat, low-cholesterol diet during the first 3 years of life. The STRIP baby project Circulation 94 6 1996 1.386 1.393

97

H Niinikoski Impact of repeated dietary counseling between infancy and 14 years of age on dietary intakes and serum lipids and lipoproteins: the STRIP study Circulation 116 9 2007 1.032 1.040

98

M Becker D Staab K Von Bergmann Treatment of severe familial hypercholesterolemia in childhood with sitosterol and sitostanol J Pediatr 122 2 1993 292 296

99

JB Hennermann Lipid and lipoprotein profiles in children with familial hypercholesterolaemia: effects of therapy Eur J Pediatr 157 11 1998 912 918

100

M Sanchez-Bayle L Soriano-Guillen Influence of dietary intervention on growth in children with hypercholesterolaemia Acta Paediatr 92 9 2003 1.043 1.046

101

N Shafiq Dietary treatment for familial hypercholesterolaemia Cochrane Database Syst Rev 1 2010 CD001918

102

PM Kris-Etherton DS Taylor G Zhao Is there an optimal diet for the hypertriglyceridemic patient? J Cardiovasc Risk 7 5 2000 333 337

103

JA Carson Nutrition therapy for dyslipidemia Curr Diab Rep 3 5 2003 397 403

104

PO Kwiterovich Jr Dyslipoproteinemia and other risk factors for atherosclerosis in children and adolescents Atherosclerosis 108 Suppl 1994 55 71

105

Efficacy and safety of lowering dietary intake of fat and cholesterol in children with elevated low-density lipoprotein cholesterol The Dietary Intervention Study in Children (DISC). The Writing Group for the DISC Collaborative Research Group JAMA 273 18 1995 1.429 1.435

106

CS O'Gorman MB O'Neill LS Conwell Considering statins for cholesterol-reduction in children if lifestyle and diet changes do not improve their health: a review of the risks and benefits Vasc Health Risk Manag 7 2011 1 14

107

KV Porkka OT Raitakari Serum lipoproteins in children and young adults: determinants and treatment strategies Curr Opin Lipidol 7 4 1996 183 187

108

JM Silva The triglyceride lowering effect of fish oils is affected by fish consumption Int J Cardiol 57 1 1996 75 80

109

DC Chan Randomized controlled trial of the effect of n-3 fatty acid supplementation on the metabolism of apolipoprotein B-100 and chylomicron remnants in men with visceral obesity Am J Clin Nutr 77 2 2003 300 307

110

VM Montori Fish oil supplementation in type 2 diabetes: a quantitative systematic review Diabetes Care 23 9 2000 1.407 1.415

111

M Rouis Therapeutic response to medium-chain triglycerides and omega-3 fatty acids in a patient with the familial chylomicronemia syndrome Arterioscler Thromb Vasc Biol 17 7 1997 1.400 1.406

112

SS Gidding Dietary recommendations for children and adolescents: a guide for practitioners: consensus statement from the American Heart Association Circulation 112 13 2005 2061 2075

113

CK Roberts AK Chen RJ Barnard Effect of a short-term diet and exercise intervention in youth on atherosclerotic risk factors Atherosclerosis 191 1 2007 98 106

114

TJ Starc Greater dietary intake of simple carbohydrate is associated with lower concentrations of high-density-lipoprotein cholesterol in hypercholesterolemic children Am J Clin Nutr 67 6 1998 1.147 1.154

115

American Academy of Pediatrics Steering Committee on Quality, I. and Management, Classifying recommendations for clinical practice guidelines Pediatrics 114 3 2004 874 877

116

R Talati The comparative efficacy of plant sterols and stanols on serum lipids: a systematic review and meta-analysis J Am Diet Assoc 110 5 2010 719 726

117

H Gylling MA Siimes TA Miettinen Sitostanol ester margarine in dietary treatment of children with familial hypercholesterolemia J Lipid Res 36 8 1995 1.807 1.812

118

MA Hallikainen ES Sarkkinen MI Uusitupa Plant stanol esters affect serum cholesterol concentrations of hypercholesterolemic men and women in a dose-dependent manner J Nutr 130 4 2000 767 776

119

AL Amundsen Plant sterol ester-enriched spread lowers plasma total and LDL cholesterol in children with familial hypercholesterolemia Am J Clin Nutr 76 2 2002 338 344

120

KG Moruisi W Oosthuizen AM Opperman Phytosterols/stanols lower cholesterol concentrations in familial hypercholesterolemic subjects: a systematic review with meta-analysis J Am Coll Nutr 25 1 2006 41 48

121

O Guardamagna Primary hyperlipidemias in children: effect of plant sterol supplementation on plasma lipids and markers of cholesterol synthesis and absorption Acta Diabetol 48 2 2011 127 133

122

H Gylling The effects of plant stanol ester consumption on arterial stiffness and endothelial function in adults: a randomised controlled clinical trial BMC Cardiovasc Disord 13 2013 50

123

I Garaiova Effect of a plant sterol, fish oil and B vitamin combination on cardiovascular risk factors in hypercholesterolemic children and adolescents: a pilot study Nutr J 12 2013 7

124

A Kim Green tea catechins decrease total and low-density lipoprotein cholesterol: a systematic review and meta-analysis J Am Diet Assoc 111 11 2011 1.720 1.729

125

XX Zheng Green tea intake lowers fasting serum total and LDL cholesterol in adults: a meta-analysis of 14 randomized controlled trials Am J Clin Nutr 94 2 2011 601 610

126

L Cai The effect of coffee consumption on serum lipids: a meta-analysis of randomized controlled trials Eur J Clin Nutr 66 8 2012 872 877

127

B Wittenstein Plasma antioxidants in pediatric patients with glycogen storage disease, diabetes mellitus, and hypercholesterolemia Free Radic Biol Med 33 1 2002 103 110

128

MM Engler Antioxidant vitamins C and E improve endothelial function in children with hyperlipidemia: Endothelial Assessment of Risk from Lipids in Youth (EARLY) Trial Circulation 108 9 2003 1.059 1.063

129

DP Vivekananthan Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of randomised trials Lancet 361 9374 2003 2.017 2.023

130

Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements. meta-analysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration BMJ 316 7135 1998 894 898

131

Q Yang Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002 Circulation 113 10 2006 1.335 1.343

132

YM Smulders HJ Blom The homocysteine controversy J Inherit Metab Dis 34 1 2011 93 99

133

NJ Farpour-Lambert Physical activity reduces systemic blood pressure and improves early markers of atherosclerosis in pre-pubertal obese children J Am Coll Cardiol 54 25 2009 2.396 2.406

134

K Tolfrey AM Jones IG Campbell The effect of aerobic exercise training on the lipid-lipoprotein profile of children and adolescents Sports Med 29 2 2000 99 112

135

LL Hayman Cardiovascular health promotion in the schools: a statement for health and education professionals and child health advocates from the Committee on Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth (AHOY) of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association Circulation 110 15 2004 2.266 2.275

136

L Erhardt Cigarette smoking: an undertreated risk factor for cardiovascular disease Atherosclerosis 205 1 2009 23 32

137

BG Nordestgaard Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society Eur Heart J 34 45 2013 3.478 3.490

138

L Assouline Familial hypercholesterolemia: molecular, biochemical, and clinical characterization of a French-Canadian pediatric population Pediatrics 96 2 Pt 1 1995 239 246

139

KE Sorensen Impairment of endothelium–dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia and is related to the lipoprotein(a) level J Clin Invest 93 1 1994 50 55

140

S Tonstad Risk factors related to carotid intima-media thickness and plaque in children with familial hypercholesterolemia and control subjects Arterioscler Thromb Vasc Biol 16 8 1996 984 991

141

BM Rifkind B Schucker DJ Gordon When should patients with heterozygous familial hypercholesterolemia be treated? JAMA 281 2 1999 180 181

142

J Rodenburg Statin treatment in children with familial hypercholesterolemia: the younger, the better Circulation 116 6 2007 664 668

143

RE Kavey Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients: a scientific statement from the American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science; the Councils on Cardiovascular Disease in the Young, Epidemiology and Prevention, Nutrition, Physical Activity and Metabolism, High Blood Pressure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kidney in Heart Disease; and the Interdisciplinary Working Group on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics Circulation 114 24 2006 2.710 2.738

144

A van der Graaf Efficacy and safety of coadministration of ezetimibe and simvastatin in adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia J Am Coll Cardiol 52 17 2008 1421 1429

145

S Clauss Ezetimibe treatment of pediatric patients with hypercholesterolemia J Pediatr 154 6 2009 869 872

146

EA Stein Colesevelam hydrochloride: efficacy and safety in pediatric subjects with heterozygous familial hypercholesterolemia J Pediatr 156 2 2010 231 236 e1–3.

147

C Baigent Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins Lancet 366 9493 2005 1.267 1.278

148

P Jones Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study) Am J Cardiol 81 5 1998 582 587

149

SM Grundy Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines Circulation 110 2 2004 227 239

150

EA Stein Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial JAMA 281 2 1999 137 144

151

VG Athyros AA Papageorgiou AG Kontopoulos Long-term treatment with atorvastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia Atherosclerosis 163 1 2002 205 206

152

S de Jongh Family history of cardiovascular events and endothelial dysfunction in children with familial hypercholesterolemia Atherosclerosis 163 1 2002 193 197

153

S de Jongh Early statin therapy restores endothelial function in children with familial hypercholesterolemia J Am Coll Cardiol 40 12 2002 2.117 2.121

154

A Dirisamer The effect of low-dose simvastatin in children with familial hypercholesterolaemia: a 1-year observation Eur J Pediatr 162 6 2003 421 425

155

BW McCrindle L Ose AD Marais Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a multicenter, randomized, placebo–controlled trial J Pediatr 143 1 2003 74 80

156

A Wiegman Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial JAMA 292 3 2004 331 337

157

M Hedman Efficacy and safety of pravastatin in children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia: a prospective clinical follow-up study J Clin Endocrinol Metab 90 4 2005 1.942 1.952

158

SB Clauss Efficacy and safety of lovastatin therapy in adolescent girls with heterozygous familial hypercholesterolemia Pediatrics 116 3 2005 682 688

159

HJ Avis A systematic review and meta-analysis of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia Arterioscler Thromb Vasc Biol 27 8 2007 1.803 1.810

160

E Argent Atorvastatin treatment for hyperlipidemia in pediatric renal transplant recipients Pediatr Transplant 7 1 2003 38 42

161

MG Penson Safety and efficacy of pravastatin therapy for the prevention of hyperlipidemia in pediatric and adolescent cardiac transplant recipients J Heart Lung Transplant 20 6 2001 611 618

162

CS O'Gorman MF Higgins MB O'Neill Systematic review and metaanalysis of statins for heterozygous familial hypercholesterolemia in children: evaluation of cholesterol changes and side effects Pediatr Cardiol 30 4 2009 482 489

163

N Shafiq A meta-analysis to evaluate the efficacy of statins in children with familial hypercholesterolemia Int J Clin Pharmacol Ther 45 10 2007 548 555

164

A Vuorio Statins for children with familial hypercholesterolemia Cochrane Database Syst Rev 7 2010 CD006401

165

C Arambepola Statin treatment for children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis Atherosclerosis 195 2 2007 339 347

166

Y Saito Pitavastatin: an overview Atheroscler Suppl 12 3 2011 271 276

167

KB Hoffman A survey of the FDA’s AERS database regarding muscle and tendon adverse events linked to the statin drug class PLoS One 7 8 2012 e42866

168

RJ Edison M Muenke Mechanistic and epidemiologic considerations in the evaluation of adverse birth outcomes following gestational exposure to statins Am J Med Genet A 131 3 2004 287 298

169

A Wiegman Arterial intima-media thickness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia Lancet 363 9406 2004 369 370

170

H Meyer zu Schwabedissen HK Kroemer [Ezetimib] Dtsch Med Wochenschr 129 39 2004 2.038 2.040

171

T Sudhop Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans Circulation 106 15 2002 1.943 1.948

172

F Ezzet The plasma concentration and LDL-C relationship in patients receiving ezetimibe J Clin Pharmacol 41 9 2001 943 949

173

M Harris W Davis WV Brown Ezetimibe Drugs Today (Barc) 39 4 2003 229 247

174

RH Knopp Evaluation of the efficacy, safety, and tolerability of ezetimibe in primary hypercholesterolaemia: a pooled analysis from two controlled phase III clinical studies Int J Clin Pract 57 5 2003 363 368

175

D Yeste Ezetimibe as monotherapy in the treatment of hypercholesterolemia in children and adolescents J Pediatr Endocrinol Metab 22 6 2009 487 492

176

CM Ballantyne Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial Circulation 107 19 2003 2.409 2.415

177

C Gagne Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia Circulation 105 21 2002 2.469 2.475

178

K Winkler Ezetimibe alone and in combination lowers the concentration of small, dense low-density lipoproteins in type 2 diabetes mellitus Atherosclerosis 220 1 2012 189 193

179

CA Liacouras Use of cholestyramine in the treatment of children with familial combined hyperlipidemia J Pediatr 122 3 1993 477 482

180

JR Guyton AC Goldgerg Bile acid sequestrants CM Ballantyne Clinical lipidology: a companion to Braunwald’s heart disease 2009 Saunders, Elsevier Philadelphia 281 314

181

S Tonstad The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene predisposes to hyperhomocysteinemia in children with familial hypercholesterolemia treated with cholestyramine J Pediatr 132 2 1998 365 368

182

BW McCrindle Acceptability and compliance with two forms of cholestyramine in the treatment of hypercholesterolemia in children: a randomized, crossover trial J Pediatr 130 2 1997 266 273

183

R McPherson Comparative effects of simvastatin and cholestyramine on plasma lipoproteins and CETP in humans Can J Clin Pharmacol 6 2 1999 85 90

184

CM Perry Colesevelam: in pediatric patients with heterozygous familial hypercholesterolemia Paediatr Drugs 12 2 2010 133 140

185

S Tonstad Efficacy and safety of cholestyramine therapy in peripubertal and prepubertal children with familial hypercholesterolemia J Pediatr 129 1 1996 42 49

186

S Tonstad Low dose colestipol in adolescents with familial hypercholesterolaemia Arch Dis Child 74 2 1996 157 160

187

MH Davidson A systematic review of bile acid sequestrant therapy in children with familial hypercholesterolemia J Clin Lipidol 5 2 2011 76 81

188

MJ Braamskamp Management of Hypercholesterolemia in Children Paediatr Drugs 2014 2010

189

National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, E. and A. Treatment of High Blood Cholesterol in, Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report Circulation 106 25 2002 3.143 3.421

190

M Becker D Staab K Von Bergman Long-term treatment of severe familial hypercholesterolemia in children: effect of sitosterol and bezafibrate Pediatrics 89 1 1992 138 142

191

DL Tribble Effects of fenofibrate and ezetimibe, both as monotherapy and in coadministration, on cholesterol mass within lipoprotein subfractions and low-density lipoprotein peak particle size in patients with mixed hyperlipidemia Metabolism 57 6 2008 796 801

192

L Brunton J Lazo K Parker The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Edition ed. 2005 New York Goodman & Gilman’s

193

H Bays Rationale for prescription omega-3-acid ethyl ester therapy for hypertriglyceridemia: a primer for clinicians Drugs Today (Barc) 44 3 2008 205 246

194

MM Engler Docosahexaenoic acid restores endothelial function in children with hyperlipidemia: results from the EARLY study Int J Clin Pharmacol Ther 42 12 2004 672 679

195

BG Nordestgaard Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status Eur Heart J 31 23 2010 2.844 2.853

196

RB Colletti Niacin treatment of hypercholesterolemia in children Pediatrics 92 1 1993 78 82

197

J Thiery D Seidel LDL-apheresis: clinical experience and indications in the treatment of severe hypercholesterolemia Transfus Sci 14 3 1993 249 259

198

G Kropshofer Plasmapheresis as treatment for transient iatrogenic severe hyperlipidemia in a child with leukemia Med Pediatr Oncol 41 2 2003 177

199

F Blessing The efficacy and safety of the new heparin-induced extracorporeal low-density lipoprotein precipitation system (Plasmat Futura) in comparison with the currently used system (Plasmat Secura) Ther Apher Dial 8 1 2004 33 38

200

D Seidel H.E.L.P. apheresis therapy in the treatment of severe hypercholesterolemia: 10 years of clinical experience Artif Organs 20 4 1996 303 310

201

C Stefanutti The lipid- and lipoprotein- [LDL-Lp(a)] apheresis techniques. Updating G Chir 33 11–12 2012 444 449

202

LC Hudgins Long-term safety and efficacy of low-density lipoprotein apheresis in childhood for homozygous familial hypercholesterolemia Am J Cardiol 102 9 2008 1.199 1.204

203

GR Thompson H.-U.L.A.W. Group Recommendations for the use of LDL apheresis Atherosclerosis 198 2 2008 247 255

204

A Goldammer Atorvastatin in low-density lipoprotein apheresis-treated patients with homozygous and heterozygous familial hypercholesterolemia Metabolism 51 8 2002 976 980

205

MM Page Lipoprotein apheresis and new therapies for severe familial hypercholesterolemia in adults and children Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 28 3 2014 387 403

206

GK Hovingh Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia Eur Heart J 34 13 2013 962 971

207

C Gelsinger E Steinhagen-Thiessen U Kassner Therapeutic potential of mipomersen in the management of familial hypercholesterolaemia Drugs 72 11 2012 1.445 1.455

208

FDA approves new orphan drug Kynamro to treat inherited cholesterol disorder. FDA NEWS RELEASE 2013 [cited 2014 14.01.2014] Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/-Newsroom/PressAnnouncements/ucm337195.htm

209

D Noto AB Cefalu MR Averna Beyond statins: new lipid lowering strategies to reduce cardiovascular risk Curr Atheroscler Rep 16 6 2014 414

210

MJ Gutierrez Efficacy and Safety of ETC-1002, a Novel Investigational Low-Density Lipoprotein-Cholesterol-Lowering Therapy for the Treatment of Patients with Hypercholesterolemia and Type 2 Diabetes Mellitus Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014

211

CM Ballantyne Efficacy and safety of a novel dual modulator of adenosine triphosphate-citrate lyase and adenosine monophosphate-activated protein kinase in patients with hypercholesterolemia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo–controlled, parallel–group trial J Am Coll Cardiol 62 13 2013 1.154 1.162

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