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B978-3-437-22335-8.50003-X

10.1016/B978-3-437-22335-8.50003-X

978-3-437-22335-8

Algorithmus für die Behandlung bei erhöhtem LDL-Cholesterin

Charakteristik wichtiger Plasmalipoproteine

(modifiziert nach [16])

Tabelle C2-1
Elektrophoresefraktion Lipidanteil Hauptlipidkomponente Wichtigste Apoproteine Bildungsort Funktion
Chylomikronen Start 98% Triglyzeride A, B-48, C, E Darm Transport exogener Triglyzeride
VLDL Very Low Density Lipoproteine Pre-β 90% Triglyzeride B-100, C, E Leber/Darm Transport endogener Triglyzeride von der Leber zu extrahepatischen Geweben
LDL Low Density Lipoproteine β 75% Cholesterin B-100 VLDL-Abbau Cholesterintransport zu extrahepatischen Geweben
HDL High Density Lipoproteine α 50% Cholesterin, Phospholipide A, E Leber, Darm* Cholesterinrücktransport aus Geweben zur Leber

*

in Form von Präkursoren

Richtwerte zur Einschätzung von Plasmalipid-, Lipoprotein- und Apolipoprotein-Konzentrationen (mg/dl) von Kindern und Jugendlichen

(modifiziert nach [21, 28, 29])

Tabelle C2-2
Kategorie Niedrig (mg/dl) Akzeptabel (mg/dl) Grenzwertig erhöht/erniedrigt (mg/dl)# Erhöht (mg/dl)
TC < 170 170–199 ≥ 200
LDL-Cholesterin < 110 110–129 ≥ 130
Non-HDL-Cholesterin* < 123 120–144 ≥ 145
Triglyzeride
0**–9 Jahre < 75 75–99 ≥ 100
10–19 Jahre < 90 90–129 ≥ 130
HDL-Cholesterin < 35 > 45 35–45#
Apolipoprotein A-1 < 115 > 120 115–120
Apolipoprotein B < 90 90–109 ≥ 110
Lipoprotein-a*** < 30 > 30

Die Richtwerte für Plasmalipide und Lipoproteine nach der „NCEP Expert Panel on Cholesterin Levels in Kinder” (30). Non-HDL-Cholesterinwerte aus der „Bogalusa Heart Study” (31) sind equivalent zu „NCEP Pediatric Panel cut points for LDL-Cholesterin”. Werte für Plasma-Apolipoprotein B und Apolipoprotein A-1 nach der „National Health and Nutrition Examination Survey III”.

Die Grenzwerte (cut-off) für „Erhöht” und „Grenzwertig erhöht” stellen etwa die 95. und 75. Perzentile dar. Die „niedrigen” Grenzwerte (cut-off) für HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A-1 repräsentieren etwa die 5. Perzentile.

Umrechnung: Cholesterin in mg/dl × 0,0259 = mmol/l;

Triglyzeride in mg/dl × 0,01 = mmol/l

*

Non-HDL-Cholesterin (Gesamtes Cholesterin – HDL Cholesterin): Der Non-HDL-Spiegel sollte das LDL-Cholesterin um nicht mehr als 30 mg/dl übersteigen. In Erwachsenenstudien wurde das Non-HDL-Cholesterin im Vergleich zum LDL-Cholesterin als ein besserer Prädiktor mit dem Risiko für zukünftiges ernsthaftes kardiovaskuläres Ereignis assoziiert (32).

**

Im Säuglingsalter werden häufig über dem angegebenen Referenzbereich liegende Triglyzeride gemessen, da in diesem Alter eine Blutentnahme im Postabsorptionszustand kaum realisiert werden kann und die Fettzufuhr pro kg Körpergewicht oft sehr hoch ist.

***

Die Lp(a)-Konzentration weist nach dem 6. Lebensmonat keine nennenswerte Altersabhängigkeit mehr auf. Daher können Richtwerte für Erwachsene auch für Kinder und Jugendliche übernommen werden.

Zusammenfassung der wichtigsten Lipidstörungen bei Kindern und Jugendlichen

(nach [28, 47])

Tabelle C2-3
Primäre Stoffwechselstörungen Defekt Lipid-, Lipoproteinabnormalität Therapie
Familiäre Hyperchylomikronämie, Typ I ↓ LPL oder ApoC-II ↑ Chylomikronen Diät
Familiäre Hypercholesterinämie, Typ Ila
– Homozygote Form ↓↓ LDL-Rezeptor ↑↑ LDL-Cholesterin Statine, Apherese, Lebertransplantation
– Heterozygote Forma ↓ LDL-Rezeptor ↑ LDL-Cholesterin Statine, Ezetimib, Anionenaustauscherharze
Familiär defektes Apolipoprotein B ↑ LDL-Cholesterin
Familiäre kombinierte Hyperlipidämiea
– Typ IV (endogen) ↑ VLDL-Produktion und ↓-Elimination ↑ VLDL-Cholesterin, ↑ Triglyzeride Diät, Statine, Ezetimib
– Typ llb ↓ LDL-Rezeptor, ↑ Apo B ↑ LDL-Cholesterin, ↑ VLDL-Cholesterin, ↑ Triglyzeride Diät, Statine, Fibrate
– Typ llb und IV ↓ HDL-Cholesterin (häufig)
Polygene Hypercholesterinämie ↑ LDL-Cholesterin
Familiäre Hypertriglyzeridämie (200–1.000 mg/dl) ↑ VLDL-Cholesterin, ↑ Triglyzeride
Schwere Hypertriglyzeridämie (≥ 1.000 mg/dl) ↑ Chylomikronen, ↑VLDL-Cholesterin, ↑↑ Triglyzeride
Familiäre Hypoalphalipoproteinämie ↓ HDL-Cholesterin
Familiäre Dysbetalipoproteinämie, Typ III Defekt der Apo-E-Synthese ↑I DL Diät, Fibrate
Familiäre Hypertriglyzeridämie, Typ V ↑ VLDL Produktion, ↓ LPL ↑ VLDL, ↑ Chylomikronen Diät, Fibrate
  • Dysbetalipoproteinämie

  • (TC: 250–500 mg/dl; TG: 250–600 mg/dl)

Defekt der Apo-E-Synthese
  • ↑ IDL-Cholesterin, ↑ Chylomikronen Reste

Diät, Fibrate

a

Diese sind die zwei am häufigsten in der Kindheit und Jugend zu sehenden Lipid- und Lipoproteinerkrankungen. Familiäre kombinierte Hyperlipidämie manifestiert sich am häufigsten mit Adipositas.

Sekundäre Dyslipidämien

(nach [16, 28, 29, 53])

Tabelle C2-4
TG-Spiegel Chol-Spiegel HDL-Spiegel LDL-Spiegel
Hypothyreose – Hypophyseninsuffizienz TG ↑ TChol ↑ HDL ↓
Hyperthyreose TChol ↓
T1-DM TG ↑ TChol ↑ HDL ↑
T2-DM TG ↑–↑↑ HDL ↓ LDL ↑–↑↑
Schwangerschaft TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
PCO-Syndrom TChol ↑ HDL ↓
Akute intermittierende Porphyrie TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Pankreatitis TG ↑–↑↑
Idiopathische Hyperkalzämie TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Metabolisches Syndrom TG ↑ HDL ↓
Chronische Nierenerkrankung TG ↑–↑↑ TChol ↑ HDL ↓ LDL ↑
Nephrotisches Syndrom TG ↑–↑↑ TChol ↑ HDL ↓ LDL ↑–↑↑
HIV TG ↑ TChol ↓
Sepsis TG ↑
Hepatitis TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Obstruktive Lebererkrankung/cholestatische Kondition TG ↑ TChol ↑ HDL ↓ LDL ↑
Hepatom TChol ↑
Alagille-Syndrom TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Systemischer Lupus erythematodes TG ↑↑
Rheumatoide Arthritis TG ↑ HDL ↓ LDL ↑
Monoklonale Gammopathie/Plasmozytom TG ↑ Tchol LDL ↑
Lymphom TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Glykogenose Typ I TG ↑↑
Glykogenose Typ III und IV TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Anorexia nervosa TG ↑ TChol ↑ LDL ↑↑
Cushing-Syndrom TG ↑ TChol ↑ LDL ↑–↑↑
Adipositas TG ↑–↑↑ HDL ↓ LDL ↑–↑↑
Hypertriglyzeridämie HDL ↓
Malresorption TChol ↓
Unterernährung – Malnutrition HDL ↓
Mangel an körperlicher Aktivität HDL ↓
Parenterale Ernährung TG ↑–↑↑ Tchol ↑–↑↑
Alkoholabusus TG ↑–↑↑
Nikotinabusus HDL ↓
Medikamente (s.u.) TG t TChol ↑
Betablocker TG t HDL ↓ LDL ↑
Cyclosporin TChol ↑ HDL ↓ LDL ↑–↑↑
Kortikosteroide TG ↑–↑↑ LDL ↑
Östrogene TG ↑–↑↑
Gestagene TG ↑ LDL ↑–↑↑
Thiaziddiuretika TG ↑ TChol ↑ LDL ↑–↑↑
Isotretinoin TG ↑ HDL ↓ LDL ↑
Tacrolimus HDL ↓ LDL ↑–↑↑
Cholestyramin TG ↑
Proteaseinhibitoren TG ↑
Cholestyramin TG ↑
Carbamazepin TChol ↑
Chlorpromazin TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Chlorthalidon TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Piretanid TG ↑ TChol ↑ LDL ↑
Amiodarone TChol ↑ HDL ↓
Androgene TChol ↑ HDL ↓
Valproat HDL ↓
Retinolsäure TG ↑

Risikofaktoren und Risikokonditionen

(modifiziert nach [28])

Tabelle C2-5
Positive Familienanamnese: Herzinfarkt, Angina pectoris, koronarer Bypass/Stent/Anginoplastie, plötzlicher Herztod bei Eltern, Großeltern, Tante, Onkel im Alter von < 55 Jahren bei Männern, < 65 Jahre bei Frauen
Hochgradige Risikofaktoren Mäßiggradige Risikofaktoren
Arterielle Hypertonie BMI ≥ 85. P.–< 97. P.
Rauchen HDL-Cholesterin < 40 mg/dl
BMI ≥ 97. P.
Lipoprotein(a) > 30 mg/dl
Hochgradige Risikokonditionen Mäßiggradige Risikokonditionen
Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 Kawasaki-Syndrom, mit Aneurysma (in Regression)
Chronische Nierenerkrankung, Niereninsuffizienz, Nierentranplantation Chronisch-entzündliche Erkrankung
Kawasaki-Syndrom, mit Aneurysma (frisch) HlV-Infektion
Nephrotisches Syndrom
Medikamente

Evidenzbasierte Empfehlungen für die pharmakologische Behandlung von Dyslipämie

(modifiziert nach [28])

Tabelle C2-6
Geburt bis 8 Jahre Eine medikamentöse Therapie ist im Einzelfall auch für Kinder vor dem Alter von 8 Jahren angezeigt, insbesondere bei schwerer Hyperlipidämie (familiäre Hypercholesterinämie, primäre Hypertriglyzeridämie: Triglyzeride ≥ 500 mg/dl) und hochgradigem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (vgl. Tab. C2-5). Grad C –Empfehlenswert
≥ 8 bis 21 Jahre
  • Eine detaillierte Familienanamnese und Risikofaktoreinschätzung sind vor Beginn einer medikamentösen Therapie erforderlich (s. Tab. C2-5).

  • Falls unter konsequenter Diät das LDL-Cholesterin durchschnittlich ≥ 160 mg/dl und das Kind mindestens 8 Jahre alt ist und eine positive Familienanamnese oder ≥ 1 hochgradige Risikofaktor/Risikokondition bzw. ≥ 2 mäßiggradige Risikofaktoren/Risikokonditionen vorliegen, kann eine medikamentöse Therapie erwogen werden.

Grad C –Stark empfehlenswert
LDL-Cholesterin
Falls LDL-Cholesterin ≥ 250 mg/dl: pädiatrischen Lipidspezialisten konsultieren Grad B –Stark empfehlenswert
Falls LDL-Cholesterin ≥ 130–250mg/dl oder Non-HDL ≥ 145 mg/dl: Ernährungstherapie für 6 Monate wiederholen Grad A –Stark empfehlenswert
Nüchtern-Lipidprofil
  • LDL-Cholesterin < 130 mg/dl, weitere Ernährungstherapie, Neubewertung nach 12 Monaten

Grad A –Stark empfehlenswert
  • LDL-Cholesterin ≥ 190 mg/dl, Einleitung einer Statintherapie erwägen

Grad B –Empfehlenswert
  • LDL-Cholesterin ≥ 130–189 mg/dl, negative Familienanamnese, kein Risikofaktor oder Risikokondition: Ernährungstherapie, Neubewertung nach 6 Monaten

Grad B –Empfehlenswert
  • LDL-Cholesterin = 160–189 mg/dl + positive Familienanamnese oder ≥ 1 hochgradiger Risikofaktor/Risikokondition oder ≥ 2 mäßiggradige Risikofaktoren/Risikokonditionen: Einleitung einer Statintherapie erwägen

Grad B –Empfehlenswert
  • Kinder unter medikamentöser Therapie und ihre Eltern sollten sorgfältig und altersentsprechend beraten und überwacht werden

Grad A –Stark empfehlenswert
Triglyzeride
Falls Triglyzeride ≥ 500 mg/dl: Lipidspezialisten konsultieren Grad B – Empfehlenswert
Falls Triglyzeride ≥ 100 mg/dl bei einem Kind < 10 Jahre, ≥ 130 mg/dl bei einem Kind 10–19 Jahre und < 500 mg/dl: Ernährungstherapie; Kontrolle nach 6 Monaten Grad B – Stark empfehlenswert
≥ 8 bis 21 Jahre Triglyzeride
  • Triglyzeride < 100 (130) mg/dl: Ernährungstherapie; Kontrolle nach 6–12 Monaten

Grad B – Stark empfehlenswert
  • Triglyzeride > 100 (130) mg/dl: Ernährungstherapie

Grad C –Empfehlenswert
  • Triglyzeride ≥ 200–499 mg/dl, Non-HDL ≥ 145 mg/dl: Fischölsupplementierung erwägen ± Lipidspezialisten konsultieren

Grad D –Empfehlenswert
Non-HDL-Cholesterin
Kinder ≥ 10 Jahre mit Non-HDL-Cholesterin ≥ 145 mg/dl, bei normalem LDL-Cholesterin: eine weitere Behandlung kann in Betracht gezogen werden (z.B. Statine) Grad D –Optional

Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen (S2k)

M. CHOURDAKIS

S. BUDERUS

K. DOKOUPIL

R. OBERHOFFER

K.O. SCHWAB

M. WOLF

K-P. ZIMMER

B. KOLETZKO

GRUNDLAGEN

Grundlagen des Lipoproteinstoffwechsels

Lipoproteine unterschiedlicher Dichteklassen transportieren wasserunlösliche Lipide im Plasma (s. Tab. C2-1). An der Oberfläche lokalisierte Apoproteine tragen gemeinsam mit polaren Lipiden zur Hydrophilität bei und ermöglichen die rezeptorvermittelte Gewebeaufnahme.
Exogener Lipidmetabolismus: Nahrungsfette werden nach intestinaler Hydrolyse und Absorption im Darmepithel erneut verestert und vorwiegend als triglyzeridreiche Chylomikronen in die Lymphe und konsekutiv in den Blutstrom abgegeben. Die Triglyzeride der Chylomikronen werden durch die an Kapillarendothelien gebundene Lipoproteinlipase gespalten und die freigesetzten Lipolyseprodukte in die Gewebe aufgenommen. Die resultierenden Chylomikronen- oder VLDL-Remnants werden mittels Apoprotein E an entsprechende Rezeptoren der Leberzellen gebunden, wieder in der Leber aufgenommen und dort abgebaut.
Endogener Lipidmetabolismus: Die Leber synthetisiert u.a. VLDL-Partikel. Die Lipoproteinlipase baut auch die Triglyzeride der in der Leber synthetisierten VLDL-Partikel ab. Beim VLDL-Katabolismus entstehen in der Zirkulation Intermediate Density Lipoproteine (IDL) und daraus weiter LDL- und HDL-Cholesterinpartikel (s. Tab. C2-1).
Apoprotein-E-Phänotypen sind Prädiktoren der individuellen Abhängigkeit des Plasmacholesterins von der Ernährungsweise und damit auch für das Ansprechen auf eine cholesterinsenkende Diät. Besonders stark auf die Cholesterinzufuhr mit der Nahrung reagieren Individuen mit dem Apoprotein-E4-Phänotyp, während Personen mit dem Apoprotein-E2-Phänotyp nur ein geringes Ansprechen auf die Cholesterinaufnahme zeigen (17–20).
Hohe Plasmakonzentrationen an LDL-Cholesterin sind mit gehäuftem Auftreten atherosklerotischer Gefäßschäden und frühzeitiger koronarer Herzkrankheit assoziiert (21). Leber und Darm synthetisieren cholesterinarmes HDL („nascent HDL”), das Cholesterin aus den Geweben (und aus VLDL und LDL) aufnimmt und der Leber zuführt. Im Gegensatz zu LDL wirkt ein hoher HDL-Spiegel im Plasma in der Regel protektiv gegen die Atherosklerose. Non-HDL-Cholesterin (Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin) umfasst auch VLDL-Remnants und zeigte in einigen Studien eine bessere Prädiktion des kardiovaskulären Risikos als LDL-Cholesterin. Lipoprotein-a [Lp(a)], ein LDL-Partikel mit zusätzlich angelagertem Apoprotein (a), ist bei erhöhten Plasmakonzentrationen ein eigenständiger, aber nachgeordneter Risikoindikator für Koronarerkrankungen sowie für thrombotische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter (22–24). Eine erhöhte Lp(a)-Konzentration hat dementsprechend Auswirkungen auf Indikation und Intensität einer lipidsenkenden Therapie.
Einige wichtige Aspekte müssen bei der Interpretation von Lipidwerten bei Kindern und Jugendlichen berücksichtigt werden. Lipidwerte schwanken im Kindes- und Jugendalter mehr als im Erwachsenenalter (25) und variieren je nach Geschlecht (höhere Plasmacholesterin-konzentrationen bei Mädchen) (26). Die Plasmakonzentrationen der Plasmalipide und Lipoproteine steigen bei gesunden Kindern bis zum 18. Lebensjahr an, insbesondere in den ersten 3 Lebensjahren und gegen Ende der Pubertät. Präpubertär und während des pubertären Wachstumsschubs finden sich hingegen fallende Lipidkonzentrationen. Während der Plasmacholesterinspiegel in der Regel vor der Pubertät (8–11 Jahre) den Höhepunkt erreicht, sinkt er oft in der Pubertät, zusammen mit den HDL-C-Werten (27).
Zur Bewertung müssen deshalb altersbezogene Referenzwerte herangezogen werden. Die auf der Grundlage von Referenzwerten verschiedener Populationen und nicht systematischer Beobachtungen von Messwerten bei deutschen Kindern ohne erkennbare Lipidstoffwechsel-störungen erstellten Referenzbereiche in Tabelle C2-2 können als Richtwerte zur Beurteilung dienen (Tab C2-3 gibt einen Überblick über die wichtigsten Lipidstörungen).
Bei fieberhaften Infektionen und anderen katabolen Zuständen können die Plasmakonzentrationen von Lipiden und Lipoproteinen um 10% und mehr sinken (IV).

Primär genetische Hyperlipidämien

Familiäre Hypercholesterinämie – LDL-Rezeptor-Defizienz (FH)
Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist bedingt durch Mutationen im Gen für den LDL-Rezeptor. Mehr als 1.000 verschiedene Mutationen können die Struktur und Funktion von LDL-Rezeptoren beeinflussen (33). FH wird autosomal-dominant vererbt; bei der überwiegenden Mehrheit der Kinder mit FH kann eine ursächliche Mutation identifiziert werden (34).
Die heterozygote Form ist eine der häufigsten kongenitalen Stoffwechselstörungen, die in der kaukasischen Bevölkerung mit einer Frequenz von ungefähr 1:500 vorkommt. Die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie führt zu einer etwa 50-prozentigen Reduktion funktionstüchtiger LDL-Rezeptoren auf Leberzellen. Bereits in der frühen Kindheit kommt es zu einer starken Erhöhung des Cholesterins (meist > 300 mg/dl) und des LDL-Cholesterins (meist > 200 mg/dl) (16). Unbehandelt führt diese Stoffwechselstörung zu frühzeitigen Gefäßschäden und einem stark erhöhten Risiko für vorzeitige Herzinfarkte.
Die seltene homozygote Form der familiären Hypercholesterinämie (1:250.000–1:1.000.000 kaukasischer Neugeborener) ist charakterisiert durch eine stark ausgeprägte Hypercholesterinämie (meist > 600 mg/dl) aufgrund eines weitgehenden Ausfalls der LDL-Rezeptorfunktion. Xanthome und Arcus corneae sowie hämodynamisch wirksame Gefäßläsionen können sich bereits in der 1. Lebensdekade manifestieren. Unbehandelt tritt bei betroffenen Kindern ein Myokardinfarkt oft schon vor dem 20. Lebensjahr auf (es wird sogar von Kindern im 8. Lebensjahr berichtet [35]).
Familiäre Hypercholesterinämie – familiärer Apolipoprotein-B-Defekt (FDB)
Die Inzidenz dieses Defekts ist bei Kaukasiern ähnlich häufig wie die der familiären Hypercholesterinämie. Eine zugrunde liegende Apo-B-Mutation hat in Mitteleuropa eine Prävalenz von 1:200–1:700 und führt zu eingeschränkter Rezeptoraffinität, die wiederum einen Cholesterin- bzw. LDL-Cholesterinanstieg um etwa 75–90 mg/dl verursacht (III) (36, 37). Die Diagnose wird molekulargenetisch gesichert. Die strukturelle Anomalie des Apolipoproteins B führt zu einer ineffizienten Bindung an den LDL-Rezeptor. Phänotyp und kardiovaskuläre Risiken sind vergleichbar mit der familiären Hypercholesterinämie.
Polygene Formen der Hypercholesterinämie
Polygen vererbte Formen der Hypercholesterinämie liegen einem Großteil der mäßig ausgeprägten Hyperlipidämien im Kindesalter zugrunde. In Abhängigkeit von Ernährung und Lebensstil (körperliche Inaktivität, Übergewicht) nimmt die Häufigkeit einer manifesten Hypercholesterinämie auf polygener Basis mit dem Lebensalter zu (38).
Familiäre Hypertriglyzeridämie und familiäre kombinierte Hyperlipidämie
Sowohl dominant als auch polygen vererbte Formen führen zu einer deutlichen Hyperlipidämie, die sich oft erst in der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter manifestiert. Jedoch zeigen sich auch schon bei jüngeren Kindern aus betroffenen Familien deutlich erhöhte Plasmalipidkonzentrationen. Bei Erwachsenen liegt häufig ein metabolisches Syndrom vor. Bei der familiären Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride 200–500 mg/dl, erhöhtes VLDL) ist das Risiko von Myokardinfarkten erhöht, bei Triglyzeridwerten über etwa 1.000–2.000 mg/dl auch das Pankreatitisrisiko (39). Patienten mit familiärer kombinierter Hyperlipidämie (FCHL) zeigen erhöhte VLDL- und LDL-Werte mit gesteigerten Serumcholesterin- und Triglyzeridkonzentrationen, die sich im jugendlichen oder frühen Erwachsenenalter manifestieren. Das Atheroskleroserisiko ist v.a. durch die Hypercholesterinämie und die erniedrigten HDL-Cholesterinwerte deutlich erhöht.
Familiäre Dysbetalipoproteinämie
Diese seltene Erkrankung wird durch eine Strukturanomalie des Apolipoproteins E verursacht, das zu einer Akkumulation von „VLDL-Remnants” führt. Pathognomonisch sind gelbliche Ablagerungen im Bereich der Palmarlinien und anderen Körperregionen. Das Risiko für Atherosklerose ist deutlich erhöht. Die Behandlung entspricht weitgehend derjenigen bei familiär kombinierter Hyperlipidämie.
Hyperchylomikronämie durch Defekte der Lipoproteinlipase oder des Apolipoproteins C-II
Patienten mit dem seltenen Defekt der Lipoproteinlipase oder dem phänotypisch identischen Defekt des Apolipoproteins C-II, das als Kofaktor die Enzymfunktion aktiviert, können Chylomikronen nicht effektiv abbauen. Dies führt bereits im frühen Kindesalter zu exzessiven Hypertriglyzeridämien (Triglyzeride > 1.000 mg/dl), welche eruptive Xanthome im Gesicht und am Körper, sowie eine Hepatomegalie oder auch Leberverfettung verursachen. Bei Triglyzeridkonzentrationen > 1.000 mg/dl besteht ein erhöhtes Pankreatitisrisiko. Pankreatitiden können sich sowohl in akuten lebensbedrohlichen Ereignissen als auch durch wiederkehrende Episoden rezidivierender Bauchschmerzen manifestieren. Das Atheroskleroserisiko ist nach bisheriger Kenntnis nur mäßig erhöht, oft bedingt durch erniedrigtes HDL-Cholesterin.
Nicht selten fällt bei einer Blutentnahme die ausgeprägte Lipämie zufällig auf, wenn die Blutprobe einige Zeit liegt und sich nach Sedimentation der Erythrozyten das lipämische Serum zeigt, auf dem die Chylomikronen als sichtbar abgrenzbare Fettschicht schwimmen. Die diätetische Therapie beruht auf der möglichst strengen Begrenzung der Zufuhr natürlicher langkettiger Fette auf etwa 12–25 g/Tag. Um die Diät für den Patienten akzeptabler zu gestalten, können lang- und mittelkettige Fette ersetzt werden. Diese werden überwiegend ohne Bildung von Chylomikronen über den Portalkreislauf zur Leber transportiert. Eine Messung der Konzentrationen essenzieller Fettsäuren sowie lipidlöslicher Vitamine im Blut und der Vergleich mit Referenzwerten für Kinder (40) und gegebenenfalls eine Supplementierung sind ratsam (IV). Bei erwachsenen Patienten mit Zustand nach schweren Pankreatitiden kann eine wiederholte Gentherapie versucht werden (41, 42).
Phytosterinämie (Sitosterinämie)
Bei dieser sehr seltenen, rezessiv erblichen Erkrankung werden pflanzliche Sterine (Sitosterin, Campesterin u.a.) vermehrt absorbiert bzw. vermindert biliär ausgeschieden. Zugrunde liegen Mutationen in den beiden ABC-Transportern („ATP-binding cassette”, ABCG5 oder ABCG8), deren Expression nahezu ausschließlich in Leber (Hepatozyten) und Dünndarm (apikale Membran der Darmschleimhautzellen) erfolgt (43). Es kommt zu einer Akkumulation von pflanzlichen Sterolen in Plasma und Gewebe.
Ab dem Vorschulalter treten Xanthome und eine schwere, frühzeitig manifeste Atherosklerose mit extrem erhöhtem Myokardinfarktrisiko schon im Kindes- und Jugendalter auf. Einige Patienten zeigen eine milde Hämolyse, Thrombopenien, gelegentlich abnormale Leberfunktionstests und eine Splenomegalie. Auch Arthralgien und Arthritiden können auftreten (44). Die Diagnose kann durch massenspektrometrischen Nachweis der im Plasma erhöhten Phytosterine sowie durch den Nachweis der zugrunde liegenden Mutation gesichert werden.
Durch eine an Phytosterinen arme Diät in Kombination mit Anionenaustauscherharzen kann die Phytosterinkonzentration im Serum gesenkt werden (IV) (45). Hinsichtlich der Wirkung besser dokumentiert und leichter durchführbar ist die Gabe von Ezetimib in einer Dosierung von 10 mg täglich, wodurch die Plasmasitosterine durchschnittlich um etwa 20% reduziert werden (Ib) (46). Bei unzureichendem Effekt kann Ezetimib gegebenenfalls durch die zusätzliche Gabe von Anionenaustauscherharzen ergänzt werden (IV).

Sekundäre Hyperlipidämien

Sekundäre Hyperlipidämien kommen bei Kindern häufig vor, einen Überblick über die verschiedenen Ursachen gibt die Tabelle C2-4. Das Vorliegen einer sekundären Hyperlipidämie muss bei der diagnostischen Evaluierung einer Hyperlipidämie ausgeschlossen werden (Grad A) (16, 48–50). Oftmals können sekundäre Hyperlipidämien durch die Behandlung der Grunderkrankung oder durch Weglassen der auslösenden Substanz beeinflusst werden. Bei schwerer und langfristig bestehender sekundärer Hyperlipidämie ist eine lipidsenkende Therapie wie bei primär genetischen Hyperlipidämien einzusetzen (IV). Bei sekundären Hyperlipidämien, die mit einem erhöhten Risiko einer generalisierten Atherosklerose (z.B. Diabetes mellitus) oder einer Koronarsklerose (z.B. Vaskulopathie nach Herztransplantation) einhergehen, ist eine lipidsenkende Therapie indiziert (IV) (51, 52). Für eine eingehende Diskussion der jeweiligen Krankheitsbilder und des Vorgehens bei der entsprechenden Hyperlipidämie wird auf die entsprechenden krankheitsbezogenen Leitlinien und Empfehlungen verwiesen.

DIAGNOSTIK

Die Identifizierung der Kinder mit Dyslipidämie, die ein erhöhtes Risiko für eine frühzeitige Atherosklerose verursacht, erfordert eine eingehende Beurteilung der Serumlipid- und Lipoproteinwerte (28). Sekundäre Ursachen der Hypercholesterinämie sollten durch Anamnese, klinische Untersuchung und gegebenenfalls gezielte Labordiagnostik (z.B. TSH, Kreatinin, ALAT/GPT, γ-GT/Bilirubin, Nüchtern-BZ) abgeklärt werden (Grad C) (16, 48–50).
LDL-Cholesterin kann direkt nach Ultrazentrifugation bestimmt werden, im klinischen Alltag beim nüchternen Patienten (und Triglyzeridkonzentrationen < 400 mg/dl), wird aber einfacher und preiswerter nach der Friedewald-Formel berechnet.
Die Bestimmung von Triglyzeriden sollte immer nüchtern stattfinden.

Friedewald-Formel

LDL-Cholesterin (mg/dl) = Gesamtcholesterin (mg/dl) – HDL-Cholesterin (mg/dl) – (Triglyzeride (mg/dl) × 0,2)

Individuelle Diagnostik/selektives Screening

Eine positive Familienanamnese (Verwandte 1. und 2. Grades) für Hypercholesterinämien oder frühzeitige kardiovaskuläre Erkrankungen (Myokardinfarkt, angiographisch gesicherte koronare Herzkrankheit, stabile oder instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod, Apoplexie, periphere arterielle Verschlusskrankheit) vor dem Alter von 55 Jahren (Männer) bzw. 65 Jahren (Frauen) begründet den Verdacht auf das mögliche Vorliegen einer primär genetischen Hypercholesterinämie beim verwandten Kind und sollte Anlass zur Durchführung einer gezielten Diagnostik ab dem Alter von 2 Jahren geben (Grad B) (28, 54, 55). Im Kindesalter treten sichtbare Zeichen einer Hyperlipidämie, wie palmare und plantare Xanthome, Xanthelasmen und ein Arcus lipoides nur sehr selten bei extrem hohen Lipidwerten (z. B. homozygote familiäre Hypercholesterinämie) und bei Sonderformen der Hyperlipidämien (z. B. Xanthome bei Phytosterinämie; gelbliche Ablagerungen an den palmaren Hautfurchen bei Familiärer Dys-Betalipoproteinämie) auf.

Die Konzentration der Plasmatriglyzeride schwankt in Abhängigkeit von der Nahrungszufuhr sehr stark. Eine Triglyzeridmessung mit dem Ziel der Diagnose einer Hypertriglyzeridämie sollte in der Postabsorptionsphase (nüchtern) erfolgen. Dagegen zeigt das Gesamtcholesterin nur geringe zirkadiane Veränderungen und kann zu jeder Zeit als Suchtest für eine Hypercholesterinämie bestimmt werden (III) (56).

Diese gezielte Diagnostik sollte in der Regel frühestens im 2. Lebensjahr erfolgen, weil zuvor keine therapeutischen Konsequenzen gezogen werden.

Bei allen Kindern, die zumindest einen Elternteil mit gesicherter Hypercholesterinämie haben, sollte eine Bestimmung der Lipidwerte erfolgen (Grad A) (50).

Kinder, die eine positive Familienanamnese für kardiovaskuläre Erkrankungen haben oder übergewichtig oder adipös sind oder andere Elemente des metabolischen Syndroms haben, sollten ab dem Vorschulalter hinsichtlich der Plasmalipidwerte untersucht werden (Grad A) (54).

Cholesterin
Allein aufgrund eines erhöhten Gesamtcholesterinwerts sollte die Indikation zu einer cholesterinsenkenden Therapie nicht gestellt werden, da Kinder besonders häufig einen hohen Anteil des protektiv wirksamen HDL-Cholesterins aufweisen. Eine diagnostische Bewertung einer Hypercholesterinämie setzt deshalb mindestens eine, bei nicht völlig eindeutigen Befunden besser zwei im Abstand von 2 Wochen bis 3 Monaten durchgeführte Nüchternblutentnahmen voraus (28). Es sollten mindestens Triglyzeride, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin bestimmt werden (IV).
Lipoprotein(a)
Bei einem über 30 mg/dl erhöhtem Lp(a) und damit dem Vorliegen eines wichtigen zusätzlichen Risikoindikators wird man eher zu einem früheren Beginn und einer konsequenteren Durchführung einer cholesterinsenkenden Therapie tendieren, sodass eine einmalige Lp(a)-Bestimmung wünschenswert erscheint (IV) (22–24). Wiederholte Bestimmungen sind in der Regel nicht erforderlich, da die Lp(a)-Konzentration durch diätetische oder medikamentöse Interventionen nicht wesentlich beeinflusst wird.
HDL-Cholesterin
Niedriges HDL-Cholesterin hat offenbar nicht die gleichen Auswirkungen auf Kinder wie auf Erwachsene. Mehr als 50% der Kinder mit niedrigem HDL-Cholesterin haben als Erwachsene einen normalen HDL-C-Spiegel (57, 58). Niedriges HDL-Cholesterin ist bei Kindern zudem kein guter Indikator für Insulinresistenz; hierfür sind bei Kindern die besten Prädiktoren Adipositas und Hypertriglyzeridämie (57, 59).
Es gibt Anzeichen dafür, dass die Anhebung des niedrigen HDL-Cholesterins zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos führen kann. Das ist ein überzeugendes Argument sowohl für die Senkung des LDL- als auch die Anhebung des HDL-Cholesterins bei dyslipidämischen Patienten mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, wenn ein niedriges HDL-Cholesterin vorliegt (60).
Homozystein
Ein weiterer Indikator für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko ist eine mäßig erhöhte Plasmakonzentration von Homozystein (> 10–12 µmol/dl) (61, 62). Eine Metaanalyse von 38 zwischen 1988 und 1994 durchgeführten epidemiologischen Studien führte etwa 10% des Bevölkerungsrisikos für kardiovaskuläre Erkrankungen auf einen erhöhten Homozysteinspiegel zurück (63). Eine Erhöhung um 5 µmol/l ging mit einer Risikosteigerung um 60% bei Männern und um 80% bei Frauen einher, vergleichbar mit der risikosteigernden Wirkung einer um 20 mg/dl erhöhten Cholesterinkonzentration. Eine Senkung des Homozysteins hat in kontrollierten Studien bei Erwachsenen jedoch nicht zu einer günstigen Veränderung des Risikos für Herzerkrankungen geführt (I) (64).
Apolipoproteine
Die Bestimmung von Apolipoprotein B-100 (Apo B) und Apolipoprotein A-1 (Apo A) wird bei Erwachsenen in Beobachtungs- und Interventionsgruppen als besser geeigneter Parameter als die LDL-Konzentration und die Intima-Media-Dicke der A. carotis zur Prädiktion vaskulärer Ereignisse beschrieben. Ähnliches gilt für die Ratio Apo B/Apo A im Vergleich zu den Quotienten Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin bzw. Non-HDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin (Ia) (65–67). Diese Parameter sind für die primäre Prävention der Atherosklerose, insbesondere im Kindes- und Jugendalter, unzureichend evaluiert, sodass die routinemäßige Bestimmung von Apo A und Apo B zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden kann (IV). Allerdings ist ein erhöhtes Apo B ein typisches Merkmal einer familiären kombinierten Hyperlipidämie (FCHL), sodass bei entsprechender familiärer Belastung aufgrund des im Kindesalter oft nicht eindeutigen Lipidprofils die Messung von Apo B in der Bestätigungsdiagnostik sinnvoll sein kann (68, 69).
Inflammatorische Marker (z.B. hochsensitives CRP) sind im Gegensatz zu Erwachsenen zurzeit in der klinischen Beurteilung der Hyperlipoproteinämien im Kindes- und Jugendalter weder als nachgeordneter Risikofaktor („emerging risk factor”) noch als Risikoindikator oder Surrogatparameter unter Pharmakotherapie von gesicherter Bedeutung (70, 71).
Blutdruck
Es gibt Hinweise dafür, dass der systolische Blutdruck bei Kindern und Jugendlichen mit Hypercholesterinämie signifikant mit der Intima-Media-Dicke korreliert, nicht dagegen die Höhe der LDL-Spiegel selbst. Dieses Phänomen konnte bei gesunden Kontrollen nicht beobachtet werden. Daher sollte bei der Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Hypercholesterinämie neben der Höhe der Lipoproteine auch der Blutdruck kontrolliert werden(72).
Molekulargenetische Untersuchung
Die molekulargenetische Sicherung zugrunde liegender Defekte (v.a. LDL-Rezeptor und Apoprotein-B bei Hypercholesterinämie, Lipoproteinlipase und Apoprotein C-II bei Hyperchylomikronämie) ist als Basis für die Beratung von Patienten und betroffenen Familien grundsätzlich erwünscht, stellt aber keine notwendige Voraussetzung für die Durchführung einer gezielten Therapie dar. Kinder sollten dann genetisch untersucht werden, wenn schon eine pathogene Variante (Mutation) in einem Elternteil oder Verwandten 1. Grades identifiziert geworden ist (1a) (48, 49).
Genetische Tests für die molekulargenetische Sicherung einer FH sollten in einem akkreditierten Labor mit standardisierten Methoden, die nach spezifischen Mutationen und/oder durch Exon-by-Exon-Sequenzierung suchen, durchgeführt werden (1a) (48).
Auch wenn die molekulargenetische Untersuchung keine Mutation entdeckt, kann eine FH nicht ausgeschlossen werden, insbesondere wenn der klinische Phänotyp stark auf eine FH hindeutet, da die übliche Genotypisierung keine 100-prozentige Sensitivität aufweist (1a) (48).
Die Diagnose von FH kann durch die Bestätigung der heterozygoten oder homozygoten LDL-Rezeptormutationen gesichert werden, gegebenenfalls auch durch die Bestimmung der LDL-Rezeptorfunktion an Fibroblasten oder Leukozyten (73).

Nach Diagnose einer Hyperlipidämie bei einem Kind oder Jugendlichen, die nicht als sekundäre Folge einer zugrunde liegenden Grunderkrankung erklärbar ist (s. Tab. C2-4), sollten auch Verwandte 1. Grades auf das Vorliegen einer primär genetischen Hyperlipidämie untersucht werden (gezielte Anamnese und Nüchternblutentnahme bei Eltern und Geschwistern).

Nichtselektives Screening auf Hyperlipidämien im Kindes-und Jugendalter

Bei anamnestischen Hinweisen auf eine familiäre Hyperlipidämie (s. Abschnitt „Individuelle Diagnostik/selektives Screening”) sollte bereits ab dem 2. Lebensjahr die Durchführung einer Lipidbestimmung angeboten werden (Grad B) (28, 54). Da jedoch viele Eltern noch jung sind und (noch) keine klinische Manifestation der Folgen einer Hyperlipidämie aufweisen oder ihre Cholesterinspiegel selbst nicht kennen, wird durch ein solches, an der Familienvorgeschichte orientiertes, diagnostisches Vorgehen die Mehrzahl der Kinder und Jugendlichen mit behandlungswürdiger Hypercholesterinämie nicht erkannt (III) (74, 75). Damit eine Diagnosestellung bei der Mehrzahl der Kinder mit schwerer Hypercholesterinämie frühzeitig stattfinden kann, sodass die Möglichkeit einer frühen therapeutischen Intervention entsteht, ist eine einmalige Bestimmung des Gesamtcholesterins bei allen Kindern sinnvoll (Grad B). Andere Parameter, z.B. Apo B, Non-HDL-Cholesterin, sollten möglichst gemessen werden, sind aber mit höherem Aufwand verbunden. Ein generelles Cholesterinscreening kann in Deutschland mit vergleichsweise geringem Mehraufwand im Rahmen einer der etablierten Kindervorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden. Die Durchführung einer einmaligen Cholesterinmessung bei allen Kindern erscheint unter Berücksichtigung der Akzeptanz und der diätetischen Therapieoptionen im Vorschulalter besonders gut geeignet, z. B. zum Zeitpunkt der Vorsorgeuntersuchung U9, ist aber grundsätzlich auch im Grundschulalter möglich. Eine einmalige Cholesterinmessung bei allen Jugendlichen im Rahmen der J1-Untersuchung mit 12–14 Jahren ist auch vertretbar, da in diesem Alter sowohl eine diätetische als auch eine medikamentöse Therapie möglich sind (IV) (76).

Kardiovaskuläre Diagnostik

Dyslipidämien tragen als Risikofaktor zum Entstehen kardiovaskulärer Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit auf der Basis arteriosklerotischer Veränderungen bei. Dieser Einfluss wird durch das Zusammenspiel weiterer Risikofaktoren wie z.B. arterielle Hypertonic, Diabetes mellitus, renale Erkrankungen, Adipositas, Bewegungsmangel, positive Familienanamnese hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse und Zugehörigkeit zu benachteiligten sozioökonomischen Gruppen verstärkt (77). Eine Evaluation und gegebenenfalls Therapie dieser möglichen zusätzlichen Risikofaktoren ist daher unabdingbar.
Bei Vorliegen einer familiären homozygoten Hypercholesterinämie wird empfohlen, eine komplette kinderkardiologische Untersuchung (klinische Untersuchung, Ruheblutdruckmessung, EKG in Ruhe und unter Belastung, Echokardiographie) zum Ausschluss bereits vorliegender kardialer Veränderungen durchzuführen (78).
Eine Hypercholesterinämie und andere Risikofaktoren beeinflussen einen Surrogatmarker der Atherosklerose, die Dicke des Intima-Media-Komplexes der A. carotis (IMT). Diese ist sonographisch messbar und wird im Erwachsenenalter zur Definition des Ausmaßes subklinischer Atherosklerose und zur kardiovaskulären Risikostratifizierung eingesetzt (79). In Longitudinalstudien bei Erwachsenen und Kindern konnte der positive Effekt lipidsenkender Therapie auf die IMT nachgewiesen werden (80, 81). Die IMT-Bestimmung ist daher bei Kindern und Jugendlichen mit Dyslipidämie speziell bei Vorliegen weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren zu erwägen, um frühe vaskuläre Veränderungen zu erfassen und die Therapie gegebenenfalls mit entsprechendem Nachdruck zu steuern. Die Methode bedarf jedoch großer Erfahrung, eines präzisen Protokolls und der Anwendung gerätespezifischer Referenzwerte (82).
Die gleiche Einschränkung gilt für die Bestimmung funktioneller vaskulärer Parameter, die insbesondere in der Hypertensiologie und Nephrologie bei Erwachsenen Einzug in die Standarddiagnostik gefunden haben: Arterielle Steifigkeit, Pulswellengeschwindigkeit, zentraler Blutdruck/Pulsdruck, Augmentationsindex und Flow-mediated Dilatation der A. brachialis (FMD) sind vielversprechende Methoden, die in der Pädiatrie noch nicht routinemäßig eingesetzt werden.
In einigen Studien wurde der negative Einfluss durch kardiovaskuläre Risikofaktoren wie z.B. Hyperlipidämie auf funktionelle kardiovaskuläre Parameter schon im Kindesalter nachgewiesen (82).

THERAPIE

Therapeutisch kann eine Cholesterinreduktion durch Diät und Medikamente, und eine Reduktion der Hypertriglyzeridämie durch Ernährungsumstellung, Medikamente und eine Gewichtsabnahme adipöser Patienten erreicht werden.

Indikation zur Therapie

Die Behandlung der Hypercholesterinämie im Kindes- und Jugendalter beginnt mit einer gezielten Beratung und Schulung zur Veränderung der Lebensgewohnheiten, mit den Zielen einer regelmäßigen körperlichen Aktivität, gezielter Ernährungsmodifikation und gegebenenfalls Reduktion von Übergewicht und zusätzlich der Elimination von Zigarettenrauch-Exposition (II). Für eine erfolgreiche Umsetzung der Lebensstiländerungen sollte die ganze Familie einbezogen werden (Grad B).
Eine Lebensstilmodifikation gilt als die effektivste Therapiemaßnahme, wenn sie früh im Leben begonnen wird, während die Verhaltensgewohnheiten eines Individuums geprägt werden (83). Im Kindesalter bildet die Ernährungsmodifikation die Grundlage der Therapie. Eine diätetische Behandlung aufgrund einer Hypercholesterinämie kann etwa ab dem 3. Lebensjahr begonnen werden. Ein stark erhöhter Serumtriglyzeridwert aufgrund eines Lipoproteinlipasemangels wird bereits ab dem Säuglingsalter diätetisch eingestellt.
Die Entscheidung über den Einsatz und die Auswahl diätetischer und medikamentöser cholesterinsenkender Therapiemaßnahmen im Kindes- und Jugendalter kann nicht auf kontrollierte Studien mit Nachweis einer Senkung kardiovaskulärer Morbidität oder Mortalität gestützt werden (2). Nur wenige Studien haben die Anwendung medikamentöser Therapien von Dyslipidämien im Kindesalter untersucht und dementsprechend sind die möglichen langfristigen Auswirkungen auf Wachstum, Entwicklung und andere biochemische Parameter unklar (54). Deswegen sind evidenzbasierte Empfehlungen nur begrenzt möglich. Die Entscheidung zur Therapie beruht auf Ermessensentscheidungen, der nachgewiesenen Assoziation zwischen ausgeprägter Erhöhung des LDL-Cholesterins bzw. der LDL/HDL-Cholesterin-Ratio, dem Auftreten von Gefäßläsionen bereits im Kindesalter (1, 9, 12, 13, 15) sowie Analogieschlüssen aus der Evidenz durch randomisierte Doppelblindstudien bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie, die eine deutliche Reduktion kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität nachgewiesen haben.
Die Pharmakotherapie kann daher nur auf empirischen und indirekten Befunden basieren und nach den Bedürfnissen der Patienten verschrieben werden (IV) (26). Die Auswahl einer medikamentösen Therapie in dieser Altersgruppe sollte auf der Basis der Expertenmeinungen und nach ausführlicher Beratung durchgeführt werden (54). Therapieentscheidungen sollten das gesamte kardiovaskuläre Risikoprofil unter Berücksichtigung anamnestischer, klinischer und laborchemischer Parameter berücksichtigen.
Eine Lebensstilmodifikation allein ist nur selten ausreichend, um ein stark erhöhtes LDL-Cholesterin genügend zu senken, sodass eine medikamentöse Therapie bei fast allen Personen mit FH erforderlich ist (84, 85). Bei persistent stark erhöhten Lipoproteinwerten wird es empfohlen, die Ernährungsmodifikation mit einer medikamentösen Lipidsenkungstherapie zu kombinieren (Statingabe, mit der möglichen Zugabe von Ezetimib oder eines Anionenaustauscherharzes) (I, Grad A) (s. Abb. C2-1).
Es wird empfohlen, dass die Änderungen des Lebensstils und der Ernährung bei Kindern für mindestens 6–12 Monate vor Einleitung einer medikamentösen Therapie durchgeführt werden. In einer 6-Jahres-Studie zeigten Jugendliche mit einer höheren körperlichen Aktivität beim Übergang ins Erwachsenenalter einen höheren HDL-/Geamt-Cholesterin-Quotienten, niedrigere Triglyzeridwerte und Insulinkonzentrationen und auch niedrigere Körperfettprozentsätze als diejenigen, die körperlich inaktiv gewesen waren (II) (86).

Diätetische Maßnahmen

Die Patienten und ihre Familienangehörigen benötigen eine Beratung und Schulung zur Ernährungstherapie (Grad A). Eine Metaanalyse von 12 vergleichenden Studien zeigte eine signifikant stärkere Senkung des Plasmacholesterins (durchschnittlich um 10 mg/dl) nach Ernährungsberatung durch einen Ernährungsberater als nach ärztlicher Ernährungsberatung (Ia) (87).
Bei Kindern und Jugendlichen mit Hyperlipidämien sollte etwa ab dem Alter von 2 Jahren als erste und grundlegende Behandlungsmaßnahme eine diätetische Therapie mit qualitätsgesicherter Ernährungsberatung und Schulung durchgeführt werden (Grad B). Eine adäquat durchgeführte fettmodifizierte Diät deckt den Nährstoffbedarf von Klein- und Schulkindern, erlaubt eine normale Längen- und Gewichtsentwicklung und kann generell als sicher angesehen werden (IIa) (88–90). Klinische Studien haben gezeigt, dass auch eine adäquate Mikronährstoffversorgung mit fettmodifizierten Diäten erreicht wird (91–97).
Longitudinale Untersuchungen berichten, dass durch diätetische Therapie eine mittelfristige Senkung erhöhter LDL-Cholesterinwerte um etwa 7–15% erreicht werden kann (IIa) (90, 98–100). Allerdings liegen keine ausreichenden Daten aus randomisierten kontrollierten Studien zur Diättherapie bei Kindern und Erwachsenen mit familiärer Hypercholesterinämie vor, um zweifelsfreie Schlussfolgerungen zur Effektivität einer Diättherapie ziehen zu können (101). Bei Hypertriglyzeridämien führt eine Diättherapie zu deutlicher Triglyzeridsenkung, die bis zu 80% erreichen kann (IIa) (102, 103). Die Wirkung der diätetischen Therapie kann durch wiederholte Bestimmungen der Plasmalipide in Abständen von etwa 3–6 Monaten überprüft werden (Grad C).
Fett
Klinische Studien haben gezeigt, dass eine fettmodifizierte Ernährung bei pädiatrischen Patienten sowohl das Gesamt- als auch das LDL-Cholesterin senken kann (26, 57, 90, 91, 99, 104, 105). Die Amerikanische Akademie der Pädiatrie empfiehlt bei Hypercholesterinämie seit 2008 eine starke Reduktion der gesättigten Fettsäuren auf < 7% der Energie bei einer Gesamtfettzufuhr von 20–30% der Energie. Die Cholesterinzufuhr mit der Nahrung soll 200 mg/Tag nicht überschreiten (106). Um eine gute Compliance sowie Praktikabilität der Diät zu erzielen und eine adäquate Energiezufuhr im Kindesalter zu sichern, rät dagegen die Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Diätetik (APD) in Deutschland eine Zufuhr gesättigter plus transisomerer Fettsäuren < 10% der Energiezufuhr mit Ersatz durch einfach ungesättigte Fettsäuren (> 10% der Energie) und mäßiger Zufuhr mehrfach ungesättigter Fettsäuren (ca. 7–10% der Energie) (Grad D). Die Gesamtfettzufuhr (30–35% der Energie) erfolgt demnach bevorzugt mit einfach ungesättigten Fetten aus Rapsöl oder Olivenöl, die sowohl das LDL- als auch das HDL-Cholesterin günstig beeinflussen, sowie zu einem gewissen Anteil mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren aus Keimölen. Eine Begrenzung der Fettzufuhr auf etwa 30% der Gesamtkalorien kann bei übergewichtigen Kindern zur erwünschten Begrenzung der Energieaufnahme beitragen.
Eine fettmodifizierte Ernährung könnte bei Kindern und Jugendlichen möglicherweise zu einer verminderten Resorption von den fettlöslichen Vitaminen oder Mineralstoffen führen (107). Dementsprechend sollte jede Diät genau überwacht werden, damit eine ausreichende Nährstoff- und Energieaufnahme gewährleistet wird.
Eine hoch dosierte Supplementierung der langkettigen Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPS) und Docosahexaensäure (DHA) (aus Fischöl; etwa 40 mg langkettige Omega-3-Fettsäuren/kg KG) kann die Triglyzeride bei Hypertriglyzeridämie um bis zu 20–30% reduzieren (Ib) (102, 103, 108–110). Der Verzehr von 1–2 Fischmahlzeiten/Woche, darunter auch fettreicher Fisch, kann zu einer aus präventiven Gründen generell erwünschten höheren Nahrungszufuhr an langkettigen Omega-3-Fettsäuren beitragen.
Bei Hyperchylomikronämie (z.B. bei Lipoproteinlipasemangel) ist eine streng fettmodifizierte Ernährung indiziert. Als Ersatz zu den langkettigen Fettsäuren können in begrenzten Mengen mittelkettige Triglyzeride (MCT-Fette) eingesetzt werden, die nicht zu starker Vermehrung der Chylomikronen führen (111). Regelmäßige Kontrollen der essenziellen Fettsäuren sind zu empfehlen.

Bei

  • erhöhtem LDL-Cholesterin oder

  • erhöhten Triglyzeriden oder Non-HDL-Cholesterin:

    Insgesamt kann etwa 30–35% der Kalorienzufuhr durch Fett beigetragen werden. Dabei sollen gesättigte und transisomere Fettsäuren zusammen bis < 10% der Energiezufuhr, einfach ungesättigte Fette > 10% der Energie, mehrfach ungesättigte Fettsäuren ca. 7–10% der Energie beitragen (Grad C).

Kohlenhydrate und Ballaststoffe
Der bevorzugte Verzehr komplexer und langsam resorbierbarer Kohlenhydrate hat im Vergleich zu rasch resorbierbaren Mono- und Disacchariden einen mäßig starken, günstigen Effekt bei Hyperlipidämie. Ebenfalls können lösliche Ballaststoffe (z. B. Teile der Haferkleie, Psyllium) zu einer Cholesterinsenkung beitragen, was aber den Effekt unlöslicher Ballaststoffe (z.B. Weizenkleie) nicht erreicht (112, 113). Für viele Kinder ist aber eine zuckerarme und ballaststoffreiche Ernährungsweise unattraktiv und schwer durchzuhalten, sodass entsprechende Empfehlungen zu gehäufter Non-Konkordanz führen könnten. Deshalb erscheint bei Kindern mit Hypercholesterinämie eine strikte Begrenzung des Zuckerverzehrs und eine hohe Ballaststoffzufuhr nicht sinnvoll.
Eine höhe Zufuhr von Kohlenhydraten kann bei positiver Energiebilanz die Triglyzeride im Plasma erhöhen (114). Deswegen wird bei einer Hypertriglyzeridämie die Aufnahme rasch resorbierbarer Kohlenhydrate (Mono- und Disaccharide) und gesättigter Fettsäuren reduziert (Grad B) (115) und bei adipösen Patienten eine Gewichtsabnahme angestrebt (102).
Pflanzliche Sterine und Stanole
Pflanzliche Sterine und Stanole haben ähnliche klinisch relevante Auswirkungen auf Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyzeride (116). Der regelmäßige Verzehr von mit Sitostanol angereicherter Margarine, mit einer täglichen Sitostanolzufuhr von 1–3 g kann bei Erwachsenen und Kindern mit Hypercholesterinämie das LDL-Cholesterin um 10–15% senken (Ib) (117–119). In Europa ist der Einsatz von mit Phytostanolen angereicherten Lebensmitteln (z.B. Margarine, Joghurt- und Margarineprodukte, Käse) bei Kindern ab dem Alter von 5 Jahren akzeptiert (EFSA 2012).
Phytosterole und Phytostanole können eine effektive Ergänzung zu der cholesterinsenkenden Behandlungsstrategie der FH-Patienten anbieten (120, 121).
Eine randomisierte Studie bei Erwachsenen zeigte, dass bei einer Senkung von LDL- und Non-HDL-Cholesterin um 10% für 6 Monate mit Phytostanolestern die arterielle Steifigkeit in kleinen Arterien reduziert wurde. In Untergruppenanalysen zeigten Phytostanolester auch einen positiven Effekt auf die arterielle Steifheit in großen Arterien bei Männern und auf die Endothelfunktion (122). Zusätzliche Untersuchungen sind notwendig, um diese Ergebnisse in weiteren Populationen zu bestätigen. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass eine tägliche Einnahme einer Kombination von Phytosterolen, Fischöl und B-Vitaminen das Lipidprofil von hypercholesterinämischen Kindern und Jugendlichen günstig beeinflussen kann (123).
Bei Patienten mit Phytosterinämie ist der Verzehr von mit Sitostanol angereicherter Margarine absolut kontraindiziert, denn bei der Zufuhr von Phytostanolen kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Phytosterinkonzentrationen im Plasma.
Grüntee-Katechine
Laut einer Metaanalyse bei Erwachsenen ist die Anwendung von Grüntee-Katechinen (GTC) mit einer statistisch signifikanten Reduktion des Gesamt- und LDL-Cholesterins assoziiert, aber es gab keinen signifikanten Effekt auf HDL-Cholesterin oder die Triglyzeride (124). Eine weitere Metaanalyse zeigte eine ähnlich senkende Wirkung für das LDL-Cholesterin und die Triglyzeride, aber nicht für das HDL-Cholesterin (125). Diese Ergebnisse können nicht auf Kinder extrapoliert werden. Weitere Studien sind vor einer Anwendung bei Kindern erforderlich.
Kaffee
Laut einer Metaanalyse führt bei Erwachsenen kaukasischer Herkunft der Konsum von Kaffee, vor allem ungefiltertem Kaffee, zu einem deutlichen Anstieg von Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden, wobei der Anstieg zu den konsumierten Mengen korreliert. Personen mit Hyperlipidämien waren empfindlicher für die das Cholesterin erhöhende Wirkung von Kaffee (126). Diese Ergebnisse könnten relevant für ältere Jugendliche sein, die häufig Kaffee konsumieren.
Vitamine
Obwohl bei Kindern mit ausgeprägter Hypercholesterinämie keine biochemischen Anhaltspunkte für vermehrten oxidativen Stress gefunden wurden (127), zeigte die hoch dosierte Gabe von Vitamin C (500 mg/Tag) und Vitamin E (270 mg/Tag) bei kindlicher familiärer Hypercholesterinämie und kombinierter familiärer Hyperlipidämie eine Verbesserung der endothelabhängigen flussgesteuerten Gefäßdilatation der A. brachialis (Ib) (128). Allerdings zeigen Metaanalysen keinen Nutzen einer antioxidativen Vitamin-supplementierung auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.(129).
Bei mäßiger Hyperhomozysteinämie zeigt eine Metaanalyse von zwölf randomisierten kontrollierten Studien durch die Gabe von 0,5–5 mg Folsäure/Tag eine mittlere Reduktion des Homozysteinspiegels um 25% (Ia) (130). Durch die zusätzliche Gabe von durchschnittlich 0,5 mg Vitamin B12 wurde der Effekt um 7% verstärkt, während Vitamin B6 keinen erkennbaren Einfluss hatte. Bei höheren Ausgangskonzentrationen des Homozysteins bewirkten Folsäure und Vitamin B12 eine stärkere Reduktion (Ia). Eine bevölkerungsweite Verbesserung der Folsäurezufuhr durch Anreicherung von Mehl und Getreideprodukten führten in Kanada und den USA zu signifikant reduzierter Sterblichkeit an Schlaganfällen (IIb) (131). Möglicherweise wirkt eine hohe Konzentration an B-Vitaminen protektiv gegen die Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen in der Anfangsphase, jedoch kann eine Akzeleration eines Krankheitsverlaufs in vorgeschrittenen Stufen nicht sicher ausgeschlossen werden (132). Auf der Grundlage des derzeitigen Kenntnisstands wird keine Empfehlung zur Supplementierung von Vitaminen bei kindlicher Hyperlipidämie ausgesprochen.
Körperliche Aktivität
Vermehrte körperliche Aktivität im Sinne von Ausdauersport hat einen direkten günstigen Einfluss auf das Lipoproteinprofil und führt zur Reduktion der VLDL-Fraktion, Erhöhung von HDL-Cholesterin und bei manchen Personen auch zur Reduktion von LDL-Cholesterin. Zudem führt vermehrte sportliche Aktivität zu einer Minderung des systolischen Blutdrucks, verbesserter Energiebilanz bei Übergewicht und Abnahme der Insulinresistenz (133, 134). Empfohlen wird unter präventiven Gesichtspunkten täglich mindestens 1 Stunde körperliche Aktivität im Grundschulalter (IV, Grad C) (135).
Zigarettenrauchen
Rauchen ist einer der wichtigsten modifizierbaren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse. Rauchen führt zu Gefäßschädigung, erhöhtem Cholesterinspiegel, Progression von Atherosklerose und erhöhtem Risiko einer Thrombusbildung (136). Patienten mit Hypercholesterinämie sowie deren Familienangehörige sollten motiviert werden, mit dem Rauchen aufzuhören, da Tabakrauch (auch Passivrauchen) das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse stark erhöht (III) (29, 137, 138).

MEDIKAMENTÖSE THERAPIE

Wenn diätetische Maßnahmen zusammen mit einer erhöhten körperlichen Aktivität keine befriedigende Senkung der Plasmalipide erzielen und die Gesamtbewertung der Patientenbefunde für ein erhebliches Risiko spricht, sollte ab dem Alter von etwa 8 Jahren eine medikamentöse Therapie zusätzlich zur Diätbehandlung erwogen werden (Ib).
Bei der Beurteilung der Notwendigkeit für eine lipidsenkende Therapie bei pädiatrischen Patienten sollten sowohl der Typ der Dyslipidämie als auch die potenziellen Auswirkungen eines früheren bzw. eines späten Behandlungsbeginns berücksichtigt werden. Wenn die Therapie bis ins Erwachsenenalter verzögert wird, ist die Möglichkeit für eine Prävention der atherogenen Auswirkungen der Dyslipidämie wesentlich vermindert (III) (139–141). Eine frühzeitige Einleitung der Statintherapie bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie hingegen kann zur Prävention der Atherosklerose in der Adoleszenz beitragen (III) (142).
Zur Cholesterinsenkung werden Statine, Ezetimib und als Medikamente zweiter Wahl Anionenaustauscherharze eingesetzt, zur Triglyzeridsenkung bei wenigen ausgewählten Patienten gegebenenfalls Fibrate. Die therapeutischen Ziele für das LDL-Cholesterin in dieser Altersgruppe können mit der Kombination einer fettmodifizierten Ernährung und eines Statins erreicht werden (85, 143). Manchmal ist die zusätzliche Zugabe von Ezetimib (85, 144, 145) oder einem Anionenaustauscherharz sinnvoll (85, 146). Die Therapie bei pädiatrischen Patienten sollte nur von Ärzten mit besonderen Kenntnissen und Erfahrungen in der diätetischen und medikamentösen Behandlung einer Hyperlipidämie bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt werden, weil altersspezifische Besonderheiten, Wachstum und Entwicklung und altersgerechte Nährstoffbedürfnisse berücksichtigt werden müssen. Die Patienten sollten zur Kontrolle des Therapiefortschritts regelmäßig nachuntersucht werden. Die Indikationen für die lipidsenkende, nichtmedikamentöse und medikamentöse Therapie im Kindes- und Jugendalter sind in Tabelle C2-6 zusammengefasst.
Ab dem Alter von 8 Jahren sollte eine medikamentöse Therapie in Erwägung gezogen werden, wenn die konsequente Lebensstilmodifikation und Diättherapie über mehrere Monate keine befriedigende Veränderung der Lipidwerte erbringen. Dies gilt insbesondere, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist (Grad B) (modifiziert nach [28, 54]) (s. auch Tab. C2-5):
  • LDL-C ≥ 190 mg/dl oder

  • LDL-C ≥ 160 mg/dl und zusätzlich eines der folgenden vier Kriterien:

    • positive Familienanamnese (< 55 Jahre m, < 65 Jahre w)

    • ≥ 1 hochgradige Risikofaktoren/Risikokonditionen

    • ≥ 2 mäßiggradige Risikofaktoren/Risikokonditionen

    • Übergewicht, Adipositas, oder Insulinresistanz

  • LDL-Cholesterin ≥ 130–159 mg/dl und zusätzlich eines der folgenden zwei Kriterien:

    • ≥ 2 hochgradige Risikofaktoren/Risikokonditionen

    • 1 hochgradiger + 2 mäßiggradige Risikofaktoren/Risikokonditionen

Unter Abwägung von Nutzen und Risiko kann eine medikamentöse Therapie auch vor dem Alter von 8 Jahren außerhalb der Zulassung („off label use”) eingesetzt werden, wenn das Einverständnis der Sorgeberechtigten vorliegt.
Die Amerikanische Akademie für Pädiatrie empfiehlt, bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus schon bei einer LDL-C-Konzentration von 130 mg/dl eine medikamentöse Therapie in Betracht zu ziehen (IV) (21).

Cholesterinsynthesehemmer (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Statine)

Cholesterinsynthesehemmer (z.B. Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin) unterdrücken effektiv die HMG-CoA-Reduktase, das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese. Cholesterinsynthesehemmer sind bei Kindern und Jugendlichen mit bestehender Indikation zur medikamentösen Therapie einer Hypercholesterinämie Medikamente der ersten Wahl. Die verminderte intrazelluläre Cholesterinsynthese vor allem in den Leberzellen führt zu einer Hochregulation der LDL-Rezeptoren und damit zu einer vermehrten LDL-Aufnahme aus dem Blut. Statine sind bei fehlender LDL-Rezeptoraktivität (ein Teil der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie) nahezu ineffektiv, könnten jedoch bei einigen Patienten mit Compound-Heterozygotie eine Wirkung zeigen.
Je nach Substanz und Dosis können Cholesterinsynthesehemmer das LDL-Cholesterin um etwa 20–60% senken und die Häufigkeit von kardiovaskulären Erkrankungen bei Erwachsenen deutlich reduzieren (Ia) (147). Die Triglyzeride werden leicht erniedrigt und das HDL-Cholesterin leicht erhöht. Bei Erwachsenen ist die cholesterinsenkende Wirkung pro mg Statine am stärksten bei Atorvastatin, gefolgt von Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Fluvastatin (Ib) (148, 149). Bei Schulkindern und Jugendlichen mit primär genetischer (88, 137, 150–159) und sekundärer (160, 161) Hypercholesterinämie senkt eine medikamentöse Therapie mit Statinen (Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin) das LDL-Cholesterin durchschnittlich um 20–60%, bei insgesamt sehr geringer Rate an beobachteten Nebenwirkungen (Ib) (162).
Auf Grundlage der verfügbaren Daten gelten Statine als sicheres und wirksames Medikament für die Behandlung von Fettstoffwechselstörungen bei pädiatrischen Patienten mit hohem Risiko (III–IV) (21, 159, 163–165). Zudem sind sie gut verträglich und sicher in Bezug auf Nebenwirkungen, Wachstum oder sexuelle Entwicklung (159). Kinder mit Statintherapie sollten sorgfältig beraten und überwacht werden (Grad A).
Zu den Nebenwirkungen der Statine zählen Myopathien mit Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Erhöhung der Kreatinkinase (CPK) bis zum Zehnfachen der oberen Referenzwerte und in sehr seltenen Fällen schwere Rhabdomyolysen, Erhöhungen der Transaminasen und sehr selten schwerwiegende Leberschädigungen. Deshalb erscheint als wünschenswert, CPK und Transaminasen (GOT, GPT) etwa 6 Wochen nach Beginn einer Statinbehandlung und danach erneut nach 3 und je 6 weiteren Monaten zu bestimmen. Bei Anstieg auf das Dreifache der oberen Norm sollte die Statindosis reduziert und/oder die Behandlung unterbrochen werden (Grad C).
Die klassischen Statine werden über Zytochrom P450A metabolisiert und stehen damit in Interaktion mit anderen über diesen Stoffwechselweg katabolisierten Medikamenten (Medikamente, die potenziell mit Statinen interagieren, sind u.a. Fibrate, Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, Antiarrhythmika und Proteaseinhibitoren). Die gleichzeitige Therapie kann daher das Nebenwirkungsrisiko erhöhen. Nicht über Zytochrom P450A metabolisiert wird Pravastatin. Pravastatin ist in Deutschland derzeit als einziges Statin für die Therapie im Kindesalter ab dem Alter von 8 Jahren zugelassen. Fluvastatin ist ab einem Alter von 9 Jahren zugelassen und Atorvastatin, Lovastatin, Rosuvastatin und Simvastatin sind ab dem Alter von 10 Jahren zugelassen (Quelle: aidklinik.info; ATCCode=C10AA02, Zugang 11.2.2015).
Pitavastatin wurde bei Patienten mit Hypercholesterinämie (und zusätzlich Insulinresistenz, niedrigem HDL-Cholesterin, hohem CRP oder chronischen Nierenerkrankungen) getestet, wobei sich ein möglicher Nutzen von Pitavastatin bei der Verringerung des kardiovaskulären Risikos zeigte (166). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pitavastatin bei Kindern wird derzeit in klinischen Studien untersucht (54). Das Medikament darf aber zurzeit erst ab einem Alter von 18 Jahren verwendet werden.
Da Rosuvastatin ein sehr neues Präparat ist, gibt es wenige Erfahrungen im Kindes- und Jugendalter. Nach den Daten der FDA-AERS-Datenbank bezüglich der Medikamentennebenwirkungen scheint Rosuvastatin mit dem höchsten Nebenwirkungsrisiko in Postmarketing-Studien verknüpft zu sein (167).
Statine können in einer Dosis pro Tag eingenommen werden. Die Einnahme ist abends zu empfehlen, da die Cholesterineigensynthese nachts am höchsten ist. Bei Pravastatin beträgt die Anfangsdosis 1 × 10 mg, die je nach Wirkung in Schritten à 10 mg auf bis zu 1 × 40 mg/Tag gesteigert werden kann. Bei Patienten ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Initialdosis von Atorvastatin 10 mg/Tag mit nachfolgender Auftitration auf 20 mg/Tag. Die Auftitration sollte sich bei pädiatrischen Patienten am individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit orientieren. Die Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten, die mit höheren Dosen als 20 mg (entsprechend ca. 0,5 mg/kg) behandelt wurden, sind begrenzt.
Da Hinweise auf eine mögliche Feto-/Embryotoxizität von Statinen vorliegen, ist bei adoleszenten Frauen auf eine konsequente Antikonzeption zu achten. Möglicherweise ist diese Embryotoxizität pharmakologisch bedingt bei Pravastatin geringer als bei Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin (168). Alternativ ist bei fehlender oder unsicherer Antikonzeption eine lipidsenkende Therapie mit Ezetimib zu bevorzugen (Grad C).
Eine langfristige lipidsenkende Therapie mit Statinen kann bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie das LDL-Cholesterin senken und dementsprechend das kardiovaskuläre Risiko signifikant verringern (85, 159, 162–164). Nach einer 2-jährigen Therapiedauer wurde eine verminderte Zunahme der Intima-Media-Dicke der A. carotis beobachtet (Grad B) (169). Studien haben gezeigt, dass Simvastatin und Pravastatin bei Kindern mit FH die arterielle Funktion verbessern (153, 156). Da eine langfristige Risikosenkung für kardiovaskuläre Ereignisse erzielt werden soll, ist eine deutliche Senkung des LDL-Cholesterins auch ohne vollständige Normalisierung als Therapierfolg einzuschätzen.
Weitere randomisierte kontrollierte Studien bei pädiatrischen Patienten sind notwendig, um die langfristige Sicherheit von Statinen zu überprüfen (164), besonders weil nach derzeitigen Kenntnissen bei Kindern mit primärer Hypercholesterinämie die Behandlung lebenslang fortgesetzt werden soll (29).

Ezetimib

Ezetimib hemmt die Cholesterinaufnahme im Darm durch die Inhibierung des Sterintransporters an der Bürstensaummembran. Dadurch wirkt es spezifisch auf die Sterinabsorption und beeinflusst im Gegensatz zu Anionenaustauscherharzen (s. folgenden Abschnitt) nicht die Resorption von Triglyzeriden oder von fettlöslichen Vitaminen (IV) (170, 171). Durch die Hemmung der intestinalen Resorption von Cholesterin und pflanzlichen Sterinen durch Ezetimib wird das LDL-Cholesterin um 15–20% bei guter Verträglichkeit gesenkt (Ib) (172–174). Triglyzeride können um 10–15% gesenkt werden, während das HDL-Cholesterin zu einem geringen Anstieg tendiert.
Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Bauchschmerzen oder Diarrhö, kommen nur sehr selten vor (144, 145, 175). Deshalb könnte Ezetimib als Monotherapie eine wichtige Strategie für jüngere Patienten darstellen. Ezetimib ist zur lipidsenkenden Therapie ab dem 10. Lebensjahr zugelassen (auch von FDA und EMA) und wird einmal täglich in einer Dosierung von 10 mg verabreicht (49, 54).
Umfangreichere Erfahrungen zur Therapie mit Ezetimib im Kindes- und Jugendalter liegen bisher nicht vor. Weitere Studien werden für die Evaluation der langfristigen Wirkungen und Sicherheit von Ezetimib benötigt (29).
Die Kombinationstherapie von Ezetimib mit Statinen hat eine deutlich stärker cholesterinsenkende Wirkung als eine Statin-Monotherapie (Ib) (85, 144, 145, 176, 177). Ezetimib allein oder in Kombination mit Simvastatin hatte keine aktiv senkende, nach anderen Autoren sogar eine erhöhende Wirkung auf die sdLDL („small dense LDL”) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes gezeigt (178). Ezetimib wird zusätzlich zur Therapie der Sitosterolämie genutzt (44).

Anionenaustauscherharze

Nicht resorbierbare Anionenaustauscherharze (Cholestyramin und Colestipol in Form von Kautabletten oder Granulat) wirken im Intestinaltrakt durch eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Sie hemmen die Resorption von Gallensäuren und Cholesterin und steigern die Gallensäuresynthese aus Cholesterin in der Leber. Die resultierende Senkung der hepatischen Cholesterinkonzentration führt zu einer Vermehrung der LDL-Rezeptoren. Unter der Behandlung kommt es häufig zu einem leichten Anstieg der Triglyzeride und des HDL-Cholesterins um 4–5% (IV). Anionenaustauscherharze können das LDL-Cholesterin bei konsequenter Einnahme um etwa 15–20% reduzieren (54), sollten aber nicht bei Kindern mit Hypertriglyzeridämie verwendet werden (II) (26, 179).
Aufgrund des Wirkungsmechanismus ist bei fehlender LDL-Rezeptoraktivität (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) keine lipidsenkende Wirkung zu erwarten. Da Anionenaustauscherharze nicht aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert werden, sind sie nicht mit ernsten Nebenwirkungen wie einer systematischen Toxizität verbunden. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, wie Völlegefühl und Obstipation, die durch eine langsam einschleichende Behandlung vermindert werden können. Anionenaustauscherharze werden zu den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen (180).
Die langfristige Einnahme ist belastend und erfordert eine hohe Motivation und Disziplin. Die Compliance im Kindes- und Jugendalter ist daher vielfach nicht zufriedenstellend (IIa) (90, 155, 181–183). Aufgrund der insgesamt unbefriedigenden Compliance mit der belastenden Therapie durch Anionenaustauscherharze sind diese nicht mehr Therapie der ersten Wahl. Bei Verwendung von Tabletten hat sich bei Kindern die Praktikabilität der Therapie verbessert (IIa) (182). Die Therapie sollte zur Verminderung von Nebenwirkungen mit einer niedrigen Dosierung pro Tag (< 8 g/Tag Cholestyramin oder < 10 g/Tag Colestipol) beginnen, und zwar unabhängig vom Körpergewicht. Eine Dosiserhöhung bewirkt keine lineare Wirkungssteigerung.
Cholestyramin wird für die Behandlung von Hypercholesterinämie bei Kindern eingesetzt (54). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Colestipol und Colesevelam wurden in neuen Studien bei Erwachsenen dokumentiert (146, 184). Anionenaustauscherharze können die Resorption fettlöslicher Vitamine (vor allem Vitamin D) und von Folsäure beeinträchtigen (180, 185). Eine adäquate Supplementierung kann bei einem längerfristigen Einsatz dieser Mittel bei Kindern erforderlich sein (II–III) (26, 185, 186). Zusätzlich kann es auch zu einer Beeinträchtigung der Resorption von Medikamenten wie Digitalis, Schilddrüsenhormonen und Phenprocoumon kommen. Deshalb wird empfohlen, die Einnahme anderer Medikamente mindestens 2 Stunden zeitversetzt zur Einnahme der Ionenaustauscher vorzunehmen (Grad C). Colesevelam ist die am besten tolerierte Form dieser Mittel (146, 187). Es hat eine größere Affinität für Gallensäure und kann somit in einer niedrigeren Dosis verwendet werden (188). Colesevelam führt zur Verminderung von LDL-Cholesterin, wird gut vertragen und war mit einer hohen Compliance von bis zu 85% verbunden (187). Die derzeit verfügbaren Daten zeigen, dass Colesevelam sowohl allein als auch mit Statinen zusammen wirksam ist und bei der Behandlung heterozygoter FH bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten gut vertragen wird (II) (146). In Deutschland ist Colesevelam jedoch noch nicht für Kinder zugelassen.

Fibrate

Fibrate (z.B. Bezafibrat, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil) binden an die nuklearen Rezeptoren PPAR-α, steigern die Aktivität der Lipoproteinlipase und vermindern die Serumkonzentration von Apolipoprotein C-III. Durch die resultierende gesteigerte Lipolyse wird die Hydrolyse triglyzeridreicher Lipoproteine und die VLDL-Elimination aus dem Plasma gefördert. Zudem steigt die HDL-Cholesterinkonzentration bei einer gesteigerten Synthese von Apolipoprotein A-I und A-II. Fibrate sind relativ sicher, sind aber nur selten indiziert, z.B. bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie (> 350 mg/dl) (85, 143, 189).
Bei Kindern mit schwerer Hypercholesterinämie senken Fibrate die Plasmatriglyzeride und erhöhen das HDL-Cholesterin, wobei das LDL-Cholesterin um 5–25% vermindert wird (190). Fenofibrat und Bezafibrat können bei erhöhtem LDL-Cholesterin zu einer Verminderung von 15–20% führen. Die cholesterinsenkende Effizienz der Fibrate wird in Kombination mit pflanzlichen Sterinen (190) oder mit Ezetimib (191) deutlich verbessert (IV). Eine Kombination von Bezafibrat und Sitosterin erzielte tatsächlich eine Verminderung des LDL-Cholesterins um 40% (190).
Bei mäßiger Hypertriglyzeridämie (< 400 mg/dl) senken Fibrate die Triglyzeride im Plasma um bis zu 50% und erhöhen das HDL-Cholesterin um bis zu 15%. Bei schwerer Hypertriglyzeridämie (> 400 mg/dl) kommt es zu einem Anstieg von LDL-Cholesterin um 10–30% (IV) (192).
Im Kindes- und Jugendalter werden Fibrate wie z.B. Bezafibrat vor allem bei schwerer Hypertriglyzeridämie und bei schwerer kombinierter Hyperlipidämie eingesetzt, obwohl keine Zulassung für dieses Lebensalter vorliegt. Wegen möglicher Nebenwirkungen, wie Transaminasenerhöhung, Myopathie, gastrointestinalen Beschwerden und Cholezystolithiasis ist eine strenge Indikationsstellung erforderlich (Grad C).

Omega-3-Fettsäuren

Eine Supplementierung von hoch dosierten Omega-3-Fettsäuren (2–4 g/Tag) ist selten bei Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie indiziert (189, 193). Omega-3-Fettsäuren können die endothelabhängige flussvermittelte Dilatation bei Kindern mit FH verbessern (II) (194).

Niacin

Niacin wird sehr selten bei ausgewählten Patienten mit homozygoter oder heterozygoter FH eingesetzt (85). Zusätzlich findet es auch Anwendung bei heterozygoten FH-Patienten mit sehr hohem Lp(a) und einer Familienanamnese mit vorzeitigen Herzerkrankungen (195). Bei Kindern ist die Erfahrung mit Niacintherapie begrenzt und sie sollte dementsprechend zurückhaltend bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden (196). Die Behandlung mit Niacin führt zu einer Senkung sowohl von LDL-Cholesterin als auch von Triglyzeriden und zu einer Erhöhung des HDL-Cholesterins, wobei der genaue Wirkungsmechanismus nicht bekannt ist.
Als Nebenwirkungen besteht eine erhöhte Gefahr von Glukoseintoleranz, Myopathie, Hyperurikämie und Hepatitis (85, 196). Sehr häufig treten Hauterscheinigungen (Rash) auf. Niacin wird deshalb nicht als Routinebehandlung bei Kindern eingesetzt (188). Nach der negativen Nutzen-Risiko-Bewertung ist den Niacin-Präparaten durch die EMA Anfang 2013 die Marktzulassung entzogen worden.

Lipidapherese, Plasmapherese, Lebertransplantation

Bei schwer therapierbaren Formen der Hyperlipidämie (homozygote familiäre Hypercholesterinämien; seltene Formen schwerer sekundärer Hyperlipidämien), bei denen auch eine maximale Dosis von Statinen nicht effektiv ist, kann durch regelmäßige Apherese- oder Plasmapherese-Therapie eine effektive Lipidsenkung erreicht werden (III) (78, 197, 198). Die LDL-Apherese wird häufig mit Dextran-Sulfat-Cellulose-Absorption (DSA) oder mit dem HELP-Verfahren durchgeführt (199–201). Das belastende Verfahren muss alle 1–2 Wochen wiederholt werden und ist teuer, wird aber erfolgreich ab dem Grundschulalter und bei einzelnen Kindern auch im Vorschulalter eingesetzt (202, 203). Bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie kann die Kombination von Lipidapherese mit einer Statintherapie das LDL-Cholesterin stärker senken und die Intervalle zwischen den Apheresebehandlungen verlängern (III) (204).
Die Apheresetherapie wird als Behandlung der Wahl angesehen. Jedoch wurde bei einzelnen Patienten mit schwersten Hyperlipidämien auch durch eine Lebertransplantation eine effektive Lipidsenkung erreicht (IV) (205). Die Wahl der Therapie bei den schwersten Formen von Hyperlipidämie bleibt eine Ermessensentscheidung, die im Einzelfall in enger Kooperation mit erfahrenen Stoffwechselzentren getroffen werden sollte (Grad C).

In der Diskussion befindliche medikamentösen Therapiemaßnahmen

Für Kinder, die Statine nicht gut vertragen oder bei denen diese kontraindiziert sind, könnten alternative lipidsenkende Therapien nützlich sein. Neue therapeutische Strategien zur Senkung des LDL-Cholesterins werden derzeit bei Erwachsenen getestet (29). Zusätzlich werden auch Therapien geprüft, die das HDL-Cholesterin erhöhen (206).
  • Apo-B-Antisense Mipomersen hemmt die Apo-B-100-Synthese durch sequenzspezifische Bindung an die zugehörige mRNA und ist somit eine neue Behandlungsstrategie zur Senkung Apo-B-haltiger Lipoproteine, wie das LDL-Cholesterin und Lp(a), bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, bei denen Statine nicht gut verträglich oder kontraindiziert sind (207). Mipomersen wird subkutan appliziert. Es kann eine signifikante Senkung des LDL-Cholesterins, des Apolipoproteins B, des gesamten Non-HDL-Cholesterins und des Lipoprotein(a) erzielen (192, 193). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle. Seit Januar 2013 ist Mipomersen von den amerikanischen FDA für die Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zugelassen (208), aber noch nicht für Deutschland.

  • Lomitapide (mikrosomaler Triglyzerid-Transferprotein-Inhibitor, MTP oder MTTP) ist hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern bis zu 18 Jahren nicht ausreichend untersucht, sodass eine Anwendung bei Kindern derzeit nicht empfohlen wird.

  • CETP-Inhibitoren (Inhibitoren des Cholesterylester-Transferproteins) zielen auf ein Protein, das die Übertragung von Cholesterylester-HDL-C-Partikeln zu Apo-B-enthaltenden Partikeln vermittelt (209). Dies führt zu einer Erhöhung des HDL-Cholesterins und einer Verringerung des LDL-Cholesterins. Anacetrapib und Dalcetrapib, zwei CETP-Inhibitoren, sind in der Phase-III-Entwicklung. Obwohl sie effektive Lipidsenker sind, ist die potenzielle Beeinflussung kardiovaskulärer Erkrankungen noch unklar, und sie sind weder in der USA noch in Europa zugelassen. 8-Hydroxy-2-,2,14,14-Tetramethylpentadecanedionsäure CETC-1002) ist ein kleines Molekül, das in präklinischen Studien den Stoffwechsel von Cholesterin, Fettsäuren und Kohlenhydraten moduliert. Dadurch wurde eine Senkung des LDL-Cholesterins gezeigt, ohne bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hypercholesterinämie eine Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle zu induzieren (210, 211).

  • PCSK9-Hemmstoffe (PCSK9: „proprotein convertase subtilisin-like kexin type 9”) zur LDL-Cholesterinsenkung werden besonders aktiv beforscht. Die Entdeckung des PCSK9-Gens und seiner Mutationen bildet ein Beispiel von genetikgesteuerter Therapieentwicklung. Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung monoklonaler Anti-PCSK9-Antikörper. Diese monoklonalen Antikörper binden an die zirkulierenden PCSK9 und verhindern deren Bindung an die LDL-Rezeptoren; dementsprechend wird der Abbau von LDL-Cholesterin über die LDL-Rezeptoren gesteigert (209). PCSK9-Hemmer sind derzeit weder in der USA noch in Europa zugelassen.

Verfahren zur Konsensbildung

Autoren
Michael Chourdakis, München; Stephan Buderus, Bonn; Kathi Dokoupil, München; Renate Oberhoffer, München; Karl Otfried Schwab, Freiburg; Michaela Wolf, Frankfurt a.M.; Klaus-Peter Zimmer, Gießen; Berthold Koletzko, München
Beteiligte Fachgesellschaften/Organisationen
  • Dr. von Haunersches Kinderspital, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München

  • Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e.V. (GPGE)

  • Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Diätetik e.V. (APD)

  • Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie e.V. (DGPK)

  • Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen e.V. (DGFF, Lipid-Liga)

  • Patientenorganisation Cholesterin & Co e.V. (CholCo e. V.)

  • Ernährungskommission der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e.V. (DGKJ)

Federführung und Koordination
Michael Chourdakis und Berthold Koletzko im Auftrag der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) in der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin e.V.
Erstellungsdatum: 04/2015
Nächste Überprüfung geplant: 10/2019 PCSK9-Hemmstoffe (PCSK9: „proprotein convertase subtilisin-like kexin type 9”) zur LDL-Cholesterinsenkung werden besonders aktiv beforscht. Die Entdeckung des PCSK9-Gens und seiner Mutationen bildet ein Beispiel von genetikgesteuerter Therapieentwicklung. Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung monoklonaler Anti-PCSK9-Antikörper. Diese monoklonalen Antikörper binden an die zirkulierenden PCSK9 und verhindern deren Bindung an die LDL-Rezeptoren; dementsprechend wird der Abbau von LDL-Cholesterin über die LDL-Rezeptoren gesteigert (209). PCSK9-Hemmer sind derzeit weder in der USA noch in Europa zugelassen.

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