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BQ09-9783437225550.10001-8

10.1016/BQ09-9783437225550.10001-8

Q09-9783437225550

Abb. Q9-1

VENN-Diagramm zur Verteilung der Mutationen auf die klinischen und elektrophysiologischen Gruppen der hereditären Neuropathien (CMT/HSAN/dHMN); nach [32])

Abb. Q9-2

Algorhithmus zur genetischen Diagnostik der hereditären Neuropathien (nach [32])

Übersicht der Neuropathien im Kindes- und JugendalterNeuropathienhereditäreNeuropathienerworbene

Tab. Q9-1
Hereditäre Neuropathien Erworbene Neuropathien
  • Hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN)/Charcot-Marie-Tooth (CMT)-Neuropathien

    • CMT1 (demyelinisierend, AD)

    • CMT2 (axonal, AD oder AR)

    • Intermediäre CMT (AD oder AR)

    • CMT4 (demyelinisierend, AR)

    • CMTX (demyelinisierend, axonal, XD, XR)

  • Hereditäre sensible und autonome Neuropathien (HSAN)

    • HSAN1(AD)

    • HSAN2–8 (AR)

  • Hereditäre motorische Neuropathien (HMN)

    • HMN (AD)

    • DSMA (AR)

    • DSMAX (XD)

  • Episodische Neuropathien

    • HNPP (AD)

    • HNA (AD)

  • Syndromale Neuropathien

  • Neuropathien im Rahmen von neurometabolischen Erkrankungen

  • Neuropathien im Rahmen von neurodegenerativen Erkrankungen

  • Polyneuropathien

    • Entzündlich (infektiös, postinfektiös [GBS, CIDP], vaskulitisch)

    • Toxisch (Medikamente, Metalle)

    • Metabolisch-malnutritiv (Urämie, Diabetes, Dysproteinämie, Vit.-Mangel, Hypervitaminosen)

    • Paraneoplastisch

    • Critical-illness Neuropathie

    • Small-fiber Neuropathie

  • Mononeuritis multiplex

    • Entzündlich

  • Mononeuropathien

    • Entzündlich

    • Traumatisch

    • Nerventumoren

    • Engpass-Syndrome

  • Neuralgische Schulteramyotrophie, Plexopathien

    • Traumatisch

    • Entzündlich

DSMA = distale spinale Muskelatrophie; HNPP = hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Drucklähmungen; HNA = hereditäre neuralgische Amyotrophie; AD = autosomal-dominant; AR = autosomal-rezessiv; XD = X-chromosomal-dominant; XR = X-chromosomal-rezessiv

Elektrophysiologische Kriterien in der motorischen Neurografie für eine demyelinisierende bzw. axonale Schädigung peripherer Nerven

Tab. Q9-2
Einteilung Motorische Neurografie EMG
Demyelinisierung Verlangsamte NLG, verlängerte distalmotorische Latenz, verzögerte oder ausgefallene F-Wellen (bei proximaler Demyelinisierung), abnorme Dispersion des MAP und partieller Leitungsblock (erworbene multifokale Demyelinisierung, z. B. CIDP) Ohne begleitende axonale Schädigung normal
Axonale Schädigung Amplitudengemindertes MSAP (kann aber auch auf Muskelatrophie/Myopathie beruhen!) Floride Denervierung:Fibrillationspotenziale, positive scharfe Wellen, gelichtetes InterferenzmusterChronische Denervierung mit Reinnervation: abnorm amplitudenhohe und polyphasische Potenziale, gelichtetes Interferenzmuster

NLG = Nervenleitgeschwindigkeit; MSAP = Muskelsummenaktionspotenzial

Mögliche Labordiagnostik bei klinischen und elektrophysiologischen Verdachtsdiagnosen

Tab. Q9-3
Störung Labordiagnostik
Infektiöse Neuropathie Serologie und ggf. Abstriche, Borrelia burgdorferi, VZV etc.
Entzündliche Systemerkrankungen BSG, CRP, ANA, Doppelstrang-DNS, C3-Komplement, ACE, Lysozym, Immunelektrophorese, Kryoglobuline
GBS, CIDP Liquoreiweiß, Liquorzellzahl, Erreger-Serologie (CMV, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter jejuni), Gangliosid-Antikörper (selten positiv), Antikörper gegen paranodale Proteine (Neurofascin etc.)
Morbus Refsum und andere Peroxisomopathien Phytansäure, VLCFA im Serum
Bassen-Kornzweig-Syndrom Elektrophorese, Lipidelektrophorese, Vitamin E
Primäre Vitamin-E-Resorptionsstörung Vitamin E
Sekundäre Vitaminresorptionsstörung Vit. D (Ca, P, AP, Parathormon), Vit. E, Vit. K (INR, Quick-Wert), Folsäure, Vit. B12 (mit Holotranscobalamin und Methylmalonsäure), Thiamin, Riboflavin. Vit. B6 (Überdosierung?)
CDG-Syndrom Isoelektrische Transferrin-Fokussierung
Metachromatische Leukodystrophie und Morbus Krabbe Liquoreiweiß, lysosomale Enzyme
Mitochondriopathie Laktat in Plasma und Liquor, evtl. Muskelbiopsie für biochemische Analysen

Klinik und Ursache peripherer Nervenverletzungen

Tab. Q9-4
Läsionsort Motorischer Ausfall Sensibler Ausfall Ursachen
Oberer Armplexus Schulterabduktion und -Außenrotation, Ellenbogenbeugung, Supination Außenseite des Arms von der Schulter bis zum Daumengrundglied Zerrungstrauma (Motorrad), geburtstraumatisch, neuralgische Schulteramyotrophie, serogenetische Neuritis, Tumorinfiltration
Unterer Armplexus Finger- und Handgelenkbeugung, Fingerab- und -adduktion, evtl. Horner-Syndrom Achselhöhle und Ulnarseite des Arms vom Ellbogen bis zur Hand inkl. 4. + 5. Finger Trauma wie oben, Halsrippe, Skalenussyndrom, Tumorinfiltration
N. thoracicus longus Hochstand und Rotation der Scapula, Scapula alata bei Armelevation nach vorn „Rucksacklähmung“, neuralgische Schulteramyotrophie
N. radialis Streckung Hand- und Fingergrundgelenke, Abduktion des Daumens, Streckung von Daumen und Zeigefinger („Fallhand“) Handrücken über I. und II. Strahl Oberarmfraktur, Druckparese
N. medianus Handgelenkbeugung, Beugung Finger I–III („Schwurhand“) Volarseite der Hand und Finger vom I. bis zur Radialseite des IV. Strahls, Dorsalseite der gleichen Finger Suprakondyläre Humerusfraktur, Druckläsion, Karpaltunnelsyndrom
N. ulnaris Flexion von Handgelenk und Grundgelenk Finger IV–V, Ab-/Adduktion III–V, Daumenadduktion („Krallenhand“) Volar- und Dorsalseite der Hand und Finger über dem IV. und V. Strahl (ohne Radialseite IV. Finger) Suprakondyläre Humerusfraktur, Ellbogenfrakturen, Drucklähmung
N. ischiadicus Kombination aus Tibialis- und Peroneusläsion Kombination aus Tibialis- und Peroneusläsion „Spritzenlähmung“, Beckenfrakturen
N. tibialis Fuß- und Zehenflexoren, ASR-Verlust Fußsohle, lateraler Fußrand Frakturen, Verletzungen der Kniekehle
N. peroneus Fußheber („Steppergang“) Lateraler Unterschenkel, Fußrücken Fibulafraktur, Druckläsion

Ursachen toxisch ausgelöster Polyneuropathien (Auswahl)

Tab. Q9-5
Medikamente Schwermetalle und Lösungsmittel
  • Vincristin, Cisplatin

  • Taxane, Epothilone

  • Bortezomib

  • Thalidomid

  • Nitrofurantoin, Isoniazid (INH)

  • Hydantoine

  • Chloramphenicol, Metronidazol

  • Amphotericin

  • Blei

  • Gold

  • Thallium

  • Arsen

  • Quecksilber

  • n-Hexan

  • Methyl-n-Butylketon

  • Triorthocresylphosphat

Neuropathien im Rahmen komplexer Erbkrankheiten mit behandelbarer Ursache (29)Refsum-SyndromAdrenoleukodystrophieBassen-Kornzweig-SyndromZerebrotendinöse XanthomatoseBrown-Vialetto-van-Laere-Syndrom

Tab. Q9-6
Erkrankung Diagnostik Therapie
Refsum-Syndrom Axonal oder demyelinisierende NP, Phytansäure, Pristansäure Phytansäurearme Diät, Plasmapherese
Adrenoleukodystrophie VLCFA Präsymptomatisch KMT
Metachromatische Leukodystrophie Demyelinisierende NP, lysosomale Enzyme Präsymptomatisch KMT
Vitamin-E-Malresorption Vitamin-E-Spiegel Vitamin E
Bassen-Kornzweig-Syndrom Abetalipoproteinämie Vitamin E
B12-Resorptions- und Verwertungsstörungen Vitamin-B12-Spiegel, Methylmalonsäure, Homocystein Vitamin B12
Folat-Resorptions- und Verwertungsstörungen Folat, 5-Methyltetrahydrofolat Folat, Folinsäure
Zerebrotendinöse Xanthomatose Plasma-Cholestanol Diät, Chenodesoxycholsäure
Brown-Vialetto-van-Laere-Syndrom Bulbärparalyse, Taubheit, Riboflavin im Serum Riboflavin
CD59-Mutation Anämie, rezidivierende NP Eculizumab
Akute intermittierende Porphyrie Porphobilinogen Glukose, Hämatin
Pyruvat-Dehydrogenase Defizienz Laktat, Enzymatik, Genetik Ketogene Diät

Polyneuropathien bei Systemerkrankungen mit pädiatrischem BeginnMetachromatische Leukodystrophie (ARSA)

Tab. Q9-7
Initial im Vordergrund PNP + Ataxie + Spastik + Ataxie+ Spastik+ EPMS + Globale
Entwicklungsstörung
Multisystem
Metachromatische Leukodystrophie (ARSA)
  • Vitamin-E-Mangel (TTPA, MTP, erworben)*

  • Vitamin-B12-Mangel*

  • Refsum-Syndrom (PHYA)*

Sensible PNP bei:
  • Friedreich-Ataxie (FXN)

  • EAOH (APTX)

  • SCAR1 (SETX)

  • SCA27 (FGF14)

  • AT (ATM)

  • NARP (MTATP6)

  • SCAR23 (PDYN)

  • Microcephaly, seizures, and developmental delay (MCSZ)

  • ARSACS (SACS)

  • SCAN1 (TDP1)

  • Adrenoleukodystrophie (ABCD1)*

  • Methylmalonazidurie

  • Vitamin-B12-Mangel*

  • SPG (4,9a, 12,17,39 …)

  • Spastic Ataxia 5 (AFG3L2)

  • LBSL (DARS2)

  • Hypomyelinating leukodystrophy (TUBB4A)

  • Leigh (-like) (SURF1/MFF, SUCLA2)

  • PDHC (PDHAl)*

  • Krabbe (GALC)*

  • Metachrom. Leukodystrophie (ARSA)*

  • Aicardi-Goutieres-Syndrom*

  • Global insensitivity to pain (CTLC1)

  • Riesenaxon-Neuropathie (GAN)

  • NBIA2a (PLA2G6)

  • CDG (NGLYl)

  • MCSZ (PNKP)

  • CEDNIK (SNAP29)

  • Ponto-cereb. Hypoplasie (EXOSC3/AMPD2)

  • Infant. Refsum (PEX7)

  • Mitochondriopathie* multi. acyl CoADH deficiency*

  • Hexosaminidase-A/B-Mangel (HEXA/HEXB)*

  • Brown-Vialetto-Van Laere (SLC52A2/3)*

  • Perixos. 6 (PEX10)

  • ACPHD (ABHD12)

  • PHARC

  • SPOE NBIA (C1901f12)

  • SCAR21 (SCYLl)

  • Fam. Dystautonomie (TECPR2)

  • Triple-A (AAAS)

  • MEDNIK (AP151)

  • PTRH2

  • Galaktosialidose (CTSA)

EAOH = early-onset ataxia, with oculomotor apraxia and hypoalbuminemia, SCAR = spinocerebellar ataxia, recessive, SCA = spinocerebellar ataxia, AT = ataxia teleangiectasia, NARP = neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa, ARSACS = autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, SCAN = cerebellar ataxia and sensory-motor axonal neuropathy, SPG = spastic paraplegia, LBSL = leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation, NBIA = neurodegeneration with brain iron accumulation, CDG = carbohydrate deficient glycoprotein disorder, CEDNIK = cerebral dysgenesis, neuropathy, ichthyosis, and palmoplantar keratoderma syndrome, ACPHD = ataxia, combined cerebellar and peripheral, with hearing loss and diabetes mellitus, PHARC = polyneuropathy, hearing loss, ataxia, retinitis pigmentosa, and cataract, MEDNIK = mental retardation, enteropathy, deafness, peripheral neuropathy, ichthyosis, and keratoderma, PTRH = infantile-onset multisystem neurological, endocrine and pancreatic disease

*

= mit effektivem Behandlungsansatz

Differenzialdiagnose der erworbenen und hereditären Neuropathien im Kindes- und Jugendalter (S2k)

R. Korinthenberg, R. Trollmann, B. Plecko, G. Stettner, M. Blankenburg, J. Weis, B. Schoser, W. Müller-Felber, N. Lochbuehler, G. Hahn, S. Rudnik-Schöneborn

Definition und Klassifikation

NeuropathienNeuropathien sind Erkrankungen der peripheren Nerven und der Hirnnerven. Deren anatomische und funktionstragende Strukturen umfassen die Axone und Myelinscheiden, das endo-, peri- und epineurale Bindegewebe und die Vasa nervorum. Hereditäre, traumatische, raumfordernde, entzündliche, vaskuläre und metabolische Ursachen können zu einer Schädigung dieser Strukturen führen. Sie können viele Nerven betreffen (Polyneuropathie) oder sich nur an einzelnen Nerven manifestieren (Mononeuropathie, Mononeuropathia multiplex). Eine Übersicht findet sich in › Tab. Q9-1.

Epidemiologie, Ätiologie und Pathologie

Nervenverletzungen kommen durch scharfe oder stumpfe mechanische Einwirkungen oder Zerrung zustande. Eine Leitungsstörung ohne Durchtrennung des Axons bezeichnet man als Neurapraxie, die Erholung erfolgt hier relativ rasch. Von einer Axonotmesis spricht man bei einer Durchtrennung des Axons, nicht jedoch der begleitenden Strukturen. Hier ist eine Erholung durch Aussprossung des proximalen Axonstumpfes zu erwarten. Bei der Neurotmesis ist die Kontinuität des ganzen Nervs durchtrennt, hieraus resultiert häufig ein Narbenneurom, eine spontane Reinnervation ist dabei nicht zu erwarten (23).
Akute para- und postinfektiöse Neuritiden finden sich in erster Linie als klassische periphere Fazialisparese („idiopathisch“ oder infektiös: Borrelien, VZV) und in generalisierter Form als Guillain-Barré-Syndrom (GBS). Pathogenetisch werden sie durch direkte Erregerinvasion mit entzündlichen Infiltraten in Nerven und Spinalganglien (Herpes zoster, Herpes simplex, lepromatöse und tuberkuloide Form der Lepra, verschiedene Parasitosen), vaskulitische Veränderungen (Borreliose, frühsymptomatische HIV-Infektion) oder Demyelinisierung (Guillain-Barré-Syndrom, Diphtherie) verursacht.
Nicht genetisch bedingte metabolische Polyneuropathien kommen im Kindes- und Jugendalter v. a. bei der chronischen Niereninsuffizienz und beim Diabetes mellitus vor (4, 17). Vitaminmangel-Neuropathien resultieren aus Fehlernährung, Resorptionsstörungen und parenteraler Ernährung durch Mangel des Vitamin-B-Komplexes (B1, -2, -6, -12) und von Vitamin E (30). Die Ursache der Critical-Illness-Neuromyopathie, die gelegentlich bei intensivmedizinisch behandelten Patienten auftritt, ist nicht geklärt (39).
Toxische Neuropathien werden durch Medikamente, Schwermetalle, organische Lösungsmittel und organische Phosphorsäureester verursacht (30, 12). Die Pathophysiologie ist in aller Regel die einer axonalen Schädigung mit unterschiedlichen zellulären Angriffspunkten (30, 12).
Begleitneuropathien bei Kollagenosen oder Vaskulitiden sind im Kindes- und Jugendalter extrem selten. Die im Rahmen entzündlicher Systemkrankheiten überwiegend unter dem Bild einer Mononeuropathia multiplex auftretenden Neuropathien sind pathologisch durch segmentale perivaskuläre Infiltrate und axonale Läsionen charakterisiert.
Die nichtsyndromalen hereditären Neuropathien sind klinisch, genetisch, pathologisch und elektrophysiologisch heterogen. Heute werden diese Neuropathien der OMIM-Systematik folgend nach genetischen Ursachen und im Rückgriff auf die Namen der Erstbeschreiber als Charcot-Marie-Tooth-Neuropathien (CMT-Neuropathien) klassifiziert. Unter neuropathologischen Gesichtspunkten werden dabei Krankheiten mit primärer Schädigung des Axons von solchen mit primären Veränderungen der Myelinscheide unterschieden.
Neben diesen isolierten motorisch-sensiblen Neuropathien finden sich Funktionsstörungen der peripheren Nerven auch gelegentlich als Begleit-, seltener als Leitbefund bei komplexen neurometabolischen und neurodegenerativen Erkrankungen mit meist vordergründig zentralnervöser Symptomatik (42, 43, 29). Bei diesen Erkrankungen können teilweise krankheitsspezifische biochemische oder histopathologische Befunde erhoben werden.

Die diagnostischen Grundlagen

Anamnese und klinischer Befund

Empfehlung 1

Neuropathie(n)diagnostische GrundlagenBei Verdacht auf eine Neuropathie soll zunächst eine detaillierte Anamnese inklusive Familienanamnese erhoben werden, die neben Vorerkrankungen in der Familie insbesondere bestehende oder vorausgehende Infektionen und Toxinbelastungen erfassen soll.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Die Anamnese umfasst den Symptombeginn und -verlauf, die Exposition gegenüber möglichen ursächlichen Faktoren und die Familienanamnese (siehe auch unten).

Empfehlung 2

Eine klinische Untersuchung soll die Prüfung der Trophik von Haut und Muskulatur, des Kraft- bzw. Paresegrades, des Reflexstatus und der Sensibilität einschließen.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Klinisch manifestieren sich periphere Neuropathien meist mit Muskelschwäche, Verlust der Muskeleigenreflexe und Muskelatrophie. Fußfehlstellungen und andere Kontrakturen resultieren aus der muskulären Imbalance. Sensibilitätsstörungen können hinzutreten, wobei die Funktion der großen sensiblen Fasern (Berührung, Tiefensensibilität) meist mehr betroffen ist als die der kleinen (Schmerz, Temperatur). Gegebenenfalls kann eine sensible Ataxie auftreten. Vegetative Funktionsstörungen im Bereich der Haut (Kälte, Hypohidrose, Hyperhidrose), aber auch autonome Regulationsstörungen durch Beeinträchtigung von vegetativen Steuerfunktionen (z. B. Blasenentleerungsstörungen) können hinzutreten.

Erweiterte Diagnostik

Empfehlung 3

Die Indikation für die nachfolgende Diagnostik (Elektrophysiologie, Bildgebung, Liquordiagnostik, Biochemie/Labor, Toxikologie, Molekulargenetik, Biopsie) soll in Abhängigkeit von Anamnese und klinischem Befund gestellt werden.
Starker Konsens (10/10)

Elektrophysiologische Diagnostik

Die klinische Neurophysiologie nimmt eine zentrale Stellung in der Diagnostik von Neuropathien ein (35). Wesentliche Fragestellungen bei Verdacht auf Neuropathien sind:
  • Nachweis oder Ausschluss einer Schädigung des peripheren Nervs

  • Definition der betroffenen Strukturen (motorische, sensible oder sensomotorische Neuropathie)

  • Erfassung des Pathomechanismus (axonale, demyelinisierende oder gemischte Schädigung)

  • Hinweise auf floride Denervation oder auf Reinnervation

  • Hinweise auf eine zusätzliche Beteiligung zentralnervöser Strukturen

Ganz wesentlich ist, dass mit diesen Methoden diagnostische Hinweise erhoben werden sollen, die über die klinischen Befunde hinausgehen. Um dem Patienten unnötige Belastungen zu ersparen, müssen deshalb klinische Untersuchung und elektrophysiologische Diagnostik Hand in Hand gehen, der Untersucher muss über entsprechende Erfahrung verfügen (26, 27). Die elektrophysiologischen Untersuchungen, insbesondere die Elektromyografie mit Nadeln, sind als invasive Verfahren zu bewerten. Es wird vorausgesetzt, dass der Untersucher nicht nur Erfahrung mit den altersspezifischen Normalbefunden, sondern auch mit der geeigneten Untersuchungstechnik und psychologischen Führung von jungen Patienten hat.

Empfehlung 4

Die elektrophysiologische Diagnostik soll motorische und sensible Neurografien umfassen. Der Umfang der Untersuchungen sollte sich an der konkreten Fragestellung und der Belastbarkeit des Patienten orientieren.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Die motorische Neurografie dient vor allem der Festlegung des zugrunde liegenden Pathomechanismus, nämlich primär demyelinisierende oder primär axonale Neuropathien (› Tab. Q9-2). Bei einem Teil der Neuropathien ist allerdings eine eindeutige Unterscheidung nicht möglich (gemischte Formen, Intermediärformen). Bei Verdacht auf eine Kompression oder sonstige umschriebene Läsion eines Nervs kann versucht werden, durch Stimulation des Nervs in mehreren Etagen die Läsion zu lokalisieren (Latenz- oder Amplitudensprung, Verlangsamung der Nervenleitgeschwindigkeit im betroffenen Abschnitt, Verlängerung der distalmotorischen Latenz). Die Mehrzahl der Neuropathien im Kindesalter zeigt deutliche Auffälligkeiten in der sensiblen Neurografie mit einer Amplitudenminderung der sensiblen Nervenaktionspotenziale (SNAP) und eventuell einer Verlangsamung der Nervenleitgeschwindigkeit. Eine normale sensible Neurografie sollte bei einer rein motorischen Symptomatik an eine dHMN oder DSMA denken lassen.

Empfehlung 5

Elektromyografien sollten durchgeführt werden, wenn zum Nachweis einer akuten oder chronischen axonalen Neuropathie nach Denervierungszeichen zu suchen ist oder wenn begleitend oder differenzialdiagnostisch der Verdacht auf eine begleitende Myopathie besteht.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Im Rahmen der Neuropathie-Diagnostik ist ein EMG ggf. zur Aufdeckung axonaler Läsionen indiziert, z. B. beim akuten axonalen Guillain-Barré-Syndrom, bei CMT mit normaler NLG und in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zur distalen spinalen Muskelatrophie oder Myopathien (› Tab. Q9-2). Beurteilt werden pathologische Spontanaktivität (positive scharfe Wellen, Fibrillationen), das Entladungs- und Rekrutierungsmuster motorischer Einheiten und die Konfiguration der Potenziale motorischer Einheiten (PME). Eine sinnvolle Indikation besteht auch dann, wenn es um die Frage der Reinnervation insbesondere bei traumatischer Neuropathie geht (23).

Empfehlung 6

Bei Verdacht auf eine Systemerkrankung mit Beteiligung sowohl des peripheren als auch des zentralen Nervensystems sollten visuell und/oder akustisch evozierte Potenziale untersucht werden.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Die Untersuchung der visuell und akustisch evozierten Potenziale erlaubt eine Funktionsbeurteilung der spezifischen zentralen Sinnesbahnen. Die Ableitung somatosensorisch evozierter Potenziale (SEP) gelingt hingegen aufgrund der peripheren Schädigung häufig nicht oder führt diagnostisch nicht weiter, obwohl ein zentraler Summationseffekt bisweilen die Ableitung von SEPs zumindest bei sehr hoher Mittelungszahl erlaubt.

Sensible und vegetative Funktionsdiagnostik

Empfehlung 7

Bei Verdacht auf eine isolierte Small-Fiber-Neuropathie kann eine quantitative sensorische Testung durchgeführt werden.
Konsens (8/10)
Kommentar
Neuropathien der dünn- bzw. nichtmyelinisierten (Aδ- und C-)Fasern für die Schmerz- und Temperaturwahrnehmung (Small-Fiber-Neuropathie) treten auch im Kindes- und Jugendalter auf, werden aufgrund ihrer verdeckten und uncharakteristischen klinischen Symptomatik mit Schmerzen, Fatigue und Übelkeit aber häufig nicht bzw. sehr spät erkannt. Autoimmunerkrankungen, der Morbus Fabry oder hereditäre sensible Neuropathien sind als Ursache bekannt (22). Während die sensible Neurografie diagnostisch nicht weiterhilft, kann eine Funktionsstörung mit der quantitativen sensorischen Testung (QST) erfasst werden. Die QST ist bei Kindern ab dem Alter von 6 Jahren validiert, steht aber zurzeit vor allem in Schmerzkliniken zur Verfügung (4). Die Objektivierung einer Small-Fiber-Neuropathie erfordert aber letztendlich die Untersuchung einer Hautbiopsie (22) (s. auch › Abschnitt „Neuropathologische Diagnostik“).

Empfehlung 8

Bei Verdacht auf eine autonome Neuropathie können autonome Funktionstestungen (z. B. Untersuchung der Herzfrequenzvariabilität oder der sympathischen Hautantwort, Kipptischuntersuchung) durchgeführt werden.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Eine Untersuchung des autonomen vegetativen Nervensystems ist z. B. beim schweren GBS und bei hereditären autonomen Neuropathien indiziert, um das Risiko von Herzrhythmusstörungen bzw. eines plötzlichen Herzstillstands abschätzen zu können. Die Untersuchung ist z. B. über die (kinder-)kardiologischen Abteilungen verfügbar (34).

Bildgebende Diagnostik, Ultraschall und MRT

Die klinische neurologische Untersuchung kann durch bildgebende Verfahren sinnvoll ergänzt werden.

Empfehlung 9

Bei fokalen oder regionalen Neuropathien ohne sichere ätiologische Erklärung soll mittels Bildgebung (Ultraschall, MRT) nach einer eventuell behandlungsrelevanten Läsion gesucht werden (Nerventumor, Kompression des Nervs, fokale Entzündung).
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Die Aufdeckung einer ursächlichen Raumforderung oder Einklemmung ermöglicht ggf. eine entlastende Operation.

Empfehlung 10

Bei Polyneuropathien und diffusen Neuropathien soll eine Bildgebung mit MRT oder Ultraschall durchgeführt werden, wenn der klinisch-elektrophysiologische Befund keine sichere Aussage erlaubt und das Vorliegen einer intraspinalen oder radikulären Raumforderung oder eines Diskusprolaps ausgeschlossen werden muss.
Starker Konsens (10/10)

Empfehlung 11

Eine Bildgebung mittels spinalem MRT oder Ultraschall proximaler Nerven kann auch durchgeführt werden, um bei ansonsten noch unsicherer Befundlage Hinweise auf typische Befunde entzündlicher Erkrankungen zu gewinnen (GBS, CIDP).
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Bei Guillain-Barré-Syndrom, CIDP und anderen entzündlichen Radikulopathien finden sich im spinalen MRT häufig eine Verdickung und Kontrastmittelenhancement der spinalen und kranialen Nervenwurzeln (20, 41, 44). Sehr interessant ist die Untersuchung bei umschriebenen, aber auch diffusen Läsionen und Erkrankungen der Plexus und peripheren Nerven mittels hochauflösender Nerven-MRT oder -Sonografie (24, 13, 3). Wie die elektrophysiologische Untersuchung setzt die sonografische Untersuchung der peripheren, auch proximalen Nerven und Hirnnerven allerdings beträchtliche Erfahrung voraus, sodass die Verbreitung in der klinischen Praxis noch gering und eine generelle Empfehlung in einer Leitlinie verfrüht sein dürfte.

Labor- und sonstige paraklinische Diagnostik

Laborchemische Parameter (› Tab. Q9-3) lassen Rückschlüsse auf sekundäre Neuropathien bei internistischen Grundkrankheiten (Leber, Niere, Diabetes, Kollagenosen) zu. Bei Hinweisen auf Vitaminmangelkrankheiten sind entsprechende Analysen zu veranlassen, ebenso bei Verdacht auf neurometabolische Erkrankungen.

Neuropathologische Diagnostik

Empfehlung 12

Eine Nervenbiopsie soll dann durchgeführt werden, wenn bei hinreichend schwerer oder progredienter Polyneuropathie die Diagnose mit weniger invasiven Mitteln nicht gestellt werden kann und sich aus der Diagnose eine Behandlungskonsequenz ergibt. Dies ist hauptsächlich der Fall bei Verdacht auf eine Vaskulitis.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Die Indikation zu einer Nervenbiopsie ist streng zu stellen. Sie ist vor allem dann bedeutsam, wenn differenzialdiagnostisch behandelbare nichterbliche Neuropathien in Betracht kommen. Dazu zählen Entzündungen wie die Vaskulitis und die Perineuritis sowie atypische Fälle von Neuritiden (chronisch-inflammatorische demyelinisierende oder axonale Neuropathie, CIDP bzw. CIAP), der Befall der Nerven durch ein Lymphom und die Amyloidneuropathie (8, 14). Histologische Untersuchungen erfolgen in der Regel am sensiblen N. suralis und erfordern einen nicht gequetschten Nervenabschnitt. Davon wird ein Teil in Formalin (Paraffinhistologie einschließlich Kongorot- bzw. Thioflavin-Färbung und Immunhistochemie), der andere in Glutaraldehyd fixiert (Kunstharzeinbettung für Semidünnschnitte/Toluidinblau-Färbung und ggf. Elektronenmikroskopie) (37). Nervenbiopsien sollten nur in ausgewiesenen Zentren durchgeführt und bearbeitet werden, die Gewinnung von brauchbarem Material bei Säuglingen ist anspruchsvoll und erfordert einen erfahrenen Chirurgen (38).
Bei Verdacht auf eine (erbliche) sensorische Neuropathie bzw. eine Small-Fiber-Neuropathie (SFN) ist die Haut-Stanzbiopsie mit Darstellung der epidermalen und dermalen Nervenfasern mittels Protein-Gene-Product-9.5-Immunhistochemie (PGP9.5) ein wenig invasives Verfahren zur Etablierung der Diagnose, erfordert aber Expertise und Normwerte für die zu beurteilende Altersgruppe (22).

Genetische Diagnostik

Empfehlung 13

Bei Verdacht auf eine hereditäre Neuropathie soll eine molekulargenetische Diagnostik veranlasst werden, die in Abhängigkeit vom klinischen Bild und dem Familienbefund verschiedene Methoden einschließt.
Starker Konsens (10/10)
Mehr als 100 Gene sind für CMT-Neuropathien als ursächlich beschrieben worden (Stand Juli 2020). In Abhängigkeit von der Fragestellung wird der diagnostische Algorithmus bestimmt. Ist in der Familie eine bestimmte Mutation bekannt, kann diese zur Diagnostik gezielt mittels MLPA oder Sanger-Sequenzierung überprüft werden. Bei Verdacht auf eine CMT-Neuropathie ohne bekannte Mutation sollte als erster diagnostischer Schritt die Kopienzahl des PMP22-Gens (meist mittels MLPA) bestimmt werden, insbesondere bei demyelinisierenden Polyneuropathien. Falls unauffällig, erfolgt im Anschluss heutzutage meist eine massiv-parallele Sequenzierung (Next Generation Sequencing = NGS), die kostengünstig und schnell eine umfangreiche Analyse vieler Gene ermöglicht.
Bei der genetischen Diagnostik findet in Deutschland seit 2010 das Gendiagnostikgesetz (GenDG) Anwendung, das besondere Anforderungen an die Aufklärung und Einwilligung von Patienten stellt. Während eine diagnostische Untersuchung bei einer bestehenden Symptomatik durch jeden Arzt veranlasst werden darf, ist eine prädiktive genetische Untersuchung von gesunden Risikopersonen oder Anlageträgern obligat mit einer genetischen Beratung zu verbinden und darf nur durch Ärzte vorgenommen werden, die sich für genetische Beratungen qualifiziert haben.
Bei einer genetischen Beratung muss im Vorfeld einer molekularen Analyse auch über mögliche Zusatzbefunde der genomweiten Diagnostik, die ganz andere Fragestellungen wie z. B. erbliche Krebsrisiken oder Risiken für andere neurologische Erkrankungen betreffen, aufgeklärt werden.

Differenzialdiagnose der erworbenen und hereditären Neuropathie

Nervenverletzungen

Empfehlung 14

Neuropathie(n)DifferenzialdiagnoseNeuropathie(n)NervenverletzungenBei Verdacht auf das Vorliegen einer peripheren Nervenverletzung soll in einer klinischen Untersuchung der betroffene Nerv und die Läsionslokalisation definiert und bei Bedarf durch eine gezielte neurophysiologische Untersuchung ergänzt werden.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Einige Ausfallmuster von Nerven sind klinisch kaum zu fassen und können nur elektrophysiologisch objektiviert werden, z. B. Schwäche der Handbinnenmuskulatur bei fehlender Vorspannung durch Radialisparese (23).

Empfehlung 15

Bei Nervenläsionen soll die Indikation zur Durchführung einer bildgebenden Diagnostik (vor allem Ultraschall) großzügig gestellt werden, insbesondere bei Erwartung einer Behandlungskonsequenz (z. B. Neuronotmesis, Einklemmung des Nervs im Bruchspalt, Kompression durch Hämatom oder Raumforderung).
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Die Läsionen einzelner Nerven oder eines Nervenplexus folgen meist typischen Unfallhergängen oder Traumata. Die klinische Symptomatik hängt von der Funktion des Nervs (motorisch-sensibel-gemischt) und vom Läsionsort ab. Bei einer vollständigen Durchtrennung kommt es zur Paralyse der innervierten Muskulatur, zum Sensibilitätsausfall und vor allem am N. medianus und tibialis zum Verlust der Schweißsekretion im Versorgungsbereich. Bestehende Restfunktionen sprechen für einen Erhalt der Kontinuität und Erholungsfähigkeit. In › Tab. Q9-4 sind die wichtigsten postnatal auftretenden Nervenläsionen mit ihrer motorischen und sensiblen Symptomatik und ihren häufigsten Ursachen aufgelistet.

Empfehlung 16

Bei Nervenverletzungen können elektrophysiologische Untersuchungen im Verlauf durchgeführt werden, um Denervierungs- und Renervierungsvorgänge und damit die Prognose der Nervenläsion besser einzuschätzen.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Bei klinisch vollständiger Parese nach einer Nervenläsion kann die Kontinuität des Nervs mithilfe elektrophysiologischer Untersuchungen nachgewiesen werden. Bei unzureichender Erholung nach geschlossenem Nerventrauma werden elektrophysiologische Kontrollen in 3-monatigen Intervallen vorgeschlagen, um das Ausmaß und die Richtung der Reinnervierung früher als klinisch möglich zu evaluieren (23).

Mononeuritiden, Mononeuritis multiplex

Empfehlung 17

Bei Verdacht auf eine nichtidiopathische Fazialisparese und besonders bei multiplen Hirnnervenläsionen soll ein Schädel-MRT durchgeführt werden.
Starker Konsens (10/10)

Empfehlung 18

Bei klinischem Verdacht auf eine Neuroborreliose soll die Ätiologie durch eine infektiologische Blutuntersuchung gesichert werden; zusätzlich sollte zum Beweis der ZNS-Beteiligung eine Lumbalpunktion mit Zellzahlbestimmung und serologischer Testung durchgeführt werden.
Konsens (9/10)
Kommentar
Bei einer peripheren oder nukleären Läsion des N. facialis kommt es zu einer Parese der mimischen Muskulatur im Bereich aller drei Fazialisäste. Im Unterschied dazu bleibt bei einer Läsion der kortikobulbären Bahn die Funktion des Stirnastes aufgrund doppelseitiger kortikaler Repräsentation intakt. Bei einer Nervenläsion im Verlauf des Fazialiskanals in der Schädelbasis kann es je nach Lokalisation zum Ausfall der Tränensekretion, des Stapediusreflexes mit Hyperakusis und der Geschmacksempfindung auf der betroffenen Seite kommen. Die Ursache der Fazialisparese ist im Kindesalter überwiegend idiopathisch entzündlich (Bell-Parese). Häufig werden, insbesondere im Sommer und Herbst Fazialisparesen als Symptom einer Neuroborreliose beobachtet. Hier bestehen oft begleitend leichte meningitische Symptome, in mehr als 90 % der Fälle findet sich eine mononukleäre Liquorpleozytose. Der Beweis der neurologischen Beteiligung erfordert den Nachweis der Pleozytose und erhöhter Borrelien-AK-Titer auch im Liquor (28). Weitere Ursachen für Fazialisparesen sind Zoster oticus, Otitis media, Felsenbeinfrakturen und Tumoren des Hirnstamms und Kleinhirnbrückenwinkels (18). Weitere infektiöse Neuritiden manifestieren sich im Rahmen definierbarer Infektionskrankheiten (Borreliose, Zoster, Diphtherie, Lepra). Sie können das Krankheitsbild wesentlich mitbestimmen oder als untergeordnetes Begleitphänomen nahezu unerkannt bleiben. Die klinische Symptomatik ist fokal oder multifokal, häufig sind Hirnnerven betroffen. Seltener ist eine symmetrische Polyneuritis. In diesem Fall kann eine Unterscheidung von einem postinfektiösen Guillain-Barré-Syndrom schwierig sein.

Empfehlung 19

Bei Verdacht auf eine vaskulitische Neuropathie soll eine Biopsie durchgeführt werden, wenn die Sicherung der Diagnose durch weniger invasive Maßnahmen (wie z. B. durch Nachweis typischer Antikörper) nicht möglich ist.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Eine kraniale und spinale Neuritis oder eine Mononeuritis multiplex kann im Rahmen entzündlicher Systemkrankheiten auftreten. Sie finden sich beim Lupus erythematodes, der Polyarteriitis nodosa, der Granulomatose mit Polyangiitis Wegener, der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis Churg-Strauss, dem Schönlein-Henoch-Syndrom, entzündlichen Darmerkrankungen und anderen Autoimmunkrankheiten (33, 10). Hier ist zusätzlich das Auftreten eines Guillain-Barré-Syndroms möglich und wegen unterschiedlicher therapeutischer Konsequenzen zu beachten.

Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Guillain-Barré-Syndrom (GBS)Zur Klinik des akuten GBS, dessen progrediente Phase auf 4 Wochen begrenzt ist, sei auf die entsprechende S3-Leitlinie verwiesen (Gesellschaft für Neuropädiatrie 2019 [11]; › Kap. Q12). Bei protrahiertem, progressivem oder fluktuierendem Verlauf ist das Vorliegen einer CIDP anzunehmen.

Empfehlung 20

Bei einer chronischen demyelinisierenden Polyneuropathie mit auffällig fluktuierendem oder progressivem Verlauf soll Diagnostik in Richtung einer CIDP durchgeführt werden (Liquoreiweiß und ZZ, evtl. spinales MRT) und auch in unklaren Fällen ein Behandlungsversuch mit IvIG, Plasmapherese oder Kortikosteroiden erwogen werden.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Die CIDP kann in allen Altersstufen auftreten. Im Unterschied zum akuten GBS nimmt die chronische inflammatorische demyelinisierende Neuropathie einen chronischen, stetig oder stufenweise progressiven oder rezidivierenden Verlauf. Die pädiatrischen Diagnosekriterien fordern eine mindestens 4-wöchige Progredienz. Bis zu 20 % beginnen aber als akutes GBS (aCIDP) und gehen in der Folge in den chronischen Verlauf über (21, 19). Die klinischen Symptome bestehen in einer motorischen und sensiblen Funktionsstörung, seltener in der Störung nur einer Funktion. Die Verteilung ist in der Regel symmetrisch und distal-beinbetont. Symptombeginn an den Armen und Einbeziehung der Nackenmuskulatur sind aber möglich. Die Hirnnerven sind ebenfalls häufig betroffen, eine Ateminsuffizienz tritt seltener als beim GBS auf. Weitere Diagnosekriterien sind ein erhöhtes Liquoreiweiß bei normaler Zellzahl sowie gesicherte Zeichen der multifokalen Demyelinisierung mehrerer Nerven in der elektrophysiologischen Untersuchung. Infektiöse, toxische oder metabolische Neuropathien sowie ein zentralnervöser Prozess mit sensiblem Niveau und Sphinkterlähmung müssen ausgeschlossen werden. Ein hoher Prozentsatz der Patienten verliert die Fähigkeit zum freien Gehen. Die Dauer der Krankheit beträgt Monate bis viele Jahre (21, 15, 19).

Empfehlung 21

Bei Therapieresistenz gegen IvIG und Steroide soll auch an das Vorliegen von Antikörpern gegen paranodale Proteine gedacht und diese bestimmt werden, außerdem soll eine Re-Evaluation bezüglich des Vorliegens einer hereditären Ätiologie erfolgen.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Auch bei Kindern ist bei therapieresistentem und protrahiertem Verlauf einer demyelinisierenden Polyneuropathie an die Möglichkeit einer Verursachung durch Antikörper gegen paranodale Proteine wie Neurofascin-155 zu denken; diese „Paranodopathien“ können auch bei IvIG-Resistenz z. B. auf Rituximab ansprechen (7, 36, 6).
Vor allem bei sehr langsamer Progredienz kann die CIDP leicht mit einer subakut verlaufenden hypo- oder demyelinisierenden CMT verwechselt werden, und umgekehrt (9). Ein erhöhtes Liquorprotein und eine vermehrte KM-Aufnahme der Nervenwurzeln im spinalen MRT sind typisch für die CIDP; beides ist jedoch nicht spezifisch und kann auch bei hereditären CMT-Neuropathien vorkommen. Gegebenenfalls ist ein Therapieversuch mit IvIG oder Prednison über ausreichend lange Zeit (z. B. 3 Monate) zu erwägen.

Toxische Neuropathien

Empfehlung 22

Die Möglichkeit des Vorliegens einer Neuropathientoxischetoxischen Neuropathie soll auch im Kindesalter stets bedacht werden. Der Ausschluss erfolgt aber in aller Regel durch Anamnese und klinischen Befund.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Eine nicht abschließende Liste möglicher neurotoxischer Substanzen findet sich in › Tab. Q9-5.

Hereditäre nichtsyndromale Neuropathien im Kindes- und Jugendalter

Hereditäre Motorisch-Sensible Neuropathien (HMSN), Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie (CMT)
Klinik der CMT-Neuropathien
Neuropathienhereditäre, nichtsyndromale (HMSN)Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie (CMT)Die Klinik der klassischen CMT-Neuropathie besteht in symmetrischer Schwäche und Atrophie der distalen Beinmuskeln, Abschwächung der Muskeleigenreflexe und neurogenem Hohlfuß. Die Expression der Krankheit ist außerordentlich variabel. Meist manifestiert sie sich in den ersten zwei Jahrzehnten. Die Progredienz ist bei den meisten Unterformen gering. Nach Jahren kann sich die Symptomatik auf die Hand- und Oberschenkelmuskulatur ausdehnen. Viele Betroffene bleiben bis ins höhere Alter symptomarm und werden erst im Rahmen einer Familienuntersuchung entdeckt. In der gleichen Familie können aber auch einzelne Patienten mit früher generalisierter Schwäche und sehr schwerem Verlauf erkranken.
Am häufigsten liegt eine demyelinisierende Form (CMT1) vor, worauf elektrophysiologisch eine homogen auf < 38 m/s verlangsamte motorische Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) der Armnerven (N. medianus als Referenznerv) hinweist. Die axonale Variante der CMT-Neuropathie (CMT2) ist klinisch von der demyelinisierenden Gruppe nicht zu unterscheiden, Übergänge und Mischformen erschweren häufig eine eindeutige Zuordnung. Ähnliches gilt auch für die X-chromosomal-dominante Variante (CMTX), die bei Männern klinisch eher als CMT1 und bei Frauen häufig als axonale oder gemischt demyelinisierend-axonale Neuropathie einzuordnen ist. Zusätzliche Symptome wie Hörstörung, Optikusatrophie, Stimmbandlähmung, auffallend rasche Progredienz, ein atypisches Verteilungsmuster der Paresen, Skoliose oder Niereninsuffizienz können auf bestimmte Genmutationen hinweisen (40, 25).
Sehr selten, für den Neuropädiater aber dennoch relevant sind HMSN/CMT-Neuropathien mit kongenitalem Symptombeginn oder Manifestation im 1. Lebensjahr. Historisch wurden diese Erkrankungen aufgrund der Symptomkonstellation als kongenitale hypomyelinisierende Polyneuropathie und Déjerine-Sottas-Syndrom (früher CMT3) mit demyelinisierender und hypertropher Neuropathie, ausgeprägten Sensibilitätsstörungen, Liquoreiweißerhöhung und schwerem Verlauf klassifiziert. Molekulargenetische Befunde haben aber gezeigt, dass es sich dabei nicht um eigenständige genetische Entitäten, sondern um die klinisch schwerste Manifestation bereits bekannter, phänotypisch sehr variabler CMT-Mutationen handelt (2).
Bei den episodischen Neuropathien ist es aufgrund des phasenhaften Verlaufs nicht einfach, die richtige Diagnose zu stellen. Die wichtigste Form ist die autosomal-dominante hereditäre Neuropathie mit Drucklähmungen (HNPP) mit einer Prävalenz von 7–16 auf 100.000 Personen. Sie ist durch rezidivierende fokale Funktionsstörungen peripherer Nerven insbesondere an anatomischen Druck- und Engstellen gekennzeichnet und kann im Verlauf in eine chronische CMT1 oder CMT2 übergehen. Ebenfalls autosomal-dominant wird die hereditäre neuralgische Amyotrophie (HNA) mit brennenden Schulterschmerzen und nachfolgenden Muskelatrophien vererbt.
Genetische Diagnostik der CMT-Neuropathien
Die genetische Diagnosesicherung gelingt wesentlich häufiger bei der CMT1 (50–80 %) als bei der CMT2 (10–30 %). Auf der Basis größerer Studien, die ähnlichen Abklärungsstrategien folgten, lassen sich durch die Analyse der nach gegenwärtigem Kenntnisstand vier häufigsten Gene (PMP22, GJB1/Cx32, MPZ/P0, MFN2) 40–60 % aller Patienten mit klinischem Verdacht auf eine erbliche Neuropathie genetisch identifizieren (31). Die Anteile liegen für die CMT1 bei 50–70 % für die PMP22-Duplikation, bei 9–18 % für GJB1/Cx32-Mutationen und bei 3–10 % für MPZ/P0-Mutationen. Für die CMT2 sind die Zahlen uneinheitlicher und weisen 7–19 % für GJB1/Cx32, 2–20 % für MFN2 und 1–6 % für MPZ/P0 aus. Bei den autosomal-rezessiven Formen wurden in zahlreichen Studien das GDAP1- und das SH3TC2-Gen als die häufigsten Gene eingestuft, während das HINT1-Gen insbesondere in Osteuropa (Tschechien) eine wichtige Rolle spielt und zum klinischen Bild einer axonalen Neuropathie mit Neuromyotonie führt (› Abb. Q9-1).

Empfehlung 23

Bei Verdacht auf eine demyelinisierende CMT-Neuropathie soll eine molekulargenetische Diagnostik mit einer quantitativen Bestimmung der PMP22-Kopien beginnen. Diese kann auch bei einer axonalen CMT-Neuropathie als Initialdiagnostik durchgeführt werden.
Konsens (9/10)
Kommentar
Die quantitative Analyse des PMP22-Gens mittels MLPA zur Aufdeckung von Deletionen und Duplikationen stellt ein rasches und sicheres Verfahren dar; zumal größere Duplikationen und Deletionen durch NGS und Sanger-Sequenzierung nicht detektiert werden. PMP22-Duplikationen finden sich bei 50–70 % der CMT1-Patienten. PMP22-Deletionen imponieren gelegentlich auch als axonale CMT. In einer Serie von 334 Patienten mit PMP22-Deletionen wurde zwar nur bei etwa 1 % der Fälle klinisch eine CMT2 diagnostiziert, die PMP22-Deletion stellte jedoch in der Gruppe genetisch aufgeklärter Fälle (n = 57) mit 5,3 % die vierthäufigste Ätiologie der CMT2 dar (31).

Empfehlung 24

Bei Verdacht auf eine HNPP soll nach Ausschluss einer PMP22-Deletion eine Analyse im Hinblick auf intragenische PMP22-Mutationen erfolgen.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Der HNPP liegen mehrheitlich heterozygote Deletionen des PMP22-Gens zugrunde, seltener werden Loss-of-Function-Punktmutationen im PMP22-Gen nachgewiesen.

Empfehlung 25

Nach Ausschluss einer PMP22-Duplikation oder PMP22-Deletion soll bei Verdacht auf eine CMT-Neuropathie eine massive parallele Sequenzierung von Kandidatengenen erfolgen.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Durch Einsatz von Hochdurchsatztechnologien, mit der zahlreiche Gene parallel untersucht werden können, ist anzunehmen, dass sich die Häufigkeitsangaben für die selteneren Gene weiter präzisieren lassen. Eine aktuelle Information zu den mit Neuropathien assoziierten Genen findet sich in der Datenbank Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Eine gute Übersicht zur genetischen Diagnostik bei HMSN/CMT lässt sich außerdem der vom amerikanischen NIH geführten Zusammenstellung von GeneReviews entnehmen (www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1358/).
Distale hereditäre motorische Neuropathien (dHMN)
Bei dieser seltenen und genetisch heterogenen Gruppe lassen sich ausschließlich motorische Symptome nachweisen, die sich an distalen Muskelgruppen manifestieren. Mehrheitlich stehen Muskelatrophien und Paresen an der unteren Extremität im Vordergrund, es gibt jedoch auch Formen, die bevorzugt die Arm- bzw. Handmuskeln betreffen. Klinisch und genetisch gibt es Übergänge zu den distalen spinalen Muskelatrophien, die definitionsgemäß bei elektrophysiologischen oder histologischen Untersuchungen keine Pathologie im peripheren Nervensystem und neurogene Umbauvorgänge in der betroffenen Muskulatur zeigen.

Empfehlung 26

Bei Verdacht auf eine dHMN soll eine massive parallele Sequenzierung von Kandidatengenen erfolgen. Eine quantitative Analyse der PMP22-Kopien kann dieser Untersuchung vorausgehen.
Konsens (9/10)
Kommentar
Bei den dHMN/DSMA ist die genetische Aufklärungsrate in den letzten Jahren durch den Einsatz von Hochdurchsatztechnologien deutlich verbessert worden und liegt inzwischen bei 30–40 % (16). Aufgrund der klinischen und genetischen Überschneidungen der dHMN mit der axonalen CMT-Neuropathie wird die genetische Diagnostik inzwischen meist zusammengeführt (› Abb. Q9-1und › Abb. Q9-2).
Hereditäre sensible und autonome Neuropathien (HSAN, HSN)
Als HSAN oder HSN wird eine Gruppe von extrem seltenen hereditären Polyneuropathien bezeichnet, die in erster Linie durch distal betonte sensible Funktionsstörungen und autonome Symptome und nur durch geringe motorische Störungen charakterisiert ist. Die Klassifikation in 5 verschiedene Typen wird durch die rasch fortschreitende Identifikation neuer Gene zunehmend unübersichtlich (1, 5). Generell wird die autosomal-dominante HSAN I mit Beginn im Jugend- bzw. Erwachsenenalter von den autosomal-rezessiven, meist schwer verlaufenden HSAN II–V des Kindesalters unterschieden (5).
Die autosomal-dominant vererbten HSAN I-Typen beginnen meist erst im 2. Lebensjahrzehnt und sind zu Beginn durch Störungen des Schmerz- und Temperatursinns charakterisiert. Später treten der Ausfall anderer sensibler Qualitäten und spontane Schmerzen hinzu. Die herabgesetzte sensible Innervation führt zu trophischen Störungen und Ulzerationen an Händen und Füßen, nicht selten auch zu Osteomyelitis und Osteolysen. Autonome Funktionsstörungen sind von untergeordneter Bedeutung (gestörte Schweißbildung). Die HSAN II–V werden autosomal-rezessiv vererbt und manifestieren sich bereits im Säuglings- oder Kindesalter. Bei der HSAN II kommt es aufgrund eines Sensibilitätsausfalls zu schmerzlosen Verletzungen, Akrodystrophie und Gelenkdegeneration. Bei der HSAN III, auch als Riley-Day-Syndrom oder familiäre Dysautonomie bekannt, stehen autonome Regulationsstörungen, Erbrechen und eine psychomotorische Retardierung im Vordergrund. Bei der HSAN IV dominiert eine generalisierte Anhidrose mit episodischen Fieberschüben schon im Säuglingsalter (CIPA), begleitet vom Verlust der Schmerzempfindung und Intelligenzminderung. Demgegenüber haben Kinder mit einer HSAN V keine kognitiven Defizite, bei ansonsten ähnlichem klinischem Bild wie bei der HSAN IV (1).

Empfehlung 27

Bei Verdacht auf HSN/HSAN soll eine molekulargenetische Diagnostik über eine massiv-parallele Sequenzierung von Kandidatengenen (› Abb. Q9-1) erfolgen.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Nach derzeitigem Kenntnisstand lässt sich bisher nur bei 10–20 % der betroffenen HSAN/HSN-Familien der verantwortliche Gendefekt nachweisen. Zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Leitlinie (Juli 2020) sind noch keine größeren Studien zu Multigenpanels oder Exomsequenzierungen bei dieser insgesamt sehr seltenen Erkrankungsgruppe bekannt.
Genetische Diagnosealgorithmen
Für die Entscheidung, welche Gene zur ätiologischen Aufklärung bei Verdacht auf eine hereditäre Neuropathie untersucht werden sollen, ist zunächst die klinische Zuordnung zu einer CMT-Neuropathie, episodischen Neuropathie, rein motorischen dHMN, rein sensiblen HSN/HSAN oder einer Neuropathie im Rahmen einer übergeordneten Systemerkrankung wichtig.
Bei Verdacht auf eine demyelinisierende CMT-Neuropathie oder HNPP ist zunächst ein quantitatives Verfahren (MLPA) angezeigt, um die häufige PMP22-Duplikation bzw. -Deletion zu erfassen (› Abb. Q9-2). Bei einer HSAN ist dieser diagnostische Schritt nicht zielführend, während die Analyse auch bei einer axonalen CMT oder dHMN angeboten werden kann. Nach einem negativen MLPA-Befund erfolgt heutzutage meist bei allen hereditären Neuropathien eine massiv-parallele Sequenzierung.
Da mit den vier häufigsten Genen (PMP22, GJB1/Cx32, MPZ/P0, MFN2) in Kohorten mit überwiegend mitteleuropäischen Wurzeln etwa 90–95 % der genetisch aufgeklärten Patienten erfasst werden (32), ist es vertretbar, diese Gene nach klinischer und formalgenetischer Kategorisierung in einem ersten Schritt zu analysieren, bevor die Untersuchung auf seltene Gene ausgeweitet wird.

Empfehlung 28

Bei Verdacht auf eine X-chromosomale CMT-Neuropathie soll eine Analyse des GJB1-Gens unter Einschluss von kodierenden Abschnitten, untranslatierten Regionen (UTRs) und Promotorregionen erfolgen.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
10–15 % der Fälle mit einer X-chromosomalen CMT weisen GJB1-Mutationen in nichtkodierenden Bereichen auf, die mit den Hochdurchsatz-Sequenzierverfahren nicht entdeckt werden (› Abb. Q9-2).
Sobald eine genetische Diagnose vorliegt, sollte betroffenen Familien eine humangenetische Beratung. angeboten werden!

Periphere Neuropathien bei komplexen Erbkrankheiten

Empfehlung 29

Bei Verdacht auf das Vorliegen einer Systemerkrankung mit Polyneuropathie sollen vor allem die Erkrankungen mit effektiver Therapiemöglichkeit mit adäquaten Methoden ausgeschlossen werden.
Starker Konsens (10/10)
Kommentar
Periphere NeuropathienNeuropathie(n)periphere gehören auch zum Symptomenkomplex zahlreicher Erkrankungen aus dem Formenkreis neurometabolischer und neurodegenerativer Syndrome. Mit den gestiegenen Möglichkeiten der genetischen Diagnostik ist deren Zahl in den letzten Jahren enorm gestiegen. Rossor et al. (2017) haben in einem systematischen Literatur-Review mehr als 150 genetisch definierte Erkrankungen zusammengefasst. Nur ein kleiner Teil davon manifestiert sich bereits im Kindesalter und viele sind bisher nur in einer oder sehr wenigen Familien beschrieben worden. Meist ist die Neuropathie nur ein Teilaspekt der Erkrankung, gelegentlich kann sie aber auch bei Krankheitsbeginn für einige Zeit das führende Symptom sein. Bei schwach wirksamen Mutationen kann die Neuropathie ein isoliertes Symptom im Erwachsenenalter bleiben, während Kinder bei weitgehendem Funktionsverlust des Gens akut zentralnervös erkranken. Bedeutsam ist, dass bei einigen dieser Erkrankungen bei zeitgerechter Diagnose eine effektive Therapie möglich ist, sodass diese diagnostisch keinesfalls übersehen werden dürfen (› Tab. Q9-6).
Eine Auswahl von im Kindesalter relevanten Systemerkrankungen findet sich in› Tab. Q9-7. Weitergehende Details würden den Rahmen dieser Leitlinie sprengen. Zur Vertiefung sei auf Rossor et al. 2017 (29), Yiu und Ryan 2012a (42) und Yiu und Ryan 2012b (43) verwiesen.

Zusammenfassung

Erkrankungen der peripheren Nerven treten bei Kindern und Jugendlichen wie bei Erwachsenen mit sehr unterschiedlichen Ätiologien auf. Dabei unterscheidet sich die Verteilung des Ursachenspektrums stark vom Erwachsenenalter. Die differenzialdiagnostische Abklärung erfordert auf der Grundlage soliden anatomischen und neurophysiologischen Wissens zunächst eine sorgfältige Analyse des Verlaufs und der Familienanamnese, der topografischen Verteilung und der Qualität der neurologischen Symptome. Erweiterte Untersuchungen mit Elektrophysiologie, Labor, Bildgebung und Liquordiagnostik folgen einer aus der Klinik abgeleiteten Hypothese. Dies gilt auch für die molekulargenetische Diagnostik, die aufgrund der großen genetischen Heterogenie der hereditären Neuropathien Erfahrungen bei der Umsetzung diagnostischer Algorithmen voraussetzt und die – auch im Hinblick auf eine breit angelegte Panel- oder Exomdiagnostik einer ständigen Weiterentwicklung unterliegt. Eine möglichst exakte Diagnose ist nicht nur bei Nervenverletzungen, sondern auch bei entzündlichen und metabolischen/malnutritiven Neuropathien entscheidend für die gezielte und effektive Therapie. Auch die genetischen Neuropathien sollten heute nicht nur im Hinblick auf eine gezielte genetische Beratung ursächlich abgeklärt werden, sondern auch, um den Patienten hinsichtlich des zu erwartenden Verlaufs und zur Prognose zu informieren und um die Teilnahme an Studien zu Pathophysiologie und Therapie zu ermöglichen.

Verfahren des Konsensfindung

Die Konsensfindung in der Expertengruppe erfolgte in einem schriftlichen, dreistufigen Delphi-Verfahren. Anschließend wurde die Langfassung der Leitlinie von den Vorständen der beteiligten Fachgesellschaften konsentiert.
Herausgebende Fachgesellschaft
Gesellschaft für Neuropädiatrie
Koordinierender Autor
Prof. Dr. Rudolf Korinthenberg
Mitglieder der Expertengruppe und beteiligte Fachgesellschaften
Prof. Rudolf Korinthenberg, Gesellschaft für Neuropädiatrie; Prof. Sabine Rudnik-Schöneborn, Gesellschaft für Humangenetik; Prof. Wolfgang Müller-Felber, Deutsche Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie; Prof. Benedikt Schoser, Deutsche Gesellschaft für Neurologie; Prof. Regina Trollmann, Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin; PD Dr. Markus Blankenburg, Gesellschaft für Neuropädiatrie; Prof. Joachim Weis, Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie; Dr. Nina Lochbuehler, Gesellschaft für Pädiatrische Radiologie; Dr. Gabriele Hahn, Gesellschaft für Pädiatrische Radiologie; Prof. Barbara Plecko, Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin; PD Dr. Georg Stettner, Schweizerische Gesellschaft für Neuropädiatrie und Schweizerische Gesellschaft für Pädiatrie
Die Langfassung findet sich unter:
Korinthenberg R. et al. für die Gesellschaft für Neuropädiatrie, Differenzialdiagnose der erworbenen und hereditären Neuropathien im Kindes- und Jugendalter, Auflage 4, Version 3.0, verfügbar unter: www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-027.html
Gültigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren
Die Leitlinie ist ab August 2021 bis zur nächsten Aktualisierung gültig, die Gültigkeitsdauer wird auf 5 Jahre geschätzt. Kommentare und Hinweise für den Aktualisierungsprozess sind ausdrücklich erwünscht und können an das Leitliniensekretariat gesendet werden.

Adressen

Autorinnen/Autoren
Prof. Dr. Rudolf Korinthenberg
Klinik II: Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Freiburg
Mathildenstr. 1
79106 Freiburg
Prof. Dr. med. Sabine Rudnik-Schöneborn
Sektion für Humangenetik
Medizinische Universität Innsbruck
Christoph-Probst-Platz 1, Innrain 52
6020 Innsbruck
Österreich
Prof. Dr. med. Wolfgang Müller-Felber
Kinderneurologie & Entwicklungsneurologie
Dr. von Haunersches Kinderspital
Klinikum der Universität München
Lindwurmstr. 4
80337 München
Prof. Dr. med. Benedikt Schoser
Neurologische Klinik und Poliklinik
Friedrich-Baur-Institut
Klinikum der Universität München
Ziemssenstr. 1a
80336 München
Prof. Dr. med. Regina Trollmann
Abteilung Neuropädiatrie
Kinder- und Jugendklinik
Universitätsklinikum Erlangen
Loschgestr. 15
91054 Erlangen
PD Dr. med. Markus Blankenburg
Pädiatrie 1 – Pädiatrische Neurologie, Psychosomatik und Schmerztherapie
Olgahospital
Klinikum Stuttgart
Kriegsbergstr. 62
70174 Stuttgart
Univ.-Prof. Dr. med. Joachim Weis
Institut für Neuropathologie
Universitätsklinikum Aachen
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Dr. Nina Lochbuehler
Radiologisches Institut (Kinderradiologie)
Olgahospital
Klinikum Stuttgart
Kriegsbergstr. 62
70174 Stuttgart
Dr. med. Gabriele Hahn
Institut und Poliklinik für diagnostische und interventionelle Radiologie
Kinderradiologie
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Prof. Barbara Plecko
Klinische Abteilung für allgemeine Pädiatrie
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 34/II
8036 Graz
Österreich
PD Dr. Georg Stettner
Neuropädiatrie
Universitätskinderspital Zürich
Steinwiesstr. 75
8032 Zürich
Schweiz

Literatur

Literatur

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