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B978-3-437-22335-8.50013-2

10.1016/B978-3-437-22335-8.50013-2

978-3-437-22335-8

Übersicht der Neuropathien im Kindes- und Jugendalter

Tabelle Q9-1
Hereditäre Neuropathien Erworbene Neuropathien
  • Hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN)/Charcot-Marie-Tooth-Neuropathien (CMT)

  • CMT1 (demyelinisierend, AD)

  • CMT2 (axonal, AD oder AR)

  • CMT3 (historisch: frühinfantile Form, Déjerine-Sottas-Syndrom, AD oder AR)

  • CMT4 (demyelinisierend, AR)

  • CMTX (demyelinisierend, axonal, XD, XR)

  • Polyneuropathien

  • Entzündlich

  • Toxisch und metabolisch

  • Mononeuritis multiplex

  • Entzündlich

  • Mononeuropathien

  • Entzündlich

  • Traumatisch

  • Hereditäre sensible und autonome Neuropathien (HSAN)

  • HSAN1 (AD)

  • HSAN2-7 (AR)

  • Hereditäre motorische Neuropathien (HMN)

  • HMN1-7 (AD)

  • DSMA1-5 (AR)

  • DSMAX (XD)

  • Neuropathien im Rahmen von neurometabolischen Erkrankungen

  • M. Krabbe, metachromatische Leukodystrophie, M. Fabry, Mitochondriopathie u.a.

  • Neuropathien im Rahmen von neurodegenerativen Erkrankungen

AD = autosomal-dominant, AR = autosomal-rezessiv, XD = X-chromosomal-dominant, XR = X-chromosomal-rezessiv

Ursachen toxisch ausgelöster Polyneuropathien (Auswahl)

Tabelle Q9-2
Medikamente Schwermetall und Lösungsmittel
  • Vincristin, Cisplatin

  • Taxane, Epothilone

  • Bortezomib

  • Thalidomid

  • Nitrofurantoin, Isoniazid (INH)

  • Hydantoine

  • Chloramphenicol, Metronidazol

  • Amphotericin

  • Blei

  • Gold

  • Thallium

  • Arsen

  • Quecksilber

  • n-Hexan

  • Methyl-n-Butylketon

  • Triorthocresylphosphat

Genetische Klassifikation der autosomal dominanten und X-chromosomalen HMSN/CMT-Neuropathien, bei denen Gendefekte bekannt sind*

Tabelle Q9-3
CMT-Typ Lokalisation Gen OMIM-Nr. Klinischer Typ/Merkmale
CMT1A (CMT1E) 17p11.2 PMP22 (Duplikation oder Punktmutation) 601097 Dem. (Typ 1E mit Hörstörung)
HNPP (Deletion oder Punktmutation) Episodische Neuropathie
CMT1B 1q22-23 MPZ/P0 159440 Dem.-ax. (auch CMTDID)
CMT1C 16p13.13 LITAF/SIMPLE 603795 Dem.
CMT1D 10q21.3 EGR2/KROX20 129010 Dem.
CMT1F (CMT2E) 8q21 NEFL 162280 Ax., dem.
CMTDIC 1p34-p35 YARS 603623 Dem.-ax.
CMTDIE 14q32.33 INF2 610982 Dem.-ax., Nierenbeteiligung (Glomerulopathie)
CMTDIF 3q26.3 GNB4 610863 Dem.-ax.
CMT2A 1p36.2 MFN2 608507 Optikusatrophie
CMT2B 3q21.3 RAB7 602298 Sensible Neuropathie
CMT2C 12q24.11 TRPV4 605427 Stimmbandparese, Gelenkkontrakturen, kongenitale distale SMA
CMT2D 7p14.3 GARS 600287 Arme > Beine, distale SMA (HMN5A)
CMT2F 7q11.23 HSPB1/HSP27 602195 Distale SMA (HMN2B)
CMT2H 8q21.11 GDAP1 606598 Stimmband-/Zwerchfellparesen
CMT2L 12q24.23 HSPB8/HSP22 608014 Distale SMA (HMN2A)
CMT2M 19p13.2 DNM2 126375 Dem.-ax. (DI-CMTB)
CMT2N 16q22.1 AARS 601065 Ax.
CMT2O 14q32 DYNC1H1 600112 Distale SMA, mentale Retardierung
CMT2P 9q33.3 LRSAM1 610933 Ax.
CMT2Q 10p14 DHTKD1 614984 Ax.
X-chromosomal
CMTX1 Xq13.1 GJB1/Cx32 304040 Ax., dem. (XD)
CMTX4 Xq26.1 AJF/AJFM1 300169 Ax., Cowchock-Syndrom (XR)
CMTX5 Xq22.3 PRPS1 311850 Ax., Optikusatrophie, Hörstörung (XR)
CMTX6 Xp22.11 PDK3 300906 Ax. (XD)

Dem. = demyelinisierend, Ax. = axonal, XD = X-chromosomal-dominant, XR = X-chromosomalrezessiv.

Die für die Routinediagnostik wichtigsten Gene sind in Fettdruck hervorgehoben.

*

Einteilung in Spalte 1 nach Eintrag in der Datenbank OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), Stand: Oktober 2014

Genetische Klassifikation der autosomal-rezessiven HMSN/CMT-Neuropathien, bei denen Gendefekte bekannt sind

Tabelle Q9-4
CMT-Typ Lokalisation Gen OMIM-Nr. Klinischer Typ/Kommentar
CMT4A 8q21.11 GDAP1 606598 Dem., ax.
CMT4B1 11q21 MTMR2 603557 Dem., fokal gefaltetes Myelin (FFM)
CMT4B2 11p15.4 SBF2 607697 Dem., FFM, frühes Glaukom
CMT4B3 22q13 SBF1/MTMR5 603560 Dem., FFM, Korea
CMT4C 5q23-q33 SH3TC2 608206 Dem., Skoliose, prox. Paresen
CMT4D 8q24 NDRG1 605262 Dem., HSMN-Typ Lom, frühe Hörstörung, Roma
CMT4E 10q21.3 EGR2/KROX20 129010 Dem., Hypomyelinisierung
CMT4F 19q13.2 PRX 605725 Dem., sensible Neuropathie
CMT4G 10q22.1 HK1 142600 Dem., HMSN-Typ Russe, Roma
CMT4H 12p11.21 FGD4 611104 Dem., Founder Türkei, Nordafrika
CMT4J 6q21 FIG4 609390 Dem., rasche Progredienz, Yunis-Varon-Syndrom
* 9q34.2 SURF1 185620 Dem., Laktatazidose, Mitochondriopathie
RI-CMTB 16q23.1 KARS 601421 Dem.-ax., mentale Retardierung
RI-CMTC 1p36.31 PLEKHG5 611101 Dem.-ax.
AR-CMT2B1 1q21 LMNA 150330 Ax., Nordafrika
AR-CMT2B2 19q13.33 MED25 610197 Ax., Costa Rica
CMT2R 4q31.3 TRIM2 614141 Ax., Finnland
* 5q31.1 HINT1 601314 Ax., mit Neuromyotonie

Dem. = demyelinisierend, Ax.= axonal

Die beiden wichtigsten Formen sind in Fettdruck hervorgehoben.

*

Zum Zeitpunkt dieser Manuskripterstellung noch keine Typ-Zuweisung in OMIM, Stand: Oktober 2014

Gentechnische (OMIM-)Klassifikation der hereditären-sensiblen (und autosomalen) Neuropathien (HSAN)*

Tabelle Q9-5
OMIM Lokalisation Gen OMIM-Nr. Beginn Klinische Merkmale
Autosomal-dominant
HSAN1A 9q22.31 SPTLC1 605712 2.–5.Dekade Distale Muskelatrophie
HSAN1B 3p22-24 Unbekannt Erwachsenenalter Husten, gastroösophagealer Reflux
HSAN1C 14q24.3 SPTLC2 605713 Erwachsenenalter
HSAN1D 14q22.1 ATL1 606439 Erwachsenenalter Distale Muskelatrophie
HSAN1E 19p13 DNMT1 614116 Erwachsenenalter Hörverlust, Demenz
HSAN1F 11q13 ATL3 609369 2.–4.Dekade
Autosomal-rezessiv
HSAN2A 12p13.33 WNK1 603557 Kindheit
HSAN2B 5p15 FAM134B 613114 Kindheit
HSAN2C 2q37.3 KIF1A 601255 Kindheit, Jugend Muskelatrophie möglich
HSAN2 9q31.3 IKBKAP 603722 Neonatal Anpassungsstörungen, Erbrechen, Zungenatrophie, Alakrimie, Hyperhidrose
HSAN4/CIPA 1q21 NTRK1 191315 Neonatal Anhidrose, episodisches Fieber, Intelligenzminderung, schwerer Verlauf
HSAN5 1p13 NGFB 162030 Neonatal Hypohidrose, schwerer Verlauf
HSAN6 6q12 DST 113810 Neonatal Klinisch wie HSAN III
HSAN7 3p22 SCN11A 604385 Neonatal Anpassungsstörungen

*

Stand: Oktober 2014

Genetische (OMIM-)Klassifikation der hereditären motorischen Neuropathien (HMN) bzw. distalen spinalen Muskelatrophien (DSMA)*

Tabelle Q9-6
HMN-Typ Lokalisation Gen OMIM-Nr. Klinische Merkmale
Autosomal-dominant
HMN1 7q34-q36 Unbekannt 182960 Beginn Kindheit und Jugend
HMN2A 12q24.23 HSPB8/HSP22 608014 Beginn Erwachsenenalter, CMT2L
HMN2B 7q11.23 HSPB1/HSP27 608634 Beginn Erwachsenenalter, CMT2F
HMN2C 5q11.2 HSPB3 604624 Beginn Erwachsenenalter
HMN2D 5q33.1 FBXO38 608533 Beginn Erwachsenenalter
HMN5A 7p14.3 GARS 600287 Arme > Beine, CMT2D
HMN5A 11q12.3 BSCL2 606158 Silver-Syndrom, z.T. mit Zeichen des 1. Motoneurons (SPG17)
HMN5B 2p11.2 REEP1 609139 Beginn Kindheit und Jugend, z.T. mit Zeichen des 1. Motoneurons (SPG31)
Autosomal-dominant
HMN7A 2q12.3 SLC5A7 608761 Beginn Jugendalter, Stimmbandparesen
HMN7B 2p13.1 DCTN1 601143 Beginn Erwachsenenalter, Arme > Beine, Stimmbandparesen, faziale Paresen
DC-SMA 12q24.11 TRPV4 605427 Beginn variabel, kongenitale SMA, Stimmbandlähmung, skapuloperoneale SMA, CMT2C
X-chromosomal
DSMAX Xq21.1 ATP7A 300489 Beginn Kindheit bis Jugend
Autosomal-rezessiv
DSMA1 11q13.3 IGHMBP2 600502 Frühkindliche diaphragmale SMA, SMARD1, CMT2 des Kindes- und Jugendalters
DSMA2 9p21.1-p12 unbekannt 605726 Typ Jerash, mit Zeichen des 1. Motoneurons
DSMA3 11q13 unbekannt 607088 Beginn variabel von Kindheit bis Erwachsenenalter
DSMA4 1p36.31 PLEKHG5 611067 Schwere frühkindliche Form mit Ateminsuffizienz
DSMA5 2q34-q36.1 HSJ1/DNA-JB2 604139 Beginn frühes Erwachsenenalter

*

Stand: Oktober 2014

Klinik und Urache peripherer Nervenverletzungen

Tabelle Q9-7
Läsionsort Motorischer Ausfall Sensibler Ausfall Ursachen
Oberer Armplexus Schulterabduktion und -Außenrotation, Ellbogenbeugung, Supination Außenseite des Arms von der Schulter bis zum Daumengrundglied Zerrungstrauma (Motorrad), geburtstraumatisch, neuralgische Schulteramyotrophie, serogenetische Neuritis, Tumorinfiltration
Unterer Armplexus Finger- und Handgelenkbeugung, Fingerab- und -adduktion, evtl. Horner-Syndrom Achselhöhle und Ulnarseite des Arms vom Ellbogen bis zur Hand inkl. 4. + 5. Finger Trauma wie oben, Halsrippe, Skalenussyndrom, Tumorinfiltration
N. thoracicus longus Hochstand und Rotation der Skapula, Scapula alata bei Armelevation nach vorn „Rucksacklähmung”, Neuralgische Schulteramyotrophie
N. radialis Streckung Hand- und Fingergrundgelenke, Abduktion des Daumens, Streckung von Daumen und Zeigefinger („Fallhand”) Handrücken über I. und II. Strahl Oberarmfraktur, Druckparese
N. medianus Handgelenkbeugung, Beugung Finger I–III („Schwurhand”) Volarseite der Hand und Finger vom I. bis zur Radialseite des IV. Strahls, Dorsalseite der gleichen Finger
  • Suprakondyläre

  • Humerusfraktur, Druckläsion, Karpaltunnelsyndrom

N. ulnaris Flexion von Handgelenk und Grundgelenk Finger IV–V, Ab-/Adduktion III–V, Daumenadduktion („Krallenhand”) Volar- und Dorsalseite der Hand und Finger über dem IV. und V. Strahl (ohne Radialseite IV. Finger)
  • Suprakondyläre

  • Humerusfraktur, Ellbogenfrakturen, Drucklähmung

N. ischiadicus Kombination aus Tibialis- und Peroneusläsion Kombination aus Tibialis- und Peroneusläsion „Spritzenlähmung”, Beckenfrakturen
N. tibialis Fuß- und Zehenflexoren, ASR-Verlust Fußsohle, lateraler Fußrand Frakturen, Verletzungen der Kniekehle
N. peroneus Fußheber („Steppergang”) Lateraler Unterschenkel, Fußrücken Fibulafraktur, Druckläsion

Elektrophysiologische Kriterien für eine demyelinisierende bzw. axonale Schädigung peripherer Nerven

Tabelle Q9-8
Einteilung Motorische Neurographie EMG
Demyelinisierung Verzögerte NLG, verlängerte distale Latenz, verzögerte oder ausgefallene F-Wellen (bei proximaler Demyelinisierung), abnorme Dispersion des MAP und partieller Leitungsblock (erworbene multifokale Demyelinisierung., z.B. CIDP) Ohne begleitende axonale Schädigung normal
Axonale Schädigung Amplitudengemindertes MAP (kann aber auch auf Muskelatrophie/Myopathie beruhen!)
  • Floride Denervierung: Fibrillationspotenziale, positive scharfe Wellen, gelichtetes Interferenzmuster

  • Chronische Denervierung mit Reinnervation: abnorm amplitudenhohe und polyphasische Potenziale, gelichtetes Interferenzmuster

NLG = Nervenleitgeschwindigkeit, MAP = Muskelaktionspotenzial

Mögliche Labordiagnostik bei gegebenem klinischem und elektrophysiologischem Verdacht

Tabelle Q9-9
Störung Labordiagnostik
Infektiöse Neuropathie Serologie und evtl. Abstriche, Borrelia burgdorferi, VZV etc.
Entzündliche Systemerkrankungen BSG, CRP, ANA, Doppelstrang DNS, C3-Komplement, ACE, Lysozym, Immunelektrophorese, Kryoglobuline
GBS, CIDP Liquoreiweiß, Liquorzellzahl, Erreger-Serologie (CMV, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter jejuni), Gangliosid-Antikörper (selten positiv)
Morbus Refsum und andere Peroxisomopathien Phytansäure, VLCFA im Serum
Bassen-Kornzweig-Syndrom Elektrophorese, Lipidelektrophorese, Vitamin E
Primäre Vitamin-E-Resorptionsstörung Vitamin E
Sekundäre Vitaminresorptionsstörung Vitamin D (Ca, P, AP, Parathormon), Vitamin E, Vitmin K (INR, Quick-Wert), Folsäure, Vitamin B12 (mit Holotranscobalamin und Methylmalonsäure), Thiamin, Riboflavin; Vitamin B6 (Überdosierung?)
CDG-Syndrom Isoelektrische Fokussierung Transferrine
Metachromatische Leukodystrophie und Morbus Krabbe Liquoreiweiß, lysosomale Enzyme
Mitochondriopathie Laktat in Plasma und Liquor, evtl. Muskelbiopsie

Differenzialdiagnose der hereditären und erworbenen Neuropathien im Kindes- und Jugendalter

R. KORINTHENBERG

S. RUDNIK-SCHÖNEBORN

W. MÜLLER-FELBER

DEFINITION UND KLASSIFIKATION

Die Krankheiten der peripheren Nerven folgen bei Kindern wie bei Erwachsenen sehr unterschiedlichen Entstehungsmechanismen. Hereditäre, entzündliche und metabolische Ursachen können zu einer Schädigung der Myelinscheide, des Axons oder von beiden führen. Sie können alle Nerven symmetrisch betreffen (Polyneuropathie) oder sich nur an einzelnen Nerven manifestieren (Mononeuropathie, Mononeuropathia multiplex).
Die hereditären Neuropathien sind klinisch, genetisch, pathologisch und elektrophysiologisch heterogen. In der von Dyck et al. (1975) vorgeschlagenen Klassifikation als hereditäre motorisch-sensible Neuropathie (HMSN) Typ I–VI wurden klinische und formalgenetische Parameter berücksichtigt, da zu dieser Zeit keine Gendefekte bekannt waren. Heutzutage werden diese Neuropathien in der Regel der OMIM-Systematik folgend nach genetischen Ursachen und im Rückgriff auf die Namen der Erstbeschreiber als Charcot-Marie-Tooth-Neuropathien (CMT-Neuropathien) klassifiziert. Neben diesen Krankheitsbildern, bei denen die isolierte Neuropathie im Vordergrund steht, finden sich Neuropathien aber auch häufig als Begleitbefund bei neurometabolischen und neurodegenerativen Erkrankungen mit vordergründig zentral-nervöser Symptomatik (35, 36).
Im Kindes- und Jugendalter kommen nicht genetisch bedingte metabolische Polyneuropathien v.a. bei der chronischen Niereninsuffizienz und beim Diabetes mellitus vor (2, 15). Vitaminmangelneuropathien resultieren aus Fehlernährung, Resorptionsstörungen und parenteraler Ernährung durch Mangel des Vitamin-B-Komplexes (B1, B2, B6, B12) und von Vitamin E (28). Die Ursache der Critical Illness Neuromyopathy, die gelegentlich bei intensivmedizinisch behandelten Patienten auftritt, ist nicht geklärt (33). Toxische Neuropathien werden durch Medikamente, Schwermetalle, organische Lösungsmittel und organische Phosphorsäureester verursacht (28, 8). Entzündliche Neuropathien finden sich bei Kindern in erster Linie als klassische periphere Fazialisparese („idiopathisch“ oder infektiös: Borrelien, VZV) und in generalisierter Form als Guillain-Barré-Syndrom oder CIDP, Begleitneuropathien bei Kollagenosen oder Vaskulitiden sind extrem selten (s. Tab. Q9-1).
Nervenverletzungen kommen durch scharfe oder stumpfe mechanische Einwirkungen oder Zerrung zustande. Eine Leitungsstörung ohne Durchtrennung des Axons bezeichnet man als Neurapraxie, die Erholung erfolgt hier relativ rasch. Von einer Axonotmesis spricht man bei einer Durchtrennung des Axons, nicht jedoch der begleitenden Strukturen. Hier ist eine Erholung durch Aussprossung des proximalen Axonstumpfs zu erwarten. Bei der Neurotmesis ist die Kontinuität des ganzen Nervs durchtrennt, hieraus resultiert häufig ein Narbenneurom (21).

EPIDEMIOLOGIE, ÄTIOLOGIE UND PATHOLOGIE

1/3 der Neuropathien im Kindesalter verlaufen chronisch; davon sind mehr als 3/4 hereditär bedingt und nur 1/4 erworben. Die hereditären Neuropathien gehören mit einer Prävalenz von 20–40/100.000 zu den häufigsten neuromuskulären Erbkrankheiten. Unter neuropathologischen Gesichtspunkten können dabei Krankheiten mit primärer Schädigung des Axons von solchen mit primären Veränderungen der Myelinscheide unterschieden werden. Bei den Neuropathien im Rahmen neurometabolischer Grundkrankheiten können oft krankheitsspezifische Einschlüsse nachgewiesen werden.
Akute para- und postinfektiöse Neuritiden machen jeweils etwa 1/3 der Gesamtzahl der Neuropathien im Kindesalter aus. Pathogenetisch werden sie durch direkte Erregerinvasion mit entzündlichen Infiltraten in Nerven und Spinalganglien (Herpes zoster, Herpes simplex, lepromatöse und tuberkuloide Form der Lepra, verschiedene Parasitosen), vaskulitische Veränderungen (Borreliose, frühsymptomatische HIV-Infektion) oder fokale Demyelinisierung (Diphtherie) verursacht. Die akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP) mit Makrophageninvasion ist die häufigste Manifestationsform des Guillain-Barré-Syndroms (s. Kap. Q12 „Guillain-Barré-Syndrom im Kindes- und Jugendalter“).
Im Rahmen entzündlicher Systemkrankheiten auftretende Neuropathien sind pathologisch durch segmentale perivaskuläre Infiltrate und axonale Läsionen charakterisiert. Die Pathophysiologie der toxischen Neuropathien ist in aller Regel die einer axonalen Schädigung mit unterschiedlichen zellulären Angriffspunkten (28, 8) (s. Tab. Q9-2).

DIAGNOSTIK

Die differenzialdiagnostische Aufarbeitung erfordert zunächst in jedem Fall eine detaillierte Anamnese inklusive Familienanamnese (gegebenenfalls gezielte Untersuchung weiterer Familienmitglieder) und Toxinbelastung sowie eine adäquate klinische und elektrophysiologische Untersuchung. Darüber hinausgehende Diagnostik (Biopsie, Liquor, Metabolismus, Toxikologie, Genetik) wird nach diesen Befunden indiziert und nicht schematisch durchgeführt.

Anamnese und klinischer Befund

Klinisch manifestieren sich periphere Neuropathien meist mit Muskelschwäche, Verlust der Muskeleigenreflexe und Muskelatrophie. Fußfehlstellungen (Ballenhohlfuß, „Friedreich-Fuß“) und andere Kontrakturen resultieren aus der muskulären Imbalance. Sensibilitätsstörungen können hinzutreten, wobei die Funktion der großen sensiblen Fasern (Berührung, Tiefensensibilität) meist mehr betroffen ist als die der kleinen (Schmerz, Temperatur). Gegebenenfalls kann eine neuropathische Ataxie auftreten. Vegetative Funktionsstörungen im Bereich der Haut (Kälte, Hypohidrose, Hyperhidrose), aber auch autonome Regulationsstörungen durch Beeinträchtigung von vegetativen Steuerfunktionen (z.B. Blasenentleerungsstörungen) können dazukommen. Bei Polyneuropathien ist die Symptomatik überwiegend symmetrisch ausgebildet und distal im Bereich der unteren Extremitäten betont. Mit Fortschreiten der Krankheit werden die oberen Extremitäten und rumpfnahe Muskelgruppen einbezogen. Aber auch eine primäre Manifestation an den oberen Extremitäten, der Gliedergürtelmuskulatur oder den Hirnnerven ist möglich. Demgegenüber beschränkt sich die Symptomatik bei fokalen Neuropathien, Plexusneuritiden und der Mononeuropathia multiplex auf den Versorgungsbereich der betroffenen Nerven. Die topographische Verteilung der Befunde und deren zeitliche Entwicklung lassen meist Rückschlüsse auf die wahrscheinliche Ursache zu (Anamnese!) (28, 13).
Hereditäre motorisch-sensible Neuropathien, Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie
Während im deutschen Sprachraum der Begriff „hereditäre motorisch-sensible Neuropathie“ (HMSN) noch gebräuchlicher ist, wird im internationalen Sprachgebrauch eher der Begriff Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie (CMT-Neuropathie) verwendet. Die Klinik der klassischen HMSN/CMT-Neuropathie besteht in symmetrischer Schwäche und Atrophie der distalen Beinmuskeln, Abschwächung der Muskeleigenreflexe und neurogenem Hohlfuß. Frühsymptom ist häufig eine vermehrte Vorfußbelastung beim Gehen. Distale Sensibilitätsstörungen sind in der Regel gering ausgeprägt. Die Expression der Krankheit ist außerordentlich variabel. Meist manifestiert sie sich in den ersten 2 Jahrzehnten mit Fußfehlstellung und Fußheberschwäche, selten Schmerzen im Bereich der Waden. Die Progredienz ist bei den meisten Unterformen gering, die Patienten werden meist nicht gehunfähig. Nach vielen Jahren kann sich die Symptomatik auf die Hand- und Oberschenkelmuskulatur ausdehnen. Viele Betroffene bleiben bis ins höhere Alter nahezu symptomlos und werden erst im Rahmen einer Familienuntersuchung entdeckt. In der gleichen Familie können aber auch einzelne Patienten mit früher generalisierter Schwäche und sehr schwerem Verlauf erkranken. Am häufigsten liegt eine demyelinisierende Form (CMT1) vor, worauf elektrophysiologisch eine homogen auf < 38 m/sec reduzierte motorische Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) der Armnerven (N. medianus als Referenznerv) hinweist. Die axonale Variante der CMT-Neuropathie (CMT2) ist klinisch von der demyelinisierenden Gruppe nicht zu unterscheiden, Übergänge und Mischformen erschweren häufig eine eindeutige Zuordnung. Ähnliches gilt auch für die X-chromosomal-dominante Variante (CMTX), die bei Männern eher als CMT1 und bei Frauen häufig als axonale oder gemischt demyelinisierend-axonale Neuropathie einzuordnen ist. Zusätzliche Symptome wie Hörstörung, Optikusatrophie, Stimmbandlähmung, auffallend rasche Progredienz, Skoliose, Nierensinsuffizienz, mentale Retardierung oder Dysmorphien finden sich im Rahmen seltener CMT-Varianten. Ihre Erfassung ist bedeutsam für die gezielte genetische Diagnostik (s. Tab. Q9-3 und Tab. Q9-4) (34).
Sehr selten, für den Neuropädiater aber dennoch relevant und möglicherweise auch häufiger übersehen, sind HMSN/CMT-Neuropathien mit kongenitalem Symptombeginn oder Manifestation im 1. Lebensjahr. Historisch wurden diese Verläufe aufgrund der klinisch-neurophysiologisch-pathologischen Symptomkonstellation als kongenitale hypomyelinisierende Polyneuropathie und Déjerine-Sottas-Syndrom (früher CMT3) mit schon im Säuglingsalter beginnender demyelinisierender und hypertropher Neuropathie, ausgeprägten Sensibilitätsstörungen, Liquoreiweißerhöhung und sehr schwerem Verlauf klassifiziert. Molekulargenetische Befunde haben aber gezeigt, dass es sich dabei nicht um eigenständige genetische Entitäten, sondern um die klinisch schwerste Manifestation bereits bekannter, phänotypisch sehr variabler CMT-Mutationen handelt. Klinisch ist dabei weiterhin ein kongenitaler Typ mit schwerer konnataler Hypotonie und Paresen, Schluck- und Atemstörungen sowie gelegentlich angeborenen Kontrakturen von einer infantilen Manifestation mit verzögerter motorischer Entwicklung, Areflexie und gelegentlichen Fußdeformität zu unterscheiden. In einer großen Gruppe von 77 solcher Kinder fanden sich 45 mit demyelinisierender, 15 mit axonaler und 17 mit unbestimmbarer Neurophysiologie. Die NLG war in den demyelinisierenden Fällen in der Regel massiv vermindert (< 12 m/sec). 10 Fälle folgten einem dominanten und 6 einem rezessiven Erbgang, 61 Fälle waren sporadisch (1). In zwei aktuellen Arbeiten sind die klinischen Charakteristika dieser Mutationen detailliert beschrieben (35, 36). Differenzialdiagnostisch muss selbst bei den kongenitalen Fällen auch eine behandelbare chronisch-entzündliche Polyneuropathie erwogen werden (22).
Hereditäre sensible und autonome Neuropathien (HSAN, HSN)
Als HSAN oder HSN wird eine Gruppe von extrem seltenen (2–3% der chronischen Neuropathien im Kindesalter) hereditären Polyneuropathien klassifiziert, die in erster Linie durch distal betonte sensible Funktionsstörungen und evtl. autonome Symptome und nur durch geringe motorische Störungen charakterisiert ist. Die Unterteilung in aktuell sieben Typen richtet sich nach Genetik, Klinik und bioptischen Befunden (s. Tab. Q9-5). Die autosomal dominant vererbten HSAN1-Typen beginnen meist erst im 2. Lebensjahrzehnt und sind zu Beginn durch Störungen des Schmerz- und Temperatursinns charakterisiert. Später treten der Ausfall anderer sensibler Qualitäten und spontane Schmerzen hinzu. Die herabgesetzte sensible Innervation führt zu schlechter Wundheilung, trophischen Störungen und Ulzerationen an Händen und Füßen, nicht selten auch nachfolgend zu einer Knochenbeteiligung (Osteomyelitis, Osteolysen). Autonome Funktionsstörungen sind variabel und klinisch von untergeordneter Bedeutung (gestörte Schweißbildung), deshalb ist die Unterscheidung zwischen HSN und HSAN nicht sinnvoll. Die HSAN2-7 werden autosomal-rezessiv vererbt und manifestieren sich bereits im Säuglingsalter. Beim Typ II führt die Einschränkung sämtlicher sensibler Qualitäten früh zu schmerzlosen Verletzungen, Akrodystrophie und Gelenkdegeneration. Die HSAN3 ist auch als Riley-Day-Syndrom bekannt und tritt vorzugsweise bei osteuropäischen Juden auf. Hier stehen autonome Regulationsstörungen, Erbrechen und eine mentale Retardierung im Vordergrund, Sensibilitätsstörungen sind aber ebenfalls nachweisbar. Auf der Zunge fehlen die fungiformen Papillen. Die Diagnose kann durch einen negativen Histamintest erhärtet werden. Klinisch ähnlich ist die HSAN6. Bei der HSAN4 dominiert eine generalisierte Anhidrose mit episodischen Fieberschüben schon im Säuglingsalter, begleitet von Verlust der Schmerzempfindung und mentaler Retardierung. Die HSAN5 ist ebenfalls durch einen Verlust der Schmerzempfindung und Anhidrose bei normaler Berührungs- und Lageempfindung charakterisiert. Patienten mit einer HSAN7 zeigen ebenfalls neonatale Anpassungsstörungen und eine Indifferenz gegenüber Schmerzreizen, wobei durch normale elektrodiagnostische Befunde und eine normale Suralisbiopsie eine morphologisch fassbare Neuropathie ausgeschlossen ist.
Hereditäre motorische Neuropathien (HMN)
Bei dieser seltenen und genetisch ausgesprochen heterogenen Gruppe lassen sich ausschließlich motorische Symptome nachweisen, die sich an distalen Muskelgruppen manifestieren. Mehrheitlich stehen Muskelatrophien und Paresen an der unteren Extremität im Vordergrund, es gibt jedoch auch Formen, die bevorzugt die Arm- bzw. Handmuskeln betreffen. Klinisch und genetisch gibt es Übergänge zu den distalen spinalen Muskelatrophien, die definitionsgemäß bei elektrophysiologischen oder histologischen Untersuchungen keine Pathologie im peripheren Nervensystem und neurogene Umbauvorgänge in der betroffenen Muskulatur zeigen.
Nach der ursprünglichen (klinisch-genetischen) Klassifikation von Harding (1993) wurden unter HMN I und II autosomal-dominante Formen mit Beginn im Kindes- bzw. Jugendalter (HMN I) und im Erwachsenenalter (HMN II) eingeteilt. Die autosomal-rezessiven Formen wurden in ähnlicher Weise nach Erkrankungsbeginn unterschieden und unter HMN III und IV subsumiert. HMN V bezeichnete eine bevorzugt in der oberen Extremität beginnende Form. Nach der OMIM-Klassifikation werden inzwischen unter HMN die autosomal-dominanten Formen benannt, während die autosomal-rezessiven unter der Bezeichnung distale spinale Muskelatrophie (DSMA) geführt werden (s. Tab. Q9-6).
Neurometabolische Krankheiten
Zu den insgesamt seltenen metabolischen Krankheiten mit im Vordergrund stehender Polyneuropathie gehören das Refsum-Syndrom und die Adrenomyeloneuropathie, die A-beta- (Bassen-Kornzweig-Syndrom), Hypo-beta- und An-alpha-Lipoproteinämie (Tangier-Krankheit) und die Vitamin-E-Malabsorption. Das Refsum-Syndrom wurde früher als HMSN IV klassifiziert. Es handelt sich um eine peroxisomale Funktionsstörung mit Speicherung von Phytansäure. Die progredienten Symptome umfassen Retinitis pigmentosa, Taubheit und demyelinisierende Polyneuropathie. Eine Behandlung ist mit Phytansäurerestriktion und Plasmapherese möglich. Das Bassen-Kornzweig-Syndrom und die Vitamin-E-Malabsorption können durch hohe Dosen Vitamin E behandelt werden.
Bei der metachromatischen Leukodystrophie und der Globoidzell-Leukodystrophie (Krabbe-Krankheit) kann die demyelinisierende Polyneuropathie im Anfangsstadium für einige Monate das klinische Bild weitgehend beherrschen. In späteren Stadien ist ihr Nachweis ein wichtiger Bestandteil der differenzialdiagnostischen Aufarbeitung. Verschiedene Mitochondriopathien und die CDG-Syndrome beinhalten ebenfalls häufig eine Polyneuropathie, die aber zumindest im Kindesalter klinisch eher im Hintergrund bleibt (18, 35). Bei rezidivierender axonaler Neuropathie mit Liquorlaktat-Erhöhung ist eine Mutation im PDH-Komplex wahrscheinlich (3).
Neurodegenerative Krankheiten
Bereits im 1. Lebensjahr können sich demyelinisierende Polyneuropathien kombiniert mit Myelinisierungsstörungen des ZNS bei der Merosin-defizienten kongenitalen Muskeldystrophie (35) sowie in Einzelfällen bei der Hypomyelinisierung mit kongenitalem Katarakt (HCC), beim Waardenburg-Syndrom und selten beim Pelizaeus-Merzbacher- und „Pelizaeus-Merzbacher-like“-Syndrom finden.
Häufig treten axonale Polyneuropathien im Rahmen der erblich bedingten Ataxien und spastischen Paraplegien auf. Ihr Nachweis ist vielfach differenzialdiagnostisch hilfreich. Klinisch können sie zu der ataktischen Symptomatik (sensorische Ataxie) und zur Entstehung von Fußfehlstellung und Kontrakturen beitragen. Wichtige Krankheitsbilder dieser Gruppe sind die Friedreich-Ataxie, die Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom), die autosomal-rezessive spastische Ataxie Charlevoix-Saguenay, das Marinesco-Sjögren-Syndrom und das CCFDN-Syndrom (Congenital Cataract Facial Dysmorphism Neuropathy). Die Kombination einer spastischen Spinalparalyse mit axonaler Neuropathie wurde früher als HMSN Typ V klassifiziert.
Zu den progredienten zentralnervösen degenerativen Krankheiten mit Entwicklung von Demenz und Spastik bei begleitender axonaler Neuropathie gehören die infantile neuroaxonale Dystrophie und das Cockayne-Syndrom. Die Riesenaxonneuropathie (GAN) ist eine sehr seltene autosomal-rezessiv erbliche Krankheit mit verdickten Nerven, zerebellärer Ataxie und Epilepsie. Die Symptome der Neuropathie überwiegen anfangs die zentralnervöse Komponente bei Weitem. Klinisch ist diese Krankheit häufig an dem auffallend krausen Kopfhaar zu erkennen (36).
Mononeuritiden, Mononeuritis multiplex
Infektiöse Neuritiden manifestieren sich im Rahmen definierbarer Infektionskrankheiten (Borreliose, Zoster, Diphtherie, Lepra). Sie können das Krankheitsbild wesentlich mitbestimmen oder als untergeordnetes Begleitphänomen nahezu unerkannt bleiben. Die klinische Symptomatik ist fokal oder multifokal, häufig sind Hirnnerven betroffen. Seltener ist eine symmetrische Polyneuritis. In diesem Fall kann eine Unterscheidung von einem postinfektiösen Guillain-Barré-Syndrom schwierig sein.
Eine kraniale und spinale Neuritis oder eine Mononeuritis multiplex kann auch im Rahmen entzündlicher Systemkrankheiten auftreten. Sie finden sich beim Lupus erythematodes, der Polyarteriitis nodosa, der Granulomatose mit Polyangiitis Wegener, der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis Churg-Strauss, dem Schoenlein-Henoch-Syndrom, entzündlichen Darmerkrankungen und anderen Autoimmunkrankheiten (29, 6). Auch hier ist zusätzlich das Auftreten eines Guillain-Barré-Syndroms möglich und wegen unterschiedlicher therapeutischer Konsequenzen zu beachten.
Bei einer peripheren oder nukleären Läsion des N. facialis kommt es zu einer Parese der mimischen Muskulatur im Bereich aller drei Fazialisäste. Im Unterschied dazu bleibt bei einer Läsion der kortikobulbären Bahn die Funktion des Stirnasts aufgrund doppelseitiger kortikaler Repräsentation intakt. Bei einer Nervenläsion im Verlauf des Fazialiskanals in der Schädelbasis kann es je nach Lokalisation zum Ausfall der Tränensekretion, des Stapediusreflexes mit Hyperakusis und der Geschmacksempfindung auf der betroffenen Seite kommen. Die Ursache der Fazialisparese ist im Kindesalter überwiegend idiopathisch entzündlich (Bell-Parese). Zunehmend werden, insbesondere im Sommer und Herbst Fazialisparesen als Symptom einer Neuroborreliose beobachtet. Hier bestehen häufig begleitend leichte meningitische Symptome, in mehr als 90% der Fälle findet sich eine mononukleäre Liquorpleozytose. Weitere Ursachen sind Zoster oticus, Otitis media, Felsenbeinfrakturen und Tumoren des Hirnstamms und Kleinhirnbrückenwinkels (16).
Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Zur Klinik des GBS, dessen progrediente Phase auf 4 Wochen begrenzt ist, sei auf die spezifische Leitlinie verwiesen (s. Kap. Q12 „Guillain-Barré-Syndrom im Kindes- und Jugendalter“).
Die CIDP kann in allen Altersstufen auftreten. Sie ist im Kindesalter um ein Vielfaches seltener als das GBS. Eine ähnliche dysimmune Pathogenese wie beim GBS ist anzunehmen. Im Unterschied zum akuten GBS nimmt die chronische inflammatorische demyelinisierende Neuropathie einen chronischen, stetig oder stufenweise progressiven oder rezidivierenden Verlauf. Die pädiatrischen Diagnosekriterien fordern eine mindestens 4-wöchige Progredienz. Bis zu 20% beginnen aber als akutes GBS und gehen in der Folge in den chronischen Verlauf über.
Die klinischen Symptome bestehen in einer motorischen und sensiblen Funktionsstörung, seltener in der Störung nur einer Funktion. Die Sensibilitätsstörungen betreffen v.a. die Berührungs- und Tiefensensibilität, Einschränkungen der Schmerz- und Temperaturempfindung. Autonome Störungen sind selten. Die Verteilung ist in der Regel symmetrisch und distal- und beinbetont. Symptombeginn an den Armen und Einbeziehung der Nackenmuskulatur sind aber möglich. Die Hirnnerven sind ebenfalls häufig mit betroffen, eine Ateminsuffizienz tritt aber seltener als beim GBS auf. Weitere Diagnosekriterien sind ein erhöhtes Liquoreiweiß bei normaler Zellzahl sowie gesicherte Zeichen der multifokalen Demyelinisierung mehrerer Nerven in der elektrophysiologischen Untersuchung (s.u.). Ein hoher Prozentsatz der Patienten verliert die Fähigkeit zum freien Gehen. Die Dauer der Krankheit beträgt Monate bis viele Jahre (20, 14, 17).
Während beim akuten GBS axonale Varianten sehr gut bekannt sind, ist dies für die chronische Verlaufsform unklar. Es wurden allerdings Einzelfälle berichtet, die wie eine CIDP auf eine immunmodulierende Therapie ansprachen (12, 27). Eine Abgrenzung zu anderen inflammatorischen Neuropathien ist in diesen Fällen aber besonders bedeutsam. Vor allem bei sehr langsamer Progredienz kann die Krankheit leicht mit einer CMT oder bei jungen Kindern einem Déjerine-Sottas-Syndrom verwechselt werden. Aufgrund der andersartigen therapeutischen Möglichkeiten ist die Unterscheidung aber essenziell. Gelegentlich kann sich die CIDP auch auf eine hereditäre Neuropathie aufpfropfen. Infektiöse, toxische oder metabolische Neuropathien sowie ein zentralnervöser Prozess mit sensiblem Niveau und Sphinkterlähmung müssen ausgeschlossen werden.
Toxische Neuropathien
Die periphere Neurotoxizität von Vincristin ist obligat und gilt als dosislimitierender Faktor. Nach 4-wöchiger Behandlung bei akuter lymphoblastischer Leukämie zeigten je 1/3 der Patienten einen Verlust der Achillessehnenreflexe, eine generalisierte Areflexie und eine deutliche Fußheberschwäche mit Gangstörung (8). Eine Isoniazidneuropathie im Rahmen der Tuberkulosebehandlung tritt v.a. bei Individuen mit langsamer Inaktivierung der Substanz in Erscheinung. Distale Parästhesien werden gefolgt von Schwäche, die Erholung kann Monate in Anspruch nehmen. Eine Vielzahl anderer Medikamente (wie Platinderivate, Thalidomid) führen ebenfalls zu überwiegend axonalen Polyneuropathien. Die klassische Bleineuropathie mit asymmetrischer Radialisparese ist unter den modernen industriellen Bedingungen der westlichen Länder selten geworden. Anämie, abdominelle Koliken und die v.a. bei Kindern im Vordergrund stehenden enzephalopathischen Symptome vervollständigen das klinische Bild. Aktuell und auch für das Kindes- und Jugendalter relevant sind Neuropathien als Folge des missbräuchlichen Schnüffelns von Lösungsmitteldämpfen. Auf ein Taubheitsgefühl der Hände und Füße folgt Schwäche und Atrophie der intrinsischen Hand- und Fußmuskeln, eine Generalisierung bis zur Tetraplegie ist möglich. Während die Intoxikation bei berufsbedingter Exposition meist schleichend verläuft, sind bei exzessivem Missbrauch der Substanzen rasch voranschreitende Verläufe nicht selten (28).
Nervenverletzungen
Die Läsionen einzelner Nerven oder Nervenplexus folgen meist typischen Unfallhergängen oder Traumen. Im Kindesalter relevant sind hier v.a. Druckläsionen durch falsch angelegte Gipsverbände oder falsche Lagerung in Narkose (N. peroneus, N. ulnaris), Mitverletzungen bei Knochenbrüchen v.a. von Oberarm und Ellbogengelenk (N. radialis, N. ulnaris, N. medianus) und falsch platzierte intramuskuläre Injektionen (N. ischiadicus) sowie Schnittverletzungen. Die klinische Symptomatik hängt von der Funktion des Nervs (motorisch-sensibel-gemischt) und vom Läsionsort ab. Bei einer vollständigen Durchtrennung kommt es zur Paralyse der Kennmuskeln, zum Sensibilitätsausfall und zum Verlust der Schweißsekretion im Versorgungsbereich. Bestehende Restfunktionen sprechen für einen Erhalt der Kontinuität und Erholungsfähigkeit. Eine Läsion des N. peroneus führt zum Bild des „Steppergangs“.
Typische Lähmungsbilder an der Hand bei Armnervenläsionen sind die „Fallhand“ durch Lähmung der Handgelenkstrecker bei Radialisparese, „Krallenhand“ durch Lähmung der intrinsischen Handmuskeln bei Ulnarisparese und „Schwurhand“ bei hoher Medianusparese. In Tabelle Q9-7 sind die wichtigsten postnatal auftretenden Nervenläsionen mit ihrer motorischen und sensiblen Symptomatik und ihren häufigsten Ursachen aufgelistet.

Elektrophysiologische Diagnostik

Die klinische Neurophysiologie nimmt eine zentrale Stellung in der Diagnostik von Neuropathien ein (32). Wesentliche Fragestellungen für die klinische Neurophysiologie bei Verdacht auf Neuropathien sind:
  • Nachweis oder Ausschluss einer Schädigung des peripheren Nervs

  • Festlegung der betroffenen Strukturen (motorische, sensible oder sensomotorische Neuropathie)

  • Erfassung des Pathomechanismus (axonale, demyelinisierende oder gemischte Schädigung)

  • Hinweise auf floride Denervation oder auf Reinnervation

  • Hinweise auf eine zusätzliche Beteiligung zentralnervöser Strukturen

Ganz wesentlich ist, dass mit diesen Methoden diagnostische Hinweise erhoben werden sollen, die über die klinischen Befunde hinausgehen. Um dem Patienten unnötige Belastungen zu ersparen, sollten deshalb klinische Untersuchung und elektrophysiologische Diagnostik Hand in Hand gehen (13, 25).
Die elektrophysiologische Diagnostik sollte in jedem Fall eine motorische und sensible Neurographie umfassen. Die Untersuchung erfolgt sowohl an der oberen als auch an der unteren Extremität. Lässt sich aufgrund einer ausgeprägten Denervierung die distale Muskulatur nicht mehr stimulieren, kann eine proximale Neurographie versucht werden (z.B. zum M. biceps brachii oder M. quadriceps femoris).
Die Elektromyographie sollte nur dann durchgeführt werden, wenn ein in der kindgerechten Durchführung und in der Beurteilung beim Kind erfahrener Untersucher verfügbar ist (24). Beurteilt werden pathologische Spontanaktivität (positive scharfe Wellen, Fibrillationen), das Entladungs- und Rekrutierungsmuster motorischer Einheiten und die Konfiguration der Muskelaktionspotenziale (MAP). Eine sinnvolle Indikation besteht dann, wenn es um die Frage der Reinnervation insbesondere bei traumatischer Neuropathie geht (21).
Die Mehrzahl der Neuropathien im Kindesalter zeigen deutliche Auffälligkeiten in der sensiblen Neurographie mit einer Amplitudenminderung der sensiblen Summenaktionspotenziale und eventuell einer Verlangsamung der Nervenleitgeschwindigkeit. Eine normale sensible Neurographie sollte bei einer rein motorischen Symptomatik an eine HMN oder DSMA denken lassen. Bei sensibler Neuropathie mit ausschließlichem Befall dünner Fasern (Small-Fiber-Neuropathie) oder bei autonomer Neuropathie kann die sensible Neurographie unauffällig sein.
Die motorische Neurographie dient der Festlegung des zugrunde liegenden Pathomechanismus, nämlich primär demyelinisierende oder primär axonale Neuropathien (s. Tab. Q9-8). Bei einem Teil der Neuropathien ist allerdings eine eindeutige Unterscheidung nicht möglich (gemischte Formen, Intermediärformen). Obwohl sich sehr stark verlangsamte Nervenleitgeschwindigkeiten bei schweren hereditären Neuropathien finden können, muss davor gewarnt werden, aus dem Ausmaß der Verlangsamung auf die klinische Prognose zu schließen.
Bei Verdacht auf eine Kompression eines Nervs kann versucht werden, durch Stimulation des Nervs in mehreren Etagen die Läsion zu lokalisieren (Latenz- oder Amplitudensprung, Verzögerung der NLG im betroffenen Abschnitt). Unter Umständen kann in dieser Situation auch eine differenziertere elektromyographische Diagnostik sinnvoll sein.
Besteht der Verdacht auf eine Systemerkrankung mit Beteiligung sowohl des peripheren als auch des zentralen Nervensystems sollten zusätzlich visuell und akustisch evozierte Potenziale untersucht werden. Die Ableitung somatosensorisch evozierter Potenziale (SEP) gelingt hingegen aufgrund der peripheren Schädigung häufig nicht oder führt diagnostisch nicht weiter (obwohl ein zentraler Summationseffekt bisweilen die Ableitung von SEPs zumindest bei sehr hoher Mittelungszahl erlaubt).

Labor- und sonstige paraklinische Diagnostik

Laborchemische Parameter (s. Tab. Q9-9) lassen Rückschlüsse auf sekundäre Neuropathien bei internistischen Grundkrankheiten (Leber, Niere, Diabetes, Kollagenosen) zu. Bei Hinweisen auf Vitaminmangelkrankheiten sind entsprechende Analysen zu veranlassen, ebenso bei Verdacht auf neurometabolische Erkrankungen.
Eine Nervenbiopsie ist dann indiziert, wenn bei hinreichend schwerer oder progredienter Polyneuropathie die Diagnose mit weniger invasiven Mitteln nicht gestellt werden kann und sich aus der Diagnose eine Behandlungskonsequenz für den Patienten ergibt. Dies ist wegen der erforderlichen Immunsuppression vor allem der Fall bei einer entzündlichen Störung, besonders der Vaskulitis, für die Muskelgewebe jedoch häufig eine höhere diagnostische Aussagekraft hat (s. auch Leitlinie „Diagnostik bei Polyneuropathien“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2012). Histologische Untersuchungen erfolgen in der Regel am sensiblen N. suralis und erfordern frisches, nicht gequetschtes Material mit zusätzlicher Fixation in Glutaraldehyd für die Elektronenmikroskopie. Nervenbiopsien sollten nur in ausgewiesenen Zentren durchgeführt und bearbeitet werden, die Gewinnung von brauchbarem Material bei Säuglingen ist nicht banal und erfordert einen erfahrenen Chirurgen. Bei genetisch bedingten Neuropathien sind Nervenbiopsien zur Diagnostik aufgrund der verbesserten Molekulargenetik deutlich rückläufig, zumal sich nur selten charakteristische Veränderungen zeigen, die auf den genetischen Basisdefekt hindeuten.
MRT-Untersuchungen des Gehirns und des Rückenmarks können bei neurometabolischen und neurodegenerativen Erkrankungen vor allem durch Nachweis einer Hypo- oder Demyelinisierung oder von Basalganglienveränderungen diagnoseweisend sein. Bei der CIDP findet sich häufig eine Verdickung und Gadolinium-Enhancement der spinalen und kranialen Nervenwurzeln. Häufiger dienen diese Untersuchungen aber der Ausschlussdiagnostik z.B. einer intraspinalen oder radikulären Raumforderung oder eines Diskusprolapses. Bei Patienten mit GJB1/Cx32-Mutationen können passagere Auffälligkeiten in der kraniellen Kernspintomographie beobachtet werden (9). Sehr interessant und zukunftsweisend ist die Untersuchung bei umschriebenen, aber auch diffusen Läsionen und Erkrankungen des Plexus und der peripheren Nerven mittels hochauflösender MRT oder Sonographie, die aber zurzeit noch nicht an jedem Standort zur Verfügung stehen (23).

Genetische Diagnostik

Die genetische Diagnostik hat insbesondere bei der HMSN/CMT-Neuropathie einen wichtigen Stellenwert, da bei Bestätigung der krankheitsverursachenden Mutation weitere belastende Untersuchungen entfallen können. Vor jeder genetischen Diagnostik ist es notwendig, dass sich der betreuende Neurologe/Neuropädiater ein vollständiges Bild von der klinischen Präsentation macht, um eventuelle syndromale oder atypische Formen von einer klassischen HMSN/CMT-Neuropathie abzugrenzen. Darüber hinaus liefert die Familienanamnese oft entscheidende Hinweise auf den zugrunde liegenden Erbgang. So sind bei den autosomal und X-chromosomal dominanten Formen häufig Betroffene in mehreren Generationen zu finden, bei einer X-chromosomalen Vererbung findet jedoch keine Vererbung vom Vater auf den Sohn statt. Bei autosomal-rezessiver HMSN/CMT- Neuropathie weisen betroffene Geschwister mit gesunden Eltern und eine elterliche Blutsverwandtschaft auf den Erbgang hin. Zu bedenken ist, dass offensichtlich sporadische Fälle sowohl durch dominante Neumutationen bedingt als auch autosomal oder X-chromosomal rezessiv vererbt sein können.
Bei der genetischen Diagnostik findet seit 2010 das Gendiagnostikgesetz (GenDG) Anwendung, das besondere Anforderungen an die Aufklärung und Einwilligung von Patienten stellt. Während eine diagnostische Untersuchung bei einer bestehenden Symptomatik durch jeden Arzt veranlasst werden darf, ist eine prädiktive genetische Untersuchung von gesunden Risikopersonen oder Anlageträgern obligat mit einer genetischen Beratung zu verbinden und sollte nur durch Ärzte vorgenommen werden, die sich für genetische Beratungen qualifiziert haben.
Für die Entscheidung, welche Gene (s. Tab. Q9-3–Q9-6) untersucht werden sollen, ist es auch in Zeiten der verbesserten Multigenanalysen weiterhin hilfreich, eine elektrophysiologische Zuordnung zu einer CMT1 oder CMT4 mit Demyelinisierung oder axonalen CMT2 vorzunehmen. Als Referenzwert gilt eine motorische Nervenleitgeschwindigkeit der Armnerven (N. medianus, N. ulnaris) von unter 38 m/s zur Einordnung als CMT1 oder CMT4 (autosomal-dominante bzw. rezessive demyelinisierende CMT). Weiterhin gibt es Formen, die nicht eindeutig einer demyelinisierenden oder axonalen HMSN/CMT-Neuropathie zuzuordnen sind, wenn beispielsweise unterschiedliche Nervenleitgeschwindigkeiten an Arm- und Beinnerven erhoben werden. Bei einigen Gendefekten sind sowohl demyelinisierende als auch axonale Verlaufsformen möglich, wodurch die klinisch-genetische Klassifikation (s. Tab. Q9-3 und Tab. Q9-4) zunehmend schwieriger wird. Die rein motorischen Formen (HMN) (s. Tab. Q9-6) zeigen darüber hinaus klinische und genetische Übergänge zu den distalen spinalen Muskelatrophien (DSMA), die per definitionem Erkrankungen des zweiten motorischen Neurons im Rückenmark darstellen.
Die meisten HMSN/CMT-Formen werden autosomal-dominant vererbt und sind durch zahlreiche Gendefekte gekennzeichnet (s. Tab. Q9-3), ohne dass das klinische Bild im Vorfeld die Zuordnung zu einem bestimmten genetischen Mechanismus erlaubt. Durch die neuen Methoden der Genomsequenzierung werden fortlaufend neue Gene identifiziert, die in der Regel nur einzelne Familien betreffen. Der Anteil ist wesentlich höher bei der CMT1 (60–80%) als bei der CMT2 (20–40%), liegt aber insgesamt deutlich unter den in der Literatur vielfach angegebenen Erwartungswerten, die auf unterschiedlich selektionierten Patientenserien basieren. Auf der Basis größerer Studien, die ähnlichen Abklärungsstrategien folgen, lassen sich durch die Analyse der nach gegenwärtigem Kenntnisstand vier häufigsten Gene (PMP22, GJB1/Cx32, MPZ/P0, MFN2) 40–60% aller Patienten mit klinischem Verdacht auf eine erbliche Neuropathie genetisch identifizieren (30, 19, 7, 31). Die Anteile liegen für die CMT1 bei 50–70% für die PMP22-Duplikation, bei 9–18% für GJB1/Cx32-Mutationen und bei 3–10% für MPZ/P0-Mutationen. Für die CMT2 sind die Zahlen uneinheitlicher und weisen 7–19% für GJB1/Cx32, 2–20% für MFN2 und 1–6% für MPZ/P0 aus. Bei den autosomal-rezessiven Formen (s. Tab. Q9-4) spielen das GDAP1- und das SH3TC2-Gen die wichtigste Rolle (37), während HINT1 als Gen für die isolierte ARCMT noch weiterer Studien bedarf und andere Gene je nach ethnischem Hintergrund unterschiedliche Bedeutung haben.
Durch Einsatz von Hochdurchsatztechnologien, mit der zahlreiche Gene parallel untersucht werden können, ist anzunehmen, dass sich die Häufigkeitsangaben für die selteneren Gene weiter präzisieren lassen. Für die schweren Neuropathien mit kongenitalem Beginn oder Manifestation im 1. Lebensjahr wurde gezeigt, dass 45% der Fälle durch Sequenzierung von elf Genen ätiologisch aufgeklärt werden können. Bei konnataler Floppy-infant-Symptomatik betraf das vor allem Mutationen in den Genen MPZ, PMP22, EGR2 und NEFL, bei infantiler Manifestation mit motorischer Retardierung und Fußfehlstellung waren die PMP22-Duplikation sowie Mutationen in FGD4, PRX, MTMR2, SBF2, SH3TC2 und GDAP1 am häufigsten, bei allerdings deutlicher Überlappung (1).
In den Tabellen Q9-3–Q9-6 sind die Gene gelistet, die zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Leitlinien als Ursache von reinen Neuropathien bekannt waren. Da durch gesamtgenomische Sequenzierung die Zahl der identifizierten Gene in den letzten Jahren dramatisch angestiegen ist, erheben die Tabellen keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Eine aktuelle Information zu den mit Neuropathien assoziierten Genen findet sich in der Datenbank Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Eine gute Übersicht zur genetischen Diagnostik bei HMSN/CMT lässt sich außerdem der vom amerikanischen NIH geführten Zusammenstellungen von Gene Reviews entnehmen (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/).
Verschiedene Methoden sind erforderlich, um die wichtigsten Gendefekte nachzuweisen. Durch quantitative Verfahren (MLPA) wird das Vorliegen bzw. der Ausschluss der häufigen PMP22-Duplikation bzw. -Deletion gesichert, während bei negativem Befund im Allgemeinen eine Sanger-Sequenzierung einzelner Gene nach CMT-Typ, Häufigkeit oder bestimmter Fragestellung erfolgt. Da mit den vier häufigsten Genen in Kohorten mit überwiegend mitteleuropäischen Wurzeln etwa 90–95% der genetisch aufgeklärten Patienten erfasst werden (30, 19, 7), ist es nach derzeitigem Kenntnisstand weiterhin sinnvoll, diese Gene nach klinischer und formalgenetischer Kategorisierung auf herkömmliche Weise zu analysieren (quantitative Verfahren und Sanger-Sequenzierung). Für seltene Gene wird sich die Etablierung von sogenannten Gen-Panels oder gesamtgenomischer Sequenzierungen mit Filterung für bekannte Neuropathie-Gene durchsetzen. Für autosomal-rezessive Formen (s. Tab. Q9-4), die sehr viel seltener sind und in Mitteleuropa einen Anteil von weniger als 10%, aber in Ländern mit hohen Konsanguinitätsraten 30–50% der CMT-Fälle ausmachen, wird weiterhin in geeigneten Familien eine Kopplungsanalyse vorgeschaltet, aus der sich eine mögliche Kandidatenregion ergibt (37). Sobald eine genetische Diagnose vorliegt, sollte betroffenen Familien eine humangenetische Beratung angeboten werden.
Die HSAN bzw. HSN werden durch die rasch fortschreitende Identifikation neuer Gene in der Klassifikation ebenfalls zunehmend unübersichtlich (s. Tab. Q9-5). Generell wird die autosomal-dominante HSAN1 mit Beginn im Jugend- bzw. Erwachsenenalter von den autosomal-rezessiven, meist schwer verlaufenden HSAN des Kindesalters (2–7) unterschieden (26). Insbesondere bei den autosomal-dominanten Formen stellen zusätzliche distal betonte Muskelschwächen und -atrophien keine Seltenheit dar und können Schwierigkeiten bei der Abgrenzung von CMT2-Neuropathien bereiten. Bei bestimmten Sonderformen erleichtern zusätzliche Funktionsstörungen die diagnostische Einordnung (s. Tab. Q9-5).
Nach derzeitigem Kenntnisstand lässt sich bisher nur bei höchstens 1/3 der betroffenen HSAN/HSN-Familien der verantwortliche Gendefekt nachweisen, sodass in der Routine bisher eine genetische Diagnostik kaum angeboten wird bzw. wenig zielführend ist.
Bei den HMN/DSMA (s. Tab. Q9-6) liegt die genetische Aufklärungsrate für jedes einzelne Gen bisher maximal im einstelligen Prozentbereich (4), sodass in der Routine eine herkömmliche Stufendiagnostik kaum zum Einsatz kommt. Einzig die beiden bisher bekannten Mutationen im BSCL2-Gen machen einen Anteil von 5–10% der autosomal-dominanten Formen aus und können sich klinisch außerordentlich variabel präsentieren. Für alle seltenen Neuropathien gilt, dass sich die diagnostische Aufklärung mit zunehmender Identifikation von Genen und dem Einsatz von Hochdurchsatztechnologien wahrscheinlich in der Zukunft ändern wird.

ZUSAMMENFASSUNG

Erkrankungen der peripheren Nerven treten bei Kindern und Jugendlichen wie bei Erwachsenen mit sehr unterschiedlichen Ätiologien auf. Dabei unterscheidet sich die Verteilung des Ursachenspektrums stark vom Erwachsenenalter. Die differenzialdiagnostische Abklärung erfordert auf der Grundlage soliden anatomischen und physiologischen Wissens zunächst eine sorgfältige Analyse des Verlaufs und der Familienanamnese, der topographischen Verteilung und der Qualität der neurologischen Symptome. Erweiterte Untersuchungen mit Elektrophysiologie, Labor, Bildgebung und Liquordiagnostik folgen einer aus der Klinik abgeleiteten Hypothese. Dies gilt auch für die molekulargenetische Diagnostik, die aufgrund der großen genetischen Heterogenie der hereditären Neuropathien Erfahrungen bei der Umsetzung diagnostischer Algorithmen voraussetzt und die – auch im Hinblick auf eine breit angelegte Panel- oder Exomdiagnostik einer ständigen Weiterentwicklung unterliegt. Nervenbiopsien sind heute zur diagnostischen Einordnung nur noch sehr selten erforderlich, in erster Linie bei Verdacht auf eine entzündliche Neuropathie, deren Ursache nicht anders belegt werden kann.
Erstellungsdatum: 04/2015
Nächste Überprüfung geplant: 04/2020

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