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B978-3-437-22345-7.50006-0

10.1016/B978-3-437-22345-7.50006-0

978-3-437-22345-7

Resorption von Eisen

Hepcidinsynthese

Altersabhängige Normalbereiche (Mittelwert ± 2 SD) des Blutbilds und der Serumferritinkonzentration

Tabelle 15-1
Alter Hb g/dl MCH (hbE) pg MCV fl MCHC g/dl Reti ‰ Ferritin pg/l
1. Lebenstag 15,2–23,5 33–41 108 33–41 30–70 30–276
3. Lebenstag 15–24 33–41 99 29–41 10–30
7. Lebenstag 15–24 27–39 98 33–38 0–10
2. Woche 12,7–18,7 26–38 96 33 0–10 90–628
4. Woche 10,3–17,9 29–32,5 91–101,3 28,1–31,8 4–15 144–399
2. Monat 9,2–15 27–30,4 84–94,8 28,3–31,8 4–15 87–430
4. Monat 10,3–12,2 25–28,6 76–86,7 28,8–32,7 4–15 37–223
6. Monat 11,1–12,6 24–26,8 68–76,3 32,7–35 4–15 19–142
9. Monat 11,4–12,7 25–27,3 70–77,7 32,4–34,9 4–15 14–103
1. Jahr 11,3–12,7 24–26,8 71–77,7 32,1–34,3 4–15 1–99
2.–6. Jahr 11,5–12,5 24–27 75–81 31–34 4–15 7–142
7.–12. Jahr 11,5–13,5 25–29 77–86 31–34 4–15 7–142
13.–18. Jahr ♂ 13–14,5 25–30 78–88 31–34 4–15 35–217
13.–18. Jahr ♀ 12–14 25–30 78–90 31–34 4–15 23–110

Aus: Nathan and Oski's Hematology of Infancy and Childhood. Saunders. 6th edition 2003 sowie L. Thomas; Labor und Diagnose. Medizinische Verlagsgesellschaft Marburg. 4. Aufl. 1992

Eisenmangelanämie

W. Behnisch

M. Muckenthaler

A. Kulozik

DEFINITION, KLASSIFIKATION UND BASISINFORMATION

Definition

Die Eisenmangelanämie ist eine hyporegeneratorische, mikrozytäre und hypochrome Anämie mit erheblicher Anisozytose infolge einer Verminderung der Verfügbarkeit von Eisen für die Erythropoiese. Die Anämie selbst ist definiert durch die Verminderung der Hämoglobinkonzentration im Blut unterhalb der Altersnorm (s. Tab. I5-1).

Klassifikation

Reihenfolge der sich bei einem entstehenden Eisenmangel ändernden Blutbildparameter: RDW↑ ⇒ MCV↓ ⇒ Hb↓ (in umgedrehter Reihenfolge kommt es zur Normalisierung bei Befriedigung des Eisenbedarfs).
Latenter Eisenmangel: Speichereisen vermindert, aber noch ohne funktionelle Auswirkungen (Ferritin vermindert; Hb, MCV und MCH normal).
Klinisch manifester Eisenmangel mit vermindertem Gesamtkörpereisen: Keine ausreichenden Eisenspeicher für eine normale Erythropoiese (Hb, MCV, Retikulozyten-Hb, Ferritin vermindert, sTfR erhöht).
Klinisch manifester Eisenmangel mit normalem oder erhöhtem Gesamtkörpereisen: Gefüllte Eisenspeicher, die wegen eines gestörten Recyclings aus dem RES für die Erythropoiese jedoch nicht verfügbar sind (Hb, MCV und Retikulozyten-Hb erniedrigt, Ferritin normal oder erhöht, sTfR nicht erhöht, CRP erhöht).

Basisinformation zum Eisenmetabolismus

Täglich werden im Steady State von den 15–20 mg in der Nahrung enthaltenen Eisens 1–2 mg aufgenommen. In etwa gleicher Menge geht Eisen über abgeschilferte Epithelien oder kleinere Blutverluste etc. verloren. Während des Wachstums und in Kompensationsphasen einer Mangelsituation kann die Eisenaufnahme gesteigert werden. Der menschliche Körper eines Erwachsenen enthält Eisen (♂ 50 mg/kg, ♀ 38 mg/kg) hauptsächlich in Form von Hämoglobin (60–75%), Myoglobin (30%) und einer Reihe von Enzymen, die Eisen als Kofaktor benötigen (2%), sowie an Ferritin gebundenes Depoteisen (10–25%). Darüber hinaus hat der Organismus des Heranwachsenden einen höheren, alimentär zu befriedigenden Eisenbedarf.
Eisen ist in allen Nahrungsmitteln enthalten. Allerdings ist im Häm (z.B. in Fleisch) oder im Laktoferrin (in der Muttermilch) enthaltenes Eisen ca. vierfach besser bioverfügbar als nicht in dieser Form gebundenes Eisen (4). Ein funktioneller Eisenmangel entwickelt sich beim sonst gesunden, zum Termin geborenen Säugling in der Regel erst im 2. Lebenshalbjahr.
Die Resorption von Eisen erfolgt als zweiwertiges Eisen im Duodenum und im oberen Jejunum. Nur kleine Mengen werden in Magen, Ileum oder Kolon resorbiert. Dabei werden dreiwertige Eisenionen zunächst über das in der apikalen Zellmembran lokalisierte duodenale Zytochrom B in zweiwertige Ionen reduziert und dann via DMT1 („divalent metal transporter-1“) aufgenommen. An der basalen Membran der Darmepithelzelle übernimmt das Membranprotein Ferroportin die Eisenionen und überträgt diese nach Oxidation von Fe2+ in Fe3+ durch Hephaestin auf das Plasmaprotein Transferrin (tf) (Abb. I5-1). Die Stabilität des Transkriptionsfaktors HIF-2α wird bei Eisen- bzw. Sauerstoffmangel verstärkt. In der Folge werden alle, für die Eisenaufnahme wichtigen Transporter aktiviert (7) (Abb. I5-1). Eisenbeladenes Transferrin wird über den Transferrinrezeptor-1 (TfR1) in Verbraucherzellen wie den erythroiden Vorläufern im Knochenmark aufgenommen. Dort erfolgt unter den sauren Bedingungen in den Endosomen zunächst eine Abspaltung des Eisens vom TfR1 und dann die Freisetzung in das Zytoplasma bzw. der Transport in die Mitochondrien zur Hämsynthese und auch zur Synthese von sogenannten Eisen-Schwefel-Clustern als Kofaktoren von Enzymen. Überschüssige Eisenionen werden an Ferritin gebunden und so die Bildung von toxischen freien Radikalen und dadurch entstehender zellulärer oxidativer Stress limitiert.
Die zelluläre Eisenhomöostase (Aufnahme durch TfR1, Speicherung durch Ferritin und Utilisation durch das Schlüsselenzym der Hämbiosynthese eALAS) wird abhängig vom Eisenstatus der Zelle auf der Ebene der mRNA-Stabilität und der mRNA-Translation durch das „iron regulatory protein” (IRP) und seine spezifische mRNA Bindungsstelle, das „iron regulatory element” (IRE), reguliert (8).
Die systemische Eisenhomöostase wird auf der Ebene der intestinalen Resorption gewährleistet, wobei das in der Leber gebildete Peptidhormon Hepcidin die Schlüsselrolle spielt. Hepcidin ist ein inhibitorisches Protein der Eisenaufnahme und des Recyclings aus dem RES, indem es das Ferroportin abbaut und so den Eisentransport an der basalen Membran der intestinalen Zellen und an der Membran von Speicherzellen des RES hemmt. Konsekutiv wird die Beladung des Transferrins im Plasma bzw. die Verfügbarkeit von Eisen für die Verbraucherzellen limitiert. Die Expression von Hepcidin selbst wird eisenabhängig unter Mitwirkung der Proteine HFE, Transferrinrezeptor-2, Hämojuvelin und TMPRSS6 gesteuert. Außerdem wird die Hepcidinsynthese durch IL-1 und IL-6 vermittelte inflammatorische Stimuli gesteigert, was dazu führt, dass sowohl die intestinale Eisenaufnahme als auch die Eisenabgabe aus den Eisenspeichergeweben vermindert wird. Dies ist für die Pathogenese der Anämie der chronischen Erkrankung bzw. Entzündung wesentlich (8). Inaktivierende Mutationen in TMPRSS6 verursachen die eisenrefraktäre Eisenmangelanämie („iron-resistant iron deficiency anemia“, IRIDA), die mit erhöhter Hepcidinsynthese und verminderter intestinaler Eisenaufnahme und Eisenabgabe aus den Eisenspeichergeweben einhergeht (Abb. I5-2).
Der stärkste Regulator der Hepcidinsynthese ist jedoch die Rate, mit der rote Blutzellen hergestellt werden (Abb. I5-1). Da bei einem Eisenmangel nicht ausreichend Hämoglobin produziert werden kann, verringert sich die Kapazität der roten Blutzellen, Sauerstoff zu transportieren. Der Sauerstoffmangel wird in der Niere durch einen Sensor, die Prolylhydroxylase (PHD) wahrgenommen. Diese verändert die Stabilität der Untereinheit des Transkriptionsfaktors HIF-2, der wiederum die Herstellung des Bluthormons Erythropoietin (Epo) erhöht. Epo verstärkt zum einen die Bildung der roten Blutzellen im Knochenmark und zum anderen die Herstellung von Erythroferron (ErFe). ErFe gelangt über den Blutstrom zur Leber und vermindert dort die Synthese des Hepcidins. Dies hat zur Folge, dass mehr Eisen aus exportierenden Zellen freigesetzt wird und der Erythropoiese zu Verfügung gestellt wird (Abb. I5-1).

URSACHEN DES EISENMANGELS

Bereits eine geringe Störung der Balance zwischen Absorption und Verlust kann zur Eisenmangelsituation führen. Global ist die Hauptursache des Eisenmangels die Mangelernährung. Aber auch unter guten wirtschaftlichen Bedingungen wie in Europa ist der Eisenmangel meist alimentär durch eine Fehlernährung mit eisenarmer Diät verursacht, sodass die Häufigkeit des Eisenmangels bei Kindern in Europa auf ca. 10–15% geschätzt wird (1). Bei ausreichendem alimentärem Eisenangebot kann einem Eisenmangel eine verminderte duodenale Resorption (z.B. bei Zöliakie), chronischer Blutverlust (z.B. bei Menorrhagie), eine chronische entzündliche Erkrankung (z.B. rheumatoide Arthritis, chronisch entzündliche Darmerkrankung) oder selten auch eine genetische Ursache einer eisenrefraktären Eisenmangelanämie (IRIDA) zugrunde liegen (11). Bei Patienten mit eisenrefraktärer Eisenmangelanämie ist die Konzentration von Hepcidin im Urin normal bis deutlich erhöht – im Gegensatz dazu ist sie bei Patienten mit alimentär bedingtem Eisenmangel stark erniedrigt bzw. fehlt völlig.
Im Einzelfall muss auch die sehr seltene idiopathische pulmonale Hämosiderose differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden.

LEITSYMPTOME

Kernsymptom der Anämie ist die Blässe. Außerdem können Müdigkeit, Lern- und Konzentrationsschwächen bestehen. Weitere anamnestische Hinweise für einen Eisenmangel können sein: Frühgeburtlichkeit, Mangelernährung, Fehlernährung, chronische Blutverluste (z.B. über Menstruation, Epistaxis, Gingivablutungen) oder bekannte chronische Krankheiten (12). Bei den seltenen genetisch determinierten Formen kann auch die Familienanamnese positiv sein.
Bei der körperlichen Untersuchung können auffallen: Mundwinkelrhagaden (Perlèche), Haarausfall, Koilonychie (beim Kind seltene löffelförmige Deformität von Finger- und Zehennägeln bei schwerem chronischem Eisenmangel), glatte atrophische Zunge. Im Extremfall kann es auch zur Pica kommen, einer Essstörung, bei der ekelerregende oder ungenießbare Substanzen wie Papier, Steine oder Sand (im Sandkasten) gegessen werden.
Es gibt auch (kontroverse) Daten zum Auftreten kognitiver Defizite im Falle eines schweren Eisenmangels in der Fetalzeit oder in der frühen Säuglingsperiode (bib1, bib9).
Eine alimentäre Eisenmangelanämie entwickelt sich bei Reifgeborenen meist jenseits des 6.–12. Lebensmonats, bei Frühgeborenen auch eher (1).

DIAGNOSTIK

Labordiagnostik

Blutbild: Hb, MCH und MCV unter die Altersnorm vermindert; Retikulozytenzahl für das Ausmaß der Anämie inadäquat niedrig (s. Tab. I5-1); verbreiterte Verteilungskurve des Erythrozytenvolumens (Erythrozytenverteilungsbreite [EVB, engl. RDW] über den im jeweiligen Labor ermittelten oberen Normalwert erhöht).
In vielen Fällen mit typischer und plausibler Anamnese für einen alimentären Eisenmangel und dazu passender Pathologie des Blutbilds bedarf es keiner weiteren Diagnostik. Lediglich heterozygote Träger einer β-Thalassämie sollten zur Verifizierung eines Eisenmangels vor Substitution eine Bestimmung des Ferritinspiegels erhalten.
Wenn eine Verlaufskontrolle des Blutbilds nach begonnener oraler Substitutionsbehandlung (s.u.) die typische Dynamik (Retikulozytenkrise nach 1 Woche, Hb-Anstieg) zeigt, ist die Diagnose eines alimentären Eisenmangels ohne größeren Zeitverzug belegt. Andernfalls muss insbesondere bei ausreichender Therapiecompliance eine weitergehende Diagnostik erfolgen (s.u.).
Ferritin: Die Serumferritinkonzentration reflektiert semiquantitativ die intrazelluläre Ferritinkonzentration und somit die Füllung der Eisenspeicher. Beim Eisenmangel ist das Serumferritin unter die Altersnorm vermindert (Tab. I5-1). Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass das Serumferritin bei chronischen Leberkrankheiten oder systemischen Entzündungsreaktionen erhöht sein kann und somit in diesen Situationen kein zuverlässiger Parameter für die Diagnostik eines Eisenmangels ist.
Löslicher Transferrinrezeptor (sTfR): Die TfR-Expression wird abhängig vom zellulären Eisenstatus reguliert. Die Konzentration des löslichen Transferrinrezeptors reflektiert zusammen mit der Serumferritinkonzentration, unabhängig von Begleiterkrankungen wie z.B. Infekten, den Eisenstatus und ist beim Eisenmangel, aber auch bei Erkrankungen mit gesteigerter Hämatopoiese (z.B. auch bei hämolytischen Anämien) erhöht. Bei Patienten mit chronischen Leberkrankheiten oder systemischen Entzündungsreaktionen kann der lösliche Transferrinrezeptor daher ein wertvoller Parameter für die Diagnostik eines Eisenmangels sein. Die Normalwerte sind testabhängig.
Retikulozytenhämoglobin (Ret-Hb, CHr; Content Hemoglobin of reticulocytes): Dieser von modernen Zellzählautomaten direkt bestimmte Parameter reflektiert die Effizienz der Hämoglobinisierung von Erythrozyten und eine Verminderung < 28 pg kann unabhängig von Begleiterkrankungen als früher Marker eines funktionellen Eisenmangels dienen.

Nicht alimentäre Ursachen eines Eisenmangels

Die Feststellung einer Eisenmangelanämie ist per se noch keine ausreichende Diagnose. Bei fehlendem Beweis einer alimentären Ursache muss mit geeigneten Methoden nach Resorptionsstörungen (z. B. glutensensitive Enteropathie, chronisch entzündliche Darmerkrankungen und andere Malabsorptionssyndrome), die Kompensationsfähigkeit übersteigenden Verluste (offene und okkulte chronische Blutverluste), chronischen entzündlichen Erkrankungen (mit einer Eisenverschiebung in das RES) oder seltenen genetischen Ursachen gesucht werden.

Differenzialdiagnose mikrozytärer Anämien:

  • Heterozygote β-Thalassaemia minor (HbA2 erhöht; RDW normal)

  • α-Thalassaemia minor (RDW normal; molekulargenetischer Nachweis)

  • Weitere seltene Hämoglobinopathien (z.B. HbSC, HbCC, HbS-β-Thalassämie, thalassämische Hämoglobinopathie)

  • Bleiintoxikation (in Deutschland selten; basophile Tüpfelung)

  • Sideroblastische Anämien und hereditäre Störungen des Eisenmetabolismus (selten; differenzierte hämatologische Spezialdiagnostik inklusive Hepcidinmessung im Urin und molekulargenetischer Nachweis)

  • Pyropoikilozytose

THERAPIE

Alimentärer Eisenmangel

  • Ernährungsberatung.

  • Eisensubstitution medikamentös: Präparat der Wahl ist Eisen(II)-sulfat in einer Dosis von 2–6 mg/kg/Tag in 1–3 Einzeldosen nüchtern, nicht in Milch, Tee oder Kaffee. Wenn Eisen(II)-Präparate nicht vertragen werden, können alternativ auch Eisen(III)-Präparate verwendet werden. Da dreiwertige Eisenionen für eine effektive Resorption jedoch erst reduziert werden müssen, sind diese Präparate pharmakologisch weniger gut geeignet. Die Resorption kann von Substanzen im Chylus, die die Eisenabsorption inhibieren, wie Phytate (Getreide, Nüsse, Hülsenfrüchte), Polyphenole (Gemüse, Tee, Hülsenfrüchte), Galaktane und Kalzium (Milch, Käse) gehemmt werden.

  • Überprüfung des therapeutischen Effekts: Objektivierung der Retikulozytenkrise (nur bei schwerem Eisenmangel zu erwarten) 5–7 Tage nach Substitutionsbeginn sowie des erwarteten Hb-Anstiegs von 1–2 g/dl/Woche; Kontrolle des Serumferritins nach 3 Monaten.

  • Dauer der Eisensubstitution: bei manifestem Eisenmangel für mindestens 3 Monate mit dem Ziel der Normalisierung von Hb und MCV sowie des Serumferritins als Maß für die Füllung der Eisenspeicher.

  • Parenterale Eisensubstitution: ist lediglich bei schweren und nicht behandelbaren Resorptionsstörungen indiziert (1,5 mg/kg oder max. 40 mg Eisen(III)-natrium-D-Glukonat-Sucrose-Komplex in 100 ml NaCl 0,9% über 30 Min. i.v.).

    Die intravenöse Gabe hat gegenüber der oralen den Vorteil eines schnelleren Hb-Anstiegs. Es ist möglich, dass sich die Anwendung von parenteralem Eisen (z.B. als Eisencarboxymaltose) in den nächsten Jahren wesentlich erleichtert und verbessert.

Symptomatischer Eisenmangel

  • Behandlung der Grundkrankheit.

  • In Abhängigkeit von der Grundkrankheit gegebenenfalls zusätzliche orale oder parenterale Eisensubstitution.

PROPHYLAXE

  • Frühgeborene (insbesondere mit Geburtsgewicht < 2.500 g): 2–2,5 mg/kg/Tag ab der 8. Lebenswoche bis zum 12.–15. Lebensmonat. Eine frühere Eisensubstitution wird wegen der noch nicht ausgereiften intestinalen Regulation der Eisenaufnahme nicht empfohlen (bib5, bib6).

  • Schwangere: Gewährleistung eines ausreichenden Eisenstatus bei Schwangeren mit Eisenmangel zur Vermeidung des Eisenmangels des Kindes (bib3, bib14).

  • Kinder mit normalem Eisenstatus: Eine prophylaktische Eisengabe bei nicht frühgeborenen Kindern ist nicht indiziert, da dies nachteilige Effekte auf das Wachstum haben kann (10).

  • Bei älteren (herz-/kreislaufgesunden) Kindern, die sich einer planbaren größeren Operation mit möglicherweise signifikantem Blutverlust unterziehen müssen, kann eine Eigenblutspende (auch aus juristischen Gründen) in Erwägung gezogen werden (persönliche Mitteilung von Dr. A. Leo, Blutspende Heidelberg).

Abkürzungsverzeichnis

ErFE

Erythroferron

Epo

Erythropoietin

PHD

Prolylhydroxylase

HIF

Transkriptionsfaktor

DMT 1

divalent metal transporter-1

eALAS

erythroide Form der Aminolävulinsäuresynthetase

HFE

High Iron Fe (Human hemochromatosis protein HFE protein)

IRE

iron regulatory element

IRIDA

iron-resistant iron deficiency anemia

IRP

iron regulatory protein

RDW

red blood cell distribution width

RES

retikuloendotheliales System

sTfR

solubler Transferrinrezeptor

TfR 1

Transferrinrezeptor 1

TMPRSS6

Transmembrane protease serine 6

Verfahren zur Konsensfindung

Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie: Bei der vorliegenden Leitlinie handelt es sich um eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, basierend auf Literaturrecherchen (nichtsystematisch) und Expertenmeinungen. Diese Leitlinie entspricht somit der Stufe „S1”.
Mitglieder der Expertengruppe
W. Behnisch (Heidelberg), R. Dickerhoff (Düsseldorf), S. Eber (München)*

*

Niedergelassener Kinderarzt

, N. Gattermann (Düsseldorf)**

**

Vertreter der internistischen Hämatologie

, G. Janßen (Düsseldorf), M. Muckenthaler (Heidelberg), A. Kulozik (Heidelberg), A. Pekrun (Bremen), D. Reinhardt (Essen)
Autoren
Wolfgang Behnisch, Martina Muckenthaler, Andreas Kulozik
Klinik für Pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Immunologie
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Angelika Lautenschläger Klinik
Universität Heidelberg
Die Leitlinie wurde von den Leitlinienkoordinatoren den Mitgliedern der Expertengruppe vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit dem Leitlinienkoordinator eingearbeitet.
Leitlinienkoordination
Ursula Creutzig (Hannover) und Thomas Lehrnbecher (Frankfurt)
  • 1.

    Fassung: 2000

  • 2.

    Fassung: 2006

  • 3.

    Fassung: 12/2010

  • 4.

    Fassung: 02/2016

Nächste Aktualisierung geplant: 02/2021

LITERATUR

1

PJ Aggett C Agostoni I Axelsson JL Bresson O Goulet O Hernell B Koletzko HL Lafeber KF Michaelsen JL Micheli J Rigo H Szajewska LT Weaver Iron metabolism and requirements in early childhood: do we know enough?: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 34 4 2002 337 345

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RL Bergmann L Gravens-Müller K Hertwig J Hinkel B Andres KE Bergmann JW Dudenhausen Iron deficiency is prevalent in a sample of pregnant women at delivery in Germany European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 102 2 2002 155 160

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