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B978-3-437-22061-6.50405-5

10.1016/B978-3-437-22061-6.50405-5

978-3-437-22061-6

Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des kongenitalen Hyperinsulinismus (KHI)

ARBEITSGRUPPE „KONGENITALER HYPERINSULINISMUS” DER ARBEITSGEMEINSCHAFT PÄDIATRISCHE STOFFWECHSELSTÖRUNGEN (APS)

Die folgenden Empfehlungen wurden von den ärztlichen Mitgliedern der Arbeitsgruppe erstellt. Bis zur Erarbeitung einer AWMF-Leitlinie sollen diese Empfehlungen bei der Betreuung von Patienten mit Verdacht auf kongenitalen Hyperinsulinismus oder nachgewiesener Erkrankung unterstützen.

Darüber hinaus ist aber die persönliche Kontaktaufnahme zu den Mitgliedern der Arbeitsgruppe erwünscht, da es sich um eine seltene und außerdem extrem heterogene Krankheitsgruppe handelt und Empfehlungen nicht die individuelle Beratung ersetzen können. Wünschenswert wäre auch die Aufnahme aller Patienten in die Deutsche Datenbank „Kongenitaler Hyperinsulinismus”, sowie die Unterstützung bei den laufenden und geplanten Projekten (s.u.) zu wichtigen klinischen Fragen.

DAS WICHTIGSTE IN KÜRZE

  • 1.

    Erkennen von Hypoglykämien – Blutzuckermessung bei jedem kranken Neugeborenen, da die Symptome unspezifisch sind (Blässe, Apathie, Krampfanfälle etc.).

  • 2.

    Neuroprotektion durch konsequentes Vermeiden von Hypoglykämien.

    • Aufrechterhaltung eines Blutzuckerspiegels > 55 mg/dl (3 mmol/l) durch Glukose i.v. über z.B. zentralvenösen Zugang/Nabelvenenkatheter. Zusätzlich Glukosepolymere (Maltodextrin) über nasogastrische Sonde.

    • Glukagon i.v. 1 mg/Tag (bis zu 4 mg/Tag in Einzelfällen bei makrosomen Neugeborenen). Bei Hyperinsulinismus ist kontinuierlich verabreichtes Glukagon das wirksamste Medikament zur Aufrechterhaltung der Euglykämie.

      Anmerkung: Glukokortikoide sind unwirksam und nicht indiziert!

  • 3.

    Diagnostische Kriterien für KHI:

    • Glukosebedarf > 8–10 mg/kg/min (insbesondere für Neugeborene diagnostisch richtungsweisend).

    • Glukagontest (100 μg/kg s.c. oder i.m., max. 1 mg), führt zu Blutzuckeranstieg > 30% des Ausgangswerts in 10–30 min.

    • Insulin > 3 mU/l während Hypoglykämie mit Blutzuckerspiegel < 35 mg/dl (2,0 mmol/l). Auch bei Fehlen dieses Kriteriums kann ein Hyperinsulinismus vorliegen.

    • Ammoniak erhöht bei Glutamat-Dehydrogenase-Hyperinsulinismus.

  • 4.

    Kontaktaufnahme mit einem Behandlungszentrum (Regionale Ansprechpartner s.u.).

  • 5.

    Medikamentöse Therapie.

    Erfolgskriterium des Ansprechens auf medikamentöse Therapie

    Komplettes Ansprechen = Stabilisierung des Blutzuckerspiegels im euglykämischen Bereich bei altersentsprechender oraler Kohlehydratzufuhr.

    Partielles Ansprechen = deutliche Senkung der Glukosebedarfs, jedoch nicht auf eine altersentsprechende Kohlehydratzufuhr. Anreicherung der Nahrung mit Kohlenhydraten und/oder nächtliche Sondierung erforderlich.

    • Diazoxid: bis 15 mg/kg/Tag in 2–3 Dosen für 5–7 Tage. Beginnen mit 5,0–7,5 mg/kg/Tag. Dann alle zwei Tage gegebenenfalls um ca. 5 mg/kg KG steigern. Wenn bei 15 mg/kg/Tag keine Wirkung vorhanden ist, sollte der Therapieversuch als „kein Ansprechen auf Diazoxid” abgebrochen werden. Bei Dosierungen > 10 mg/kg/Tag sollte zusätzlich (insbesondere bei Flüssigkeitsretention) Hydrochlorothiazid (0,5–1 mg/kg/Tag in 2 Gaben) eingesetzt werden (möglicherweise synergistischer Effekt zum Diazoxid).

      75–90% der Neugeborenen mit KHI sprechen nicht oder nur unzureichend auf Diazoxid an.

    • Bei Diazoxid-Resistenz Octreotid (5–30 μg/kg/Tag s.c.). Beginnen mit 10 μg/kg/Tag. Pumpentherapie s.c. möglich. In Einzelfällen wurden auch höhere Dosen eingesetzt.

    • Gegebenfalls vorübergehend Glukagon-Dauerinfusion 1(–4) mg/kg/Tag.

      Anmerkung: Bis zum Alter von etwa acht Wochen besteht die Chance auf eine spontane Heilung (transiente Form) unabhängig von der Ausprägung des KHI. Spontanremissionen zu späteren Zeitpunkten sind ebenfalls beschrieben.

  • 6.

    Lokalisationsdiagnostik zur Differenzierung von diffuser und fokaler Form.

    Bei molekulargenetischem Nachweis einer diffusen Form mit homozygot oder compound-heterozygotem Mutationsbefund in ABCC8 bzw. KCNJ11 oder Mutation in Glukokinase (GCK) bzw. Glutamatdehydrogenase (GLUD1) ist eine Lokalisationsdiagnostik nicht notwendig.

    Zur Festlegung der weiteren therapeutischen Möglichkeiten (operativ oder medikamentös) sollte bei allen nicht molekulargenetisch identifizierten Fällen, bei denen eine operative Therapie erwogen wird, eine Lokalisationsdiagnostik erfolgen. Methode der Wahl: 18F-Dopa-PET/CT (ausreichende Erfahrung in der Durchführung und Auswertung bei KHI im Kindesalter ist unbedingt notwendig, siehe Ansprechpartner). Niemals Operation ohne Lokalisationsdiagnostik!

    • Entscheidung über die weitere Therapie: Bei Patienten mit diffuser Form sollte die Möglichkeit der konservativen Therapie mit Diazoxid, Octreotid (s.c.-Pumpe), Nifedipin, Ernährung, evtl. auch kurzfristig s.c.-Glukagonpumpe, gegebenenfalls auch in Kombination, möglichst ausgeschöpft werden.

    • Stellen der Operationsindikation: Eine Operation ist indiziert bei fokalen oder selten auch therapieresistenten diffusen Formen des Hyperinsulinismus:

      • Nachweis einer fokalen Läsion im PET/CT. (Großzügige Operationsindikation, wenn keine Remissionstendenz, da Chance auf komplette Heilung.)

      • Komplette Entfernung des Fokus. Intraoperative Histologie; erfahrenes Team aus Chirurgen und Pathologen erforderlich. So sparsam und pankreaserhaltend wie möglich operieren.

      • Bei unzureichender Wirkung der konservativen Behandlung (Medikamente und Ernährungstherapie, inklusive Octreotid-Behandlung), sodass eine häusliche Betreuung des Patienten nicht möglich ist.

      • Bei kompletter Therapieresistenz und diffuser Form: 95–97% Resektion.

  • 7.

    Für Betreuung von KHI-Patienten ist eine Spezialambulanz notwendig.

  • 8.

    Molekulargenetische Diagnostik und humangenetische Beratung einleiten.

Verfahren zur Konsensbildung

Erarbeitet von der Arbeitsgruppe „Kongenitaler Hyperinsulinismus” der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS).
Regionale Ansprechpartner der Arbeitsgruppe
PD Dr. T. Meissner (Koordinator)
Klinik für Allgemeine Pädiatrie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
Tel.: 0211/811-7638
Fax: 0211/811-9512
Dr. Oliver Blankenstein
Institut für Experimentelle Pädiatrische Endokrinologie
Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum (CVK)
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Tel.: 030/450 666483
Fax: 030/450 566926
Dr. M. Lindner
Universitätsklinikum Heidelberg
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Sektion angeborene Stoffwechselkrankheiten
Im Neuenheimer Feld 430
69120 Heidelberg
Tel.: 06221/562311
PD Dr. K. Mohnike
Universitätskinderklinik, O. v. Guericke-Universität Magdeburg
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg
Tel.: 0391/67-2 40 31
Fax: 0391/67-29 00 38
Prof. Dr. R. Santer
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Universitäts-Klinikum Eppendorf
Martinistr 52
20246 Hamburg
Tel.: 040/7410-53710
Fax: 040/7410-56941
Dr. J. Weigel
Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche Leipzig
Liebigstr. 20a
04103 Leipzig
Tel.:0341/9726242
Fax: 0341/9726109
PET/CT
Diagnostisch Therapeutisches Zentrum
Am Frankfurter Tor – Nuklearmedizin
Prof. Dr. W. Mohnike
Kadiner Str. 23
10243 Berlin
Tel.: 030/559 68 61
Leitliniensekretariat der APE
Dr. Anja Moß
AWMF-Leitlinienberaterin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Interdisziplinäre Adipositasambulanz
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Ulm
Eythstr. 24
89075 Ulm
Tel.: 0731 / 500 57401
Erstellungsdatum: 01/2010
Nächste Überprüfung geplant: 01/2015
Diese Leitlinie ist gültig ab 01/2010 bis 01/2015

LITERATUR

1

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2

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