Ewing-Sarkome stellen sich an den langen Röhrenknochen meist als diaphysäre Läsionen dar. Charakteristisch sind die permeative Osteolyse mit maligner Periostreaktion (z.B. zwiebelschalenartige Abhebung) und die oft große extraossäre Tumorkomponente.

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  Konventionelle Röntgenaufnahmen nativ in einer oder zwei Ebenen; je nach Lokalisation ergänzende Zielaufnahmen. Ist der Tumor nicht frei projizierbar (z.B. Becken, Wirbelsäule) wird zur Erfassung der Matrix und Periostreaktion durch eine native CT-Untersuchung ergänzt.

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  Darstellung der Primärtumorregion (einschließlich Volumetrie) und zusätzlich des gesamten Kompartiments, zur Erfassung möglicher „Skipmetastasen” im MRT. Die initiale MRT-Diagnostik ist Grundlage der späteren operativen Planung und Basis für die Verlaufskontrollen unter Chemotherapie.

Die bioptische Sicherung der Diagnose ist immer unbedingt notwendig. Die Biopsie sollte als offene Biopsie zur Gewinnung ausreichender und repräsentativer Gewebeanteile für die histologische Begutachtung und die molekularbiologische Untersuchung erfolgen (s. auch Abschnitt „Histopathologische Diagnostik”). Bei der Planung der Biopsie muss berücksichtigt werden, dass der Biopsiekanal sowie die Biopsienarbe als kontaminiert gelten und bei der späteren Lokaltherapie mitreseziert bzw. bestrahlt werden müssen. Hierbei sollte man also die Wege wählen, wie sie vermutlich später in der OP und/oder Radiotherapie ebenfalls gewählt werden müssen und keine zusätzlichen Risikoregionen iatrogen induzieren. Aus dem Gewebe sollte durch den lokalen Pathologen für die Routinemorphologie Material sowohl fixiert als auch für molekularbiologische Untersuchungen in flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei minus 80 °C gelagert werden, eine Mitbeurteilung der Präparate durch einen erfahrenen Referenzpathologen ist dringend empfohlen.

Eine Volumetrie des Primärtumors ist notwendig, da das Volumen des Primärtumors sowie dessen Regression unter Therapie prognostisch relevant sind (s. Abschnitt „Therapie”).

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  Röntgen-Thorax in zwei Ebenen

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  CT-Thorax

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  3-Phasen-Skelettszintigraphie (auch als Ausgangsbefund für die Verlaufsbeurteilung des Tumoransprechens), wird in jüngster Zeit immer häufiger ersetzt durch die sehr sensitive FDG-PET- (5) oder FDG-PET/CT-Untersuchung (6). Die Wertigkeit der PET-Untersuchung ist auch Gegenstand aktueller Studien (Ewing 2008; http://clinicaltrials.gov/show/NCT00987636).

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  MRT aller klinisch oder nuklearmedizinisch verdächtigen Regionen

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  Knochenmark-Aspirationen und -Stanzbiopsien aus vom Primärtumor entfernten Regionen (Beurteilung s. Abschnitt: „Histopathologische Diagnostik”)

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  Ganzkörper-MRT, auch hier sind ergänzend gezielte MRT-Aufnahmen verdächtiger Regionen

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  Ganzkörper-PET mit ¹⁸F-Fluordesoxyglukose (FDG-PET (11) oder FDG-PET/CT) (12). Die Wertigkeit der PET ist auch Gegenstand aktueller Studien (Ewing 2008; http://clinicaltrials.gov/show/NCT00987636).

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  Lumbalpunktion bei Verdacht auf intrakraniellen bzw. parameningealen und intraspinalen Befall. (Niemals durch den Tumor punktieren – Dissemination!)

Zur Verlaufskontrolle unter Chemotherapie und zur Planung der Lokaltherapie sollten Schnittbildverfahren wie CT bzw. MRT und gegebenenfalls funktionell/dynamische Verfahren (3-Phasen-Skelettszintigraphie, evtl. dynamische MRT, FDG-PET oder FDG-PET/CT) individuell geplant zum Einsatz kommen.

Die Diagnose wird am fixierten und in Paraffin eingebetteten Material am HE-Schnitt und unter Einbeziehung immunhistochemischer Untersuchungen gestellt. Wesentlich ist die Bestimmung von Glykogen durch die PAS-Reaktion. Das MIC-2-Genprodukt CD99 ist in nahezu allen Ewing-Sarkomen nachzuweisen. Ergänzend kann die Bestimmung neuronaler Marker wie NSE, S-100, Synaptophysin hilfreich sein. Zur Differenzialdiagnostik hilfreich sind Untersuchungen auf Chromogranin, Vimentin, Zytokeratin, Aktin und LCA. Ein molekularpathologischer Nachweis der Ewing-Sarkom-spezifischen Translokationen ist beweisend für das Vorliegen eines Ewing-Sarkoms vor allem auch in der Abgrenzung zu anderen klein-, blau- und rundzelligen Tumoren. Die Mitbeurteilung durch eine Referenzpathologie gehört wegen der Seltenheit der Erkrankung zum Standard und ist bei Behandlung im Rahmen kooperativer Therapiestudien vorgegeben.

Die sorgfältige Analyse des Resektats ist von größter Bedeutung, da Resektionsränder und histologisches Tumoransprechen die weitere Therapiestratifizierung für den Patienten entscheidend beeinflussen. Die Beurteilung des Remissionsgrads eines zytostatikavorbehandelten Resektionspräparats erfolgt lichtmikroskopisch durch Bestimmung des Anteils vitaler Tumorzellen. In Deutschland ist die Klassifikation nach Salzer-Kuntschik et al. geläufig (13). Die Grade 1–3 (weniger als 10% vitale Tumorzellen) gelten als günstiges Ansprechen, die Grade 4–6 (mehr als 10% vitale Tumorzellen) als ungünstiges Ansprechen.

Die besten Ergebnisse werden mit einer Resektion weit im Gesunden gemäß Klassifikation nach Enneking erzielt. Dies entspricht einer „Entfernung des Tumors innerhalb des befallenen Kompartiments, unverletzt und allseitig umhüllt von gesundem Gewebe” einschließlich der Biopsienarbe, von Biopsie- und Drainagekanal. Bei vielen Tumoren, z.B. im Becken, wird eine „Entfernung des Tumors, unverletzt und allseitig umhüllt von gesundem Gewebe einschließlich der Biopsienarbe, von Biopsie- und Drainagekanal” angestrebt. Intraläsionale Eingriffe in vitalen Tumor sind wegen der Gefahr der Tumordissemination unbedingt zu vermeiden. Daher muss ein ablativer/mutilierender Eingriff anstelle einer extremitätenerhaltenden Operation erwogen werden, wenn diese mit hoher Wahrscheinlichkeit intraläsional ausfallen würde (21). Alternativ wird eine definitive Bestrahlung angestrebt, z.B. bei die Mittellinie überschreitenden Tumoren des Os sacrum, Tumoren der Wirbelsäule etc. Bei intrakompartimentaler, insbesondere aber marginaler/intraläsionaler Resektion ist eine Nachbestrahlung erforderlich, wobei die Dosis in Abhängigkeit von den Tumorrändern und dem histologischen Ansprechen meist 45–54 Gy betragen soll. Mit einer operativen Lokaltherapie, in bestimmten Lokalisationen in Verbindung mit Strahlentherapie, lässt sich im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie eine Verbesserung der Überlebenschancen um zusätzliche 15–20% erreichen (7). Die Komplexität des lokaltherapeutischen Vorgehens erfordert die Behandlung in einem darauf spezialisierten Zentrum.

Die Prinzipien der chirurgischen Therapie gelten auch für primäre Tumoren der Thoraxwand. Verglichen mit einer Bestrahlung kann eine chirurgische Resektion eine gleichwertige lokale Kontrolle erreichen (22). Eine komplette, weite Resektion mit ausreichendem Sicherheitsabstand ist anzustreben. Ein befallenes Knochenkompartiment ist komplett zu resezieren. Eine befallene Rippe sollte komplett von Sternum bis zu Wirbelsäule entfernt werden. In der Regel sind insbesondere bei ausgeprägter Weichteilkomponente aus Sicherheitsgründen auch abschnittsweise die jeweils benachbarte Rippe über und unter dem Tumor mitzuentfernen. Oft zeigt der Tumor nach primärer Chemotherapie eine deutliche Verkleinerung. Jedoch sollten alle primär befallenen Kompartimente in die Lokaltherapie mit einbezogen werden. Angrenzende oder mit dem Tumor verwachsene Strukturen wie Zwerchfell und Lunge oder Wirbelkörper werden nach Möglichkeit mitreseziert. Sollte initial bereits ein maligner Pleuraerguss vorgelegen haben, so sollten hier zusätzliche Therapiemodalitäten diskutiert werden. Zurzeit gibt es allerdings keine Daten, die einen positiven Effekt einer Dekortikation, Pleurektomie mit hyperthermer intraoperativer Chemotherapie der Pleurahöhle belegen, sodass für diese Situation Einzelfallentscheidungen getroffen werden. Der Wert einer postoperativen Strahlentherapie nach kompletter Resektion im Gesunden mit Sicherheitsabständen wird kontrovers diskutiert (22). Bei einer nicht ausreichend radikalen Resektion sollte eine Bestrahlung erfolgen. Bei inoperablen Befunden ist eine lokale Bestrahlung sinnvoller als ein Debulking mit Nachbestrahlung. Ob eine Bestrahlung vor oder nach chirurgischer Resektion erfolgen sollte, ist ebenfalls individuell zu entscheiden. Bei gegebener Operabilität scheinen mehr Argumente für eine adjuvante Strahlentherapie zu sprechen.

Die Strahlentherapie hat in der Behandlung der Ewing-Sarkome einen festen Stellenwert. Standard ist eine postoperative Radiotherapie nach onkologisch unvollständiger Resektion. Eine präoperative Radiotherapie wird eher selten – z.B. bei Progress unter Induktionstherapie oder zum Erreichen einer operativen Option – eingesetzt. Die Standarddosis im Fall einer präoperativen Radiotherapie beträgt 54 Gy in Einzeldosen von 1,8 Gy oder 2,0 Gy. Im Fall einer hyperfraktioniert akzelerierten Therapie wird 1,6 Gy zweimal täglich appliziert, bis zum Erreichen einer Gesamtreferenzdosis von 54,4 Gy. Die Wahl der adäquaten Strahlendosis bei der postoperativen Bestrahlung erfolgt gegebenenfalls nach der Tumorresektion in Abhängigkeit des Resektionsstatus und des histologischen Ansprechens. Ist ein Tumor inoperabel, wird eine definitive Strahlentherapie als alleinige Lokaltherapie eingesetzt mit einer Tumordosis von ca. 60 Gy in Einzelfraktionen von 1,8–2,0 Gy. Ob bei großen Tumoren eine höhere Dosis bessere Lokalkontrollen erzielen kann, ist derzeit Gegenstand aktueller Untersuchungen. Die Strahlentherapie sollte unter Nutzung moderner, konformaler Therapietechniken, wie z.B. einer 3-D-geplanten Photonentherapie, einer Protonentherapie oder unter Umständen auch einer intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT), durchgeführt werden (23). Liegt eine marginale Resektion vor, wird derzeit eine Gesamtreferenzdosis von 54 Gy empfohlen. Bei einem guten histologischen Ansprechen (≤ 10% vitale Tumorzellen) beträgt die Gesamtreferenzdosis 45 Gy. Bei einer weiten Resektion mit schlechtem histologischem Ansprechen sollte die Gesamtreferenzdosis ebenfalls 45 Gy betragen. Im Fall einer Resektion mit ausreichenden Resektionsrändern und gutem histologischem Ansprechen wird auf die Strahlenbehandlung verzichtet. Bei großen Tumoren der Thoraxwand und des Beckens ist angesichts einer regelhaften initialen regionalen Ausbreitung die Indikation zur postoperativen Bestrahlung großzügig zu stellen (24). Die Definition des Zielvolumens wird durch Lokalisation des Primärtumors sowie durch den Resektionsstatus bestimmt. Die Tumordosis sollte die initiale Tumorausdehnung mit einem Sicherheitsrand unter Einschluss von Narben und Drainageaustrittsstellen umfassen. Bei anschließender Dosiseskalation wird der Resttumor bzw. das Hochrisikogebiet mit wiederum einem Sicherheitssaum behandelt. Dabei kann im Bereich der Extremitäten individuell diskutiert werden, ob tumorferne Wachstumsfugen bei ausreichender Entfernung von den Tumorrändern ausgespart werden (12). Neben der homogenen Dosisverteilung des Zielvolumens ist die Berücksichtigung der Toleranzdosen für die Risikoorgane von großer Bedeutung (25).

Sofern nach Induktionschemotherapie bildgebend noch residuale Metastasen nachweisbar sind, sollte eine Resektion und Exploration des Thorax durchgeführt werden. Resektable Lungenmetastasen sollen reseziert werden (26). Die Resektion von Lungenmetastasen war in einer kleinen Patientenserie erstmals mit einer verbesserten Prognose verbunden (27). Hier sollte mit parenchymsparenden Enukleationen und Keilresektionen gearbeitet werden. Beim Enukleie-ren liegt die Präparationsebene im Gesunden. Die Tumoroberfläche/Kapsel kommt nicht zur Darstellung. Bei beidseitigem Befall ist eine bilaterale einzeitige oder zweizeitige Thorakotomie einer Sternotomie vorzuziehen, weil gerade die dorsalen und kaudalen Lungenabschnitte besser erreichbar sind. Es ist zu erwarten, dass mehr Herde durch das systematische Palpieren des Chirurgen gefunden werden, als sich in der präoperativen Computertomographie zu erkennen geben. Insbesondere kleine subpleural gelegene Herde können häufig übersehen werden. Die Thorakoskopie hat hier nur diagnostische Wertigkeit. Sie erlaubt die wenig invasive Sicherung von Befunden. Eine pulmonale Metastasektomie sollte offen chirurgisch mit systematischer Palpation durchgeführt werden. Da das Ewing-Sarkom nur selten lymphogen metastasiert, werden Lymphknotenkompartimente nur mitreseziert, wenn sie pathologisch verändert sind. In Ergänzung zur sonstigen Therapie ist eine Lungenparenchymbestrahlung auch bei vollständiger Remission unter Chemotherapie und nach chirurgischer Entfernung residueller Herde indiziert. Die Strahlendosis erfolgt altersabhängig in der Regel mit Dosen zwischen 15 und 18 Gy (28,29). Die Ganzlungenbestrahlung darf nicht bei Patienten mit busulfanhaltiger Hochdosischemotherapie durchgeführt werden. Unter der Lungenbestrahlung ist auf die Gabe von Anthrazyklinen (Adriamycin etc.) und Actinomycin D zu verzichten, um ansonsten erhebliche pulmonale und kardiale Toxizitäten zu vermeiden. Zurzeit wird im Rahmen kontrollierter klinischer Studien nach verkürzter konventioneller Chemotherapie und gegebenenfalls Resektion der Metastasen der Stellenwert der Hochdosischemotherapie mit Stammzell-Rescue im Vergleich zur Lungenbestrahlung in Verbindung mit konventioneller Chemotherapie untersucht.

Primär (und sekundär) ossär bzw. im Knochenmark disseminierte Tumoren zeigen schlechte Therapieergebnisse mit konventioneller Behandlung. Die Behandlungsergebnisse lassen sich durch eine konsequente Lokaltherapie verbessern (7). Zusätzlich wird nach initial konventioneller Therapie einschließlich lokaler Sanierung aller Herde eine Hochdosistherapie mit Retransfusion von peripheren Stammzellen oder Knochenmark angestrebt. Angesichts des experimentellen Charakters ist die Hochdosistherapie derzeit nur im Rahmen kontrollierter klinischer Studien indiziert (7; http://clinicaltrials.gov/show/NCT00987636).

Die Leitlinie wurde von den Leitlinienkoordinatoren den Mitgliedern der Expertengruppe vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit den Leitlinienkoordinatoren eingearbeitet.

Uta Dirksen, Münster Heribert Jürgens, Münster

Uta Dirksen, Münster (GPOH, DGHO; DGKJ; GISG; EORTC, SIOP); Hans Theodor Eich, Münster (DEGRO); Jendrik Hardes, Münster (DGOC, EMSOS); Heribert Jürgens, Münster (GPOH, DGKJ, SIOP, EMSOS; DEGRO); Beate Timmermann, Essen (DEGRO, APRO, GPOH, DKG, SIOP, PROS); Volker Vieth, Münster (DRG); Matthias Weckesser, Münster (DGN); Karsten Wiebe (DGT), Münster

U. Creutzig, Hannover

T. Lehrnbecher, Frankfurt

In der Aktualisierung 2014 waren folgende Fachgesellschaften, Arbeitsgemeinschaften und kooperierende Institutionen involviert:

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  Arbeitsgemeinschaft Pädiatrischer Radioonkologen (APRO)

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  Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)

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  Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)

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  Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)

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  Deutsche Geselschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)

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  Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN)

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  Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und orthopädische Chirurgie (DGOC)

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  Deutsche Gesellschaft für Thoraxchirurgie (DGT)

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  Deutsche Krebsgesellschaft (DKG)

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  Deutsche Röntgengesellschaft (DRG)

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  European Musculo-Sceletal Oncology Society (EMSOS)

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  European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)

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  German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG)

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  Pediatric Radiooncology Society (PROS)

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  Société International d'Oncologie Pédiatrique (SIOP) (E = Europe)

• 1.

  Fassung: 1999

• 2.

  Fassung: 2001

• 3.

  Fassung: 2006

Letzte Überarbeitung: Juni 2014

Überprüfung geplant: 2019