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B978-3-437-22061-6.50453-5

10.1016/B978-3-437-22061-6.50453-5

978-3-437-22061-6

Ewing-Sarkome im Kindes- und Jugendalter

U. Dirksen

H. Jürgens

GRUNDLAGEN

Definition und Basisinformationen

Als Ewing-Sarkome (ES) werden Tumorentitäten zusammengefasst, die ursprünglich einmal als Ewing-Tumoren, Tumoren der Ewing-Sarkom-Familie, atypische Ewing-Sarkome und maligne periphere neuroektodermale Tumoren (PNET oder MPNET) bezeichnet wurden. Die neue WHO-Klassifikation sieht ausschließlich die Terminologie „Ewing-Sarkom” vor. Grundlage dieser Entscheidung war, dass die Sarkomentitäten zwar unterschiedliche immunhistochemische Merkmale aufweisen, die aber aufgrund gemeinsamer molekularer Signatur nach aktuellem Kenntnisstand lediglich unterschiedliche Differenzierungen derselben Tumorerkrankung darstellen (1,2,3). Ewing-Sarkome sind die zweithäufigsten malignen Knochentumoren des Kindes- und Jugendalters. Prädilektionsalter ist das zweite Lebensjahrzehnt mit einem Median bei ca. 15 Jahren. Es besteht eine männlicher Prädisposition (1,5:1). Die häufigste Lokalisation ist das Becken, gefolgt von den Diaphysen langer Röhrenknochen des Femurs, der Tibia und Fibula. In 15% treten sie als reine Weichteilsarkome auf. Der Anteil der Manifestation als Weichteilsarkom nimmt im höheren Erkrankungsalter zu (4). Bei der Anwendung gleicher Behandlungsstrategien ist die Prognose für Knochen- und Weichteil-Ewing-Sarkome identisch. 20–30% der Patienten weisen bei Diagnosestellung Fernmetastasen meist in Lunge und/oder Skelettsystem auf (1,2,3). Andere Metastasen sind seltener. Da ohne systemische Behandlung über 80% der Patienten Fernmetastasen entwickeln, ist davon auszugehen, dass eine okkulte Dissemination bereits bei Diagnosestellung häufiger besteht, als diagnostisch nachweisbar ist. Das Ewing-Sarkom ist somit als Systemerkrankung anzusehen.

Klassifikation, Stadieneinteilung

Histologisch gehören ES zu den mesenchymalen (5), klein-, blau- und rundzelligen Tumoren und müssen durch immunhistochemische Marker und eine adäquate Molekularpathologie u.a. von Lymphomen, Rhabdomyosarkomen, kleinzelligen Osteosarkomen, Neuroblastomen oder desmoplastischen Rundzelltumoren abgegrenzt werden. Der Nachweis einer Translokation im Tumorgewebe zusätzlich zu entsprechenden morphologischen und immunhistochemischen Befunden ist beweisend für die Diagnose eines ES. Die häufigsten Translokationstypen sind: t(11;22)(q24;q12) (1) t(21;22)(q22;q12) oder t(7;22)(p22;q12). Unterschiedlichen Translokationstypen kommt keine prognostische Bedeutung zu (2,3). Alle Ewing-Tumoren sind histopathologisch als hochmaligne (G3) klassifiziert.
In der Stadieneinteilung wird die lokoregionale Erkrankung abgegrenzt von einer primären Metastasierung in Lungen und/oder Knochen/Knochenmark, da Fernmetastasen eine signifikant schlechtere Prognose implizieren (6,7). Zudem wird bei lokoregionärer Erkrankung das initiale Tumorvolumen in die Stadieneinteilung einbezogen und als Kriterium für die notwendige Behandlungsstrategie mit berücksichtigt (8,9,10). Eine im Prinzip gültige TNM-Klassifikation für Knochentumoren wird in praxi selten angewendet, da die Europäischen Studiengruppen das beschriebene System verwenden.

LEITSYMPTOME

Klinische Symptome sind bei Patienten mit Ewing-Sarkomen oftmals unspezifisch. Klinisches Hauptsymptom ist meist der lokale Schmerz, gefolgt von Schwellung und Funktionsverlust. Besonders Beckentumoren bleiben wegen geringer Beschwerden oft lange inapparent. Verzögerungen in der Diagnosestellung treten häufig auf, da die Schmerzsymptomatik nicht selten erstmals nach einem banalen Trauma auftritt und in den ersten Wochen intermittierend und/oder belastungsabhängig imponiert. Laborchemisch sind bei manchen Patienten, insbesondere mit großen Tumoren, erhöhte Serumspiegel für LDH, Ferritin und CRP bzw. eine beschleunigte BSG festzustellen. B-Symptome sind selten und weisen dann auf eine disseminierte Erkrankung hin (8).

INITIALE DIAGNOSTIK

Diagnostik des Primärtumors

Radiologische Diagnostik
Ewing-Sarkome stellen sich an den langen Röhrenknochen meist als diaphysäre Läsionen dar. Charakteristisch sind die permeative Osteolyse mit maligner Periostreaktion (z.B. zwiebelschalenartige Abhebung) und die oft große extraossäre Tumorkomponente.
  • Konventionelle Röntgenaufnahmen nativ in einer oder zwei Ebenen; je nach Lokalisation ergänzende Zielaufnahmen. Ist der Tumor nicht frei projizierbar (z.B. Becken, Wirbelsäule) wird zur Erfassung der Matrix und Periostreaktion durch eine native CT-Untersuchung ergänzt.

  • Darstellung der Primärtumorregion (einschließlich Volumetrie) und zusätzlich des gesamten Kompartiments, zur Erfassung möglicher „Skipmetastasen” im MRT. Die initiale MRT-Diagnostik ist Grundlage der späteren operativen Planung und Basis für die Verlaufskontrollen unter Chemotherapie.

Biopsie
Die bioptische Sicherung der Diagnose ist immer unbedingt notwendig. Die Biopsie sollte als offene Biopsie zur Gewinnung ausreichender und repräsentativer Gewebeanteile für die histologische Begutachtung und die molekularbiologische Untersuchung erfolgen (s. auch Abschnitt „Histopathologische Diagnostik”). Bei der Planung der Biopsie muss berücksichtigt werden, dass der Biopsiekanal sowie die Biopsienarbe als kontaminiert gelten und bei der späteren Lokaltherapie mitreseziert bzw. bestrahlt werden müssen. Hierbei sollte man also die Wege wählen, wie sie vermutlich später in der OP und/oder Radiotherapie ebenfalls gewählt werden müssen und keine zusätzlichen Risikoregionen iatrogen induzieren. Aus dem Gewebe sollte durch den lokalen Pathologen für die Routinemorphologie Material sowohl fixiert als auch für molekularbiologische Untersuchungen in flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei minus 80 °C gelagert werden, eine Mitbeurteilung der Präparate durch einen erfahrenen Referenzpathologen ist dringend empfohlen.

Staging

Primärtumor
Eine Volumetrie des Primärtumors ist notwendig, da das Volumen des Primärtumors sowie dessen Regression unter Therapie prognostisch relevant sind (s. Abschnitt „Therapie”).

Fernmetastasen

Fernmetastasen sind mit einer ungünstigeren Prognose verbunden und erfordern somit eine intensivierte Therapie (1,2). Ewing-Sarkome metastasieren am häufigsten in Lunge, Knochen und Knochenmark.
Notwendige Untersuchungen
  • Röntgen-Thorax in zwei Ebenen

  • CT-Thorax

  • 3-Phasen-Skelettszintigraphie (auch als Ausgangsbefund für die Verlaufsbeurteilung des Tumoransprechens), wird in jüngster Zeit immer häufiger ersetzt durch die sehr sensitive FDG-PET- (5) oder FDG-PET/CT-Untersuchung (6). Die Wertigkeit der PET-Untersuchung ist auch Gegenstand aktueller Studien (Ewing 2008; http://clinicaltrials.gov/show/NCT00987636).

  • MRT aller klinisch oder nuklearmedizinisch verdächtigen Regionen

  • Knochenmark-Aspirationen und -Stanzbiopsien aus vom Primärtumor entfernten Regionen (Beurteilung s. Abschnitt: „Histopathologische Diagnostik”)

Im Einzelfall nützliche Untersuchungen
  • Ganzkörper-MRT, auch hier sind ergänzend gezielte MRT-Aufnahmen verdächtiger Regionen

  • Ganzkörper-PET mit 18F-Fluordesoxyglukose (FDG-PET (11) oder FDG-PET/CT) (12). Die Wertigkeit der PET ist auch Gegenstand aktueller Studien (Ewing 2008; http://clinicaltrials.gov/show/NCT00987636).

  • Lumbalpunktion bei Verdacht auf intrakraniellen bzw. parameningealen und intraspinalen Befall. (Niemals durch den Tumor punktieren – Dissemination!)

Bildgebende Diagnostik zur Verlaufskontrolle
Zur Verlaufskontrolle unter Chemotherapie und zur Planung der Lokaltherapie sollten Schnittbildverfahren wie CT bzw. MRT und gegebenenfalls funktionell/dynamische Verfahren (3-Phasen-Skelettszintigraphie, evtl. dynamische MRT, FDG-PET oder FDG-PET/CT) individuell geplant zum Einsatz kommen.

Histopathologische Diagnostik (initial und als Verlaufsparameter)

Primäre morphologische Begutachtung
Die Diagnose wird am fixierten und in Paraffin eingebetteten Material am HE-Schnitt und unter Einbeziehung immunhistochemischer Untersuchungen gestellt. Wesentlich ist die Bestimmung von Glykogen durch die PAS-Reaktion. Das MIC-2-Genprodukt CD99 ist in nahezu allen Ewing-Sarkomen nachzuweisen. Ergänzend kann die Bestimmung neuronaler Marker wie NSE, S-100, Synaptophysin hilfreich sein. Zur Differenzialdiagnostik hilfreich sind Untersuchungen auf Chromogranin, Vimentin, Zytokeratin, Aktin und LCA. Ein molekularpathologischer Nachweis der Ewing-Sarkom-spezifischen Translokationen ist beweisend für das Vorliegen eines Ewing-Sarkoms vor allem auch in der Abgrenzung zu anderen klein-, blau- und rundzelligen Tumoren. Die Mitbeurteilung durch eine Referenzpathologie gehört wegen der Seltenheit der Erkrankung zum Standard und ist bei Behandlung im Rahmen kooperativer Therapiestudien vorgegeben.
Histologisches Tumoransprechen
Die sorgfältige Analyse des Resektats ist von größter Bedeutung, da Resektionsränder und histologisches Tumoransprechen die weitere Therapiestratifizierung für den Patienten entscheidend beeinflussen. Die Beurteilung des Remissionsgrads eines zytostatikavorbehandelten Resektionspräparats erfolgt lichtmikroskopisch durch Bestimmung des Anteils vitaler Tumorzellen. In Deutschland ist die Klassifikation nach Salzer-Kuntschik et al. geläufig (13). Die Grade 1–3 (weniger als 10% vitale Tumorzellen) gelten als günstiges Ansprechen, die Grade 4–6 (mehr als 10% vitale Tumorzellen) als ungünstiges Ansprechen.

THERAPIE

Rationale

Standard der Behandlung ist eine systemische Kombinationschemotherapie in Verbindung mit einer intensiven Lokaltherapie. Heute wird in der Regel nach bioptischer Sicherung der Diagnose eine initiale Chemotherapie favorisiert. Das Gesamtkonzept der Therapie beinhaltet dann eine chemotherapeutische Induktionsphase gefolgt von operativer und/oder radiotherapeutischer Lokaltherapie und einer anschließenden adjuvanten Chemotherapie (14,15). Bei primärer (und sekundärer) Metastasierung und schlechtem histologischem Ansprechen auf die konventionelle Chemotherapie ist die Hochdosischemotherapie in Verbindung mit einer Retransfusion autologer hämatopoetischer Stammzellen Gegenstand laufender Studien (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00987636).

Chemotherapie bei lokoregionärer Erkrankung

Als wichtigste Substanzgruppen gelten alkylierende Substanzen (Ifosfamid, Cyclophosphamid) und Anthrazykline (Adriamycin = Doxorubicin), gefolgt von Etoposid (VP16), Actinomycin D und Vinca-Alkaloiden (Vincristin) (14,15,16,17). Kombinationschemotherapie-Regime sind seit Jahren international anerkannter Standard (4). Angesichts der Seltenheit der Erkrankung sollten die Patienten im Rahmen kontrollierter Studien behandelt werden. Mit der Kombination aus Chemotherapie und Lokalbehandlung werden bei lokoregionärer Erkrankung 5-Jahres- und Langzeitüberlebensraten von über 70% erreicht. Bei schlechtem histologischem Ansprechen auf die konventionell dosierte Chemotherapie wird zurzeit der Einsatz der Hochdosistherapie mit z.B. Busulfan und Melphalan (Bu-Mel) in Verbindung mit Stammzell-Rescue in einer randomisierten Studie erprobt. Bu-Mel darf aufgrund des Risikos schwerster Toxizität nicht bei Patienten angewendet werden, die eine Strahlentherapie von Kopf oder Körperstamm benötigen. Bei primär disseminierter Erkrankung sind andere Hochdosisregime aktuell in Erprobung, so Treosulfan- Melphalan (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00987636). In Rezidivsituationen sind auch Topotecan (18), Irinotecan und Temozolomid (19) erfolgreich eingesetzt worden (20).

Lokaltherapie

Die Lokaltherapie ist essenzieller Bestandteil der Behandlung von Ewing-Sarkomen. Lokaltherapeutisch gibt es chirurgische und radiotherapeutische Alternativen. Bevorzugt wird eine vollständige Resektion des Tumors im Gesunden. Sollte dies nicht möglich sein, wird heute meist die Kombination aus Operation und gegebenenfalls Bestrahlung gegenüber einer alleinigen Radiotherapie bevorzugt, da die alleinige Radiotherapie in Abhängigkeit von der Lokalisation und Größe der Tumoren ein höheres Risiko für ein Lokalrezidiv beinhaltet. Alle bei der initialen Biopsie möglicherweise kontaminierten Gewebe (Narbe, Inzisionskanal) müssen in die Lokaltherapieplanung einbezogen werden. Die Ewing-Sarkom-Studienzentrale der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie bietet für Studienpatienten eine Referenzbegutachtung und konsiliarische Unterstützung bei der Planung der Lokaltherapie an (http://euro-ewing.klinikum.uni-muenster.de).
Chirurgische Lokaltherapie
Die besten Ergebnisse werden mit einer Resektion weit im Gesunden gemäß Klassifikation nach Enneking erzielt. Dies entspricht einer „Entfernung des Tumors innerhalb des befallenen Kompartiments, unverletzt und allseitig umhüllt von gesundem Gewebe” einschließlich der Biopsienarbe, von Biopsie- und Drainagekanal. Bei vielen Tumoren, z.B. im Becken, wird eine „Entfernung des Tumors, unverletzt und allseitig umhüllt von gesundem Gewebe einschließlich der Biopsienarbe, von Biopsie- und Drainagekanal” angestrebt. Intraläsionale Eingriffe in vitalen Tumor sind wegen der Gefahr der Tumordissemination unbedingt zu vermeiden. Daher muss ein ablativer/mutilierender Eingriff anstelle einer extremitätenerhaltenden Operation erwogen werden, wenn diese mit hoher Wahrscheinlichkeit intraläsional ausfallen würde (21). Alternativ wird eine definitive Bestrahlung angestrebt, z.B. bei die Mittellinie überschreitenden Tumoren des Os sacrum, Tumoren der Wirbelsäule etc. Bei intrakompartimentaler, insbesondere aber marginaler/intraläsionaler Resektion ist eine Nachbestrahlung erforderlich, wobei die Dosis in Abhängigkeit von den Tumorrändern und dem histologischen Ansprechen meist 45–54 Gy betragen soll. Mit einer operativen Lokaltherapie, in bestimmten Lokalisationen in Verbindung mit Strahlentherapie, lässt sich im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie eine Verbesserung der Überlebenschancen um zusätzliche 15–20% erreichen (7). Die Komplexität des lokaltherapeutischen Vorgehens erfordert die Behandlung in einem darauf spezialisierten Zentrum.
Die Prinzipien der chirurgischen Therapie gelten auch für primäre Tumoren der Thoraxwand. Verglichen mit einer Bestrahlung kann eine chirurgische Resektion eine gleichwertige lokale Kontrolle erreichen (22). Eine komplette, weite Resektion mit ausreichendem Sicherheitsabstand ist anzustreben. Ein befallenes Knochenkompartiment ist komplett zu resezieren. Eine befallene Rippe sollte komplett von Sternum bis zu Wirbelsäule entfernt werden. In der Regel sind insbesondere bei ausgeprägter Weichteilkomponente aus Sicherheitsgründen auch abschnittsweise die jeweils benachbarte Rippe über und unter dem Tumor mitzuentfernen. Oft zeigt der Tumor nach primärer Chemotherapie eine deutliche Verkleinerung. Jedoch sollten alle primär befallenen Kompartimente in die Lokaltherapie mit einbezogen werden. Angrenzende oder mit dem Tumor verwachsene Strukturen wie Zwerchfell und Lunge oder Wirbelkörper werden nach Möglichkeit mitreseziert. Sollte initial bereits ein maligner Pleuraerguss vorgelegen haben, so sollten hier zusätzliche Therapiemodalitäten diskutiert werden. Zurzeit gibt es allerdings keine Daten, die einen positiven Effekt einer Dekortikation, Pleurektomie mit hyperthermer intraoperativer Chemotherapie der Pleurahöhle belegen, sodass für diese Situation Einzelfallentscheidungen getroffen werden. Der Wert einer postoperativen Strahlentherapie nach kompletter Resektion im Gesunden mit Sicherheitsabständen wird kontrovers diskutiert (22). Bei einer nicht ausreichend radikalen Resektion sollte eine Bestrahlung erfolgen. Bei inoperablen Befunden ist eine lokale Bestrahlung sinnvoller als ein Debulking mit Nachbestrahlung. Ob eine Bestrahlung vor oder nach chirurgischer Resektion erfolgen sollte, ist ebenfalls individuell zu entscheiden. Bei gegebener Operabilität scheinen mehr Argumente für eine adjuvante Strahlentherapie zu sprechen.
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie hat in der Behandlung der Ewing-Sarkome einen festen Stellenwert. Standard ist eine postoperative Radiotherapie nach onkologisch unvollständiger Resektion. Eine präoperative Radiotherapie wird eher selten – z.B. bei Progress unter Induktionstherapie oder zum Erreichen einer operativen Option – eingesetzt. Die Standarddosis im Fall einer präoperativen Radiotherapie beträgt 54 Gy in Einzeldosen von 1,8 Gy oder 2,0 Gy. Im Fall einer hyperfraktioniert akzelerierten Therapie wird 1,6 Gy zweimal täglich appliziert, bis zum Erreichen einer Gesamtreferenzdosis von 54,4 Gy. Die Wahl der adäquaten Strahlendosis bei der postoperativen Bestrahlung erfolgt gegebenenfalls nach der Tumorresektion in Abhängigkeit des Resektionsstatus und des histologischen Ansprechens. Ist ein Tumor inoperabel, wird eine definitive Strahlentherapie als alleinige Lokaltherapie eingesetzt mit einer Tumordosis von ca. 60 Gy in Einzelfraktionen von 1,8–2,0 Gy. Ob bei großen Tumoren eine höhere Dosis bessere Lokalkontrollen erzielen kann, ist derzeit Gegenstand aktueller Untersuchungen. Die Strahlentherapie sollte unter Nutzung moderner, konformaler Therapietechniken, wie z.B. einer 3-D-geplanten Photonentherapie, einer Protonentherapie oder unter Umständen auch einer intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT), durchgeführt werden (23). Liegt eine marginale Resektion vor, wird derzeit eine Gesamtreferenzdosis von 54 Gy empfohlen. Bei einem guten histologischen Ansprechen (≤ 10% vitale Tumorzellen) beträgt die Gesamtreferenzdosis 45 Gy. Bei einer weiten Resektion mit schlechtem histologischem Ansprechen sollte die Gesamtreferenzdosis ebenfalls 45 Gy betragen. Im Fall einer Resektion mit ausreichenden Resektionsrändern und gutem histologischem Ansprechen wird auf die Strahlenbehandlung verzichtet. Bei großen Tumoren der Thoraxwand und des Beckens ist angesichts einer regelhaften initialen regionalen Ausbreitung die Indikation zur postoperativen Bestrahlung großzügig zu stellen (24). Die Definition des Zielvolumens wird durch Lokalisation des Primärtumors sowie durch den Resektionsstatus bestimmt. Die Tumordosis sollte die initiale Tumorausdehnung mit einem Sicherheitsrand unter Einschluss von Narben und Drainageaustrittsstellen umfassen. Bei anschließender Dosiseskalation wird der Resttumor bzw. das Hochrisikogebiet mit wiederum einem Sicherheitssaum behandelt. Dabei kann im Bereich der Extremitäten individuell diskutiert werden, ob tumorferne Wachstumsfugen bei ausreichender Entfernung von den Tumorrändern ausgespart werden (12). Neben der homogenen Dosisverteilung des Zielvolumens ist die Berücksichtigung der Toleranzdosen für die Risikoorgane von großer Bedeutung (25).

Besonderheiten und spezielle Fälle

Lungenmetastasen
Sofern nach Induktionschemotherapie bildgebend noch residuale Metastasen nachweisbar sind, sollte eine Resektion und Exploration des Thorax durchgeführt werden. Resektable Lungenmetastasen sollen reseziert werden (26). Die Resektion von Lungenmetastasen war in einer kleinen Patientenserie erstmals mit einer verbesserten Prognose verbunden (27). Hier sollte mit parenchymsparenden Enukleationen und Keilresektionen gearbeitet werden. Beim Enukleie-ren liegt die Präparationsebene im Gesunden. Die Tumoroberfläche/Kapsel kommt nicht zur Darstellung. Bei beidseitigem Befall ist eine bilaterale einzeitige oder zweizeitige Thorakotomie einer Sternotomie vorzuziehen, weil gerade die dorsalen und kaudalen Lungenabschnitte besser erreichbar sind. Es ist zu erwarten, dass mehr Herde durch das systematische Palpieren des Chirurgen gefunden werden, als sich in der präoperativen Computertomographie zu erkennen geben. Insbesondere kleine subpleural gelegene Herde können häufig übersehen werden. Die Thorakoskopie hat hier nur diagnostische Wertigkeit. Sie erlaubt die wenig invasive Sicherung von Befunden. Eine pulmonale Metastasektomie sollte offen chirurgisch mit systematischer Palpation durchgeführt werden. Da das Ewing-Sarkom nur selten lymphogen metastasiert, werden Lymphknotenkompartimente nur mitreseziert, wenn sie pathologisch verändert sind. In Ergänzung zur sonstigen Therapie ist eine Lungenparenchymbestrahlung auch bei vollständiger Remission unter Chemotherapie und nach chirurgischer Entfernung residueller Herde indiziert. Die Strahlendosis erfolgt altersabhängig in der Regel mit Dosen zwischen 15 und 18 Gy (28,29). Die Ganzlungenbestrahlung darf nicht bei Patienten mit busulfanhaltiger Hochdosischemotherapie durchgeführt werden. Unter der Lungenbestrahlung ist auf die Gabe von Anthrazyklinen (Adriamycin etc.) und Actinomycin D zu verzichten, um ansonsten erhebliche pulmonale und kardiale Toxizitäten zu vermeiden. Zurzeit wird im Rahmen kontrollierter klinischer Studien nach verkürzter konventioneller Chemotherapie und gegebenenfalls Resektion der Metastasen der Stellenwert der Hochdosischemotherapie mit Stammzell-Rescue im Vergleich zur Lungenbestrahlung in Verbindung mit konventioneller Chemotherapie untersucht.
Therapie bei ossärer Knochenmarkfernmetastasierung
Primär (und sekundär) ossär bzw. im Knochenmark disseminierte Tumoren zeigen schlechte Therapieergebnisse mit konventioneller Behandlung. Die Behandlungsergebnisse lassen sich durch eine konsequente Lokaltherapie verbessern (7). Zusätzlich wird nach initial konventioneller Therapie einschließlich lokaler Sanierung aller Herde eine Hochdosistherapie mit Retransfusion von peripheren Stammzellen oder Knochenmark angestrebt. Angesichts des experimentellen Charakters ist die Hochdosistherapie derzeit nur im Rahmen kontrollierter klinischer Studien indiziert (7; http://clinicaltrials.gov/show/NCT00987636).

Prognose

Ohne systemische Therapie konnten früher nur zirka 10% der Patienten geheilt werden. Mit modernen neoadjuvanten Therapieansätzen wird die 5-Jahres-Überlebens-Wahrscheinlichkeit für Patienten mit lokoregionaler Erkrankung mit über 70% angegeben. Patienten mit Fernmetastasen bei Diagnosestellung, d.h. im Stadium IV der Erkrankung, sowie mit einem Rezidiv der Erkrankung haben eine mit zirka 20% wesentlich schlechtere 5-Jahres-Prognose, insbesondere bei disseminiertem Befall von Knochen und/oder Knochenmark. Dieses Ergebnis konnte durch den Einsatz der Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation nur in Subgruppen verbessert werden (7; 29).

Nebenwirkungen und Begleittherapie

Der Einsatz einer Kombinationschemotherapie mit hämatotoxischen, kardiotoxischen, nephro- und neurotoxischen Substanzen erfordert ein engmaschiges Monitoring der Patienten und die konsequente Durchführung einer Supportivtherapie einschließlich des Einsatzes hämatopoetischer Wachstumsfaktoren wie G-CSF zur Verminderung des Risikos von infektiösen Komplikationen. Die Patienten sollten auch wegen der Seltenheit der Erkrankung nur in Zentren mit entsprechender Erfahrung betreut werden.
Die Behandlung von ES sollte in Deutschland in der Regel im Rahmen kontrollierter Studien erfolgen (http://klinikum.uni-muenster.de/index.php?id=4810; http://clinicaltrials.gov/show/NCT00987636). Eine genaue Dokumentation der Therapie sowie deren Nebenwirkungen und Spätfolgen ist Bestandteil dieses Vorgehens. Die Vorgaben in den entsprechenden Therapieanweisungen sind zu beachten. Die Behandlung innerhalb kontrollierter Studien bietet zudem den Vorteil der Möglichkeit von Referenzbegutachtung sowohl in der Diagnostik als auch der individuellen Planung der Lokaltherapie.

NACHSORGE UND SPÄTFOLGEN

Ziel der Nachsorge ist die Früherfassung von Rezidiven, sodass insbesondere die lokale Tumorkontrolle, die Lungen und das Skelettsystem regelmäßig untersucht werden müssen. Zudem sind Spätfolgen an besonders gefährdeten Organsystemen wie Nieren und Herz auszuschließen bzw. zu erfassen. Die psychosoziale und chirurgisch/orthopädische (orthetische, prothetische etc.) Nachsorge und Reintegration ist an die individuelle Situation des Patienten zu adaptieren.

Rezidivmonitoring

Die Rezidivrate ist in den ersten 3 Jahren nach Diagnosestellung am höchsten und fällt im 5. Jahr ab. Daher soll das Rezidivmonitoring an die im Laufe der Zeit abnehmenden Rückfallwahrscheinlichkeit angepasst werden. Bei den regelmäßig durchzuführenden Nachsorgeuntersuchungen wird gesucht nach:
  • Lungenmetastasen: Röntgen, eventuell Schnittbildverfahren

  • Knochenmetastasen: Skelettszintigraphie, eventuell FDG-PET bzw. FDG-PET/CT (11,12)

  • Lokalrezidiven: Skelettszintigraphie, Röntgen, eventuell Sonographie, Schnittbildverfahren, FDG-PET bzw. FDG-PET/CT (11,12).

Spätfolgenmonitoring

Die kritischen Organe für die Entwicklung von Spätfolgen sind Herz, Nieren und Gonaden; je nach Therapieumfang auch weitere Organsysteme, z.B. die Lunge nach Lungenradiatio, eine lokoregionale Funktionsbeeinträchtigung nach Lokaltherapie (29). Ein weiteres Problem stellen die bei 1–2% der Patienten auftretenden Sekundärmalignome (Leukämien, Sarkome, selten Karzinome) dar. Die diagnoseübergreifenden Empfehlungen der pädiatrisch-onkologi-schen Fachgesellschaft zur organbezogenen Nachsorge sind zu beachten (30).

REZIDIVTHERAPIE

Es gibt aktuell keinen einheitlichen Standard für die Behandlung von Ewing-Sarkom-Rezidi-ven. In Deutschland wird seit 2009 erstmals eine systematische Erfassung von Sarkomrezidiven im Rahmen eines BMBF-Netzwerkprojekts (TranSaRNet) angeboten (http://transarnet.uni-muenster.de) (20,31,34). Die Heilungschance nach Rezidiv ist gering mit einem 2-Jahres-Überleben von etwa 20%. Risikofaktoren sind der Zeitpunkt des Rezidivs – Frührezidive innerhalb der ersten 2 Jahre nach Diagnosestellung sind ungünstig – und die Form des Rezidivs: Kombinierte, systemische Rezidive mit Beteiligung von Knochen haben eine ungünstige Prognose; hingegen zeigen Spätrezidive, isolierte pulmonale und Lokalrezidive eine günstigere Heilungschance (31). Als Therapie kommen eine erneute zytostatische Therapie insbesondere mit Topoisomerase-Inhibitoren (Etoposid, Irinotecan, Topotecan) (18,19,20) und Alkylanzien (Ifosfamid, Cyclophosphamid, Temozolomid) (18,19) oder Gemcitabine und Doxotaxel (32) zum Einsatz, unter Umständen in Kombination mit myeloablativen Ansätzen (20,33). Zusätzlich sind erneute lokaltherapeutische Maßnahmen in Erwägung zu ziehen. Des Weiteren qualifiziert diese Patientengruppe für die Teilnahme an Phase-II-Studien. Informationen zu aktuellen Studien sind über die Ewing-Sarkom-Studienzentrale zu erhalten.

Verfahren zur Konsensbildung

Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).
Aktualisierung 2014
Die Leitlinie wurde von den Leitlinienkoordinatoren den Mitgliedern der Expertengruppe vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit den Leitlinienkoordinatoren eingearbeitet.
Autoren
Uta Dirksen, Münster Heribert Jürgens, Münster
Expertengruppe
Uta Dirksen, Münster (GPOH, DGHO; DGKJ; GISG; EORTC, SIOP); Hans Theodor Eich, Münster (DEGRO); Jendrik Hardes, Münster (DGOC, EMSOS); Heribert Jürgens, Münster (GPOH, DGKJ, SIOP, EMSOS; DEGRO); Beate Timmermann, Essen (DEGRO, APRO, GPOH, DKG, SIOP, PROS); Volker Vieth, Münster (DRG); Matthias Weckesser, Münster (DGN); Karsten Wiebe (DGT), Münster
Leitlinienkoordinatoren
U. Creutzig, Hannover
T. Lehrnbecher, Frankfurt
In der Aktualisierung 2014 waren folgende Fachgesellschaften, Arbeitsgemeinschaften und kooperierende Institutionen involviert:
  • Arbeitsgemeinschaft Pädiatrischer Radioonkologen (APRO)

  • Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)

  • Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)

  • Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)

  • Deutsche Geselschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)

  • Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN)

  • Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und orthopädische Chirurgie (DGOC)

  • Deutsche Gesellschaft für Thoraxchirurgie (DGT)

  • Deutsche Krebsgesellschaft (DKG)

  • Deutsche Röntgengesellschaft (DRG)

  • European Musculo-Sceletal Oncology Society (EMSOS)

  • European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)

  • German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG)

  • Pediatric Radiooncology Society (PROS)

  • Société International d'Oncologie Pédiatrique (SIOP) (E = Europe)

  • 1.

    Fassung: 1999

  • 2.

    Fassung: 2001

  • 3.

    Fassung: 2006

Letzte Überarbeitung: Juni 2014
Überprüfung geplant: 2019

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