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BL06f-9783437223952.10001-8

10.1016/BL06f-9783437223952.10001-8

L06f-9783437223952

Abb. L6f-1

Therapiestrategie für niedriggradige Gliome

WHO-Klassifikation 2016 (30)

Tab. L6f-1
Histologische Entität WHO-Grad ICD-O-Code ICD-10-Code
  • Pilozytisches Astrozytom

    • Pilomyxoides Astrozytom

I- 9421/19425/3 C 71,9
  • Subependymales Riesenzellastrozytom

I 9384/1
  • Andere gliale und glioneuronale Tumoren WHO I

    • Gangliogliom

    • Dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor

    • Desmoplastisches infantiles Astrozytom/Gangliogliom

    • Rosettenbildender glioneuraler Tumor

    • Papillärer glioneuraler Tumor

    • Angiozentrisches Gliom

    • Diffuser leptomenigealer glioneuraler Tumor

IIIIII- 9505/19413/09412/19509/19509/19431/1
  • Pleomorphes Xanthoastrozytom

II 9424/3 E 75,5
  • Diffuse Gliome WHO II

    • Oligodendrogliom IDH-mutiert, 1p/19q codeletiert WHO II

    • Oligodendrogliom NOS WHO II

    • Oligoastrozytom NOS WHO II

    • Astrozytom, diffus, IDH-mutiert

      • Gemistozytisches Astrozytom, IDH-mutiert

    • Astrozytom, diffus, IDH-Wildtyp

    • Astrozytom, diffus, NOS

IIIIIIIIIIIIII 9450/39450/39382/39400/39411/39400/39400/3 C 71,9

Gliome niedrigen Malignitätsgrades

A. K. Gnekow

Definition und Basisinformation

Gliomeniedrig maligneGliome niedrigen Malignitätsgrades (Low Grade Glioma – LGG) stellen bei flächendeckender Erfassung in Deutschland mit etwa 50% die häufigsten der primären Hirntumoren des Kindesalters. Sie kommen in allen Abschnitten des ZNS vor. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 5–7 Jahren mit einem Altersgipfel bei 2–5 Jahren. Im Vergleich zu LGG im Erwachsenenalter ist die männliche Prädisposition eher gering mit einem Geschlechterverhältnis von 1,1–1,3 : 1.
Es besteht eine Assoziation zwischen niedrigmalignen Gliomen und genetischen Erkrankungen, bei ca. 10–15% der Patienten liegt als Grunderkrankung eine Phakomatose vor.
  • Bis zu 20% der Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) entwickeln in den ersten beiden Lebensjahrzehnten ein LGG, überwiegend in der Sehbahn und im kaudalen Hirnstamm, aber auch in anderen Hirnregionen (17).

  • Bei bis zu 15% der Patienten mit Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) ist bis zur Adoleszenz ein subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) nachweisbar.

Während WHO-Grad-I-Tumoren im Allgemeinen abgrenzbar sind vom umgebenden Hirngewebe, weisen WHO-Grad-II-Tumoren bereits eine diffuse Infiltrationszone auf. Das Wachstum der Tumoren ist meist lokal. Über das Risiko einer primären oder sekundären Entstehung multifokaler Tumoren auf dem Liquorweg liegen keine systematischen, prospektiven Untersuchungen vor. Die Frequenz von 5–10% aus retrospektiven Untersuchungen wird in jüngeren Publikationen nicht erreicht (13, 38). Sie scheint aber bei jüngeren Kindern mit chiasmatisch-hypothalamischen Tumoren (40) erhöht zu sein. Der Tumorzellnachweis im Liquor ist eine Rarität. Zur Bewertung des Risikos einer systemischen Metastasierung ohne oder mit Shuntsystem liegen nur Einzelfallberichte vor.
Da die niedriggradigen Gliome in der Regel mit einer exzellenten Prognose für das Langzeitüberleben einhergehen, sind bei allen therapeutischen Überlegungen stets der Funktionserhalt des ZNS sowie die Teilhabe des Patienten am Leben zu berücksichtigen.

Klassifikation und Stadieneinteilung

Gliomeniedrig maligneKlassifikationGliome niedrigen Malignitätsgrades leiten sich vermutlich von Vorläuferzellen neuroglialer Herkunft ab. Sie können Elemente aus verschiedenen glialen Entwicklungslinien aufweisen, aber auch neoplastische Ganglienzellen (Gangliogliome). Desmoplastische Varianten werden bevorzugt bei sehr jungen Kindern beobachtet. Definitionsgemäß entsprechen alle Tumorkomponenten den WHO-Graden I oder II. Ependymome werden diesem Sammelbegriff der niedriggradigen Gliome nicht zugeordnet. Eine Stadieneinteilung der Gliome niedrigen Malignitätsgrades gemäß der TNM-Klassifikation ist nicht üblich. Historisch erfolgt überwiegend eine Einteilung gemäß den Hauptlokalisationen (zerebrale Hemisphären, supratentorielle Mittellinie, Mittelhirn, Zerebellum, Hirnstamm und Spinalkanal), die sich aufgrund der unterschiedlichen Tumorresektabilität als prognostisch bedeutsam herausgestellt haben.

Klassifikation gemäß WHO und ICD-O- sowie ICD-10-Code

Der Terminus „Gliome niedrigen Malignitätsgrades“ steht als Sammelbegriff für eine Gruppe glialer Hirntumoren, die gemäß der WHO-Klassifikation als Grad I und Grad II eingestuft werden (› Tab. L6f-1). Pilozytische Astrozytome (PA) machen ca. 50–70% aus, je 10% sind diffuse Astrozytome und glioneuronale Tumoren, bis zu 20% der Tumoren werden bislang auch außerhalb von Studien nur radiomorphologisch zugeordnet.

Leitsymptome

Gliomeniedrig maligneLeitsymptomeInfolge der möglichen Tumorlokalisation im gesamten ZNS rufen Gliome niedrigen Malignitätsgrads das vollständige Spektrum von ZNS-Symptomen hervor (43). Das langsame Wachstum der Tumoren bewirkt eine eher protrahierte Symptomentwicklung, teilweise über Jahre, die besonders bei Säuglingen und Kleinkindern uncharakteristisch sein kann. Wesensveränderungen und kognitive Einbußen werden häufig beobachtet.
  • Hirndruckzeichen

    Erbrechen (besonders nüchtern), Kopfschmerzen, Abduzensparese, Gedeihstörung, Entwicklungsretardierung, Kopfumfangszunahme, Nackensteife, Funktionsstörungen des kaudalen Hirnstamms, Bewusstseinsstörungen.

  • Großhirnsymptome

    Paresen, Epilepsie, Visusstörungen, Persönlichkeitsveränderungen, Sprachstörungen.

  • Supratentorielle Mittellinie

    Nystagmus, Einschränkung von Visus und Gesichtsfeld, endokrine Störungen, dienzephales Syndrom, Paresen, Störungen der zirkadianen Rhythmik, Verhaltensstörung, emotionale Dysregulation.

  • Hintere Schädelgrube und Hirnstamm

    Ataxie, Nystagmus, Intentionstremor, Ausfälle langer Bahnen, Regulationsstörungen vitaler Funktionen, Hirnnervenausfälle.

  • Spinalkanal

    Paresen (sensibel/motorisch) bis zur Querschnittssymptomatik, radikuläre Symptome, Schmerzen, Skoliose, Funktionsstörungen von Blase und Mastdarm.

Diagnostik

Zur Diagnostik der Hirntumoren › Kap. L6a „Leitsymptome und Diagnostik der ZNS-Tumoren im Kindes- und Jugendalter“ (AWMF-Leitlinie: www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-022.html). Hier wird nur die ergänzend notwendige Diagnostik dargestellt.

Notwendige primäre Tumordiagnostik

  • Neurologische Untersuchung einschließlich kognitiver Testung, wenn möglich standardisierte Erfassung der Funktionseinbußen durch neuropsychologische Diagnostik und Untersuchung des adaptiven Verhaltens (21, 35). Neurophysiologische Untersuchungen können bei klinischen Anfällen epileptogene Herde darstellen und dienen besonders der Verlaufsbeurteilung (39).

  • Ophthalmologische Untersuchung mit Fundusspiegelung unter Einschluss von altersadäquaten Formen der Visusprüfung bei allen Tumoren der supratentoriellen Mittellinie und – wenn möglich – Gesichtsfeldbestimmung. Empfehlenswert sind bei älteren Patienten und Jugendlichen zusätzlich Prüfungen des Farbsehens und der Kontrastempfindlichkeit. Die optische Kohärenztomografie kann ergänzend zur Bestimmung der Affektion der retinalen Nervenfaserschichtdicke genutzt werden. Wenn im Rahmen von Studien standardisierte Erhebungsbögen verfügbar sind, sollten diese genutzt werden.

  • Kraniales MRT ohne und mit Gadoliniumverstärkung gemäß Empfehlung der SIOPE Brain Tumor Group (41, 42). Ein CT ohne und mit Kontrastmittel sollte nur angefertigt werden, wenn eine kernspintomografische Untersuchung nicht verfügbar ist. Eine CT ohne Kontrastmittel kann zur Klärung der Differenzialdiagnose z.B. zum Nachweis oder Ausschluss von Verkalkungen und/oder zur Abgrenzung von zellreichen Tumoren sinnvoll sein.

  • Endokrine Diagnostik: Insbesondere bei Tumoren der supratentoriellen Mittellinie sollte präoperativ unbedingt eine Störung aller in dem Alter potenziell aktiven Hormonachsen und des Wasser-Elektrolyt-Haushalts ausgeschlossen werden. Auxologische Daten müssen erfasst werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit dienzephalem Syndrom.

Histopathologische Diagnostik

Eine pathologische Diagnosesicherung ist in allen Fällen erforderlich. Als Ausnahme wird das Vorliegen eines supratentoriellen Mittellinientumors bei Patienten ohne und mit Neurofibromatose NF1 akzeptiert, wenn dieser radiomorphologisch eindeutig dem Sehbahnsystem zugeordnet werden kann und die Biopsie mit einem erhöhten Risiko funktioneller Verluste einhergeht. Bei dieser Konstellation finden sich nahezu regelhaft pilozytische Astrozytome (WHO-Grad I).
Die histologische Diagnosestellung erfolgt durch den lokalen Pathologen gemäß den Richtlinien der jeweils aktuellen WHO-Klassifikation und der Gradierung von Tumoren des Nervensystems (30). Die zentrale Begutachtung durch das Hirntumorreferenzzentrum der Deutschen Gesellschaft für Neuropathologie ist nützlich; im Kontext von Studien ist die Bestätigung der Diagnose durch die jeweils mandatierte Referenzneuropathologie notwendig. Die konventionelle Histopathologie wird durch histochemische Zusatzuntersuchungen (PAS, Alzianblau, Versilberung) und durch immunhistochemische Zusatzuntersuchungen in Abhängigkeit von der Tumordifferenzierung ergänzt, um die Vielzahl histologischer Diagnosen untereinander abzugrenzen, wie z.B. Anfärbung von GFAP (saurem Gliafaserprotein), Olig2, Synaptophysin, Neurofilament-Protein, CD34, CD45 und CD68 (Mikrogliazellen/Makrophagen), Chromogranin und NeuN bei glioneuronaler Differenzierung; IDH 1 (R132H); H3-K27M bei Mittellinientumoren oder spinaler Lokalisation. Der Wert weiterer Parameter (z.B. Nachweis einer p53-Protein-Akkumulation, Ki67/MIB-1-Proliferationsindex) ist für das Kindesalter nur teilweise belegt und wird in Studien geprüft.
Die aktuelle WHO-Klassifikation (30) erfordert inzwischen für die exakte Definition zahlreicher Entitäten molekularpathologische Parameter, die meist schockgefrorenes, frisches Tumormaterial voraussetzen. Zu diesen molekularen Parametern zählen BRAF-V600-Mutationen, IDH-1- (s.o.) und IDH-2-Mutationen (bei diffusen Gliomen) und Histon-H3-Mutationen (H3F3A, HIST1H3B, HIST1H3C). Bei diffusen Astrozytomen können zusätzlich Fusionen von MYB, MYBL und verschiedene Alterationen von FGFR1 detektiert werden. Der Ausschluss einer CDKN2A/B-Deletion ist für die Bestätigung eines niedriggradigen Tumors hilfreich. Die KIAA1549-BRAF-Fusion lässt sich mit verschiedenen Techniken nachweisen. Insbesondere der BRAF-V600E-Mutationsstatus spielt eine besondere Rolle für den Ein- und Ausschluss in diverse LGG-Studien und sollte routinemäßig mitbestimmt werden. Möglicherweise werden in Zukunft weitere Mutationen zur Stratifizierung der Patienten herangezogen.
Die molekulare Tumorklassifizierung mittels 850k-Methylierungsarray ist für die Etablierung einer integrierten Diagnosestellung sinnvoll.
Zur individuellen Diagnosesicherung und für Forschungszwecke sollte entsprechendes Tumormaterial asserviert werden. Insbesondere die Gewinnung von frisch gefrorenem Tumorgewebe ist für viele Studien essenziell und der entsprechende Arbeitsablauf sollte in allen Zen­tren, die Kinder mit Hirntumoren behandeln, etabliert sein.
Der Nachweis einer für hochgradige diffuse Astrozytome typischen, aber nicht in allen Fällen vorliegenden H3.3-Mutation spricht gegen die Diagnose eines LGG.

Notwendige postoperative Tumordiagnostik

  • Neurologische Untersuchung: Vor allem bei Patienten mit Tumoren der hinteren Schädelgrube sollte das Auftreten eines möglichen postoperativen zerebellären Mutismus beachtet werden (15). Ziel ist die frühzeitige Identifikation der Notwendigkeit von Rehabilitationsmaßnahmen und deren Spezifizierung.

  • Ophthalmologische Untersuchung unter Einschluss altersadäquater Formen der Bestimmung von Visus und Gesichtsfeld (gegebenenfalls der optischen Kohärenztomografie) bei supratentoriellen Mittellinientumoren.

  • Kraniales MRT ohne und mit Gadoliniumverstärkung im Zeitraum 24–48 h (–72 h) postoperativ, möglichst nicht am Operationstag, zur Bestimmung des Resektionsausmaßes und der Resttumorgröße bei allen Kindern, insbesondere wenn nachfolgend eine nichtchirurgische Therapie vorgesehen ist.

Metastasendiagnostik

Die Notwendigkeit einer Untersuchung des Spinalkanals mittels Schnittbildverfahren und Lumbalpunktion zur Diagnose einer Tumordisseminierung ist bei asymptomatischen Patienten nicht belegt. Sie ist empfehlenswert bei Vorliegen multipler zerebraler Läsionen oder eines laminaren zerebralen Kontrastmittelenhancements. Bei jungen Kindern mit chiasmatisch-hypothalamischen Tumoren ist das Vorkommen einer leptomeningealen Aussaat erhöht und steigt im Kontext eines dienzephalen Syndroms auf über 25% (40).
  • Spinales MRT als T1-Sequenz mit Gadoliniumverstärkung, gelegentlich ist eine zusätzliche T2-Sequenz sinnvoll. In der früh postoperativen Phase sind besonders nach Operationen der hinteren Schädelgrube oder bei präoperativer Liquorzirkulationsstörung reaktive durale Veränderungen möglich, die von laminären oder nodulären leptomeningealen Tumormanifestationen abgegrenzt werden müssen.

  • Liquorzytologie (lumbal gewonnener Liquor mindestens 14 Tage postoperativ).

Therapie

Grundsätze

Gliomeniedrig maligneTherapieGliome niedrigen Malignitätsgrades wachsen im Allgemeinen langsam und lokal verdrängend. Neben Phasen des Wachstumsstillstands sind auch der Übergang in ein aggressives Wachstumsverhalten, die sekundäre Disseminierung sowie die maligne Transformation ohne vorausgegangenen Einfluss von Chemo- oder Radiotherapie in Einzelfällen beschrieben. Neben dem somit oft erratischen Wachstumsverhalten hat die Therapie Tumorsitz, Tumorgröße sowie das Alter der Kinder und die eventuelle Assoziation mit einer Phakomatose zu berücksichtigen. Grundsätzlich ist die vollständige Tumorresektion anzustreben. Für Tumoren, die nicht ohne neurologische Folgeschäden und Läsionen vitaler Zentren resezierbar sind, wurden Konzepte zur nichtchirurgischen Therapie entwickelt (› Abb. L6f-1).
Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einem niedriggradigen Gliom sollte an ausgewiesenen kinderonkologischen Zentren und im Rahmen von Studien zur Therapieoptimierung/Registern erfolgen. Die individuelle Therapiestrategie sollte grundsätzlich in einem multidisziplinären Tumorboard unter Beteiligung eines Teams von erfahrenen Kinderonkologen, Neuroradiologen, Neurochirurgen und Strahlentherapeuten festgelegt werden. Bei entsprechender Symptomatik sind Neuropädiater, pädiatrische Endokrinologen und Augenärzte hinzuzuziehen.

Neurochirurgische Tumorentfernung

Die operationsmikroskopisch radikale Tumorresektion unter Berücksichtigung der nachhaltig zu bewahrenden Lebensqualität gilt als Therapie der Wahl bei Gliomen niedrigen Malignitätsgrades. Eine vollständige Resektion bei primärer Operation gelingt bei 50–90% der Tumoren der zerebralen Hemisphären und 65–90% der zerebellären Tumoren. Demgegenüber ist dies nur in Einzelfällen das Ziel bei Tumoren der supratentoriellen Mittellinie oder des Hirnstamms. Vor der Einleitung einer nichtchirurgischen Therapie sollte stets interdisziplinär diskutiert werden, ob eine Tumorresektion risikoarm durchführbar und Erfolg versprechend ist. So gilt bei jeder Resektion in eloquenten Lokalisationen grundsätzlich die Regel, dass eine operationsmikroskopisch vollständige Resektion nur funktionell rehabilitierbare neurologische Ausfälle rechtfertigt. Ein intraoperatives neurophysiologisches Monitoring sollte bei OP-Indikationsstellung in eloquenter Tumorlokalisation angewendet werden. Der Einsatz der Neuronavigation ist bei nicht oberflächlich gelegenen Tumoren als Standard zu bezeichnen. Die Verwendung einer intraoperativen Bildgebung durch einen ioUltraschall oder ein ioMRT ist zu empfehlen.
Lokalisation, Größe des Resttumors und Histologie des niedriggradigen Glioms bestimmen das Rezidiv- bzw. Progressionsrisiko nach erstem chirurgischem Eingriff (13, 44). Nach vollständiger Resektion zerebraler und zerebellärer Tumoren liegt das Rezidivrisiko nur bei 10–20%, sodass keine routinemäßige nichtchirurgische Nachbehandlung empfohlen wird. Nach unvollständiger Resektion entwickelt sich bei der Mehrheit der Patienten eine Progression, die allerdings oft erst nach längerer Beobachtungszeit ein signifikantes Ausmaß erreicht. Die Entscheidung für eine erneute chirurgische oder nichtchirurgische Behandlung wird bei Pa­tienten mit einem Resttumor daher von der Tumorlokalisation, der durch den Tumorrest verursachten Symptomatik und vom Ausmaß und der Dynamik der radiologischen Progres­sion abhängig gemacht (13, 38, 44).
Beim Vorliegen von Tumorzysten können diese in die Zugangsplanung mit einbezogen werden. Im Falle einer neurologisch symptomatischen Zystenbildung bei einem stabil bleibenden soliden Resttumor in eloquenter Lage ist ein minimalinvasiver chirurgischer Ansatz durch Platzierung eines Zystenkatheters oder eine endoskopische Zystenfensterung zu erwägen.
Eine tumorbedingte Liquorzirkulationsstörung sollte primär durch eine Tumor(teil)-Entfernung oder durch eine endoskopische Ventrikulozisternostomie behandelt werden, um die Liquorpassage wieder zu eröffnen. Erscheint dies nicht Erfolg versprechend, so ist die Behandlung des Hydrozephalus durch einen ventrikulo-peritonealen Shunt indiziert. In diesem Fall ist darauf zu achten, dass neben der onkologischen Nachsorge eine regelmäßige Verlaufskontrolle der adäquaten Liquordrainage auch interdisziplinär gewährleistet ist.

Nichtchirurgische Therapie

Grundsätze der nichtchirurgischen Therapie
Aufgrund der individuellen, nicht vorhersehbaren Wachstumsdynamik der Gliome niedrigen Malignitätsgrades wird der Einsatz nichtchirurgischer Therapiemodalitäten (Chemo- und Radiotherapie) heute in Studien von der klinischen Symptomatik und dem Progressionsverhalten des nicht oder nur teilweise resezierbaren Tumors abhängig gemacht. Das Progressionsrisiko ist abhängig vom Volumen des Resttumors (z.B. 22) und der Tumorlokalisation. Es ist vor allem bei jungen Kindern bereits in den ersten Jahren nach Diagnosestellung hoch (13, 38). Bei Kindern mit supratentoriellen Mittellinientumoren im Alter < 5 Jahren bleiben nach 2 Jahren nur 23 ± 6% und nach 10 Jahren nur 9 ± 7% ohne Progression (10). Für Kinder < 1 Jahr bei Diagnosestellung liegt das ereignisfreie Überleben nach 10 Jahren nur bei 19% (13).
Für den Beginn einer nichtchirurgischen Therapie gelten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und nach einer Beobachtungszeit unterschiedliche Indikationen.
  • Es besteht Übereinstimmung, bei Vorliegen schwerer neurologischer Symptome, bei dienzephalem Syndrom oder rascher Visusreduktion, durch einen nicht oder – ohne klinischen Gewinn – nur teilweise resezierbaren Tumor bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine nichtchirurgische Therapie einzuleiten, während ein Tumor(-rest) per se keine Indikation darstellt.

  • In Studien wird für Patienten mit stationären Symptomen nach Teilresektion und nicht progredienten Tumorresten eine Beobachtungsphase unter regelmäßiger neurologischer und neuroradiologischer Verlaufsdiagnostik empfohlen. Die Länge der Kontrollintervalle orientiert sich dabei an der Länge der Beobachtungszeit nach Operation bzw. der Zeit nach klinischer Diagnosestellung (anfänglich alle 3–5, später alle 6–12 Monate). Erst bei klinischer und/oder radiomorphologischer Progredienz sollte – nach Prüfung der Option einer erneuten Resektabilität – die nichtchirurgische Therapie begonnen werden.

Die systemische Chemotherapie hat sich bei niedriggradigen Gliomen aller Lokalisationen nach zwischenzeitlicher Publikation zahlreicher, auch randomisierter Studien für alle Patienten als Primärbehandlung etabliert (1, 13, 14, 28, 31, 38). Gliome niedrigen Malignitätsgrades gelten als strahlensensibel. Zur Vermeidung zusätzlicher neuroendokrinologischer und kognitiver Folgeschäden sollte der Zeitpunkt der Strahlentherapieoption jedoch so weit wie möglich hinausgeschoben werden. Durch interdisziplinäre Planung sollte in jedem Einzelfall die individuell günstigste Therapiesequenz festgelegt werden.
Als therapeutische Sondergruppe werden zumeist die Patienten mit Neurofibromatose NF1 angesehen. Es dominieren Tumoren im Bereich der Sehbahn, auch isoliert oder bilateral im N. opticus. Dabei besteht eine Prädisposition zur Entwicklung multipler Tumoren, auch anderer Histologie, im ZNS und zur Entwicklung von Vaskulopathien. Etwa 50% der Patienten haben unabhängig davon intellektuelle Leistungseinbußen durch die Grunderkrankung. Um zusätzliche radiogene Schäden zu vermeiden, wird bei Patienten mit NF1 meist auf die primäre Radiotherapie verzichtet. Studiendaten belegen, dass mit der Chemotherapie für diese Pa­tienten ein besonders günstiges progressionsfreies Überleben erreicht wird. Mit der Kom­bi­na­tion Carboplatin/Vincristin (unterschiedliche Einzeldosen bei vergleichbaren kumulativen Dosen) lag das progressionsfreie Überleben unabhängig vom Alter bei Diagnosestellung nach 5 Jahren bei 68,7% ± 4,8% im COG-Protokoll A9952 und nach 10 Jahren bei 56% in der HIT-LGG-1996-Studie (vs. 41,7% bzw. 32% für Non-NF1-Patienten) (1, 2, 13).
Für Patienten mit Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC), bei denen durch den konstitutiv genetisch alterierten Signalweg mTOR-vermittelte biologische Effekte aktiviert sind, die auch das Wachstum von subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) fördern, hat sich die Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor (Everolimus) etabliert (7,8,9). Everolimus ist für die Behandlung von Kindern mit TSC und progredientem SEGA ohne akuten Hydrozephalus ab einem Alter von 3 Jahren zugelassen.

Derzeitige Indikationen zum Beginn einer Chemo- oder Radiotherapie bei nicht resezierbaren LGG

Radiologische Kriterien
  • Zunahme des Tumorvolumens um > 25% (die Zunahme des Durchmessers der Sehnerven ist gesondert zu vermerken)

  • Übergreifen auf zuvor nicht involvierte Hirnareale

  • Auftreten neuer Läsionen

  • Progrediente Anzahl und/oder Größe von Metastasen

Neurologische Symptome
  • Dienzephales Syndrom

  • Fokale neurologische Ausfälle infolge von Tumorwachstum

  • Therapierefraktäre Krampfanfälle infolge von Tumorwachstum

  • (Fokale) Hirndruckzeichen infolge von Tumorwachstum

  • Symptomatische Metastasen

Ophthalmologische Symptome
  • Definitive anamnestische Sehverschlechterung

  • Grenzwertiger Visus (Threat to vision)

  • Verschlechterung eines nutzbaren Restvisus/Gesichtsfelds

  • Nystagmus infolge Visusverlust bei Säuglingen und Kleinkindern

  • Jede Visusreduktion bei Zustand nach Erblindung des anderen Auges

Chemotherapie
Die Wirksamkeit einer Chemotherapie bei Gliomen niedrigen Malignitätsgrades wurde in den letzten Jahren durch zahlreiche Studien belegt. Das Hauptziel ihres Einsatzes ist die Vermeidung einer primären Radiotherapie insbesondere bei jungen Kindern. Wenn möglich soll die Radiotherapie durch die Chemotherapie ganz ersetzt werden. Somit wird die Stabilisierung der Tumorgröße neben der objektiven Tumorvolumenverkleinerung als ausreichender Therapieerfolg angesehen. Der Funktionserhalt oder die Verbesserung eingeschränkter ZNS-Funktionen sind gleichwertige Therapieziele (21).
Bisherige Studien setzten eine Vielzahl von Substanzen ein mit Ansprechraten inklusive Stabilisierung der Tumorgröße zwischen 75% und 97% nach Induktion. Nahezu alle evaluierten Substanzkombinationen können die Tumorprogression bei über der Hälfte der Kinder für mehr als 3 Jahre verzögern. Die Progressionsraten liegen bei 35% innerhalb von 3 Jahren, was bedeutet, dass zwei Drittel der Kleinkinder und Säuglinge in dieser Zeit nicht bestrahlt werden müssen. Allerdings sinkt das progressionsfreie Überleben in allen publizierten Studien nach 5 Jahren meist unter 50%, sodass nach Strategien zu suchen ist, die die Dauer des Ansprechens verbessern. Wie hoch letztendlich der Anteil der Kinder ist, die nach Chemotherapie gar nicht bestrahlt werden müssen, bedarf der Langzeitnachbeobachtung. Bisherige Stu­dien prüften Carboplatin, Cisplatin, Iproplatin, Actinomycin D, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Etoposid, aber auch Vincaalkaloide, Topotecan und Temozolomid. In zahlreichen Stu­dien wurde Carboplatin in verschiedenen Dosierungen und Applikationsintervallen als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Vincristin oder Etoposid eingesetzt.
  • Die amerikanischen Arbeitsgruppen bestätigen die Gleichwertigkeit eines Carboplatin-/Vincristin-Regimes und einer Nitrosoharnstoffkombination für Ansprechen und ereignisfreies Überleben. Für die Gesamtkohorte lag das progressionsfreie Überleben nach 5 Jahren bei 45% (1).

  • Die Arbeitsgruppe Hirntumoren der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie setzte im Protokoll HIT-LGG 1996 Carboplatin und Vincristin über einen Zeitraum von 53 Wochen ein: Nach einer zehnwöchigen Induktionsphase mit wöchentlicher Injektion von Vincristin und Carboplatingaben in Woche 1, 4, 7 und 10 wurden in der Konsolidierungsphase beide Medikamente gemeinsam im 4-Wochen-Rhythmus appliziert. Das progressionsfreie Überleben nach 10 Jahren lag bei 44% mit günstigeren Ergebnissen für die Altersgruppe von 5–10 Jahren (61%) und bei Vorliegen einer NF1 (56%), während Patienten < 1 Jahr mit Disseminierung oder dienzephalem Syndrom nur ein PFS von 16% erreichten (11, 12, 13).

  • Die europaweite Nachfolgestudie SIOP-LGG 2004 prüfte in randomisierter Form die Bedeutung einer Therapieintensivierung in der Induktionsphase, in der zur Standardkombination VC zusätzlich Etoposid gegeben wurde, für Ansprechen und Progressionsrisiko und verlängerte die Chemotherapie für alle Kinder. Bei der Verteilung des radiologischen Ansprechens nach 24 Wochen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Therapieregimen: Die objektive Ansprechensrate lag bei 46% bzw. 41%, die „non-progression“ Rate bei 91% in beiden Armen. Progressionsfreies und Gesamtüberleben waren in beiden Randomisationsarmen identisch bei 46% und 45% bzw. 89% nach 5 Jahren (14). Die SIOP-Studie konnte zusätzlich bestätigen, dass kein Unterschied in Bezug auf das PFS und OS zwischen Tumorvolumenreduktion und -stabilisierung besteht. Sie bestätigte das Vorliegen eines dienzephalen Syndroms, einer Disseminierung, eines Alters < 1 Jahr bei Diagnose und bestimmter histologischer Subgruppen als prognostische Risikofaktoren, zu denen auch das Vorliegen einer frühen Progression bis zur Woche 24 zu zählen ist.

Der Einsatz der Chemotherapie erfolgte bislang vorrangig bei jüngeren Kindern, wobei die Altersgrenze zwischen 5 und 10 Jahren gezogen wurde, und bei hypothalamo-chiasmatischen Tumoren. Da die Effektivität der Chemotherapie für ältere Kinder zwischenzeitlich belegt wurde (1, 13, 14, 28, 31) und auch für diese Altersgruppe die Verzögerung der Radiotherapie im Hinblick auf neuroendokrine und neurokognitive Spätfolgen relevant sein kann, ist im Rahmen kontrollierter Studien eine Öffnung der Altersgrenze erfolgt. Das Ansprechen auf die Chemotherapie scheint nicht von der Lage und den Nachbarschaftsbeziehungen der Tumoren abhängig zu sein. Das progressionsfreie Überleben ist aber wohl günstiger bei kleineren (Rest-)Tumoren. Spinale und Thalamustumoren ebenso wie hypothalamo-chiasmatische Tumoren weisen vergleichbare Ansprechraten auf im Hinblick auf Wachstumsstabilisierung und Verzögerung der Radiotherapie (1, 4, 13, 14). Nahezu alle Studien bestätigen ein hohes Risiko für eine weitere Progression nach Chemotherapie für sehr junge Kinder (< 1–2 Jahre bei Diagnosestellung), für die die Vermeidung einer frühen Bestrahlung besonders wichtig ist (1, 13, 14, 28, 34, 38).
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie ist eine als effektiv erwiesene lokale Maßnahme. Aufgrund der Risiken für strahlentherapieassoziierte Spätfolgen auf die neurokognitive Entwicklung, für vaskuläre Schäden (besonders bei Patienten mit NF1), für das Auftreten von Sekundärmalignomen und ein erhöhtes Langzeitsterblichkeitsrisiko (5, 27) sollte die Indikation zur Strahlentherapie stets im multidisziplinären Team diskutiert werden. Sie kann primär indiziert sein bei anatomisch günstig lokalisierten Tumoren mit geringerem Spätfolgenrisiko oder bei Tumoren, bei denen ein hohes Morbiditätsrisiko im Falle einer minimalen Volumenzunahme besteht, oder sekundär bei fehlendem Erfolg nach einer oder mehreren Chemotherapien.
Die Bestrahlung der Gliome niedrigen Malignitätsgrades ohne Metastasen erfolgt als lokale Strahlentherapie. Das Ausmaß radiogener Therapiefolgen sollte durch die Anwendung von Präzisionstechniken, kleine Volumina, niedrige Tagesdosen und multiple Fraktionen reduziert werden (24, 26).
Nach computergestützter 3-D-Bestrahlungsplanung sollten moderne Bestrahlungstechniken eingesetzt werden. Im Rahmen konformaler Radiotherapien gelten Sicherheitsabstände von 0,5 cm bei Grad-I- und von 1–1,5 cm bei Grad-II-Tumoren als ausreichend. Die geometrische Präzision der gewählten Therapietechnik ist hierbei zu beachten (24). Gesamtherddosen über 45 Gy sollten erreicht werden. Zumeist werden kranial 50,4–54 Gy in einer Fraktionierung von 1,6–1,8 Gy/d appliziert (25). Bei spinalen Tumoren werden analoge Dosisapplikationen vorgeschlagen.
Die Protonentherapie ist zwischenzeitlich für zahlreiche Tumorlokalisationen als schonende Technik etabliert und in Behandlungskonzepte der GPOH eingebunden. Protonen können bei niedriggradigen Gliomen eingesetzt werden, wenn sich im Vergleich zur konventionellen, externen Radiotherapie Vorteile bei der Belastung von Risikoorganen ergeben und bei sehr jungen Kindern (16, 19).
Alternativ zur Resektion kann bei geeignetem Tumorsitz und geeigneter Tumorgröße die stereotaktische Brachytherapie mit 125-Jod-Seeds (SBT) in eloquenten Arealen oder den Mittellinienstrukturen eingesetzt werden. Wesentliche Merkmale der SBT sind die präzise Applikation einer hohen Tumordosis bei maximaler Schonung des umgebenden Normalgewebes sowie das Fehlen relevanter radiogener Langzeitschäden, soweit mit kurzen Nachbeobachtungsintervallen beurteilbar (23, 37).
Das progressionsfreie Überleben nach Radiotherapie liegt bei 60–80% nach 10 Jahren, wobei die Ergebnisse bei pilozytischen und diffusen Astrozytomen günstiger sind als bei den anderen Histologien. Rezidive entwickeln sich eher in den ersten Jahren. Retrospektive Studien zeigen, dass die Tumorkontrollrate abhängig ist vom Tumorsitz (z.B. schlechter bei Thalamustumoren) und vom Ausmaß der vorherigen Resektion, nicht jedoch vom Zeitpunkt der Radiotherapie. Bei disseminierten LGG und Kindern < 1 Jahr sollte auf eine primäre Radiotherapie verzichtet werden. Zum Einsatz einer kraniospinalen Bestrahlung bei disseminierten LGG liegen nur Einzelerfahrungen vor. Eine primäre Chemotherapie scheint sich nicht negativ auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit einer nachfolgenden Radiotherapie auszuwirken (33). Unverändert schwierig ist der Umstand, dass Daten zur langfristigen Neurotoxizität der Strahlentherapie bei LGG im Kindes- und Jugendalter, d.h. mehr als 10 Jahre nach Therapieende fehlen (18, 26), dies gilt besonders auch für den Einsatz von Protonen.

Begleittherapien

Bis zu einem Drittel der Patienten vor allem mit glioneuronalen Tumoren und diffusen Astrozytomen leiden an einer Epilepsie. Eine sinnvolle Auswahl der antiepileptischen Substanzen insbesondere bei Kombination mit antitumoralen Substanzen sollte in Absprache mit neuropädiatrischen Kollegen erfolgen (39).
In Einzelfällen kann perioperativ oder während der Bestrahlung der Einsatz von Dexamethason zur symptomatischen Kontrolle ödembedingter neurologischer Beschwerden notwendig sein. Während Phasen der Tumorprogression kann zur Behandlung eines peritumoralen Ödems gelegentlich auch längerfristig nicht auf Glukokortikoide verzichtet werden. Aufgrund von Hinweisen auf eine tumorwachstumsinduzierende Wirkung auf einige solide Tumoren sollten Glukokortikoide jedoch restriktiv eingesetzt werden.

Prognose

In Abhängigkeit von Histologie, Tumorlokalisation und Resektionsgrad sowie der durchgeführten Therapie unterscheidet sich die Prognose der Gliome niedrigen Malignitätsgrades erheblich, wobei die Ergebnisse prospektiver Studien und retrospektiv zusammengestellter Kollektive übereinstimmen (6, 13, 38, 44). Grundsätzlich ist davon auszugehen, dass nicht vollständig resezierte Tumoren auch noch nach über 5–10 Jahren und später in Phasen der Progredienz übergehen können und Nachbeobachtungszeiten von 20–25 Jahren vor einer abschließenden Beurteilung erforderlich sind. Ungeklärt sind gegenwärtig die entscheidenden Prognosefaktoren, die das biologische Verhalten der Tumoren steuern.
Die Überlebensprognose ist für den größten Teil der Gliome niedrigen Malignitätsgrades als sehr gut anzusehen. Das 10-Jahres-Überleben von 1031 Patienten der HIT-LGG-1996-Studie lag bei 94% (13). Für niedrigmaligne Astrozytome der zerebralen Hemisphären und des Zerebellums werden nach vollständiger Resektion Langzeitüberlebensraten bis 100% angegeben. Allerdings ist die Überlebensrate einzelner Subgruppen auch heute noch eingeschränkt. Sie liegt nach 10 Jahren für bithalamische LGG bei 65% (4), für disseminierte Tumoren bei 67%, für Patienten mit initialem dienzephalem Syndrom bei 47% (14) und bei Patienten mit schlechtem Ansprechen auf die primäre Standardchemotherapie nach 5 Jahren bei 46% (14).
Das Patientenalter bei Diagnosestellung wird gegenwärtig als entscheidend modifizierender Faktor für das biologische Verhalten der niedriggradigen Gliome eingestuft, ohne dass der Mechanismus des Effekts verstanden ist. Das mediane Erkrankungsalter steigt von den chiasmatisch-hypothalamischen Tumoren über die spinalen, Hirnstamm- und übrigen Mittellinien-Tumoren zu den zerebellären und zerebralen Tumoren (38). Ungünstige Prognosefaktoren wie das Vorliegen eines dienzephalen Syndroms oder einer Disseminierung sind sowohl mit jungem Alter als auch mit chiasmatisch-hypothalamischen Tumoren assoziiert (13, 14).

Zukünftige Entwicklungen

Risikofaktoren

Gliomeniedrig maligneEntwicklungenDurch die zwischenzeitlich publizierten prospektiven Studien an größeren Patientengruppen konnten Risikofaktoren bei Kindern und Jugendlichen mit niedriggradigen Gliomen identifiziert werden, die sowohl für Rezidiv oder Progression nach Diagnosestellung (ereignisfreies Überleben) als auch nach Therapie (progressionsfreies Überleben) und auch für das Überleben (Gesamtüberleben) entscheidend sind. Zukünftige Therapiestudien werden daher diese Tumorgruppe nicht mehr einheitlich umfassen, sondern werden, wie auch bei anderen pädiatrischen Tumoren, in abgestuften Konzepten die „Risikoprofile“ berücksichtigen unter Beibehaltung der Grundstrategie für die Behandlung niedriggradiger Gliome. Diese klinischen Risikofaktoren werden zukünftig um molekularbiologische Faktoren ergänzt werden.

Neurochirurgische Operation

Planung und Durchführung neurochirurgischer Eingriffe in funktional kritischen Nachbarschaften werden durch die Weiterentwicklung der präoperativen MRT-Diagnostik (Traktografie, fMRT, TMS) zur Planung der operativen Strategie und durch den konsequenten Einsatz des erweiterten intraoperativen neurophysiologischen Monitorings beeinflusst werden. Die intraoperative bildgebende Diagnostik durch hochauflösenden Ultraschall oder MRT erscheinen als vielversprechende technische Entwicklungen, um die Resektionskontrolle zu verbessern.
Den unterschiedlichen Progressionsraten nach inkompletter Resektion liegen vermutlich heute noch nicht definierte biologische Parameter zugrunde, die für nachfolgende Therapieentscheidungen, einschließlich zweiter Resektionsversuche, eine hohe Bedeutung erlangen werden.

Chemotherapie

Intensität
Die Bedeutung der Chemotherapieintensität für das progressionsfreie Überleben ist kritisch zu analysieren. Die SIOP-LGG-2004-Studie konnte belegen, dass eine intensivere Induktionstherapie nicht zu höheren objektiven Ansprechensraten führt und die Zeit bis zur Progression bei nicht oder nur teilresezierten Tumoren nicht verlängert wird (14).
In einer Mailänder Studie mit 37 Patienten erreichte die niedriger dosierte Kombination von Cisplatin und Etoposid eine vergleichbare Ansprechensrate und progressionsfreie Überlebensrate bei reduzierter Toxizität wie die Vorläuferstudie mit höheren Medikamentendosen, lediglich die Zeit bis zum Ansprechen verlängerte sich (31, 32).
Nach primärer Chemotherapie tritt bei einem relevanten Anteil der Patienten eine neuerliche Progression auf, insbesondere unter den jungen Kindern mit chiasmatisch-hypothalamischen Tumoren, dienzephalem Syndrom und Disseminierung. Diese Patienten werden meist wiederholt mit Chemotherapie behandelt, sodass in zukünftigen Studien sukzessive Chemotherapiestrategien zu planen sind und die Reduktion der therapieassoziierten Toxizität zu einem zen­tralen Anliegen werden muss.
Dauer
Bei bislang uneinheitlicher Chemotherapiedauer in zurückliegenden Studien ist zu prüfen, ob längere Chemotherapieexposition die Zeit bis zur Tumorprogression bei nicht oder nur teilresezierten Tumoren verlängert. Gegebenenfalls kann ein derartiger Effekt bei Risikogruppen ausgenutzt werden, indem Therapiephasen mit geplanten Therapiepausen alternieren.
Therapieziele
Während in bisherigen Studien die Endpunkte bei Veränderungen der Tumorgröße während der Therapie sowie dem progressionsfreien und dem Gesamtüberleben lagen, sind Visuserhalt und Besserung neurologischer Befunde stärker in den Mittelpunkt zu rücken. Entsprechende Befunderhebungen sind zu standardisieren.

Strahlentherapie

Fortschritte der Bestrahlungsplanung und -technik sollten auch bei konventioneller, externer Radiotherapie mit Photonen genutzt werden, um die Dosisbelastung umgebenden Normalgewebes und damit insbesondere endokrine und neuropsychologische radiogene Spätfolgen zu reduzieren.
Dies gilt gleichermaßen für die Jod-125-Brachytherapie in Bezug auf die Möglichkeit der Wiederholung im Rezidiv oder zur Verschiebung einer externen Strahlentherapie in ein höheres Alter, wenn die individuelle Dosimetrie dies erlaubt.

Biologische Begleitstudien

Erste Ergebnisse der molekulargenetischen Forschung zeigten für niedriggradige Gliome charakteristische Veränderungen von Signaltransduktionspfaden (20, 21, 36). Bei den pilozytischen Astrozytomen betreffen diese genetischen Veränderungen einen einzigen Signalweg (RAS-RAF-MEK), wobei die Häufigkeit bestimmter Mutationen auffällig mit der Tumorlokalisation assoziiert ist. Molekulare Charakteristika der LGG könnten sowohl zur Grundlage der Abschätzung des Progressionsrisikos werden, wie auch den Zeitpunkt zum Beginn einer nichtchirurgischen Therapie mitbestimmen. Die prospektive Erfassung dieser molekulargenetischen Veränderungen ist für zukünftige Studien daher unentbehrlich.

Neue Therapieansätze

Die fortschreitende Aufklärung der Biologie der LGG eröffnet Möglichkeiten einer zielgerichteten Therapie mit kleinen inhibierenden Molekülen.
Für Patienten mit NF1 und plexiformen Neurofibromen sind die bekannten, molekulargenetischen Störungen bereits zum Angriffspunkt einer Therapie geworden.
Da sich bei den pilozytischen Astrozytomen in 100% der Fälle eine Aktivierung im MAPK/ERK-Signalweg nachweisen lässt, wurden nach Aufdeckung relevanter Feedback- und Escape-Mechanismen der Signalweg-Hemmung entsprechende zielgerichtete Therapien in ersten Studien eingesetzt. MEK-Inhibitoren und BRAFV600E-Inhibitoren stellen dabei vielversprechende Substanzklassen dar (3, 29). Ihr Stellenwert im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie ist in zukünftigen Studien zu prüfen; ebenso sind die akuten, subakuten und langfristigen Toxizitäten dieser neuen Substanzen kritisch zu evaluieren.

Verlaufsdiagnostik und Nachsorge

Die regelmäßigen Kontrolluntersuchungen dienen der onkologischen Verlaufsbeurteilung und der Feststellung des Ausmaßes der funktionellen Verluste und des Rehabilitationsbedarfs, die durch den Tumor und die Therapie verursacht wurden. Art und Frequenz der Untersuchungen, wie z.B. Visus- und Hörprüfung, EEG und evozierte Potenziale, endokrinologische Testung, Blutbild und Nierenfunktionsprüfung müssen dem Einzelfall und den lokalen Gegebenheiten angepasst werden.
Um die psychosoziale Reintegration in Alltag, Schule und Beruf zu gewährleisten, sind umfangreiche Untersuchungen und regelmäßige Verlaufskontrollen neuropsychologischer Funktionen, der Lebensqualität und des adaptiven Verhaltens von besonderer Bedeutung. Dies hilft dabei, kognitive Spätfolgen sowie individuelle Stärken und Schwächen aufzudecken, daraus abgeleitete zielgerichtete Interventionen zu setzen und so die Teilhabe der Kinder am alltäglichen Leben zu verbessern.
In die Mitbetreuung müssen in interdisziplinärer Weise vor allem auch Neuropädiater, Neuropsychologen, Psychologen, Sozialarbeiter und Lehrer, in Kooperation mit Physiotherapeuten, Ergotherapeuten und Logopäden eingebunden werden. Die schulische Rehabilitation muss bei den oft sehgestörten Kindern unter Einbeziehung der länderspezifischen Einrichtungen erfolgen. Die individuelle Krankheitsverarbeitung kann durch psychotherapeutische Betreuung unterstützt werden. Der aktuelle Bedarf einer solchen Anbindung sollte in der ambulanten Nachsorge durch den zuständigen Psychologen fortlaufend abgeklärt werden.
Rehabilitation ist oft ein langfristiger bzw. kontinuierlicher Prozess der vorwiegend ambulant sowie zeitweise fokussiert in Rehabilitationskliniken mit spezifischer Kompetenz für die Behandlung pädiatrischer Hirntumorpatienten mittels diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen optimiert stattfindet. Die familienorientierte Rehabilitation bietet außerdem die Möglichkeit, Eltern im Umgang mit den Einschränkungen zu schulen, das gesamte Familiensystem im Hinblick auf die häufigen und langfristigen Erkrankungsfolgen zu stabilisieren und Lebensperspektiven zu erarbeiten.
Aufgrund der langen Progressionszeiten der Tumoren erscheint für einzelne Untergruppen wie Neurofibromatosepatienten und Patienten mit Sehbahngliomen mit hypophysären Ausfällen eine lebenslange Nachsorge empfehlenswert, die eine entsprechende Transitionsbetreuung notwendig macht.

Verfahren der Konsensbildung

Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin erstellt durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).
Die Leitlinie wurde von den Leitlinienkoordinatoren den Mitgliedern der Expertengruppe vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit den Leitlinienkoordinatoren eingearbeitet. Anschließend wurde die Leitlinie den unten aufgeführten Institutionen vorgelegt und deren Änderungswünsche wurden nach Rücksprache mit den Leitlinien­koordinatoren berücksichtigt.
Mitglieder der Expertengruppe
Gabriele Calaminus, Münster (GPOH); Michael Flentje, Würzburg (DEGRO); Astrid K. Gnekow, Augsburg (GPOH, DGKJ); Norbert Graf, Homburg (GPOH, DGKJ); Pablo Hernaiz Driever, Berlin (GPOH; GNP); Norbert Jorch, Bielefeld; (GPOH, DGKED); Rudolf Korinthenberg, Freiburg (GPOH, GNP); Rolf D. Kortmann, Leipzig (GPOH, DEGRO/APRO); Christoph Kramm, Göttingen (GPOH); Jürgen Krauss, Würzburg (GPOH, DGNC); Hermann Müller, Oldenburg (GPOH, DGKED, DGKJ); Torsten Pietsch, Bonn (GPOH, DGNN); ­Siegfried Sauter, Schönwald/Schwarzwald (GPOH, DGpRP, DGSPJ); Wolfram Scheurlen, Nürnberg (GPOH); Paul-G. Schlegel, Würzburg (GPOH); Martin Schumann, Tübingen (­GPOH, DGNC); Ulrich-Wilhelm Thomale, Berlin (GPOH, DGNC); Beate Timmermann, ­Essen (­GPOH, DEGRO/APRO); Thomas Traunwieser, Augsburg (GPOH, PSAPOH); Monika ­Warmuth-Metz, Würzburg (GPOH, DGNR); Wolfgang Wick, Heidelberg (DGN, NOA); Olaf Witt, Heidelberg (GPOH)
Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften
  • Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinder und Jugendmedizin (DGKJ)

  • Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC)

  • Deutsche Gesellschaft für Neuropädiatrie (DNP)

  • Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN)

  • Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie (DGNN)

  • Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie (DGKED)

  • Deutsche Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR)

  • Deutsche Gesellschaft für pädiatrische Rehabilitation und Prävention (DGpRP)

  • Deutsche Gesellschaft für Sozialpädiatrie und Jugendmedizin (DGSPJ)

  • Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)

  • Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Radiologische Onkologie (APRO) der deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)

  • Neuro-Onkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA)

  • Psychosoziale Arbeitsgemeinschaft in der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (PSAPOH)

Leitlinienkoordinatoren
Ursula Creutzig, Hannover
Thomas Lehrnbecher, Frankfurt
1. Fassung: 10/2001
6. Fassung: 10/2018
Nächste Aktualisierung geplant: 11/2023

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